DK154974B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede 6h-dibenzo(b,d)pyranderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede 6h-dibenzo(b,d)pyranderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154974B DK154974B DK461381A DK461381A DK154974B DK 154974 B DK154974 B DK 154974B DK 461381 A DK461381 A DK 461381A DK 461381 A DK461381 A DK 461381A DK 154974 B DK154974 B DK 154974B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dibenzo
- carboxy
- pyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 154974 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-substituerede 6H-dibenzo[b,d]pyranderivater, der kan anvendes som aktiv bestanddel i pharmaceutiske og veterinære præparater-5 Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden
ifølge opfindelsen, har den almene formel I
10
Cv 15 r1 eller er farmaceutisk eller veterinært acceptable salte 20 deraf, hvori R1 betyder carboxy eller esterificeret carboxy med formlen COOR10, hvori
Ra R10 betyder C1-C4-alkyl substitueret med -N , hvori 25 \b
Ra og Rb uafhængigt af hinanden betyder C^-C4-alkyl.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles alle mulige isomere, stereoisomere eller optiske isomere former af forbindelserne med formlen I eller blandinger 30 heraf.
Alkylgrupperne kan være forgrenede eller ligekædede grupper.
Ci_4-Alkylgrupperne er fortrinsvis methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl eller tert.butyl, for-35 trinsvis methyl eller ethyl.
De pharmaceutiske og veterinært acceptable salte af 2
DK 154974 B
forbindelserne med formlen I omfatter sådanne, der dannes med en uorganisk syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller med en organisk syre, f.eks. citronsyre, vinsyre, æblesyre, maleinsyre, mandelsyre, fumarsyre eller methansul-5 fonsyre, eller med en uorganisk base, f.eks. natrium-, kalium-, calcium- eller aluminiumhydroxid, eller et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -bicarbonat, eller med en organisk base, typisk en organisk amin, f.eks. lysin, triethylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-/3-phenethyl-10 amin, Ν,Ν'-dibenzyl-ethylendiamin, dehydroabiethylamin, N-ethyl-piperidin, diethanolamin, N-methyl-glucamin eller tr is-hydroxymethyl-aminomethan.
Foretrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge ipfindelsen, er sådanne forbindelser med 15 formlen I, hvori R1 er -COOH eller ^ Ra
-C00(CH2)p-N
\ Rb 20 hvori p er 2 eller 3, og Ra og Rb har de ovenfor angivne . betydninger, eller pharmaceutisk eller veterinært acceptable salte deraf.
Særlige eksempler på forbindelser med formlen I er 25 følgende: 6H,6-carboxy-dibenzo[b,d]pyran, 6H,6-(2—dimethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran samt farmaceutisk eller veterinært acceptable salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 30 af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med formlen II
* 35 3
DK 154974 B
(II)
CN
10 hydrolyseres på i og for sig kendt måde til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori betyder carboxy, eller
b) en forbindelse med formlen III
15 2@ |^ϊ| (III> R1' 25 hvori R·1·' har den ovenfor for R1 angivne betydning eller 30 betyder en intermediært beskyttet carboxy-gruppe, cycliseres på i og for sig kendt måde, hvorefter om ønsket en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder carboxy, esterificeres på i og for sig kendt måde til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R1 be-35 tyder esterificeret carboxy med formlen -COOR10, hvori R10 har den ovenfor angivne betydning,
DK 154974 B
4 og/eller om ønsket en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder esterificeret carboxy med formlen -COOR10, hvori R10 har den ovenfor angivne betydning, hydrolyseres på i og for sig kendt måde til dannelse af en forbindelse med formlen 5 I, hvori R1 betyder carboxy, og/eller om ønsket en forbindelse med formlen I på i og for sig kendt måde omdannes til et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt salt deraf.
Hydrolyse af en forbindelse med formlen II udføres 10 på gængs måde, f.eks. ved alkalisk hydrolyse, f.eks. med KOH eller NaOH i en hydroalkoholisk opløsning, fortrinsvis med KOH i vandig ethanolopløsning ved temperaturer, der ligger fra ca. 30“C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, efterfulgt af syrning.
15 Når R1' i forbindelsen med formlen III er en carboxy- gruppe, kan den beskyttes på gængs måde før omsætningen. Carboxybeskyttelsesgrupper kan f.eks. være de i peptidkemien anvendte beskyttelsesgrupper. Fortrinsvis beskyttes car-boxygruppen R1 i form af en oxazolinylgruppe med formlen 20
CH
-f( -c-^ Inch„ \0—CH2 j 25
Cycliseringen af forbindelsen med formlen III kan ske med et passende cycliseringsmiddel, f.eks.
Cu(NO3)3*3H2O/CU2O i et vandigt eller alkoholisk, f.eks.
30 ethanolisk, opløsningsmiddel ved temperaturer, der ligger mellem ca. 0 til 50eC, fortrinsvis fra 5 til 30°C.
Den følgende fjernelse af de beskyttende grupper, der eventuelt er til stede, kan ske på gængs måde. Især, når R1' i en forbindelse med formlen III er en beskyttet carboxy-35 gruppe med formlen
DK 154974B
5 CH-, N_S' 3 /y ^ch 5 -C^ 3 °“ CH2 10 kan den beskyttende gruppe fjernes i nærværelse af en passende syre, f.eks. en uorganisk syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller en organisk syre, f.eks. oxalsyre, i et vandigt medium ved temperaturer fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur i et reaktions-15 tidsrum, fra 1 til 12 timer, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor R1 er en fri carboxygruppe.
Den nævnte eventuelle omdannelse af en forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen 1 kan udføres ved kendte fremgangsmåder.
20 En forbindelse med formlen I, hvor R1 er en fri car boxygruppe, kan omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor R1 er gruppen -C00R10, hvor R10 har den ovenfor anførte betydning, på gængs måde, f.eks. ved at omsætte syrens alkalimetalsalt med et alkylhalogenid i et inaktivt opløsnings-25 middel, såsom f.eks. acetone, dioxan, dimethylformamid eller hexamethylphosphortriamid ved en temperatur, der ligger fra ca. 0°C til ca. 100°C, eller ved at omsætte syren med et alkohol med formlen R10-OH, hvor R10 har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en passende syrekatalysator, 30 f.eks. HCl. Alternativt kan esterificeringen af en forbindelse med formlen I ske, a) ved at omdanne forbindelsen med formlen I, hvor R1 er en carboxygruppe, til det tilsvarende halogencarbonyl-, fortrinsvis chlorcarbonyl-derivat ved omsætning med det ønskede syrehalogenid, f.eks. oxalylchlo-35 rid, thionylchlorid, PC13, PCI5 eller P0C13, enten i fravær af opløsningsmiddel eller i et inaktivt organisk opløsnings- 6
DK 154974 B
middel, f.eks. benzen, toluen, xylen, dioxan, dichlorethan, methylenchlorid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra fortrinsvis ca. 0-120°C, og derefter b) omsætte det fremstillede halogencarbonylderivat med en passende alkohol 5 med formlen R10-OH, hvor R10 har den ovenfor anførte betydning, i et opløsningsmiddel, der kan være den samme alkohol, eller i et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, xylen, dioxan, dichlorethan, methylenchlorid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur, der fortrinsvis ligger mellem 10 ca. 0 og ca. 60°C, fortrinsvis i nærvær af en base, f.eks. triethylamin.
En forbindelse med formlen I, hvor R1 er en gruppe -C00r1°, hvori R10 har den ovenfor anførte betydning, kan omdannes til en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder 15 -C00H, ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse ved hjælp af f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom f.eks. vand eller en lavere aliphatisk alkohol og ved en temperatur, der ligger fra stuetemperatur til ca. 150°C og derefter syrning; eller ved sur hydrolyse, f.eks. i et op-20 løsningsmiddel såsom vand eller blandinger af aliphatisk alkohol eller dioxan med vand, idet der arbejdes ved en . temperatur fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur; den samme reaktion kan også udføres f.eks. ved behandling med et lithiumhalogenid, fortrinsvis lithiumbromid, i et 25 passende opløsningsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, hexame-thylenphosphortriamid eller dimethylformamid, fortrinsvis i dimethylformamid ved en temperatur på over 50°C.
Ligeledes kan den eventuelle omdannelse af en forbindelse med formlen I til et salt deraf foretages ved gængse 30 metoder.
En forbindelse med formlen II kan fås ved omsætning af en forbindelse med formlen IV
35 7
DK 154974 B
5
Wxv/ (IV) I*2 10 hvori R12 betyder halogen eller hydroxy, med et alkalimetalcyanid eller et C^-Cg-alkylsilylcyanid.
15 Når i forbindelsen med formlen IV R12 er halogen, kan halogen være chlor, brom eller iod, fortrinsvis chlor, og reaktionen kan udføres med et alkalimetalcyanid, f.eks. natrium- eller kalium-, fortrinsvis kaliumcyanid. Når R12 i forbindelsen med formlen IV er hydroxy, udføres reaktionen fortrinsvis 20 med et Ci_g-alkylsilylcyanid, fortrinsvis trimethylsilyl-cyanid, og i nærværelse af en passende katalysator, f.eks.
Znl2, i et inaktivt opløsningsmiddel såsom benzen eller toluen.
Omsætningen af en forbindelse med formlen IV, hvor 25 R12 er halogen, med et alkalimetalcyanid kan udføres i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl formamid, dimethylacetamid, dioxan eller fortrinsvis i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. en blanding af dimethylformamid eller dimethylacetamid og vand, ved temperaturer, der ligger 30 fra ca. 0°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur.
En forbindelse med formlen II kan også fås ved omsætning af en forbindelse med formlen V
35 8
DK 154974 B
5 1 (V) Y04 Θ 10 hvori Y betyder halogen, f.eks. brom, iod eller chlor, fortrinsvis chlor, med et alkalimetalcyanid.
Omsætningen af forbindelsen med formlen V med et alka- 15 limetal-, f.eks. natrium- eller kalium-, -cyanid, fortrinsvis kaliumcyanid, kan foregå i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, xylen, dioxan, fortrinsvis t benzen, i nærværelse af en passende katalysator, f.eks. en kroneether, fortrinsvis en 18-krone-6-ether, ved temperaturer 20 mellem ca. 0°C og til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis stuetemperatur.
Forbindelserne med formlen V er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder som beskrevet i Chem. Comm.
1970, 850.
25 En forbindelse med formlen IV, hvori R12 betyder
hydroxy, kan fås ved reduktion af en forbindelse med formlen VI
30 (VI) oy 35 0 9
DK 154974 B
ved hjælp af kendte metoder inden for organisk kemi, f.eks. ved behandling med diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) som beskrevet i Synth., 1975, 10, 617, i Tetr. Ltt., 1976, 3279, eller med natriumdimethoxy-ethoxy-aluminiumhydrid (RED-AL) 5 som anført i Synthesis, 1976, 8, 526, eller med LiALH4 som anført i Helv. Chim. Acta, 1957, 40, 1034.
En forbindelse med formlen IV, hvor R12 er halogen, kan fås ud fra en forbindelse med formlen IV, hvor R12 er hydroxy, ved behandling med et passende halogeneringsmiddel, 10 f.eks. ved behandling med S0C12 eller PBr3 ved temperaturer, der ligger mellem 0 og 60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
En forbindelse med formlen III kan fås ved at diazo-tere en forbindelse med formlen VII
15 ?H2
tfrVO
20 R
25 hvori R1' har den ovenfor anførte betydning, på gængs måde, f.eks. med NaN02 og HC1 eller H2S04 ved temperaturer mellem ca. 0 og ca. 10°c.
Forbindelserne med formlen VII, hvori R1' har den ovenfor angivne betydning, er kendte eller kan fremstilles 30 ved kendte metoder.
Forbindelser med formlen VII, hvor R1' er en beskyttet carboxygruppe, kan fås ved at omsætte en forbindelse med formlen VIII
35 10
DK 154974 B
NH2
5 ri?V'0\ J J
11
^ V
* * 10 hvori R1’1 er en carboxygruppe eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, med et passende carboxy-beskyttende middel.
Især kan en forbindelse med formlen VII, hvor R1' er gruppen 15 /CH3
»—fC
-/ 3 X0— ch2 20 fås ved at omsætte en forbindelse med formlen VIII med 2-amino-2-methylpropanol ifølge Can. J. Chem., 1970, 48, 983, og cyclisere det fremstillede amid i nærværelse af S0C12 25 ifølge J. Org. Chem., 1975, 40, 1430.
Forbindelser med formlen VIII er kendte og kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder ud. fra kendte forbindelser.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 30 forbindelser er i besiddelse af immunomodulerende aktivitet og især antiviral aktivitet.
Deres immunomodulerende virkning påvises f.eks. ved hjælp af deres evne til at modificere antistofreaktionen fremkaldt hos mus ved hjælp af en suboptimal dosis af røde 35 blodlegemer fra får (SRBC) injiceret intraperitonealt (i.p.).
Grupper på hver 10 CD-I hunmus injiceres i.p. med 11
DK 154974 B
2 · 106 SRBC som antigen. De afprøvede forbindelser indgives i.p. ved to dosis-niveauer: 50 og 5 mg/kg legemsvægt, to timer før indgivelse af antigenet. En kontrolgruppe mus får SRBC og saltvandsopløsning i stedet for forbindelserne. 6 5 dage senere aflives musene, og antistoftiterværdierne mod SRBC bestemmes i deres serum som beskrevet af C.A. Williams i Methods in Immunology and Immunochemistry, C.A. Williams og M.W. Chass, udg. Academic Press, New York, bd. II, side 152, 1977.
10 Forøgelse af hæmolytisk antistofproduktion vises f.eks. ved hjælp af 6H,6-(2-dimethylaminoethoxycarbonyl)--dibenzo[b,d]pyran (kode nr. FCE 20696) og 6H,6-(2-diethyl-aminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran (kode nr. FCE 21849).
Disse to forbindelser forøger antistoftiterværdierne 15 mangefold i sammenligning med kontrolgruppen.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers antivirale virkning bedømmes f.eks. på infektioner hos mus med influenza- og herpes simplex-vira.
Grupper af CD-I mus inficeres intranasalt med en 20 APR 8-stamme af influenzavirus, og andre grupper inficeres intraperitonealt med en lRC-stamme af herpes simplex-virus.
De afprøvede forbindelser indgives ad forskellige veje, f.eks. intraperitonealt, subcutant og oralt.
Virkningen af de afprøvede forbindelser på influen-25 zavirus bedømmes på basis af antallet af lungelæsioner og for herpesinfektionen er den benyttede parameter beskyttelse mod dødelighed, eftersom en infektion med herpes simplex hos mus forløber dødeligt.
De afprøvede forbindelser viser sig at være effektive 30 til at beskytte musene mod begge virusinfektioner. Således reducerer f.eks. forbindelse FCE 20696, når der indgives en enkelt dosis på 15·10-5 mol/kg til mus een dag efter inficeringen, antallet af lungelæsioner ved APR 8-influenza-virusinfektionen med 47%. I det samme forsøg reducerer 6H,6-35 carboxy-dibenzo[b,d]pyran indgivet i en enkelt dosis på 7,5»10-5 mol/kg een dag efter inficeringen antallet af 12
DK 154974 B
lungelæsioner med 16%. Forbindelsen FCE 20696 udviser også en anden bemærkelsesværdig aktivitet, idet den i væsentlig grad beskytter mus mod lungelæsioner ved infektion med herpes simplex og beskytter op til 45% af dyrene mod at dø af 5 denne infektion.
Forbindelserne med formlen I er således nyttige ved terapien af transplantationsreaktioner, f.eks. ved transplantationer af nyrer, hjerne, benmarv, hud og endocrine kirtler. Der findes andre områder inden for patologien, 10 hvor disse forbindelsers immunomodulerende egenskaber har en terapeutisk gavnlig virkning: behandling af neoplastiske sygdomme, akutte og kroniske infektioner af såvel bakteriel som viral oprindelse og af sygdomme, der er karakteriseret ved immunologisk ubalance såsom primære eller erhvervede 15 immunomangelsygdomme og autoimmune forstyrrelser. Den sidstnævnte kategori omfatter rheumatisk arthritis, systemisk lupus erythematosis, glorulonephritis, vasculitis- og blod-dyskrasi. Den behandling, der skal anvendes til de forskellige kliniske syndromer, skal afpasses efter sygdommens art.
20 Ved transplantations- og infektionssygdomme er tids punktet for deres indtræden og det kliniske forløb som regel kendt; omvendt er tidspunktet for indtræden af immunologiske lidelser ukendt, og disses kliniske forløb er i reglen langvarigt og indviklet. Derfor skal de terapeutiske doser be-25 stemmes i hvert enkelt klinisk tilfælde, idet der ligeledes, tages hensyn til, at også indgivelsesvejen er en faktor, der er afgørende. Oral indgivelse anvendes i reglen til alle lidelser, der kræver sådanne forbindelser. Foretrukket er parenteral indgivelse, f.eks. intravenøs injektion eller 30 infusion, til forebyggelse af afstødelse og behandling af akutte infektioner. I sidstnævnte tilfælde kan der ogsåo anvendes topisk påføring.
Til vedligeholdelsesbehandling foretrækkes oral eller parenteral, f.eks. intramuskulær eller subcutan, indgivelse.
35 Med henblik herpå kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, f.eks. forbindelse FCE 20696, 13
DK 154974 B
indgives oralt i doser mellem f.eks. ca. 5 og ca. 100 mg/kg legemsvægt pr. dag; f.eks. i alt fra ca. 0,35 til ca.
7 g af den aktive forbindelse til et individ på 70 kg legemsvægt i et tidsrum på 24 timer.
5 Doser af aktive forbindelser fra f.eks. ca. 5 til ca, 100 mg/kg legemsvægt kan også anvendes til parenteral indgivelse. Naturligvis kan disse doser justeres til opnåelse af optimal terapeutisk reaktion.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 10 forbindelsers toksicitet er ganske ringe. Mus, der ikke har indtaget føde i 9 timer, behandles oralt med en enkelt indgivelse af voksende doser, derpå holdes de i bur og fodres normalt. Den orienterende akutte toksicitet (LD50) bedømmes på 7. dagen efter behandlingen og derpå opnås f.eks. følgende 15 data: FCE 20696: LD50 >400 <800 mg/kg FCE 21849: LD50 >400 <800 mg/kg
De ovenstående kodenumre refererer til følgende for-20 bindeiser: FCE 20696 = 6H,6-(2-dimethylaminoethoxycarbonyl)--dibenzo[b,d]pyran og FCE 21849 = 6H,6-(2-diethylaminoethoxycarbonyl)--dibenz o[b,d]pyran.
25 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i et pharmaceutisk præparat, der omfatter en forbindelse med formlen I kombineret med pharmaceutisk acceptabel excipiens (der kan være et bærestof eller fortyndingsmiddel).
30 De pharmaceutiske præparater fremstilles i reglen ved hjælp af gængse metoder og indgives i en pharmaceutisk passende form. Således kan de faste orale former sammen med den aktive forbindelse indeholde fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, cellulose, majsstivelse og 35 kartoffelstivelse, smøremidler, f.eks. siliciumoxid, talkum, stearinsyre, magnesium- eller calciumstearat, og/eller poly- 14
DK 154974 B
ethylenglycoler, bindemidler, f.eks. stivelser, gummi arabi-cum, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, desintegreringsmidler, f.eks. en stivelse, algininsyre, alginater, natriumstivelsesglycolat, 5 bruseblandinger, farvestoffer, sødemidler, fugtemidler, f.eks. lecithin, polysorbater, laurylsulphater, og i reglen ikke-toksiske og pharmakologisk inaktive stoffer, der anvendes i pharmaceutiske sammensætninger. De pharmaceutiske præparater kan fremstilles på kendt måde, f.eks. ved hjælp 10 af blanding, granulering, tablettering, sukkerovertrækning eller filmovertrækning. De flydende dispersioner til oral indgivelse kan f.eks. være sirupper, emulsioner og suspensioner.
Sirupperne kan som bærestof f.eks. indeholde sac-15 charose eller saccharose med glycerin og/eller mannitol og/eller sorbitol; især kan en sirup, der skal indgives til diabetikere, som bærestoffer kun indeholder produkter, der ikke metaboliserer til glucose eller som i meget ringe grad metaboliserer til glucose såsom sorbitol.
20 Suspensionerne og emulsionerne kan som bærestof f.eks.
indeholde en naturgummi, agar, natriumalginat, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylalkohol.
Suspensionerne eller opløsningerne til intramuskulære injektioner kan sammen med den aktive forbindelse indeholde 25 et pharmaceutisk acceptabelt bærestof, f.eks. sterilt vand, olivenolie, ethyloleat, glycoler, f.eks. propylenglycol, og om ønsket en passende mængde lidocain-hydrochlorid.
Opløsningerne til intravenøs injektion eller infusion kan som bærestof f.eks. indeholde sterilt vand, eller de 30 kan fortrinsvis foreligge i form af sterile vandige isoto-niske saltvandsopløsninger.
Suppositorerne kan sammen med den aktive forbindelse indeholde en pharmaceutisk acceptabel bærer, f.eks. kakaosmør, polyethylenglycol, et overfladeaktivt middel af poly-35 oxyethylensorbitanfedtsyreester eller lecithin. Der kan anvendes andre pharmaceutiske former til f.eks. topisk på- 15
DK 154974 B
føring såsom cremer, lotioner eller salver til dermatologisk behandling. I disse præparater kan den aktive bestanddel være blandet med gængse oleaginøse eller emulgerende ex-cipienser.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1
As.
10 I et vandfrit reaktionsapparat opløses under nitro genatmosfære 20 g (0,15 mol) 6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on i 100 ml vandfri toluen. Blandingen afkøles til -60°C, og der tilsættes 150 ml 1,2 molær opløsning af diisobutylaluminium-hydrid (DIBAH) i toluen. Temperaturen holdes på -60°C i to 15 timer, og derefter tilsættes 150 ml vand og 3 g "Decalite"; blandingen filtreres, og remanensen vaskes med toluen. Det organiske lag skilles fra, vaskes med vand, tørres med vandfrit Na2S04 og inddampes til sidst til tørhed, hvilket giver et halvfast produkt, der krystalliseres ud fra n-hexan. Der 20 fås 21 g (0,106 mol) 6H,6-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran svarende til et udbytte på 70% som et hvidt fast stof, smeltepunkt 89-91%.
B.l.
25 10 g (0,05 mol) 6H,6-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran be handles med 50 ml S0C12 i 20 timer ved stuetemperatur. Thio-nylchloridet afdampes, den organiske remanens tages op i toluen, og derefter inddampes blandingen til tørhed. Den rå remanens tages op i 50 ml vandfrit dimethyl formamid, derefter 30 tilsættes en mættet vandig KCN-opløsning (0,05 mol) ved 0eC. Temperaturen får lov at stige til stuetemperatur, og blandingen holdes på denne temperatur i 20 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres med Na2S04 og 35 inddampes til tørhed, hvilket giver en klar olie, der størk ner. Krystallisation ud fra methylalkohol giver 4,2 g (0,021 16
DK 154974 B
mol, udbytte 40%) 6H,6-cyano-dibenzo[b/d]pyran som et hvidt fast stof, smeltepunkt 98-100"C.
B.2.
5 4 g (0,02 mol) 6H,6-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran opløses i 50 ml vandfri benzen. Der tilsættes til opløsningen 1,98 g (0,02 mol) trimethylsilylcyanid samt en katalytisk mængde Znl2, derefter omrøres reaktionsblandingen i 20 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet og overskud af trime-10 thylsilylcyanid afdampes, og den organiske remanens tages op to gange i toluen. Toluenet afdampes, og remanensen fraskilles ved søjlechromatografi ved hjælp af silicagel som kolonne og chloroform som mobil fase, hvilket giver 2,5 g (0,012 mol) 6H,6-cyano-dibenzo[b,d]pyran som et hvidt fast 15 stof, smeltepunkt 98-100"C.
B.3.
28 g (0,1 mol) dibenzo[b,d]pyriliumperchlorat suspenderes i 200 ml vandfri benzen, derefter tilsættes 1 mol KCN 20 og en katalytisk mængde af en 18-krone-6-ether. Blandingen omrøres i 2 dage ved stuetemperatur. Det faste stof filtreres, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver en olie, der størkner.
Krystallisation ud fra methylalkohol giver 10 g 6H,6-25 -cyano-dibenzo[b,d]pyran som et hvidt fast stof, udbytte 48%, smeltepunkt 98-100°C.
Cs.
Forbindelsen 6H,6-carboxy-dibenzo[b,d]pyran med smel-30 tepunkt 184-186°C fremstilles ved følgende syntese: 6H,6-cyano-dibenzo[b,d]pyran (0,025 mol) og 6,3 g (0,16 mol) NaOH opløses i 100 ml 80%'s C2H5OH, og opløsningen tilbagesvales i 16 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet opløses remanensen i vand, og opløsningen vaskes 35 med diethylether. Derefter syrnes den vandige opløsning med 23%'s HC1 og ekstraheres med ethylacetat. 6H,6-carboxy-di- 17
DK 154974 B
benz o [b, d]pyranen fås ved at inddampe opløsningen til tørhed. Eksempel 2 4,5 g (0,02 mol) a-(2-amino-phenoxy)phenylacetonitril 5 opløses i 60 ml destilleret vand. Der tilsættes 18 ml (0,8 mol) H2S04 til ovennævnte opløsning ved o® C, og derefter tilsættes dråbevis 1,7 g NaN02 (0,025 mol) opløst i destilleret vand. Det ikke-omsatte overskud af NaN02 ødelægges ved tilsætning af en passende mængde urinstof, 75 g (0,31 10 mol) Cu(N03)2·3H20 opløst i 250 ml destilleret vand og 2,6 g (0,018 mol) Cu20 tilsættes til blandingen under kraftig omrøring, idet temperaturen holdes på 0°C. De fremstillede råprodukter ekstraheres med ethylacetat, vaskes med vand, tørres med vandfrit Na2so4, affarves og inddampes endelig 15 til tørhed. Remanensen tages op i penten/isopropylether (9:1) og giver 6H,6-cyano-dibenzo[b,d]pyran som et klart brunt faststof, der vejer 2,5 g (udbytte 60%), smeltepunkt 90-100°C.
På analog måde fremstilles følgende forbindelse: 20 6H, 6-[2-(4,4-dimethyl-oxazolinyl) ]-dibenzo[b,d]pyran.
4,2 g (0,015 mol 6H,6-(4,4-dimethyl)oxazolin-2-yl--dibenzo[b,d]pyran dispergeret i 100 ml 3N HC1 tilbagesvales i 10 minutter. Opløsningsmidlet afdampes til tørhed, og 25 remanensen tages op i 100 ml 20%'s opløsning af NaOH i 0Η30Η/Η20 (1:1) og tilbagesvales i 30 minutter. Methylalko- hol afdampes, og remanensen tages op i vand og syrnes. Det faste produkt filtreres og vaskes med vand, tørres derefter under vakuum i oliebad i 24 timer, hvilket giver 3,2 g 6H,6-30 carboxy-dibenzo[b,d]pyran (udbytte 95%), smeltepunkt 184-186°C.
Eksempel 3
Forbindelserne: 35 6H, 6 - (2 -dimethyl aminoethoxy-carbonyl) -dibenzo[b,d]py- ran*HCl med smeltepunkt 158-160*C og 18
DK 154974 B
6H,6-(2-diethylaminoethoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]py-. 25 ran, olie med nD = 1,5841 fremstilles analogt ved følgende syntese: 6H,6-carboxy-dibenzo[b,d]pyran (0,015 mol) opløses 5 sammen med den tilsvarende dialkylaminoethanol og, opløsningen tilbagesvales i 16 timer, medens der bobles gasformig HCl igennem. Opløsningsmidlet afdampes til tørhed, remanensen genopløses i diethylether, og den organiske opløsning vaskes med ION NaOH og med vand indtil neutralitet. 6H,6-ethoxycar-10 bonyl-dibenzo[b,d]pyranen fås som en tyk olie efter afdampning af etheren og størkner med pentan.
Eksempel 4 15 4 g 6H,6-carboxy-dibenzo[b,d]pyran (0,18 mol) suspen deres i 40 ml (0,55 mol) thionylchlorid og holdes ved stuetemperatur i 24 timer. Den klare opløsning tages op i toluen, og opløsningsmidlet afdampes til tørhed i vakuum. Den rå remanens opløses i 100 ml diethylether, og den fremkomne 20 opløsning tilsættes dråbevis ved stuetemperatur til en opløsning af 53 ml (0,053 mol) 2-dimethylaminoethanol i 100 ml diethylether. Efter en halv times forløb vaskes opløsningen med vand og gøres vandfri med natriumsulfat. Den fremstillede 6H, 6- (2-dimethylaminoethoxy-carbonyl) -diben-25 zo[b,d]pyran udfældes som hydrochloridet med 14%'s alkoholisk HCl-opløsning (4,4 g, udbytte 75%), smeltepunkt 158-160°C. Ved at gå frem på analog måde fremstilles følgende forbindelse: 6H,6-(2-diethylaminoethoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]py-. 25 30 ran, olie ηβ = 1,5841.
Eksempel 5.
Forbindelsen 6H,6-carboxy-dibenzo[b,d]pyran med smeltepunkt 184-186°C fremstilles ud fra 6H,6-(2-dimethylamino-35 ethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran ved følgende syntese:
En opløsning af (0,011 mol) 6H,6-(2-dimethylamino- 19
DK 154974 B
ethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran i 30 ml 23%'s HC1 og 15 ml dioxan tilbagesvales i 10 timer.
Efter fortynding med vand ekstraheres blandingen med ethylacetat, og det organiske opløsningsmiddel afdampes til 5 tørhed. Remanensen bringes til størkning med diisopropyl-ether, hvilket giver ovennævnte carboxy-forbindelse.
Eksempel 6
Forbindelsen 6H,6-carboxy-dibenzo[b,d]pyran-natrium-10 salt med smp. >250°c fremstilles ved følgende syntese:
En opløsning af 0,8 g (0,02 mol) NaOH-dråber i 10 ml alkohol tilsættes til en opløsning af (0,02 mol) 6H,6—car-boxy-dibenzo[b,d]pyran i 100 ml methylakohol. Opløsningsmidlet af dampes, og remanensen tages op i 99%· s ethylalkohol.
15 Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen tages op i 99%'s ethylakohol, og opløsningsmidlet afdampes igen, hvilket giver 6H,6-carboxy-dibenzo[b,d]pyran-natriumsalt.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-sub-stituerede 6H-dibenzo[b, d ]pyranderivater med den almene formel I 5 of? I1 15 eller farmaceutisk eller veterinært acceptable salte deraf, hvori R1 betyder carboxy eller esterificeret carboxy med formlen 20 COOR10, hvori /Ra R10 betyder C1-C4-alkyl substitueret med -N , hvori V Ra og R*5 uafhængigt af hinanden betyder C^-C^-alkyl, 25 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II 30 CN 35 (II) 21 DK 154974 B hydrolyseres på i og for sig kendt måde til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder carboxy, eller b) en forbindelse med formlen III 5 N©
10 V2 - < XI Q- ίΙΠ) 15 20 hvori R1' har den ovenfor for R1 angivne betydning eller betyder en intermediært beskyttet carboxy-gruppe, cycliseres på i og for sig kendt måde, hvorefter om ønsket en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder carboxy, esterificeres på i og for sig kendt måde 25 til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder esterificeret carboxy med formlen -COOR·*-0, hvori R10 har den ovenfor angivne betydning, og/eller om ønsket en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder esterificeret carboxy med formlen -COOR10, hvori 30 R10 har den ovenfor angivne betydning, hydrolyseres på i og for sig kendt måde til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder carboxy, og/eller om ønsket en forbindelse med formlen I på i og for sig kendt måde omdannes til et farmaceutisk eller veterinært 35 acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 22 DK 154974 B kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 6H, 6- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran eller et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt salt deraf. 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8033774 | 1980-10-20 | ||
| GB8033774 | 1980-10-20 | ||
| GB8127718 | 1981-09-14 | ||
| GB8127718 | 1981-09-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK461381A DK461381A (da) | 1982-04-21 |
| DK154974B true DK154974B (da) | 1989-01-16 |
| DK154974C DK154974C (da) | 1989-06-12 |
Family
ID=26277272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK461381A DK154974C (da) | 1980-10-20 | 1981-10-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede 6h-dibenzo(b,d)pyranderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4463001A (da) |
| AT (1) | AT380245B (da) |
| AU (1) | AU542121B2 (da) |
| CA (1) | CA1235703A (da) |
| CH (1) | CH651302A5 (da) |
| DE (1) | DE3141387A1 (da) |
| DK (1) | DK154974C (da) |
| FI (1) | FI84824C (da) |
| FR (1) | FR2492378B1 (da) |
| HK (1) | HK9186A (da) |
| IL (1) | IL64008A (da) |
| IT (1) | IT1168040B (da) |
| MY (1) | MY8600398A (da) |
| NL (1) | NL191562C (da) |
| SE (1) | SE452009B (da) |
| SU (1) | SU1318163A3 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2512024A1 (fr) * | 1981-08-27 | 1983-03-04 | Adir | Ethers tricycliques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB8505756D0 (en) * | 1985-03-06 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Tricyclic dibenzo condensed derivatives |
| US5100909A (en) * | 1988-07-25 | 1992-03-31 | The Upjohn Company | Acetylenic imidazoles having central nervous system activity |
| US5180736A (en) * | 1989-03-23 | 1993-01-19 | Warner-Lambert Company | Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents |
| US5202446A (en) * | 1990-05-23 | 1993-04-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fluoridated monomers based on 9-phenyl-9-perfluoroalkylxanthene |
| EP0757988A4 (en) * | 1994-04-27 | 2000-07-26 | Nippon Soda Co | IMIDAZOLE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| ES2131020B1 (es) * | 1997-10-13 | 2000-03-01 | Lacer Sa | Derivados de benzofurano, dihidrobenzofunaro, dihidrobenzopirano y benzopirano como agentes antidepresivos. |
| CN110092769B (zh) * | 2018-01-30 | 2022-09-20 | 华东师范大学 | 一种色烯衍生物及其合成方法和应用 |
| EP4284781A1 (en) | 2021-01-27 | 2023-12-06 | Vandria SA | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3799946A (en) * | 1972-03-13 | 1974-03-26 | Smithkline Corp | Dibenzo(b,d)pyran compounds |
| US3856822A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | 3-alkenyl dibenzo (b,d)pyrans |
| GB1464695A (en) * | 1974-06-24 | 1977-02-16 | Smithkline Corp | Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof |
-
1981
- 1981-10-01 US US06/307,597 patent/US4463001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-06 IL IL64008A patent/IL64008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-08 AU AU76161/81A patent/AU542121B2/en not_active Ceased
- 1981-10-12 FI FI813144A patent/FI84824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-17 DE DE19813141387 patent/DE3141387A1/de active Granted
- 1981-10-19 SE SE8106167A patent/SE452009B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-19 CH CH6665/81A patent/CH651302A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-19 CA CA000388273A patent/CA1235703A/en not_active Expired
- 1981-10-19 SU SU813346602A patent/SU1318163A3/ru active
- 1981-10-19 IT IT24552/81A patent/IT1168040B/it active
- 1981-10-19 DK DK461381A patent/DK154974C/da active
- 1981-10-20 NL NL8104749A patent/NL191562C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-20 AT AT0448781A patent/AT380245B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-20 FR FR8119685A patent/FR2492378B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-02-05 HK HK91/86A patent/HK9186A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY398/86A patent/MY8600398A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK461381A (da) | 1982-04-21 |
| FI813144L (fi) | 1982-04-21 |
| NL8104749A (nl) | 1982-05-17 |
| SE452009B (sv) | 1987-11-09 |
| AU7616181A (en) | 1982-09-09 |
| IL64008A0 (en) | 1982-01-31 |
| ATA448781A (de) | 1985-09-15 |
| SU1318163A3 (ru) | 1987-06-15 |
| SE8106167L (sv) | 1982-06-02 |
| HK9186A (en) | 1986-02-14 |
| AU542121B2 (en) | 1985-02-07 |
| MY8600398A (en) | 1986-12-31 |
| CA1235703A (en) | 1988-04-26 |
| US4463001A (en) | 1984-07-31 |
| AT380245B (de) | 1986-04-25 |
| CH651302A5 (de) | 1985-09-13 |
| NL191562C (nl) | 1995-09-19 |
| IT1168040B (it) | 1987-05-20 |
| FR2492378B1 (fr) | 1985-06-28 |
| DE3141387A1 (de) | 1982-08-12 |
| IL64008A (en) | 1986-07-31 |
| IT8124552A0 (it) | 1981-10-19 |
| NL191562B (nl) | 1995-05-16 |
| FI84824C (fi) | 1992-01-27 |
| DK154974C (da) | 1989-06-12 |
| DE3141387C2 (da) | 1991-05-02 |
| FI84824B (fi) | 1991-10-15 |
| FR2492378A1 (fr) | 1982-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001282009B2 (en) | Non-steroidal inflammation inhibitors | |
| DK165004B (da) | Sulfamatderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| NO161372B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater. | |
| US4725622A (en) | Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| WO1994014777A1 (en) | Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar) | |
| US3669969A (en) | BENZIMIDAZO {8 2,1-b{9 {0 QUINALOZIN-12-(6H)ONES | |
| US3435049A (en) | Nitroimidazole derivatives | |
| US4892963A (en) | N-phenyl amide compounds | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| DK154974B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede 6h-dibenzo(b,d)pyranderivater | |
| US4140785A (en) | N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents | |
| US4959387A (en) | Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| JPS62265278A (ja) | Ｎ−（フエニル）若しくはｎ−（フエニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−２−オキソ−４−〔（置換フエニル）アミノ〕−３−フランカルボキシアミド誘導体 | |
| JPH0660163B2 (ja) | 置換オキソフタラジニル酢酸およびその同族体 | |
| KR930005175B1 (ko) | 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4539326A (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents | |
| JPH054383B2 (da) | ||
| IE68851B1 (en) | Quinoxalinone derivatives | |
| US4435394A (en) | 3-Sulfonamido-benzophenonimine derivatives useful for treating virus infections | |
| EP0191045A1 (en) | APPLICATION OF 4- (ISOXAZOLYL) -THIAZOL-2-OXAMIDIC ACID DERIVATIVES. | |
| JPH083163A (ja) | 縮合ピリジン誘導体 | |
| IE63704B1 (en) | Hydroxamic acid derivatives which inhibit lipoxygenase | |
| EP2804607B1 (en) | Synthesis of raltegravir | |
| KR940002257B1 (ko) | 트리사이클릭 디벤조 축합 유도체의 제조방법 | |
| US5618944A (en) | Method for the synthesis of anthrapyrazolones |