NO161372B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO161372B
NO161372B NO830316A NO830316A NO161372B NO 161372 B NO161372 B NO 161372B NO 830316 A NO830316 A NO 830316A NO 830316 A NO830316 A NO 830316A NO 161372 B NO161372 B NO 161372B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
guanine
propoxymethyl
acid
Prior art date
Application number
NO830316A
Other languages
English (en)
Other versions
NO830316L (no
NO161372C (no
Inventor
Julien Pierre Henri Verheyden
John Charles Martin
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO830316L publication Critical patent/NO830316L/no
Priority to NO874782A priority Critical patent/NO874782D0/no
Publication of NO161372B publication Critical patent/NO161372B/no
Publication of NO161372C publication Critical patent/NO161372C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av substituerte
9-(l eller 3-monocyloksy- eller 1,3- diacyloksy-2-propoksymetyl)-guaniner og farmasøytisk godtagbare alkalimetall- og syreaddisjonssalter derav som er nyttige som antivirale midler. Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske praparater sammen med et egnet ugiftig bæremiddel, og praparatet er egnet til bekjempelse av virusinfeksjoner.
Virusinfeksjoner er sterkt utbredt og medfører en rekke forskjellige symptomer. Noen virusinfeksjoner bekjempes lett ved hjelp av kroppens forsvarsmekanisme, men når denne forsvarsmekanisme svekkes, kan disse infeksjoner føre til perma-nent skade, f.eks. blindhet og til og med til dødsfall. En slik virusfamilie som kan forårsake alvorlige infeksjoner, er herpes virus-gruppen.
De midler som for tiden anvendes til behandling av virusinfeksjoner, er i mange tilfeller ineffektive eller de, hvis de er effektive, må anvendes i store og/eller kontinuerlige doser som medfører alvorlige bivirkninger og/eller giftighet. Det er derfor et behov for et effektivt antivirusmiddel som
er effektivt ved lavere doseringer enn hva som anvendes med de nuværende midler, slik at man reduserer sjangsen for mulige bivirkninger og giftighet.
US-patent 4 199 574 beskriver forbindelser med den gene-relle formel:
hvor X er svovel eller oksygen, R er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, azid, tio, alkyltio, amino, alkylamino eller dialkylamino; R 2 er hydrogen, halogen, alkyltio, acyl-amino, amino eller azid; R<3> er hydrogen, lineær eller forgre-net eller cyklisk alkyl, hydroksyalkyl, benzyloksyalky1 eller fenyl; R<4> er hydrogen, hydroksy eller alkyl; R<5> er hydrogen, hydroksy, amino, alkyl, hydroksyalkyl, benzyloksy, benzoyl-
oksy, benzoyloksymetyl, sulfamoyloksy, fosfat, karboksy-propiamyloksy, lineær eller cyklisk acyloksy med fra 1 til 8 karbonatomer, f.eks. acetoksy eller en substituert karbamoyl-gruppe med formelen NHCO-Z, hvor Z er alkyl, aryl eller aralkyl som eventuelt er substituert med en eller flere av gruppene sulfonyl, amino, karbamoyl eller halogen; R er hydrogen eller alkyl, forutsatt at når X er oksygen og R , R , R og R er hydrogen, er R ikke amino eller metylamino når R^ er hydrogen eller hydroksy, eller et salt derav.
Den klasse forbindelser som er betegnet med den ovenstående formel, og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, er angitt å oppvise antivirus-aktivitet. Se også Tetrahydron Letters,' 21, 327-330 (1980), US-patent nr. 4 294 831 og US-patent nr. 4 347 360.
Det er nu funnet at substituerte 9-(l eller 3-monoacyloksy-eller 1,3-diacyloksy-2-propoksymetyl)guaniner og saltene derav er særlig aktive antivirusmidler.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles terapeutisk aktive guanin-forbindelser med formelen:
og de farmasøytisk godtarbare alkamimetall- og syreaddisjonssalter derav, hvor
1 7 7
R er hydrogen eller -C(0)R hvor R er alkyl med
1-19 karbonatomer, alkoksyalkyl med 2-9 karbonatomer, fenyl, 1-adamantyl- 2-karboksyetyl eller karboksymetyl,
2 7 7
R er -C(0)R hvor R er som angitt ovenfor.
De nye forbindelser med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at
(a) en forbindelse med formelen
omsettes med et karboksylsyreanhydrid for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<1> og R<2> er -C(0)R<7>; eller
(b) en forbindelse med formelen
omsettes med iseddik, hvor Y<1> er en trityl-beskyttet aminogruppe, hvorved beskyttelsesgruppen avspaltes for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<1> og R<2> er -C(0)R<7>; eller
(c) en forbindelse med formelen
omsettes med et kompleks av dicykloheksylkarbodiimid og en karboksylsyre, for å danne forbindelser med formel (I) hvor R<1 >og R<2> er -C(0)R<7>; eller
(d) en forbindelse med formelen
omsettes med iseddik, hvor Y er en trityl-beskyttelsesgruppe, og Y<1> er en trityl-beskyttet aminogruppe, hvorved beskyttelsesgruppene avspaltes for å danne forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen og R<2> er -C(0)R<7>; eller
en forbindelse med formel (I) omdannes til sitt syre-addis j onssalt, eller
en forbindelse med. formel (I) omdannes til sitt alkalimetallsalt, eller
syreaddisjonssaltet omdannes til den tilsvarende base med formel (I), eller
alkalimetallsaltet omdannes til den tilsvarende base med formel (I).
Hvis ikke annet er angitt, har de følgende betegnelser de nedenfor angitte betydninger.
Betegnelsen "alkyl" refererer til en lineær eller for-grenet enverdig substituent som består bare av karbon og hydrogen, som ikke inneholder noen umetthet og som har 1-19 karbonatomer. Eksempler på alkyl er metyl, etyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, n-heksyl, iso-heksyl, 2-metyl-2-propyl, n-oktyl, n-decyl, n-tetradecyl og n-nonadecyl. Betegnelsen "lavere alkyl" refererer til alkylgrupper som definert ovenfor, men inneholdende 1-6 karbonatomer .
Betegnelsen "1-adamantyl" refererer til den følgende ringstruktur:
"Lavere Alkoksy" refererer til "lavere alkyl-O-" hvor "lavere alkyl" er som angitt ovenfor. Eksempler på "lavere alkoksy"
er metoksy, etoksy, u-butoksy og n-heksyloksy. Betegnelsen "alkoksyalkyl" betegner alkyl-O-alkylen hvor alkyl er som angitt ovenfor, og alkylen er en toverdig alkylgruppe. Eksempler på "alkoksyalkyl" er metoksymetyl, i-propoksymetyl, n-oktanyloksymetyl og etoksypropyl. "2-karboksyetyl" refererer til HOOCCH2CH2-.
"Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" refererer til de salter som har den biologiske virkning og egenskaper som den frie forbindelse og ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. Egnede syrer for saltdannelse er uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer så som trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
"Farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter" refererer
til metallsaltene av den frie karboksygruppe i karboksyetyl-gruppen. Eksempler på alkalimetaller er natrium og kalium. 1 2 Forbindelser med formel (I) hvor R er hydrogen og R er C(0)R 7, inneholder et asymmetrisk karbonatom. Disse forbindelser kan derfor fremstilles i enhver optisk aktiv form, eller som en racemisk blanding. Hvis ikke annet er angitt, er alle monoestrene med formel (I) som her er beskrevet, i racemisk form. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til den race-miske form, men omfatter også fremstilling av de individuelle optiske isomerer av monoestrene med formel (I).
En foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er 12 7
den hvor R og R begge er -C/0)R .
En mer foretrukket undergruppe er den hvor R <7>er
alkyl med 1-5 karbonatomer, idet det særlig foretrekkes at R^ er metyl eller etyl. En annen foretrukket undergruppe
1 2
under disse grupper er den hvor R er hydrogen og R er -C(0)R 7. En mer foretrukket undergruppe innenfor denne undergruppe er den hvor R 7 er alkyl med 1-5 karbonatomer,
idet det særlig foretrekkes at R 7er metyl eller etyl.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk godtagbare salter derav viser kraftig antivirus-aktivitet når de ad-ministreres til varmblodige og kaldblodige dyr, særlig pattedyr, fugler og fisker, men spesielt mennesker. For eksempel viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen meget god aktivitet mot Herpes Simplex virus I og II og beslektede virus-typer såsom cytomegalovirus, Epstein-Barr virus og varicella Zoster virus såvel som virus hepatitt såsom hepatitis B. Forbindelser med formel (I) hvor R"*" og R^ er -C(0)R^ hvor R^ er etyl, dvs. dipropanoatesteren, oppviser egenskaper som gjør den særlig egnet for behandling av virusinfeksjoner. Denne es-ter er mer oppløselig i vandige oppløsninger enn hva man ville vente på grunnlag av oppløseligheten av de nærliggende homolog-er, slik at dipropanoatesteren er særlig egnet for parenteral administrering. Dessuten er dipropanoatet lettere tilgjengelig biologisk. ;Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, eller preparater inneholdende disse er også nyttige for behandling av andre pattedyr enn mennesker, fugler, f.eks. kyllinger og kal-kuner, og kaldblodige dyr, f.eks. fisk. For eksempel kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og preparater inneholdende disse oppvise antivirusaktivitet mot de følgende ikke-menneskelige viruser: ;Sciruid herpesvirus 1 ;Cavlid herpesvirus 1 ;Lagomorph herpesvirus 1 ;Phasianid herpesvirus 1 ;Phasianid herpesvirus 2 (Marek's sykdom) ;Turkey herpesvirus 1 ;Anatid herpesvirus 1 ;Catfish herpesvirus 1 ;Equid herpesvirus 3 ;Bovid herpesvirus 1 ;Bovid herpesvirus 2 ;Bovid herpesvirus 3 ;Bovid herpesvirus 4 ;Pig herpesvirus 1 ;Pig herpesvirus 2 ;Murid herpesvirus 1 ;Cebid herpesvirus 1 ;Cebid herpesvirus 2 ;Tupaiid herpesvirus 1 ;Canine herpesvirus 1 ;Feline herpesvirus 1 ;Equid herpesvirus 1 ;Equid herpesvirus 2 ;Fugle-virussykdommer såsom Marek's sykdom og lignende ;forhindres og/eller behandles ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ved metoder som er velkjente innen veterinærmedisinen, f.eks. ved at det i fuglene injiseres pre-paratet inneholdende forbindelsen, eller ved at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen settes til foret eller drikke-vannet . ;Fisk som befinner seg i et begrenset område, såsom en dam, et akvarium eller en oppbevaringstank, kan også behandles mot virusinfeksjoner såsom herpeslignende viruser, f.eks. "channel catfish virus" (CCV), herpes-virus salomones, Nerka-virus og lignende ved at forbindelsen settes direkte til vannet i dammen, akvariet eller oppbevaringstanken eller ved å innarbeide forbindelsene i ffiret. ;Den nøyaktige administreringsform for forbindelsene ;vil nødvendigvis være avhengig av behovene til ;individet som behandles, behandlingstypen og selvsagt bedøm-melsen hos den lege som foretar behandlinaen. ;Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (X) (nedenfor), som fremstilles ifølge reaksjonsskjerna Ib. Mellomproduktet med formel (V) ;som anvendes i reaksjonsskjerna Ib, fremstilles ifølge reaksjonsskjerna Ia. ;I reaksjonsskjerna Ia fremstilles forbindelsen med formel (III) ved at epiklorhydrin (II) settes dråpevis til en oppløs-ning av et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, av eventuelt substituert benzylalkohol i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, tetrahydrofuran og dioksan, ved en temperatur på ca. Q til 100°C, fortrinnsvis ca..l5-40°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 10 til 24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 til 18 timer, ved en temperatur på ca. 0 til 100°C, fortrinnsvis fra ca. 20 til 50°C. ;Forbindelsen med formel (III) klormetyleres til en forbindelse med formel (IV) ved å boble tørr hydrogenkloridgass inn i en oppløsning av forbindelsen og paraformaldehyd oppløst i et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmiddel så som dikloretan, kloroform, diklormetan eller 1,1,2-trikloretan avkjølt til en temperatur på ca. 0 til 25°C, fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 0°C. Hydrogenkloridgassen tilsettes i løpet av 30 mi-nutter til 3 timer, fortrinnsvis i løpet av 1 til 2 timer, inntil paraformaldehydet er oppløst. Oppløsningen holdes ved en temperatur fra ca. 0 til 10°C i ca. 12 til 48 timer, fortrinnsvis fra ca. 0 til 5°C i ca. 16 til 24 timer. ;Forbindelsen med formel (V) fremstilles ved omsetning av et alkalimetallacetat så som natriumacetat, med forbindelsen med formel (IV) oppløst i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, og dioksan ved en temperatur på ca. 0 til 45°C, fortrinnsvis fra 0 til 25°C. Oppløsningen omrøres fra ca. 5 til ca. 24 timer, fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 18 timer ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 30°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. 15 til 25°C. ;Ifølge reaksjonsskjema Ib fremstilles en forbindelse med formel (VII) ved oppvarmning av guanin (VI) med eddiksyrean- ;hydrid, ufortynnet, ved tilbakeløpstemperatur i ca. 10 til ;24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 til 18 timer. ;N 2,9-diacetylguanin med formel (VII) omsettes med en forbindelse med formel (V) for å danne en forbindelse med formel (VIII), ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel, så som dioksan, sulfolan eller lignende, i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som bis(p-nitrofenyl)fosfat, toluensulfonsyre, metylfosfonsyre eller dikloreddiksyre, fortrinnsvis bis-(p-nitrofenyl)fosfat ved en temperatur på ca. 75 til 200°C, fortrinnsvis ved ca. 110 til 180°C. Omsetningen utføres van-ligvis under anvendelse av 0,8 til 1,2 mol av forbindelsen med formel (V) til 1 mol av forbindelsen med formel (VII). ;De beskyttende benzylgrupper fjernes fra forbindelsen med formel (VIII) ved katalytisk hydrogenering for å danne en forbindelse med formel (IX). En katalysator så som palladium-på-kull, i en oppslemning settes til en oppløsning av forbindelsen med formel (VIII) oppløst i et oppløsningsmiddel så som vandig metanol. Hydrogen settes til oppløsningen ved et trykk på 1 til 14 atmosfærer, fortrinnsvis ved et trykk på 2 til 5,5 atmosfærer. ;Forbindelsen med formel (X) fremstilles ved deacetylering av forbindelsen med formel (IX) med en base så som ammoniakk oppløst i en alkohol så som metanol. En oppløsning av forbindelsen med formel (IX) og basen omrøres i ca. 5 til 36 timer, fortrinnsvis i ca. 10 til 24 timer, ved en temperatur fra ca. 10 til 30°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. 15 til 25°C. ;Forbindelsen med formel (X) kan forestres til diacetatet 1 2 ;med formel (XI), det vil si formel (I) hvor R og R er C(0)CH^ ved omsetning av forbindelsen med formel (X) med overskudd av eddiksyreanhydrid, enten ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende, ved romtemperatur i to til tre dager. ;Forbindelser med formel (IXa) hvor R g er forskjellig ;fra metyl, kan fremstilles ved beskyttelse av hydroksygruppene i en forbindelse med formel (IX) med et trityl-beskyttelsesmid-del som definert nedenfor, deacetylering av amino-nitrogenet, omsetning av den deacetylerte forbindelse med det passende syreklorid og fjernelse av de beskyttende grupper med iseddik:vann. ;Diestere med formel (I) kan fremstilles ved i og for ;seg kjente forestringsmetoder, For eksempel kan diestere ;7 ;med formel (I) hvor R er lavere alkyl, fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (X) med et overskudd av det passende syreanhydrid, enten ufortynnet eller i et oppløsnings-middel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrro-lidin og lignende. Reaksjonskomponentene omrøres i 1 til 5 dager, fortrinnsvis i 2 til 3 dager ved 0 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i nærvær av en katalysator, f.eks. 4-dimetylaminopyridin. Forbindelser med formel (X) eller (XIV) og syreanhydridet anvendes i molforhold på Ca.1:10-100. ;Syreanhydridene er lett tilgjengelige, eller hvis de ikke lett tilgjengelige kan de fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved oppvarming av syren i nærvær av eddiksyreanhydrid eller acetylklorid. ;Diesterne med formel (I) hvor R 7 er hydrogen kan fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av det blandede anhydrid av maursyre med eddiksyreanhydrid, ufortynnet, ved 0 til 40°. ;En annen fremgansmåte for fremstilling av diesterne med formel (I) for alle betydninger av R 7, er først behandling av forbindelser med formel (XI), med et trityl-beskyttelsesmid-del så som trifenylmetylklorid (tritylklorid), 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid (monometoksytritylklorid) og lignende. Trityl-beskyttelsesmidlene er lett tilgjengelige fra bl.a. Aldrich Chemical Co.. Reaksjonskomponentene i et oppløsnings-middel så som dimetylformamid, pyridin og lignende med en katalysator, f.eks. 4-dimetylpyridin, oppvarmes ved 40 til 70°C, fortrinnsvis ved 45 til 60°C i 8 til 24 timer, fortrinnsvis i 12 til 18 timer. Den amino-beskyttede forbindelse isoleres på vanlig måte så som krystallisasjon, og acetatgruppene hydro-lyseres med en base, så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, eller med ammoniumhydroksyd. Dihydroksyforbindelsen og en katalysator, så som 4-dimetylaminopyridin i pyridin settes dråpevis til det passende syreklorid enten ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel så ;som metylenklorid, dikloretan og lignende. Reaksjonskomponen-tene omrøres ved romtemperatur i 10 til 24 timer, fortrinnsvis fra 12 til 18 timer. Produktet isoleres ved velkjente meto- ;der så som kromatografi. De amino-beskyttende grupper fjernes ved behandling med en organisk syre så som iseddik, trifluoreddiksyre og lignende med oppvarmning fra 60 til 100°C, fortrinnsvis fra 60 til 80°C i 1 til 12 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer. Produktet isoleres ved kromatografi eller krystallisasjon. ;Aminogruppen i den ovenfor beskrevne forbindelse med formel (XI) kan også beskyttes ved omsetning av forbindelsen med acetalet av N,N-dimetylformamid som er tilgjengelig fra bl.a. Aldrich Chemical Co., og deretter fortsette som beskrevet ovenfor. ;Syrekloridene er lett tilgjengelige, eller hvis de ikke er lett tilgjengelige, kan de fremstilles ved omsetning av den passende syre med et kloreringsmiddel så som fosfortri-klorid, fosforpentaklorid eller tionylklorid under kjente re-aks jon sbe tingel ser . ;En annen fremgangsmåte for fremstilling av diestere ;med formel (I) hvor R 7 er alkyl med 7 til 19 karbonatomer, ;er omsetning av forbindelser med formelen (X), med kondensa-sjonsproduktet av dicykloheksylkarbondiimid, tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., og den passende karboksylsyre. Karboksylsyren i et molart overskudd av dicykloheksylkarbodiimid settes til de ovennevnte forbindelser oppløst i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende. Oppløsningen omrøres med oppvarming fra 35 ;til 75°C, fortrinnsvis fra 40 til 60° i 16 til 72 timer, fortrinnsvis i 24 til 60 timer. Diesterne med formel (I) isoleres ved utfelninq. ;Monoesteren med formel (I) kan fremstilles ved omsetning ;av forbindelser med formel (X) hvor A er hydrogen, med en trityl-beskyttelsesgruppe som definert ovenfor. Beskyttelsesgruppen reagerer med amino-nitrogenet og en hydroksygruppe. Den ubeskyttede hydroksygruppe forestres under anvendelse av et syreklorid ved anvendlese av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. Beskyttelsesgruppene fjernes som beskrevet ovenfor. ;De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere, og det skal forståes at de ikke må tas som en begrensning, men kun som en illustrasjon. ;FREMSTILLING I ;Fremstilling av 1, 3^ di- 0- benzylglycerol Natriumhydrid (100 g (50% dispersjon i mineralolje), ;2,08 mol) ble vasket to ganger med 1 liter heksan og deretter toirret under nitroaen. Toirt dimetvlformamid (1.5 liter) ble tilsatt. Benzylalkohol (400 ml) ble deretter tilsatt ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 50°C. Tilset-ningen tok 2 timer. Epiklorhydrin (92,5 g, 1 mol) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av en halv time med isavkjøling for å holde temperaturen under 40°C. Oppløsningen ble deretter omrørt i 16 timer ved 21°C og deretter i 2,5 timer ved 50°C. Dimetylformamidet ble deretter fjernet ved avdampning ved redusert trykk. Den oljeaktige rest ble oppløst i 2,5 1 dietyleter. Den organiske oppløsning ble vasket méd 2 1 vann, 2 1 2%-ig saltsyre, 2 1 1%-ig natriumbikarbonat og 1 1 salt-oppløsning, tørret over natriumsulfat og konsentrert til en brun olje. Destillasjon gav 147,8 g 1,3-di-0-benzylglycerol (kp. 170-180°C/ 1 torr). ;FREMSTILLING II ;Fremstilling av 1, 3- di- 0- benzyl- 2- 0- klor-metylglycerol ;Tørr hydrogenkloridgass ble boblet i 1,5 timer i en oppløsning av 1,3-di-0-benzylglycerol fra Fremstilling I (15 g, 55 mmol) og paraformaldehyd (3,3 g, 110 mmol) i 175 ml 1,2-dikloretan ved 0°C. Oppløsningen ble deretter lagret i en lukket kolbe ;i 21 timer ved 4°C. Deretter ble oppløsningen tørret over mag-nesiumsulfat ved oppvarmning til 21°C og ble deretter filtrert og konsentrert for å gi 17,5 g 1,3-di-0-benzyl-2-0-klormetyl-glycerol. ;FREMSTILLING III ;Fremstilling av 2- 0- acetoksymetyl- l, 3- di- 0-benzylglycerol ;Til en oppløsning av 1,3-di-0-benzyl-2-0-klormetylglycerol fra Fremstilling II (17,5 g, 55 mmol) i 400 ml dimetylformamid ved 0°C under et tørrerør ble satt natriumacetat (6 g). Opp-løsningen ble deretter oppvarmet til 21°C og omrørt magnetisk i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og den oljeaktige rest ble oppløst i 450 g dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket én gang med 750 ml vann, to ganger med 250 ml vann, og én gang med 250 ml salt-oppløsning,tørret over natriumsulfat og konsentrert for å gi 19 g 2-0-acetoksymetyl-l,3-di-0-benzylglycerol som en olje. ;FREMSTILLING IV ;Fremstilling av N 2, 9- diacetylguanin ;Guanin (20 g, 0,132 mol) ble blandet med 300 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, og overskudd av eddiksyreanhydrid ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi ;25,6 g N 2,9-diacetylguanin. ;FREMSTILLING V ;A. Fremstilling av N 2- acetyl- 9-( 1, 3- dibenzyloksy- 2-propoksymety1) guanin ;N 2,9-diacetylguanin fra Fremstilling IV (15,61 g, 66 mmol), 2-0-acetoksymetyl-l,3-di-0-benzylglycerol fra Fremstilling III (19 g, 55 mmol), og bis(p-nitrofenyl)fosfat (0,5 g) ble om-rørt sammen med 150 ml dietyleter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og residuet ble oppvarmet i 175°C oljebad i 1,5 timer under en nitrogenstrøm. Kolonnekromato-grafi med eluering med 1:9 metanol/metylenklorid fulgt av omkrystallisering fra etylacetat gav 4,76 g N 2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 145-146°C. ;B . Fremstilling av N 2- acetyl- 9-( 1, 3- dihydroksy- 2-propoksymetyl) guanin ;Til en oppløsning av N<2->acetyl-9-(1,3-dibenzyloksy-2-propoksymetyl)guanin (4,62 g, 9,67 mmol) i 150 ml metanol pluss 40 ml vann ble satt 20% palladiumhydroksyd-på-kull som en oppslemning i 10 ml vann. Blandingen ble hydrogenert på ;en Parr hydrogenator ved 4 atmosfærer hydrogentrykk i 38 timer og ble deretter filtrert gjennom celitt og konsentrert til et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol/etylacetat gav 1,4 g N<2->acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 205-208°C. ;Moderluten ble redusert videre med 10% palladium-på-kull (1 g) i 150 ml metanol pluss 50 ml vann ved 4 atmosfærer i 47 timer. Det totale utbytte av N<2->acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin var 2,11 g. ;C. Fremstilling av 9-( 1, 3- dihydroksy- 2- propoksymetyl) guanin ;N 2-acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)guanin ;(721,9 mg, 2,4 mmol) ble omrørt med 50 ml metanolisk ammoniakk-oppløsning (metanol mettet med ammoniakk ved 0°C) i 17 timer ved 21°C. Oppløsningen ble konsentrert til et hvitt, fast stoff, og residuet ble omkrystallisert fra vann eller metanol for å gi 582,3 mg 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 2 50°C. ;EKSEMPEL 1 ;9- ( 1, 3- diacetyloksy- 2- propoksymetyl) guanin ;(Forbindelse hvor R"*" og R<2> er acetyl, B? er amino, R<4>
er hydrogen og R^ og R er keto)
En blanding av 3,00 g 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, 300 mg 4-dimetylaminopyridin, og 100 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt kraftig i 3 dager ved romtemperatur. Eddik syreanhydridet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 3,62 g 9-(1,3-diacétyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp-237-239°.
EKSEMPEL 2
9-( 1, 3- di-( 2, 2- dimetylpropanoyloksy)- 2- propoksymetylguanin 12 3 (Forbindelse hvor R og R er 2,2-dimetylpropanoyl, R er
4 5 6
amino, R er hydrogen, og R og R er keto)
En blanding av 1,306 g 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, 150 mg 4-dimetylaminopyridin og 50 ml 2,2-di-metylpropansyreanhydrid og tørt dimetylformamid (75 ml) ble omrørt kraftig i 2 dager. Dimetylformamidet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og 200 ml etyleter ble satt til residuet. Etter avkjøling til 0°C ble bunnfallet isolert ved filtrering og omkrystallisert fra metanol for å gi 1,83 g 9-(1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl)guanin, smp. 230-232°.
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 eller 2, med anvendelse av det passende syreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid eller 2,2-metylpropansyreanhydrid, og under anvendelse av en forbindelse med formel (X), fremstilles f.eks. de følgende forbindelser på tilsvarende måte:
9- (1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 191-193°C.
9-(1, 3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 19 9-201°C;
9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 193-198°C;
9-(1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 17 9-181°C;
9-[1,3-di-(4-metylpentanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin, smp. 185,5-186,5°C;
9-1,3-di-metoksyacetyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 183-185°C; og
9-LI,3-di-(3-karboksypropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin, smp, 140-144°C.
EKSEMPEL 3
9-( 1, 3- di- n- heksadekanoyloksy- 2- propoksymetyl) guanin
Til 50 mg 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin i 5 ml N,N-dimetylformamid ble satt 290 mg dicykloheksylkarbodiimid og 300 mg -n-heksadekansyre, og oppløsningen ble omrørt ved 50°C i 50 timer. Oppløsningen ble deretter utfelt i isvann. Vannet ble ekstrahert med metylenklorid (3 ganger). De samle-de metylenkloridekstrakter ble konsentrert, derefter renset på preparative silikagelplater som ble utviklet i 1:9 metanol: metylenklorid for å gi 140 mg 9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 150-154°C.
Ved å gå frem som i det ovenstående eksempel, under anvendelse av den passende karboksylsyre istedenfor n-heksadekansyre, og under anvendelse av en forbindelse med formel (X), fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de føgende forbindelser :
9 - (1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 165-166°C;
9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 158-160°C;
9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 162-164°C; 9 - (1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 13 7-140°C;
EKSEMPEL 4
A. N 2-( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( 1, 3- diacetoksy-2- propoksymetyl) guanin
En oppløsning av 3,3 g 9-(1,3-diacetoksy-2-propoksymetyl)-guanin, 7,0 g 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid, 7,0 ml trietyl-amin og 300 mg 4-dimetylaminopyridin i 50 ml tørt dimetylformamid ble oppvarmet med magnetrøring ved 50°C i 15 timer. Metanol (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble deretter konsentrert ved redusert trykk til en brun olje som ble kromatografert over silikagel ved eluering med 1:12 metanol—metylenklorid for å gi en olje. Oljen ble krystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 5,42 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-diacet-oksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 139-141°.
Trifenylmetylklorid kan anvendes istedenfor 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid i del A ovenfor for å fremstille de tilsvarende trifenylmety1-beskyttede forbindelser.
B. N 2-( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( 1, 3- dihydroksy-2- propoksymetyl) guanin
En oppløsning av 4,0 g av N 2-(4-metoksyfenyldifenyl-metyl) -9-(1,3-diacetoksy-2-propoksymetyl)guanin i 100 ml metanol pluss 20 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble omrørt magnetisk ved 22°C i 16 timer og deretter ved 50°C i 2,5 timer. Ytterligere 10 ml ammoniumhydroksyd ble derefter tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 2,5 timer ved 50°C. Derefter ble oppløsningen konsentrert ved redusert trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol: etylacetat for å gi 3,5 g N -(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 148-151°C.
C. N 2-( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( 1, 3- di-n- oktanoyloksy- 2- propoksymetyl) guanin
Til en magnetisk omrørt oppløsning av 1,05 g N 2-(4-met-oksyf enyldifenylmetyl)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin og 25 mg 4-dimetylaminopyridin i 30 ml tørr pyridin ble satt dråpevis en oppløsning av 1,2 g n-oktanoylklorid i 10 ml metylenklorid. Efter 15 timer ble 1,5 ml vann tilsatt, og oppløs-ningen ble konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble kroma-tograf ert over silikagel med eluering med 1:9 metanolmetylenklorid for å gi et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan til N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-din-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin.
Ved å gå frem som i del C ovenfor, kan på tilsvarende måte en forbindelse fra del B forestres til den følgende forbindelse: N 2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]guanin; smp. 20l-203°C;
D. 9-( 1, 3- di- n- oktanoyloksy- 2- propoksymetyl) guanin
En oppløsning av 0,969 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin i 40 ml iseddik pluss 10 ml vann ble omrørt ved 75°C i 3 timer. Oppløs-ningen ble deretter konsentrert, og residuet ble kromatografert over silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:15 metanol:metylenklorid for å gi et hvitt, fast stoff. Produktet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 0,385 g 9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 165-166°C.
Ved å gå frem som i del D ovenfor, under anvendelse av forbindelsene fremstilt som i del C, kan på tilsvarende måte de følgende forbindelser fremstilles:
9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 191-193°C;
9-LI,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin
smp. 199-20l°C;
9-1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 193-198°C;
9- [1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl] -
guanin, smp. 230-232°C;
9- (1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin
smp. 179-181°C;
9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 158-160°C;
9-1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 162-164°C;
9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksynretyl)guanin,
smp. 137-140°C;
9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp- 150-154°C; og
9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]guanin, smp. 283-285°C
EKSEMPEL 5
Til 0,26 g N 2-acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-guanin fra Fremstilling V, del B og 10 mg 4-dimetylaminopyridin i en oppløsning av 7 ml pyridin ble satt 0,764 g adamantan-karboksylsyreklorid som en oppløsning i 3 ml metylenklorid. Oppløsningen ble omrørt magnetisk i 18 timer ved 21°C, og derefter ble 1 ml vann tilsatt. Etter omrøring i én ytterligere time ble oppløsningen konsentrert, og residuet ble behandlet i 16 timer med 1.0 ml metanol inneholdende 1 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Oppløsningen ble konsentrert, og residuet ble utgnidd med metanol for å gi 0,277 g 9-[l,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]guanin, smp. 283-285°C.
Ved å gå frem som ovenfor, under anvendelse av det passende syreklorid og den passende forbindelse med formel (IX) fremstilles på tilsvarende måte f.eks. den følgende forbindelse: 9-(1, 3-dibenzoyloksy-2-propoks.ymetyl) guanin , smp. 242-243°C.
EKSEMPEL 6
A. N2-( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-[ 1- hydroksy-3-( 4- metoksyfenyldifenylmetoksy)- 2- propoksymetyl3-guanin
Til 2 g 9-(l,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble satt 6,33 g 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid, 20 mg N,N-dimetylaminopyridin og 10 ml tri-etylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50-60°C i 60 timer og ble derefter utfelt i isvann (900 ml). Bunnfallet ble isolert ved filtrering, og produktet ble omkrystallisert fra etanol. Det noe urene produkt ble renset videre ved kolonne-kromatografi på silikagel med eluering med 1:9 metanolmetylenklorid for å gi 3,5 g N<2->(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-ll-hydroksy-3-(4-metoksy-fenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]-guanin efter omkrystallisering fra metanol, smp. 159-161°C.
B. 9-( l- n- heksadekanoyloksy- 3- hydroksy- 2- propoksymetyl)-guanin
Til en omrørt blanding av 3 g n-heksadekanoylklorid i pyridin (50 ml) ble satt 1,5 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl) - 9-[hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy-2-propoksymetyl]-guanin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved 50-60°C og derefter utfelt i isvann (500 ml). Det resulterende bunn-fall ble behandlet med 80% eddiksyre (vandig) ved 80°C i én time. Eddiksyren ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med eluering med 1_9 metanol:metylenklorid for å gi 0,45 g 9-(1-n-heksadekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin efter omkrystallisering fra metanol, smp. 226-227°C.
Ved å gå frem som i del B ovenfor, under anvendelse av det passende syreklorid istedenfor n-heksadekanoylklorid, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser : 9-(1-n-oktanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksynretyl)guanin, smp. 215,5-217,5°C; og
9- [1- (3-karboksypropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin, smp. 191-192°C.
Den meget gode antivirusaktivitet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen illustreres ved den følgende undersøkelse: Herpes simplex virus 2 stamme G for infeksjon fremstilles i HEp-2 cellekulturer. Virus adsorberes i 1 time, friskt me-dium anbringes på cellene, og de inkuberes ved 35°C inntil alle celler er infisert. Cellesuspensjonen fryses ved -70°C, tines og sentrifugeres for å fjerne celleavfall. Væsken på toppen deles opp i porsjoner og lagres i frossen tilstand ved
-70°C inntil de skal brukes. En IO<-6>,<7> fortynning av væsken
på toppen gir en 50% cellekultur-infektiv dose (CCIDc ) i HEp-2 celler, og en 10 -3 ' 7 fortynning gir en 50% dødelig smitte (LC,-0) hos mus.
Grupper på 20 Swiss Webster hunmus (15-17 g) smittes intraperionealt under anvendelse av 0,2 ml EMEM inneholdende 10 LC5o pr. mus av virus. Mus smittet med lo0'5 mer eller mindre virus enn 10 2LC^ 0 smitten tjener som en styrkekontroll for å forsikre at modellen virker riktig.
Behandling med prøveforbindelsene begynner 6 timer efter smitte. Musene, oppdelt i grupper på 20, får forbindelsene administrert i saltoppløsning subkutant i dose på 20 mg/kg.
Én gruppe på 20 mus anvendes som kontrollgruppe og får salt-vann administrert subkutant. Behandlingen gjentas 24, 48, 72 og 96 timer efter smitte.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser antivirus-aktivitet ved dette forsøk som illustrert i den følgende tabell.
Oral aktivitet mot en HSV-2 systemisk infeksjon hos mus
EKSEMPEL 11
Akutt toksisitetundersøkelse hos mus.
Grupper på 5 Swiss hanmus (Simonsen) med vekt ca. 25 g ble gitt subkutant forbindelsene angitt i følgende tabell. Prøvematerialet ble som angitt bare gitt på dag 1, og musene ble iakttatt daglig for dødelighet i 21 dager.
Plasmakonsentrasi on
Hannmus med en kroppsvekt mellom 25 og 30 g ble anbrakt i musebur med fri adgang til mat og vann, bortsett fra at maten ble fjernet kvelden før dosering og holdt tilbake inntil ca.
3 timer efter dosering.
En enkeltdose av hver prøveforbindelse ble administrert oralt. Alle orale doser ble suspendert i et bæremiddel bestående av natriumkarboksymetylcellulose (0,5 %), NaCl (0,9 %), "Tween" 80 (0,4 %), benzylalkohol (0,9 %) og vann (97,3 %). Hver forbindelse ble administrert ved hjelp av svelgsonde i en dose svarende til 30 mg/kg av forbindelse 1.
Plasmakonsentrasjonen for hver forbindelse, under anvendelse av verdien for forbindelse 1 som én, er som følger:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt guaninderivat med formelen:
    og de farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter og syre-addis j onssalter derav, hvor
    R<1> er hydrogen eller -C(0)R<7>, hvor R<7> er alkyl med 1-19 karbonatomer, alkoksyalkyl med 2-9 karbonatomer, fenyl, 1-adamantyl, 2-karboksyetyl eller karboksymetyl, og
    R<2> er -C(0)R<7> hvor R<7> er som angitt ovenfor, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen
    omsettes med et karboksylsyreanhydrid for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<1> og R<2> er -C(0)R<7>; eller (b) en forbindelse med formelen
    omsettes med iseddik, hvor Y<1> er en trityl-beskyttet aminogruppe, hvorved beskyttelsesgruppen avspaltes for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<1> og R<2> er -C(0)R<7>; eller (c) en forbindelse med formelen
    omsettes med et kompleks av dicykloheksylkarbodiimid og en karboksylsyre, for å danne forbindelser med formel (I) hvor R<1 >og R<2> er -C(0)R7; eller (d) en forbindelse med formelen
    omsettes med iseddik, hvor Y er en trityl-beskyttelsesgruppe, og Y<1> er en trityl-beskyttet aminogruppe, hvorved beskyttelsesgruppene avspaltes for å danne forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen og R<2> er -C(0)R<7>; eller en forbindelse med formel (I) omdannes til sitt syre-addis jonssalt , eller en forbindelse med formel (I) omdannes til sitt alkalimetallsalt, eller syreaddisjonssaltet omdannes til den tilsvarende base med formel (I), eller alkalimetallsaltet omdannes til den tilsvarende base med formel (I).
NO830316A 1982-02-01 1983-01-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater. NO161372C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO874782A NO874782D0 (no) 1982-02-01 1987-11-17 Guaninderivater.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34470382A 1982-02-01 1982-02-01
US07/451,262 US5250535A (en) 1982-02-01 1982-12-22 Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO830316L NO830316L (no) 1983-08-02
NO161372B true NO161372B (no) 1989-05-02
NO161372C NO161372C (no) 1989-08-09

Family

ID=26994067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830316A NO161372C (no) 1982-02-01 1983-01-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5250535A (no)
EP (1) EP0085424A3 (no)
KR (1) KR890000191B1 (no)
AU (2) AU572777B2 (no)
BR (1) BR8300475A (no)
DD (1) DD206781A5 (no)
DK (1) DK29183A (no)
ES (1) ES8504194A1 (no)
FI (1) FI79851C (no)
GR (1) GR81321B (no)
HU (1) HU193874B (no)
IL (1) IL67791A0 (no)
IN (1) IN157856B (no)
NO (1) NO161372C (no)
NZ (1) NZ203128A (no)
PH (5) PH19203A (no)
PL (1) PL140556B1 (no)
PT (1) PT76149B (no)
RO (3) RO86234B (no)
ZW (1) ZW2583A1 (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8403128A1 (es) * 1981-08-11 1983-10-01 Wellcome Found "un procedimiento para preparar derivados de purina".
US4816447A (en) * 1981-08-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Anti-viral guanine compounds
US4544634A (en) * 1982-10-14 1985-10-01 Burroughs Wellcome Co. Method of producing acyclovir
US4609662A (en) * 1982-10-14 1986-09-02 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
AU573540B2 (en) * 1982-10-14 1988-06-16 Wellcome Foundation Limited, The 6-hydrogen purine derivatives
US4880820A (en) * 1983-06-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Guanine derivatives
US4897479A (en) * 1983-09-30 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Arylsulfonyloxy purine intermediates
EP0138683A3 (en) * 1983-09-30 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Purine derivatives, their application in anti-viral compositions
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
DE3571810D1 (en) * 1984-01-26 1989-08-31 Merck & Co Inc Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
EP0190123A1 (en) * 1984-07-20 1986-08-13 GAUNTT, Charles, O. Immunoregulatory and anti-viral compound
HUT39145A (en) * 1984-12-12 1986-08-28 Syntex Inc Process for preparing alkoxy-methyl-ether and alkoxy-methyl ester derivatives
NZ216172A (en) * 1985-05-15 1989-08-29 Wellcome Found Nucleosides and pharmaceutical compositions
DE3627024A1 (de) * 1985-09-24 1987-04-02 Hoechst Ag In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine
US4966895A (en) * 1989-02-02 1990-10-30 Merck & Co. Inc. Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents
US5216142A (en) * 1989-04-17 1993-06-01 Efamol Holdings Plc Anti-virals
GB2260319B (en) 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
US5670506A (en) * 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
US5565565A (en) * 1994-08-04 1996-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of N-9 substituted guanine compounds
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
CA2238283C (en) * 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
GB0708258D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Katholleke Universiteit Leuven New anti-viral nulceoside analogs

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
ES8403128A1 (es) * 1981-08-11 1983-10-01 Wellcome Found "un procedimiento para preparar derivados de purina".
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
US4816447A (en) * 1981-08-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Anti-viral guanine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL67791A0 (en) 1983-05-15
HU193874B (en) 1987-12-28
KR890000191B1 (ko) 1989-03-10
AU572777B2 (en) 1988-05-19
FI830254L (fi) 1983-08-02
PH22817A (en) 1989-01-19
PH20099A (en) 1986-09-24
FI79851C (fi) 1990-03-12
PL240367A1 (en) 1985-10-08
ES519423A0 (es) 1985-04-16
EP0085424A2 (en) 1983-08-10
NO830316L (no) 1983-08-02
NZ203128A (en) 1987-08-31
EP0085424A3 (en) 1984-07-18
US5250535A (en) 1993-10-05
FI830254A0 (fi) 1983-01-26
PL140556B1 (en) 1987-05-30
KR840003253A (ko) 1984-08-20
PH19203A (en) 1986-01-31
GR81321B (no) 1984-12-11
DD206781A5 (de) 1984-02-08
ES8504194A1 (es) 1985-04-16
PH22824A (en) 1989-01-19
DK29183D0 (da) 1983-01-25
PT76149B (en) 1985-11-25
NO161372C (no) 1989-08-09
RO89143A (ro) 1986-04-30
AU1261488A (en) 1988-06-02
AU1096183A (en) 1983-08-11
IN157856B (no) 1986-07-12
BR8300475A (pt) 1983-11-01
PT76149A (en) 1983-02-01
PH20360A (en) 1986-12-04
ZW2583A1 (en) 1983-05-11
FI79851B (fi) 1989-11-30
RO86234B (ro) 1985-03-31
DK29183A (da) 1983-08-02
RO89142A (ro) 1986-04-30
RO86234A (ro) 1985-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161372B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater.
EP0066208B1 (en) 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanine as antiviral agent
US6573378B1 (en) Antiviral guanine derivatives
US4798833A (en) Guanine derivative
US4855466A (en) Purinyl cyclobutanes
PT91330A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de guanina
US4423050A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4556659A (en) Substituted 9-(1-0- or 3-0-monosubstituted or 1,3-Di-0-substituted propoxymethyl)-purines as antiviral agents
CA1075237A (en) Purine derivatives
US4612314A (en) Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
US4609661A (en) Substituted 9-(1-O- or 3-O-monosubstituted or 1,3-di-O-substituted propoxymethyl)purines as antiviral agents
US4603219A (en) 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
NO833526L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning
US4507305A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US5424315A (en) Benzothiophen analogs as antiviral agents
NL8703148A (nl) Pyrimidinederivaten.
US4318925A (en) 4-Homoisotwistane derivatives
US4803271A (en) Process for preparing guanine derivatives
NO874782L (no) Guaninderivater.
SU1537138A3 (ru) Способ получени производных пуринов или их солей
US4501744A (en) Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof
EP0103265A2 (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same