KR890000191B1 - 치환된 9-(1 또는 3-모노아실옥시 또는 1, 3-디아실옥시-2-프로폭시메틸)퓨린 및 그의 제조방법 - Google Patents

치환된 9-(1 또는 3-모노아실옥시 또는 1, 3-디아실옥시-2-프로폭시메틸)퓨린 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
치환된 9-(1 또는 3-모노아실옥시 또는 1, 3-디아실옥시-2-프로폭시메틸)퓨린 및 그의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항비루스제로 사용되는 다음 일반식(Ⅰ)의 치환된 9-(1 또는 3-모노아실옥시 또는 1, 3-디아실옥시-2-프로폭시메틸) 퓨린 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소 또는 -C(O)R7(여기에서 R7은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 히드록시알킬, 탄소수 2 내지 9의 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 19의 알케닐, 페닐, 1-아다만틸, 2-카르복시에틸 또는 카르복시메틸 및 그의 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속염이다.)이며, R2는 -C(O)R7(여기에서 R7은 상기에서 정의한 바와 같다.)이고, R3은 수소, 할로, 티오, 탄소원자 1 내지 6의 저급 알킬티오, 아지도, NR9R10(여기에서 R9및 R10은 독립적으로 수소이거나 탄소원자 1 내지 6의 저급 알킬이다.) 또는 -NHC(O)R8(여기에서 R8은 수소, 탄소원자 1 내지 19의 알킬 또는 1-아다만틸이다.)이며; (a) R6는 수소, 할로, 탄소원자 1 내지 6의 저급 알콜시, 아지도, 티오, 탄소원자 1 내지 6의 저급 알킬티오, -NR9R10(여기에서 R9및 R10은 상기에서 정의한 바와 같다.) 또는 -NHC(O)R8(여기에서 R8은 상기에서 정의한 바와 같다.) 이며 R4는 R5와 함께 단일 결합이거나, (b) R5는 R6와 함께 케토그룹이고, R4가 수소이다.
상기 화합물을 적당한 무독성 담체와 섞은 약제학 조성물은 비루스 감염을 치료하는데 유용하다. 비루스 감염은 만연되고 있고 그 결과 많은 증상을 나타낸다. 몇몇의 비루스 감염은 신체 방어 메카니즘에 의하여 쉽게 극복되나, 이 방어 메카니즘이 손상되면, 감염은 실명 및 죽음까지도 초래하는 영구적인 손상을 입힐 수 있다. 중증의 감염을 일으킬 수 있는 비루스 과중 하나가 헤르페스 비루스 그룹이다.
현재 비루스 감염을 치료하는데 이용되는 약품들은 대부분 경우에 효력이 없거나 만일 효력이 있어도 심각한 부작용 및/또는 독성을 일으키는 다량 및/ 또는 연속 투여가 필요하다. 그러므로 현재 이용되는 항비루스제 보다 적은 용량에서 효력을 지니며 따라서 가능한 부작용 및 독성을 감소시키는 효과적인 항비루스제가 필요하다.
미합중국 특허 제4,199,574호에 다음 일반적(A)로 표시되는 화합물 및 그 염이 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, X는 황 또는 산소원자이고, R1는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아지드, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬 아미노이며; R2는 수소, 할로겐, 알킬티오, 아실아미노, 아미노 또는 아지드이고; R3는 수소, 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭알킬, 히드록시알킬, 벤질옥시알킬, 또는 페닐이며; R4는 수소, 히드록시 또는 알킬이고; R5는 수소, 히드록시, 아미노, 알킬, 히드록시알킬, 벤질옥시, 벤조일옥시, 벤조일옥시메틸, 설파모일옥시, 포스페이트, 카르복시프로피아밀옥시, 탄소원자 1 내지 8 의 직쇄 또는 사이클릭아실옥시 (예, 아세톡시) 또는 일반식 NHCO-Z의 치환된 카바모일그룹(여기에서 Z은 하나이상의 설포닐, 아미노, 카바모일 또는 할로겐에 의하여 임의 치환된 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)이며; R6는 수소 또는 알킬이고, 단, X가 산소이고, R2, R3, R4및 R6가 수소이면, R1은 아미노 또는 메틸아미노(R5는 수소 또는 히드록시일때)가 아니다.
상기 일반식으로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 항비루스작용을 나타냄이 보고 되었다.(참고,Tetrahedron Letters, 21,327-30(1980), 미합중국 특허 제 4,294,831호 및 제4,347,360호.)
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 적절한 담체를 함유하는 항비루스제로 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 투여하여 비루스감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 중간체 및 항비루스제로서 유용한 하기 일반식(IXa) 및 (XⅣ)(여기에서 A는 수소이다.) 의 신규 화합물에 관한 것이다. 그 외에 본 발명은 하기 구조식(X) 또는 일반식(XⅣ)의 화합물을 에스테르화 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 다음 용어는 달리 언급되지 않는 한 하기의 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소 및 수소만으로 이뤄지며, 불포화가 아니어야 하고, 1 내지 19의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 일가 치환체를 나타낸다. 알킬의 예로는 메틸, 1-프로필, 1-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1-헥실, 에틸, 프로필, n-부틸, 2-메틸, 2-프로필, n-옥틸, n-데실, n-테트라데실 및 n-노나데실이다. "저급 알킬"은 상기에서 정의한 알킬 그룹과 같은 의미이나, 1 내지 6의 탄소원자를 갖는다. "알케닐"은 탄소 및 수소만으로 이뤄지고, 하나이상의 2중 결합을 가지며, 2 내지 19의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 일가 치환체를 나타낸다. "알케닐"의 예로는 프로페닐, 펜테닐, 헵테닐, 도데세닐, 도데카디에닐, 펜타데세닐 및 펜타데카디에닐이 있다.
"1-아다만틸"은 다음의 환상 구조를 나타낸다.
Figure kpo00003
"저급 알콕시"는 "저급 알킬-O-"를 나타내며 여기에서 "저급 알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다. "저급 알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, i-부톡시 및 n-헥실옥시가 있다. "알콕시 알킬"은 알킬-O-알킬렌을 나타내고 여기에서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같으며, 알킬렌은 2가 알킬 그룹을 말한다. "알콕시 알킬"의 예로는 메톡시메틸, i-프로폭시메틸, n-옥타닐옥시메틸 및 에톡시프로필이 있다. "저급 알킬 티오"는 "저급 알킬-S-"를 나타내며 여기에서 "저급 알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다. "저급 알킬 티오"의 예는 메틸티오, n-프로필티오 및 n-펜틸티오이다. "티오"는 -SH를 나타낸다. "아미노"는 -NH2를 나타낸다. "아지도"는 N3를 나타낸다. "할로"는 플로로, 클로로 및 브로모를 나타낸다. "2-카르복시에틸"은 HOOCCH2CH2-를 나타낸다.
"약제학적으로 바람직한 산부가염"은 유리 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 지니며 생물학적으로 바람직하거나 그밖의 바람직한 염을 나타낸다. 염형성에 적당한 산은 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 및 트리플로로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, P-톨푸엔설포산 등과 같은 유기산이다.
"약제학적으로 허용되는 알칼리 금속염"은 카르복시에틸 그룹 중에서 유리 카르복시 그룹의 금속염을 나타낸다. 알칼리금속의 예로는 나트륨 및 칼륨이다.
R1이 수소이고 R2가 C(O)R7인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭인 탄소원자를 함유한다. 따라서, 이러한 화합물은 과학적으로 활성인 형태로나 라쎄믹 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 명시하지 않는한, 여기에서 기술되는 일반식(Ⅰ)의 모노에스테르는 모두 라쎄믹 형태이다. 그러나, 본 발명의 범주는 라쎄믹 형태에 국한되지 않고, 일반식(Ⅰ)인 모노에스테르의 개개의 광학적 이성체를 포함한다.
R5는 R6와 함께 케토인 정의는 토오토메릭 히드록시 형태를 포함하지만 편의상 케토형태가 토오토메릭 형태 둘모두를 나타내는데 이용되는 것은 말할나위가 없다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 그룹은 R3가 아미노이고, R4가 수소이며 R5는 R6와 함께 케토인 화합물이거나(하기 일반식(Ⅰa)의 화합물) 또다른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 그룹은 R3가 아미노이고, R6가 수소, 티오 또는 NH2이며, R4는 R5와 함께 결합선인 화합물이다. 이러한 그룹내에서 바람직한 서브그룹(subgroup)은 R1및 R2가 둘모두 -C(O)R7인 화합물이다. 더 바람직한 서브그룹은 R7이 탄소원자 1 내지 5의 알킬인 화합물이며 R7이 메틸 또는 에틸인 화합물이 가장 바람직하다. 이러한 그룹내에서 또다른 바람직한 서브그룹은 R1이 수소이고 R2가 -C(O)R7인 화합물이다. 이 서브그룹내에서 더 바람직한 서브그룹은 R7이 탄소원자 1 내지 5의 알킬인 화합물이고, R7이 메틸 또는 에틸인 화합물이 가장 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 목적 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 온혈동물 및 냉혈동물, 특히 포유류, 조류 및 어류, 가장 특히 인체에 투여시 강력한 항비루스 작용을 나타낸다. 예를들면, 본 발명의 화합물은 헤르페스 심플렉스비루스(Herpes Simplex Virus) Ⅰ 및 Ⅱ와 관련 비루스 예를들면 사이토메갈로비루스(Cytomegalovirus), 엡스타인-바르비루스(Epstein-Barr Virus) 및 수두비루스(Varicella Zoster Virus) 뿐만 아니라 간염비(hepatitis B)와 같은 비루스성 간염(Viral hepatitis)에 대하여 우수한 활성을 나타낸다. R1및 R2는 -C(O)R7이며, 이때 R7이 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 디프로파노에이트 에스테르는 비루스의 감염치료에 특히 적당하게 하는 성질을 나타낸다. 이 에스테르는 인접한 동족체의 용해도에서 기대되는 것보다 수용액에서 더 잘 용해되므로, 디프로파노에이트 에스테르는 비경구투여에 적합하다. 또한 디프로파노에이트는 더욱 생체 이용율이 높다.
인축 둘모두에 적용되고, 항비루스 용으로 적합한 목적화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상의 방법으로 제조되며, 본 분야에서 공지된 부형제를 함유한다. 그러한 방법 및 성분에 대해 일반적으로 알려진 요약은 이.더블.마르틴에 의한Remington's Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co., 15판, 1975)에 있다. 리포좀(liposome)도 본 분야의 공지된 방법을 사용하여 일반식(Ⅰ)인 화합물의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. [예를들면, Szoka, F.Jr. 등, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9 : 467-508(1980), Schullery, S. E. 등, Biochemistry 19 : 3919-23(1980) 및 Greg oriadin, G. 등, "Liposomes in Biological Systems. ", Johnwiley and Sons(1980)에 기술되어 있다.]
본 발명의 화합물은 비경구적으로, (예, 정맥내주사, 피하주사, 복강내주사 또는 근육내주사.), 경구적으로, 국소로, 직장으로 또는 비강내로 투여할 수 있다.
본 조성물은 유리 염기로 계산하여 포유동물 체중 kg당 약 0.1 내지 300mg, 바람직하게는 1.0 내지 30mg의 용량을 경구 또는 비경구로 투여하고 사람의 경우는 단위용량형을 사용하여 단위용량당 1 내지 500mg의 양으로 1일 1 내지 5번 투여한다. 경구투여용으로, 미세분말 또는 과립은 희석제, 분산제 및/또는 계면 활성제를 함유할 수 있고, 1회용 수제 또는 시럽제; 무수상태 또는 비수용액제 또는 현택제(여기에서는 현탁제를 함유할 수 있다.)에서 캡슐제 또는 세세이(Sachets)제; 정제(여기에서는 결합제 및 활탁제를 함유할 수 있다); 물 또는 시럽중의 현택제, 또는 에어로졸에 존재할 수 있다. 필요시 방향제, 보존제, 현탁제, 증점제 또는 유화제가 함유될 수 있다. 정제 및 과립제가 바람직하며 이들은 제피할 수 있다. 제형에 있어서 일반식(Ⅰ) 화합물의 량은 제형의 총량에 대해 0.1중량 퍼센트(% W) 내지 99중량 퍼센트 이상이고 부형제는 약 1 내지 99.9중량 퍼센트로 변화시킬 수 있다.
비경구투여 또는 드롭으로서의 투여용으로, 눈에 감염된 경우, 화합물은 0.1 내지 10%, 더 바람직하게는 0.1 내지 7%의 농도인 수용액으로 존재한다. 용액은 항산화제, 완충제 및 기타의 적당한 첨가제를 함유할 수 있다.
이와는 달리 눈 또는 기타의 체외조직, 예를들면 입 및 피부의 감염시 조성물은 환자의 신체 감염 부위에 연고, 크림, 에어로졸 또는 산제, 바람직하게는 연고제 또는 크림제를 국소적으로 적용시킨다. 화합물은 예를들면 수용성 연고기제를 사용한 연고제, 또는 예를들면 수중유크림기제를 사용한 크림제로 만들 수 있고, 그 농도는 약 0.01 내지 10%; 바람직하게는 0.1 내지 7%, 가장 바람직하게는 약 3.0% 중량/용량이다. 그외에 비루스 감염은 미합중국 특허 제 4,217,898호에 기술된 것으로서 서방출성 약물 전달 시스템을 사용하여 치료될 수 있다.
에어로졸 투여시, 활성성분은 계면활성제 및 분출제와 함께 미세분화된 형태로 공급되는 것이 바람직하다. 전형적인 활성성분의 퍼센트는 0.01 내지 20중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.0중량%이다. 물론, 계면활성제는 무독성이어야 하며, 바람직하게는 분출제에 용해되어야 한다. 대표적인 계면 활성제로는 탄소원자 6 내지 22의 지방산 예를들면 카프로산, 옥타노산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테아르산 및 올레산과 지방족 폴리히드릭 알콜 또는 그의 사이클릭 안하이드라이드 예를들면, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 만니톨, 솔비톨, 솔비톨로부터 유도된 헥시톨 안하이드라이드(등록상표 "스판스(spans)"로 판매되는 솔비탄 에스테르) 및 폴리옥시에틸렌과의 에스테르 또는 부분에스테르 및 이들 에스테르의 폴리옥시프로필렌 유도체가 있다. 혼합 에스테르, 예를들면 혼합 또는 천연 글리세라이드가 사용될 수 있다. 바람직한 계면 활성제로는 올리에이트 또는 솔비탄, 예를들면 등록상표 "알락셀 씨"(솔비탄 세스퀴올레이트), "스판 80"(솔비탄 모노올리에이트) 및 "스판 85" (솔비탄 트리올리에이트)가 있다. 계면활성제는 조성물에 대해 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 0.25 내지 5중량%로 함유될 수 있다.
조성물은 그밖에 통상적으로 분출제를 함유한다. 액화된 분출제는 주위 조건에서 통상 가스이며, 압력하에 응축된다. 적당한 액화 분출제 가운데는 탄소수 5까지를 함유한 저급 알칸(예를들면, 부탄 및 프로판) 및 바람직하게는 플로로화한 또는 플로로클로로호한 알칸(예를들면 등록상표 "프레온"으로 판매)이 있다. 상기의 혼합물도 역시 사용될 수 있다.
에어로졸 제조시, 적당한 발브가 장치된 용기에 미세분화된 활성성분 및 계면활성제를 함유한 적당한 분출제를 충진한다. 따라서 성분은 발브의 작용에 의해서 방출될때까지 상승된 압력하에 유지되고 있다.
본 발명의 화합물 또는 이를 함유한 조성물은 인간은 제외한 포유동물, 닭 및 칠면조와 같은 조류 및 어류와 같은 냉혈동물의 치료에 유용하다. 예를들어, 본 발명의 화합물 및 이를 함유한 조성물은 하기 비인체 비루스에 대해 항비루스작용을 나타낸다: 스키루이드 헤르페스비루스 1(Sciruid herpesvirus 1) 카브리드 헤르페스비루스 1(Cavlid herpesvirus 1) 라고 모프 헤르페스비루스 1( Lagomorph herpesvirus 1) 파시아니드 헤르페스비루스 1(Phasianid herpesvirus 1)
Figure kpo00004
Figure kpo00005
메렉스병 등과 같은 아비안 비루스병은 수의 분야에서 잘 알려진 방법으로 예를들면 본 발명 화합물을 함유한 조성물을 새에게 주사하거나 본 발명의 화합물을 사료나 마시는 물에 첨가함으로써 본 발명의 화합물로 예방 및/또는 치료할 수 있다.
풀(pool), 양어장 또는 탱크와 같은 제한된 지역에 있는 물고기는 헤르페스양 비루스, 예를들면 캔넬 캣휘쉬 비루스(CCV), 헤르페스-비루스 살로몬스, 네르카 비루스 등의 비루스에 의한 감염에 대해 본 화합물을 직접 풀양어장 또는 탱크내의 물에 넣거나 사료에 함께 섞어 줌으로써 치료될 수 있다.
서술한 본 화합물 및 조성물 투여의 정확한 섭생은 치료할 개별 피검자의 요구, 치료 형태 및 물론 전문가의 판단에 따라야 한다.
일반식(Ⅰ)인 화합물은 하기 구조식(X)인 화합물 및 반응순서 Ⅰb에 의해 제조된, A가 수소인 하기 일반식 (XIV)인 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응 순서 Ⅰb에서 사용된 구조식(Ⅴ)인 중간체는 반응 순서 Ⅰa에서 제조된다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
일반식(XIV)에서, A는 수소 또는 아세틸이며, R3및 R6가 다음표에서 정의한 바와같은 화합물을 (XIVa), (XIVb), (XIVc), (XIVd), (XIVe), (XIVf), (XIVg), (XIVh), (XIVi), (XIVj), 로 정의한다.
Figure kpo00011
반응순서 Ia에서 구조식(Ⅲ)인 화합물은 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 15 내지 40℃의 온도에서, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 테트라히드로푸란, 및 디옥산과 같은 용매 중의 임의 치환된 벤질 알콜의 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨 염의 용액에 구조식(Ⅱ)인 에피클로로히드린을 적가하여 제조한다. 반응 혼합물을 약 10시간 내지 24시간, 바람직하게 약 12시간 내지 18시간 동안 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 20 내지 50℃의 온도에서 교반한다.
구조식(Ⅲ)인 화합물을 약 0 내지 25℃, 바람직하게는 0℃로 냉각시킨, 디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 1, 1, 2-트리클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화 수소용매중에 용해시킨 파라포름 알데하이드 및 화합물의 용액중에서 무수염화수소 가스를 버블(bubble)시켜서 구조식(Ⅳ)인 화합물로 클로로메틸화한다. 염화수소가스는 파라포름 알데하이드가 용해될때까지 30분 내지 3시간, 바람직하게는 1시간 내지 2시간에 걸쳐 가한다. 용액은 약 0℃ 내지 10℃ 까지의 온도에서 약 12시간 내지 48시간 동안, 바람직하게는 약 0 내지 5℃에서 약 16시간 내지 24시간동안 방치한다.
구조식(Ⅴ)인 화합물은 나트륨 아세테이트와 같은 알칼리금속 아세테이트를 약 0 내지 45℃, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 및 디옥산과 같은 용매에 용해시킨 구조식(Ⅳ)인 화합물과 반응시켜서 제조한다. 용액을 약 5시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 10시간 내지 약 18시간동안 약 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃의 온도에서 교반한다.
반응순서 Ib에서, 구조식(Ⅷ)인 화합물은 구조식(Ⅵ)인 구아닌을 무수아세트산 자체와 약 10시간 내지 24시간, 바람직하게는 12시간 내지 18시간 동안 환류하면서 가열하여 제조한다.
구조식(Ⅶ)인 N2, 9-디아세틸 구아닌을 비스(p-니트로페닐) 포스페이트, 톨루엔설폰산, 메틸포스폰산 또는 디클로로아세트산, 바람직하게는, 비스(p-니트로페닐) 포스페이트와 같은 산의 촉매량 존재하에 약 75 내지 200℃, 바람직하게는 110° 내지 180℃ 온도에서 디옥산, 설포란 등과 같은 용매중의 구조식(Ⅴ)의 화합물과 또는 구조식(Ⅴ)그 자체와 반응시켜 구조식(Ⅷ)인 화합물을 제조한다. 반응은 통상 구조식(Ⅶ)인 화합물 1몰에 대해 구조식(5)인 화합물 0.8몰 내지 1.2몰을 사용하여 수행한다.
벤질 보호그룹은 촉매 수소화 반응에 의해서 구조식(Ⅷ)인 화합물로부터 제거되어 구조식(Ⅸ)인 화합물이 생성된다. 슬러리(slurry)중의 탄소상 파라디움과 같은 촉매를 수성메탄올과 같은 용매중에 용해시킨 구조식(Ⅷ)인 화합물의 용액에 가한다. 15 내지 200psi, 바람직하게는 30 내지 80psi의 압력하에서 수소를 용액에 가한다.
구조식(X)인 화합물은 메탄올과 같은 알콜중에 용해시킨 암모니아와 같은 염기를 사용하여 구조식(IX)인 화합물을 탈아세틸화 하여서 제조한다. 구조식(IX)인 화합물 및 염기용액은 약 5시간 내지 36시간, 바람직하게는 약 10시간 내지 24시간동안, 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃의 온도에서 교반시킨다.
구조식(X)인 화합물을 과량의 무수 아세트산과 디메틸포름아미드, 디메틸아에트아미드 등과 같은 용매중의 과량의 무수아세트산 또는 과량의 무수 아세트산 자체와 실온에서 2 내지 3일간 에스테르화시켜 구조식(XI)인 디아세테이트를 제조한다.
구조식(XⅡ)인 화합물은 구조식(XI)인 화합물을 문헌(J. Org. Chem. 28 : 945, 1963)에 기술된 방법에 따라 포스포러스 옥시클로라이드와 함께 반응시켜 제조한다. 구조식(XI)인 화합물을 실온에서 N, N-디에틸-아닐린 중의 포스포러스 옥시클로라이드의 용액에 가한다. 현탁액을 2 내지 30분, 바람직하게는 2 내지 5분간 환류하면서 가열한다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 제거하고, 생성물을 예를들면 유기용매로 추출하는 통상적인 방법으로 회수하여 크로마토그라피한다.
구조식(XⅡ)인 화합물을 문헌 (J. Org. Chem. 31 : 3258, 1966)에 기술된 바와같이 염산중의 나트륨 니트리트와 디아조염을 형성하여 계속하여 염소화 시킬 수 있다. 수용성 염산중의 구조식(XⅡ)인 화합물에 0 내지 5℃에서 수중의 나트륨 니트리트를 가한다. 용액을 물로 희석하고 과량의 염산을 수용성 암모니아로 중화시킨후, 구조식(XⅢ)인 화합물을 공지의 방법인 예를들면 유기용매로 추출하여 회수하고 크로마토그라피한다.
일반식(XIV)의 화합물은 이 분야에서 공지된 방법에 의해서 구조식(XII) 및 (Ⅷ)의 화합물로부터 제조된다. 예를들면 문헌 ("Heterocyclic Compounds-Fused Pyrimidines Part Ⅱ Purines, Ed. D. J. Brown (1971) Wiley- Interscience") 및 명세서에 삽입된 미합중국 특허 제4,199,574호를 참조하라. 구조식(XIV) a-j인 화합물에 대한 전술된 표를 참조하라.
A가 수소인 구조식(XIVb)의 화합물은 구조식(XII)인 화합물을 1 내지 2시간동안 하류온도에서 가열시키면서 이소프로판올과 같은 용매중에 용해시킨 티오우레아와 반응시켜 제조한다. 형성된 티오우레아 부가물은 수용성 암모니아와 같은 알칼리에 의해 파괴되어 티오화합물이 생성된다.
A가 수소이고 R이 저급알킬인 일반식(XIVa)의 화합물은 구조식(XⅡ)인 화합물을 실온에서 또는 약하게 가열하면서 메탄올중의 나트륨 메톡사이드와 같은 적당한 알칼리 금속 알콕사이드의 알콜성 용액으로 처리하여 제조한다.
일반식(XIV)의 여러가지 화합물들이 구조식(XⅢ)인 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를들면, A가 아세틸인 일반식(XIVc)인 화합물은 구조식(XⅢ)인 화합물을 에탄올: 물, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드등과 같은 용매중의 나트륨 아지드로 처리하여 제조한다. 반응물을 80 내지 200℃에서 2 내지 24시간동안 가열한다. A가 수소인 일반식(XIVd)의 화합물은 예를들면 탄소상의 팔라듐 촉매를 사용하여 구조식(XIVc)인 화합물을 수소화시켜서 제조한다.
메탄올중에, 용해시킨 구조식(XⅢ)인 화합물 및 암모니아를 봄베내에서 16 내지 24시간동안, 85°내지 110℃로 가열하면 구조식(XIII)인 화합물로 전환된다. 화합물은 A가 수소인 구조식(XIVe)인 액체 암모니아중에 용해시킨 일반식(XIVe)의 화합물을 봄베내에서 110 내지 150℃에서 24 내지 48시간동안 가열시켜서 상기 화합물을 더 암모니아부가 시켜 A가 수소인 일반식(XIVd)의 화합물을 형성할 수 있다.
일반식(XIVd)의 또다른 제조방법은 구조식(XIVe)의 화합물을 히드라진으로 처리하고, 다음에 나트륨 니트리트의 찬 용액으로 처리하여 A가 수소인 구조식(XIVf)의 화합물을 형성하고, 탄소상의 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화시켜서 구조식(XIVd)인 화합물을 생성한다.
R3및/또는 R6가 아미노인 일반식(XIV)의 아미노그룹은 메틸요다이드와 같은 알킬 할라이드로 처리하여 2급 또는 3급 아민으로 알킬화 할 수 있다. 상기 알킬화된 아미노 화합물의 바람직한 제조방법은 구조식(XⅢ) 또는 일반식(XIVe)의 화합물을 알킬 또는 디알킬아민과 반응시켜서 제조한다.
R8이 메틸이외인 일반식(IXa)인 화합물은 구조식(IX)인 화합물의 히드록시 그룹을 후술한 트리틸 보호제로 보호하고, 아미노 니트로겐을 탈아세틸화하며, 탈아세틸화한 화합물을 적당한 산 클로라이드와 반응시키고, 빙초산 : 물로 보호그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
A가 아세틸인 일반식(XIV)의 화합물은 본 분야에서 공지된 방법 예를들면 산성 또는 염기성 가수분해에 의해서 가수분해 될 수 있다.
일반식(XIVg) 및 일반식(XIVh)의 화합물은 각각 구조식(XⅡ) 및 일반식(XIVe)인 화합물을 마그네슘 디옥사이드와 같은 염기 존재하에 팔라듐과 같은 수소화 촉매를 사용하여 수소화시켜서 제조한다.
A가 수소인 일반식(XIVi)의 화합물은 일반식(XIVh)인 화합물을 아세트산 중의 나트륨 니트리트와 반응시켜서 6-케토 화합물을 생성하고, 이 분야에 공지된 방법에 따라 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 등과 같은 염소화제로 염소화시켜서 제조한다. 6-클로로 중간체는 전술된 바와같이 티오우레아로 처리한다.
일반식(XIVj)인 화합물은 예를들면 문헌(J. Org. Chem., 39(9) : 1256, 1974)에 기술된 바와같이 일반식(XIVe)인 화합물을 메탄올성 하이드로겐 설파이드-암모늄 카보네이트와 반응시키거나 문헌(J. Med. Chem., 16(12) : 1381, 1973)에 기술된 바와같이 디메틸포름 아미드중의 나트륨 멀캡티드와 반응시켜서 제조할 수 있다.
R3또는 R6가 티오인 일반식(XIV)의 화합물은 실온에서 알칸올과 같은 용매중의 알킬요다이드와 같은 알킬할라이드로 알킬화 할 수 있다.
A가 수소인 일반식(XIV)의 하기 화합물은 전술된 방법중의 하나 또는 연합하여 제조할 수 있다 : 2- 아미노-6-메톡시-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 2-메틸아미노-6-메톡시-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-티오-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린, 융점 155-157℃; 2-n-부틸아미노-6-티오-9-(1,3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-메틸티오-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-디메틸아미노-6-메틸티오-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디아지도-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린, 융점 174-180℃ ; 2-메틸아미노-6-아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-메틸아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디(메틸아미노)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-클로로-2-아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)-퓨린, 융점 197.5-198.5℃ ; 2-클로로-6-메틸아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아지도-6-에틸아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-메틸아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 2-디메틸아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 6-아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-메틸아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 6-디메틸아미노-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-티오-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-메틸티오-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 및 6-아미노-2-티오-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)-퓨린.
일반식(I)의 디에스테르는 본 분야의 공지된 에스테르화법에 의해서 제조될 수 있다. 예를들면, R7이 저급알킬인 일반식(I)의 디에스테르는 구조식(X)및 A가 수소인 일반식(XIV)의 화합물을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘등과 같은 용매중의 과량의 적당한 산무수물 또는 과량의 적당한 산무수물 그 자체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응물을 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 촉매 예를들면 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 1 내지 5일간, 바람직하게는 2 내지 3일간 교반시킨다. 구조식(X) 또는 일반식(XIV)의 화합물과 산 무수물은 몰비율이 약 1 : 10 내지 100이다.
산 무수물은 용이하게 구입할 수 있으며, 만일 용이하게 구입할 수 없으면 본 분야의 공지된 방법으로 예를 들면 무수아세트산 또는 아세틸클로라이드 존재하에 산을 가열하여 제조할 수 있다.
R7이 수소인 일반식(I)의 디에스테르는 포름산을 무수아세트산과 반응시켜 제조한 포름산과 아세트산의 혼합 무수물 자체를 사용하여 0 내지 40℃에서 상술한 방법으로 제조할 수 있다.
R7이 모든 값을 갖는 일반식(I)의 디에스테르를 제조하는 또 다른 방법은 구조식(XI) 또는 A가 아세틸이고, R3및/또는 R6가 아미노인 일반식(XIV)의 화합물을 트리페닐메틸클로라이드(트리틸클로라이드), 4-메톡시페닐디페닐메틸클로라이드(모노-메톡시트리틸클로라이드) 등과 같은 트리틸 보호제로 제일 먼저 처리한다. 트리틸 보호제는 알드리히 케미칼 캄파니로부터 쉽게 구할 수 있다. 디메틸포름아미드, 피리딘 등과 같은 용매중의 반응물을 4-디메틸피리딘과 같은 촉매와 함께 40 내지 70℃, 바람직하게는 45 내지 60℃에서 8 내지 24시간, 바람직하게는 12 내지 18시간 동안 가열한다. 아미노보호 화합물은 통상적 방법으로 예를 들면 결정화에 의해서 분리하고, 아세테이트 그룹은 알칼리금속 히드록사이드(예를 들면 나트륨 히드록사이드 및 칼륨히드록사이드)와 같은 염기 또는 암모늄 히드록사이드로 가수분해한다. 피리딘 중의 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매와 디히드록시 화합물을 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 등의 용매중의 적당한 산 클로라이드 또는 그 자체에 적가한다. 반응물을 실온에서 10 내지 24시간, 바람직하게는 12 내지 18시간동안 교반한다. 생성물을 본 분야에서 공지된 방법 예를 들면 크로마토그라피법에 의해 분리한다. 아미노 보호 그룹은 60 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 80℃로 1 내지 12시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 가열하면서 빙초산, 트리플로로아세트산 등과 같은 유기산으로 처리하여 제거한다. 생성물을 크로마토그라피법 또는 결정화에 의해서 분리한다.
전술한 구조식(XI) 및 일반식(XIV)화합물의 아미노 그룹은 화합물을 알드리히 케미칼 캄파니로부터 구입한 N, N-디메틸포름아미드의 아세탈과 반응시켜 보호시킨 다음 상기한 바와 같이 공정을 더 진행시킨다.
산 클로라이드는 용이하게 구입할 수 있으며, 만일 용이하게 구입할 수 없으면 본 분야의 공지된 반응조건하에서 적당한 산을 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.
R3가 아미노이고, R5가 R6와 함께 케토이며, R4가 수소이고, R7은 탄소원자 7 내지 19의 알킬, 탄소원자 7 내지 19의 알케닐, 2-메틸-2-프로필, 1-아다만틸 또는 페닐인 일반식(I)의 디에스테르는 또한 적당한 산클로라이드로 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄등과 같은 용매 중에 용해시킨 산 클로라이드를 피리딘, 루티딘등과 같은 용매중에 용해시킨 구조식(IX)의 화합물에 가한다. 반응물을 15 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 9 내지 24시간, 바람직하게는 16 내지 24시간동안 교반시킨다. 아미노그룹을 암모늄 히드록사이드의 메탄올 용액과 같은 염기의 알콜성 용액으로 처리하여 탈아세틸화한다.
R7이 탄소원자 7 내지 19의 알킬인 일반식(I)의 디에스테르의 또다른 제조방법은 구조식(X) 또는 A가 수소인 일반식(XIV)의 화합물을 알드리히 케미칼 캄파니로부터 구입한 디사이클로헥실카르보디이미드와 적당한 카르복실산의 축합 생성물과 반응시키는 것이다. 몰과량의 디사이클로헥실카르보디이미드 중의 카르복실산을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 용매중에 용해시킨 상기 화합물에 가한다. 용액을 35 내지 75℃, 바람직하게는 40 내지 60℃로 가열하면서, 16 내지 72시간, 바람직하게는 24 내지 60시간 동안 교반한다. 일반식(I)의 디에스테르는 침전으로 분리된다.
R7이 히드록시 알킬인 일반식(I)의 디에스테르 및 모노에스테르는 우선 히드록시 산의 히드록시 그룹을 벤질 그룹으로 보호시키고, 보호된 산을 하기와 같이 구조식(X) 또는 A가 수소인 일반식(XIV)의 트리틸 보호된 화합물과 반응시키고, 촉매적 수소화에 의해서 벤질 그룹을 제거한 후, 상술한 바와같이 트리틸 그룹을 제거하여 제조한다.
일반식(I)의 모노에스테르는 구조식(X) 또는 A가 수소인 일반식(XIV)의 화합물을 상술한 바와같이 트리틸 보호된 그룹과 반응시켜서 제조할 수 있다. 보호 그룹은 만일 존재하면 아미노니트로겐과 하나의 히드록시 그룹과 반응한다. 보호되지 않은 히드록시 그룹은 상술한 방법에 의해 산 클로라이드를 사용하여 에스테르화 한다. 보호그룹은 상술한 바와같이 제거된다.
하기의 실시예는 본 분야의 숙련된 사람에게 발명을 더 명확하게 이해하고 실행할 수 있게 해준다. 또한 그것은 본 발명의 범위를 제한시키는 것이 아니라, 단지 상세히 설명해 준다.
[제조 실시예 I]
1, 3-디-0-벤질글리세롤의 제조방법
수소화나트륨(100g(광유중의 50% 분산액), 2.08몰)을 1l의 헥산으로 2번 세척한 후 질소하에서 건조시킨다. 무수디메틸포름아미드(1.51l)를 가한다. 다음에 벤질 알콜(400ml)를 50℃이하로 온도를 유지할 수 있는 속도로 가한다. 부가는 2시간 걸린다. 에피클로로히드린(92.5g, 1몰)을 40℃이하의 온도를 유지하도록 얼음으로 냉각하면서 0.5시간에 걸쳐 적가한다. 다음에 용액을 21℃에서 16시간, 다음에 50℃에서 2.5시간 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 감압하에서 증발시켜서 제거한다. 오일상 잔사를 2.5l의 디에틸에테르에 용해시킨다. 유기 용액을 2l의 물, 2l의 2% 염산, 2l의 1% 나트륨 바이카보네이트 및 1l의 브라인으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조후 농축시켜 갈색오일을 수득한다. 증류하여 147.8g의 1, 3-디-0-벤질글리세롤을 수득한다. (비점 170 내지 180℃/1토르).
[제조 실시예 Ⅱ]
1, 3-디-0-벤질-2-0-글로로메틸글리세롤의 제조방법
1, 2-디클로로에탄 175ml중의 제조 실시예 Ⅰ에서 수득한 1, 3-디-0-벤질글리세롤(15g, 55mmol) 및 파라포름알데하이드(3.3g, 110mmol)의 용액에 0℃에서 무수 염화 수소가스를 1.5시간 동안 버블(bubble)시킨다. 용액을 4℃에서 21시간 동안 마개를 막은 플라스크에 저장한다. 다음에 용액을 21℃로 보온하면서 황산 마그네슘상에서 건조한 후, 여과하고 농축시켜서 17.5g의 1, 3-디-0-벤질-2-0-클로로메틸글리세롤을 수득한다.
[제조 실시예 Ⅲ]
2-0-아세톡시메틸-1, 3-디-0-벤질글리세롤의 제조방법
400ml의 디메틸포름아미드 중의 제조실시 Ⅱ로부터 수득한 1, 3-디-0-벤질-2-0-클로로메틸글리세롤(17.5g, 55mmol)용액에 0℃에서 건조관하에서 나트륨 아세테이트(6g)을 가한다. 용액을 21℃로 가온하고 자기 교반기로 15시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에서 증발시켜 제거하고, 오일상의 잔사를 1파운드이 디에틸에테르에 용해시킨다. 에테르 용액을 750ml물로 한번, 250ml의 물로 2번, 250ml의 브라인으로 1번 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조후, 농축하여 19g이 오일상 2-0-아세톡시메틸-1, 3-디-0-벤질글리세롤을 수득한다.
[제조 실시예 Ⅳ]
N2, 9-디아세틸구아닌의 제조방법
구아닌(20g, 0.132몰)을 300ml의 무수아세트산과 합치고, 혼합물을 환류하면서 16시간 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 과량의 무수 아세트산을 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 디메틸설폭사이드로 부터 재결정하하여 25.6g의 N2, 9-디아세틸구아닌을 수득한다.
[제조 실시예 Ⅴ]
A. N2-아세틸-9-(1, 3-디벤질옥시-2-프로폭시메틸)구아닌의 제조방법
제조 실시예 Ⅳ로부터 수득한 N2, 9-디아세틸구아닌(15.61g, 66mmol), 제조 실시예 Ⅲ으로부터 수득한 2-0-아세톡시메틸-1, 3-디-0-벤질글리세롤(19g, 55mmol), 및 비스(P-니트로페닐)-포스페이트(0.5g)을 150ml의 디에틸에테르와 함께 교반시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 질소하에서 1.5시간동안 175℃유욕상에서 가열 시킨다. 컬럼 크로마토그라피를 1:9 메탄올/염화메틸렌으로 용출시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서 4.76g의 N2-아세틸-9-(1, 3-디벤질옥시-2-프로폭시메틸)구아닌(융점 145 내지 146℃)을 수득한다.
B. N2-아세틸-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌의 제조방법
150ml의 메탄올과 40ml의 물에 N2-아세틸-9-(1, 3-디벤질옥시-2-프로폭시메틸)구아닌(4.62g, 9.67mmol)의 용액에 10ml의 물중의 슬러리(slurry)로서 탄소상의 20% 파라디움 히드록사이드를 가한다. 혼합물을 파르 수소하기에서 수소의 60psi로 38시간동안 수소화시키고, 셀라이트를 통하여 여과시키고 농축시켜 흰색고체를 수득한다. 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서, 융점 205 내지 208℃인 1.4g의 N2-아세틸-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌을 수득한다.
모액은 150ml의 메탄올과 50ml의 물중 탄소상(1g)의 10% 파라디움과 함께 60psi에서 47시간 동안 더 환원시킨다. N2-아세틸-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌의 총수득량은 2.11g이다.
C. 9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌의 제조방법
N2-아세틸-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌(721.9mg, 2.4mmol)을 50ml의 메탄올 암모니아용액(0℃에서 암모니아로 포화시킨 메탄올)과 함께 21℃에서 17시간 동안 교반시킨다. 용액을 농축시켜 흰색 고체를 수득하고, 잔사를 물 또는 메탄올로부터 재결정화하여 582.3mg의 9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점(250℃)을 수득한다.
[실시예 1]
9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)구아닌
(R1및 R2가 아세틸, R3가 아미노, R4가 수소이고 R5및 R6가 케토인 화합물)
3.00g의 9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시-메틸)구아닌, 300mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 100ml의 무수 아세트산의 혼합물을 실온에서 3일간 격렬히 교반시킨다. 무수 아세트산을 감압하에서 증발시켜서 제거하고 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여 3.62g의 9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)구아닌(융점 237 내지 239°)을 수득한다.
[실시예 2]
9-(1, 3-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸)구아닌
(R1및 R2가 2, 2-디메틸프로파노일, R3가 아미노, R4가 수소이고, R5및 R6가 케토인 화합물)
1.306g의 9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시-메틸)구아닌, 150mg의 4-디메틸아미노피리딘, 50ml의 2, 2-디메틸프로파노산무수물의 혼합물 및 무수 디메틸포름아미드(75ml)를 2일간 격렬히 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시켜 제거하고, 200ml의 에틸 에테르를 잔사에 가한다. 0℃로 냉각시킨 후 침전을 여과하여 분리시키고, 메탄올로부터 재결정하여 1.83g의 9-(1, 3-디-(2, 2-디메틸-프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸)구아닌(융점 230 내지 232°)을 수득한다.
유사하게 실시예 1 또는 2의 제조방법을 써서, 무수 아세트산 또는 2, 2-디메틸프로파노산 무수물 대신에 적당한 산 무수물로 치환하고, 구조식(X) 또는 A가 수소인 일반식(XIV)의 적당한 화합물을 사용하여 하기 화합물을 제조한다 : 2-아미노-6-메톡시-9-(1, 3-디아세틸옥시-2프로폭시메틸)-퓨린; 2-메틸아미노-6-에톡시-9-(1, 3-디프로파노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-티오-9-(1, 3-디-아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린, 융점 235 내지 236.5℃ ; 2-n-부틸아미노-6-티오-9-(1, 3-디-n-펜타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-메틸티오-9-[1, 3-디-2-메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-디메틸아미노-6-메틸티오-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2, 6-디아지도-9-(1, 3-디-n-헥사노일옥시-2-프로폭시메닐)-퓨린; 2, 6-디아미노-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-메틸아미노-6-아미노-9-(11, 3 3-디프로페노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-메틸아미노-9-(1, 3-디-n-부타노일옥시-2-프로폭시메틸) 퓨린; 2, 6-디(메틸아미노)-9-[1, 3-디-(2-메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-클로로-2-아미노-9-[1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸]-퓨린, 융점 122 내지 123℃ ; 2-클로로-6-메틸아미노-9-(1, 3-디-n-펜타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아지도-6-에틸아미노-9-(1, 3-디-n-헥사노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-메틸아미노-9-(1, 3-디프로파노일옥시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 2-디메틸아미노-9-(1, 3-디-n-부타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-아미노-9-[1, 3-디-(2-메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-메틸아미노-9-(1, 3-디-n-펜타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-디메틸아미노-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-티오-9-(1, 3-디-n-헥사노일옥시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 6-메틸티오-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 9-(1, 3-디프로파노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 191 내지 193℃ ; 9-(1, 3-디-n-부타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 199 내지 201℃ ; 9-[1, 3-디-(2-메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌; 9-(1, 3-디-n-펜타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 193 내지 198℃ ; 9-(1, 3-디-n-헥사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 179 내지 181℃ ; 9-[1, 3-디-(4-메틸펜타노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌, 융점 185.5 내지 186.5℃ ; 9-(1, 3-디-메톡시아세틸옥시-2-프로폭시메틸)-구아닌, 융점 183 내지 185℃ ; 및 9-[1, 3-디-(3-카르복시프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌, 융점 140 내지 144℃.
[실시예 3]
9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌
5ml의 N, N-디메틸포름아미드 중의 50mg의 9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌에 290mg의 디사이클로헥시카르보디이미드 및 300mg의 n-헥사데카노산을 가하고, 용액을 50℃에서 50시간동안 교반시킨다. 다음에 화합물을 빙수에 침전시킨다. 물을 염화메틸렌(3×)으로 추출한다. 염화메틸렌 추출물을 합쳐서 농축시키고, 1 : 9 메탄올 : 염화메틸렌으로 용출시킨 실리카겔 판에서 정제하여 140mg의 9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌(융점 150 내지 154℃)을 수득한다.
상기 실시예의 제조방법과 유사하게, n-헥사데카노산 대신에 적당한 카르복실산으로 치환하고, 구조식(X) 또는 A가 수소인 일반식(XIV)의 화합물을 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
2-아미노-6-메톡시-9-(1, 3-디-n-헵타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-클로로-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-티오-9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-n-부틸아미노-6-티오-9-(1, 3-디-n-도데카보닐옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-메틸티오-9-(1, 3-디-n-테트라카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-디메틸아미노-6-메틸티오-9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디아지도-9-(1, 3-디-n-옥타데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디 아미노-9-(1, 3-디-n-에이코사노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-메틸아미노-6-아미노-9-(1, 3-디-n-노나노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디(메틸아미노)-9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-클로로-6-아미노-9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-클로로-6-메틸아미노-9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아지도-6-에틸아미노-9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-아미노-9-(1, 3-디-n-옥타데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-메틸아미노-9-(1, 3-n-에이코사노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-디메틸아미노-9-(1, 3-디-n-노나노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-메틸아미노-9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-디메틸아미노-9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-티오-9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 6-메틸티오-9-(1, 3-디-n-헥사디카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 9-(1, 3-디-n-노나노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 165 내지 166℃ ; 9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 158 내지 160℃ ; 9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 162 내지 164℃ ; 9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 137 내지 140℃ ; 9-(1, 3-디-n-옥타데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 및 9-(1, 3-디-n-에이코사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌.
[실시예 4]
A. N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디아세톡시-2-프로폭시메틸)구아닌
50ml의 무수 디메틸포름아미드중의 3.3g의 9-(1, 3-디아세톡시-2-프로폭시-메틸)구아닌, 7.0g의 4-메톡시페닐디페닐메틸클로라이드, 7.0ml의 트리에틸아민 및 300mg의 4-디메틸아미노 피리딘의 용액을 50℃에서 15시간 자기 교반기로 교반하면서 가열시킨다. 메탄올(5ml)을 가한다. 용액을 감압하에서 농축시켜 갈색오일을 수득하고, 이것을 메탄올 : 염화메틸렌의 1 : 12용액으로 용출시킨 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 오일을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트 ; 헥산으로부터 결정화시켜서 5.42g의 N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디아세톡시-2-프로폭시메틸)구아닌(융점 139 내지 141°)을 수득한다.
상기의 A부분에서 4-메톡시페닐디페닐메틸 클로라이드 대신에 트리페닐메틸클로라이드로 치환하여, 상응하는 트리페닐메틸 보호된 화합물을 제조할 수 있다. 상기 A부분에서와 유사한 방법으로, A가 아세틸인 일반식(XIV)의 적당한 화합물을 치환하여 하기 화합물을 제조할 수 있다: 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메톡시-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-티오-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메틸티오-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-메틸아미노-6-(4-메톡시페닐디페닐아미노)-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-클로로-2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 및 6-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)퓨린.
B. N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌
100ml의 메탄올 및 20ml의 농축된 암모늄 히드록사이드중의 4.0g의 N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디아세톡시-2-프로폭시메틸)구아닌의 용액을 22℃에서 16시간 자기 교반기로 교반시키고, 다음에 50°에서 2.5시간 교반시킨다. 추가로 10ml의 암모늄 히드록사이드를 가하고, 용액을 50℃에서 2.5시간 또 교반시킨다. 다음에, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사인 고체를 메탄올:에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 3.5g의 N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌(융점 148 내지 151℃)을 수득한다.
B부분의 상기 제조방법과 유사하게, A 부분에서 제조된 화합물을 가수분해하여 다음 화합물을 제조할 수 있다 : 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메톡시-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-티오-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메틸티오-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-메틸아미노-6-디-(4-메톡시페닐디메틸아미노)-9-(1, 3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-클로로-2-(4-메톡시페니디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 및 6-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린.
C. N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌
30ml의 무수 피리딘중 1.05g의 N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌 및 25mg의 4-디메틸아미노피리딘의 자기 교반기로 교반시킨 용액에 10ml의 염화메틸렌중의 1.2g의 n-옥타노일클로라이드 용액을 적가한다. 15시간 후에, 1.5ml의 물을 가하고, 용액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올 : 염화메틸렌의 1 : 9용액으로 용출시킨 실리카겔 상에 크로마토그라피하여 흰색 고체를 얻어, 이를 에틸아세테이트 : 헥산으로부터 재결정화시켜서 N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌을 수득한다.
상기 C부분에서의 제조방법과 유사하게, B부분의 화합물을 에스테르화 하여서 다음 화합물을 제조할 수 있다 : 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6--메톡시-9-(1, 3-디-n-부타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-티오-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]-퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-티오-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)-2-프로폭시메틸)-퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-티오-9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복실)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메틸티오-9-(1, 3-디-n-헵타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2, 6-디-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복실)-2-프로폭시메틸]-퓨린; 2-메틸아미노-6-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메틸아미노-9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-클로로-2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디-n-옥타데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복실)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디프로파노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-부타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-(2-메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-펜타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸 구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-헥사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-헵사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 맑은 오일; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-옥타데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-에이코사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 및 N2-(4-메톡시페닐디페닐)-9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복실)-2-프로폭시메틸]구아닌; 융점 201 내지 203℃ ; N2-(4-메톡시페닐디페닐)-9-[1, 3-디(벤질옥시아세틸옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; N2-(4-메톡시페닐디페닐)-9-[1, 3-디-(3-벤질옥시프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 및 N2-(4-메톡시페닐디페닐)-9-[1, 3-디-(4-벤질옥시부타노일옥시)-2-프로폭시메틸)구아닌.
D. 9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌.
40ml의 빙초산 및 10ml의 물중의 0.969g의 N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)-구아닌 용액을 75℃에서 3시간 교반시킨다. 다음에 용액을 농축시키고, 잔사를 메탄올 : 염화메틸렌의 1 : 15용액으로 용출시킨 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 백색 고체를 수득한다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 0.385g의 9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌(융점 165내지 166℃)을 수득한다.
상기예의 D부분과 유사한 제조방법으로, C부분의 화합물을 가지고 다음 화합물을 제조할 수 있다: 2-아미노-6-메톡시-9-(1, 3-디-n-부타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-티오-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-아미노-6-티오-9-[1, 3-디-n-옥티노일옥시-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-아미노-6-티오-9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-아미노-6-메틸티오-9-(1, 3-디-n-헵타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디-아미노-9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 2, 6-디-아미노-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디아미노-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2, 6-디-아미노-9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-메틸아미노-6-아미노-9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-메틸아미노-9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-클로로-6-아미노-9-(1, 3-디-n-옥타데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-9-(1, 3-디-옥타노일옥사-2-프로폭시메틸)-퓨린; 2-아미노-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-아미노-9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-아미노-9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 9-(1, 3-디프로파노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 191 내지 193℃ ; 9-(1, 3-디-n-부타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 199 내지 201℃ ; 9-[1, 3-디-(2-메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌; 9-(1, 3-디-n-펜타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 193 내지 198℃ ; 9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌 융점 230 내지 232℃ ; 9-(1, 3-디-헥사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 179 내지 181℃ ; 9-(1, 3-디-n-헵타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 58 내지 160℃ ; 9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 162 내지 164℃ : 9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 137 내지 140℃ ; 9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 150 내지 154℃ ; 9-(1, 3-디-n-옥타게카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-에이코사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복시)-2-프로폭시메틸]-구아닌 융점 283 내지 285℃ ; 9-[1, 3-디-(2-부테노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디(4-옥테노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디-(9-도데세노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디-(시스-9-헥사데세노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디-(시스-9-옥타데세노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌: 9-[1, 3-디-(9, 12-옥타데카디에노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구이닌; 및 9-[1, 3-디-(9, 12, 15-옥타데카트리에노일옥시)-2-프로폭시메틸]구이닌.
유사하게, 벤질그룹을 축매적으로 제거한 후, 상기예의 D부분과 같은 제조방법으로 다음 화합물을 제조한다: 9-[1, 3-디(히드록시아세틸옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디(3-히드록시프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌; 9-[1, 3-디-(4-히드록시부타노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌.
[실시예 5]
7ml의 피리딘 용액중의 제조실시예 V,B부분으로부터 제조한 0.26g의 N2-아세틸-9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시-메틸)구아닌 및 10mg의 4-디메틸아미노피리딘에 3ml의 염화메틸렌중 용액으로서 0.764g의 아다만틸카르복실산 클로라이드를 가한다. 용액을 자기 교반기로 21℃에서 18시간 교반시키고, 1ml의 물을 가한다. 1시간 더 교반시킨후에, 용액을 농축시키고 잔사를 16시간동안 1ml의 농축된 암모늄히드록사이드를 함유한 10ml의 메탄올로 처리한다. 용액을 농축하고, 잔사를 메탄올과 연마하여, 0.277g의 9-[1, 3-디(1-아다만틸카르복시)-2-프로폭시메틸]구아닌 (융점 283 내지 285℃)을 수득한다.
상기 제조방법과 유사하게 적당한 산클로라이드 및 구조식(X) 또는 A가 수소인 일반식(XIV)의 적당한 화합물을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다 :
2-아미노-6-메톡시-9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-아미노-6-티오-9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸 퓨린; 2-아미노-6-메틸티오-9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디아미노-9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-메틸아미노-6-아미노-9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-메틸아미노-9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-클로로-6-아미노-9-(1, 3-디-n-옥타데카노일옥시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-9-[1, 3-디(1-아다만틸카르복시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-아미노-9-[1, 3-디-(4-옥테노일옥시)-2-프로폭시메틸]-퓨린; 9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-(1, 3-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-옥타데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-에이코사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1, 3-디-(4-옥테노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디-(9-도데세노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디-(시스-9-헥사데세노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌; 9-[1, 3-디-(시스-9-옥타데세노일옥시)-2-프로폭시메틸]-구아닌; 9-[1, 3-디-(9, 12-옥타데카디에노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디-(9, 12, 15-옥타데카트리에노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌 및 9-(1, 3-디벤조일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌, 융점 242 내지 243℃
[실시예 6]
A, N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]-구아닌
N, N-디메틸포름아미드(50ml)중 2g의 9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌데 6.33g의 4-메톡시페닐디페닐메틸클로라이드, 20mg의 N, N-디메틸아미노피리딘, 및 10ml의 트리에틸아민을 가한다. 반응물을 50 내지 60℃에서 60시간 교반시키고, 빙수(900ml)에서 침전시킨다. 침전을 여과 분리하고, 생성물을 에탄올로부터 재결정화시킨다. 약간 불순한 생성물은 메탄올로부터 재결정화시킨후에, 메탄올:염화메틸렌의 1:9용액으로 용출시킨 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피법에 의하여 더 정제하여서 3.5g의 N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]구아닌(융점 159 내지 161℃)을 수득한다.
상기 A부분의 제조방법과 유사하게, 9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시-메틸)구아닌 대신에 A가 수소인 일반식(XIV)의 적당한 화합물로 치환하고, 4-메톡시페닐디페닐메틸클로라이드의 적당량을 사용하여 다음 화합물을 제조한다 :
2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메톡시-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-티오-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메틸티오-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2, 6-디-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-메틸아미노-6-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-[1-히드록시-3-(4-메틸페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-6-메탈아미노-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-클로로-6-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시-메틸]퓨린; 2-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-(4-메톡시페닐디페닐메틸아미노)-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-메틸아미노-6-에톡시-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-n-부틸아미노-6-티오-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-디메틸아미노-6-메틸티오-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2, 6-디아지도-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐-디페닐메톡시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]퓨린; 2, 6-디(메틸아미노)-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-클로로-6-메틸아미노-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-아지도-6-에틸아미노-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-디메틸아미노-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-메틸아미노-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-디메틸아미노-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-티오-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]퓨린; 및 6-메틸티오-9-[1-히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]퓨린.
B. 9-(1-n-헥사데카노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌
피리딘(50ml)중의 n-헥사데카노일 클로라이드 3g의 교반혼합물에 1.5g의 N2-(4-메톡시페닐디페닐메틸)-9-[히드록시-3-(4-메톡시페닐디페닐메톡시-2-프로폭시메틸]구아닌을 가한다. 반응물을 50 내지 60℃에서 48시간 교반시킨후, 빙수(500ml)에서 침전시킨다. 생성된 침전을 80℃에서 1시간동안 80%아세트산(수용성)으로 처리한다. 아세트산 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메탄올로부터 재결정시킨후 메탄올 : 염화메틸렌의 1:9용액으로 용출시킨 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피하여 0.45g의 9-(1-n-헥사데카노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌을 수득한다.(융점, 226 내지 227℃)
상기 B부분의 제조방법과 유사한 방법으로, n핵사데카노일클로라이드 대신에 적당한 산클로라이드로 치환하여 다음 화합물을 제조한다:
2-아미노-6-메톡시-9-(1-아세틸옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-티오-9-[1-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시-메틸]퓨린; 2-아미노-6-메틸티오-9-[1-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]퓨린; 2, 6-디아미노-9-[1-(2-메틸프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]퓨린; 2-메틸아미노-6-아미노-9-(1-n-펜타노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-6-메틸아미노-9-(1-n-헥사노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-클로로-6-아미노-9-(1-n-헵타노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아미노-9-(1-n-옥타노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 6-아미노-9-(1-n-데카노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-퓨린; 2-메틸아미노-9-(1-m-도데카노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-n-부틸아미노-6-티오-9-(1-n-테트라데카노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-디메틸아미노-6-메틸아미노-9-(1-n-헥사데카노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디아지도-9-(1-옥타데카노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2, 6-디(메틸아미노)-9-(1-n-에이코사노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-클로로-6-메틸아미노-9-(1-아세틸옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-아지도-6-에틸아미노-9-(1-프로파노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 2-디메틸아미노-9-(1-n-부타노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-메틸아미노-9-[1-(2-메틸프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-디메틸아미노-9-(1-n-펜타노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 6-티오-9-[1-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]퓨린; 6-메틸티오-9-(1-n-헥시노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)퓨린; 9-(1-아세틸옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1-n-부타노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1-(2-메틸프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-(1-n-펜타노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌; 9-(1-n-헥시노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸-구아닌; 9-(1-n-헵타노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌; 9-(1-n-옥타노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌 융점 215.5 내지 217.5℃ ; 9-(1-n-데카노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌; 9-(1-n-도데카노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌; 9-(1-n-테트라데카노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌; 9-(1-n-옥타데카노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌; 9-(1-n-에이코사노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌; 9-(1-메톡시아세틸옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌; 9-[1-(1-아다만틸카르복시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-(1-벤조일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1-(2-부테노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1-(4-옥테노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸]-구아닌; 9-[1-(9-도데세노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]-구아닌, 9-[1-(시스-9-헥사데세노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1-(9, 12-옥타데카디에노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1-(9, 12, 15-옥타데카트리오노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9[1-(2-부테노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]-구아닌; 및 9-[1-(3-카르복시프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌 융점 191° 내지 192℃.
유사한 방법으로 벤질그룹을 촉매적으로 제거한후, 상기 제조방법에 따라 다음 화합물을 제조한다 :
9-[1-히드록시아세틸옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸]-구아닌; 9-[1-(3-히드록시프로파일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 및 9-[1-(4-히드록시부타노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌.
[실시예 7]
메탄올중 3%염화수소의 2배의 화학량론적 과량을 20ml 메탄올중 1.0g의 9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 용액에 가한다. 디에틸에테르를 침전이 완성될때까지 가한다. 생성물을 여과하고, 에테르로 세척한후 공기 건조시켜 재결정화하여서 9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 염산염을 수득한다.
동일한 방법으로, 자유염기 형태중의 일반식(I)의 모든 화합물은 적당한 산, 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 프루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 프마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탈설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로 처리하며 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 8]
50ml의 에테르중에 현탁된 1.0g의 9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시-메틸)구아닌 염산염을 희석 수용성 칼륨카보네이트 용액의 2배에 화학량론적 과량과 염이 완전히 용해될때까지 교반시킨다. 유기층을 분리하여 물로 2번 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조후 증발시켜 자유염기로서 9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌을 수득한다.
특히 R7이 1-아다만틸 또는 2-메틸-2-프로필인 일반식(I)의 모노 및 디에스테르의 알칼리금속염은 다음 실시예에 따라 제조될 수 있다.
[실시예 9]
다음 실시예는 9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시-2-프로폭시메틸]구아닌과 같은 일반식(I)의 활성 화합물을 함유한 대표적인 약제학적 제형의 제조방법을 나타내었다.
Figure kpo00012
물을 제외한 상기 활성 성분 모두를 합하여 60℃에서 교반시키면서 가열한다. 60℃에서 물 충분량을 격렬히 교반하면서 가하여 100g의 크림제형을 만들고, 실온에서 냉각시킨다.
다음 제형은 복강내 주사 및 근육주사로 유용하다.
Figure kpo00013
활성화합물 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 400 및 트윈 80에 용해시킨다. 0.9% 식염용액 충분량을 교반하면서 가하여,
Figure kpo00014
의 I, P 또는 I, M용액을 만들어 0.2미크론 막여과기를 통과시켜 여과한후 멸균 조건하에서 봉한다.
다음 제형은 정맥 주사로 유용하다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
활성 화합물을 20ml의 물줄의 폴리솔베이트 및 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 400의 용액에 가하고 혼합한다. 생성된 용액을 물로 100ml로 한뒤 적당한 0.2미크론 막 여과기를 통과시켜 여과한다.
Figure kpo00017
상기 활성성분을 합하여 용매로 메탄올을 사용하여 과립상으로 한다. 과립 제형을 건조시키고 적당한 정제기계로 정제로 만든다.(활성화합물 200mg 함유)
[실시예 10]
본 발명 화합물의 특별한 항비루스 활성은 하기 검정법에 의해서 설명된다 :
감염용 헤르페스 심플렉스 비루스 2균주 G는 HEP-2 세포배양으로 준비한다. 비루스를 1시간 동안 흡착시키고, 신선한 배지를 세포위에 놓은 다음, 모든 세포가 감염될때까지 35℃에서 배양시킨다. 세포현탁액을-70℃로 올리고, 녹인 다음, 원심분리하여 세포 찌꺼기를 제거한다. 상등액을 분취하여, 사용때가지는 -70℃에서 얼려서 보관한다. 상등액의 10-6.7희석액은 HEP-2 세포에서 50% 세포배양 감염량(CCID50)을 나타내고, 10-3.7희석액은 마이스에서 50% 치사적 감염량(lethal challenge)(LC50)을 나타낸다.
20마리의 스위스 웹스터 마이스 암놈(15 내지 17gm)그룹은 비루스의 10LC50/마우스를 함유한 0.2ml의 EMEM을 사용하여 복강내 투여시 감염된다. 10-2LC50감염보다 다소 많거나 적은 비루스 100.5로 감염된 마이스는 모델이 바람직하게 수행되는 것을 확실히 하기 위하여 병독성 대조군으로서 사용한다.
시험 화합물의 처리는 감염 6시간후에 시작한다. 20그룹을 나눈 마이스에게 식염수에 녹인 화합물을 20mg/kg으로 피하투여한다. 20마이스의 한 그룹을 대조군으로 사용하고 식염수를 피하투여한다. 감염 24, 48, 72및 96시간 후에 투여를 반복한다.
본 발명의 화합물은 다음 표에서 보여주는 바와같이 상기 시험에서 항비루스 활성을 나타낸다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
a. 감염후 24시간부터 시작하여 1일 4회씩 4일간 처리.
b. 복강내 투여하여 HSV-2(균주 G)를 감염시킴.
c. 상기 SSV 대조군에서 생존시간의 모든 증가는 통계학적으로 중요치 않다.
d. 신텍스 현탁성 부형제(SSV).
e. 표준편차.
[실시예 11]
마이스에서의 급성독성연구
숫놈 스위스-웹스터 마이스(시몬센), 무게 약 25g 5마리 그룹에 다음 표에 나타난 화합물을 피하주사한다. 피검물질은 하루에 1번만 투여하고, 마이스를 21일간 매일 사망율을 측정한다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022

Claims (17)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R1은 수소 또는 -C(O)R7(여기에서 R7은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 히드록시알킬, 탄소수 2 내지 9의 알콜시알킬, 탄소수 2 내지 19의 알케닐, 페닐, 1-아다만틸, 2-카르복시에틸 또는 카르복시메틸 및 약제학적으로 허용되는 그의 알칼리 금속염이다)이며 ; R2는 -C(O)R7(여기에서 R7은 상기에서 정의한 바와같다)이고 ; R3는 수소, 할로, 티오, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬티오, 아지도, NR9R10(여기에서 R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이다) 또는-NHC(O)R8(여기에서 R8은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬 또는 1-아다만틸이다)이며 ; (a) R6는 수소, 할로, 탄소수 1 내지 6의 저급알콕시, 아지도, 티오, 탄소수 1내지 6의 저급알킬티오, -NR9R10(여기에서 R9및 R10은 상기에서 정의한 바와같다) 또는 -NHC(O)R8(여기에서 R8는 상기에서 정의한 바와같다)이고, R4는 R5와 함께 단일결합을 형성하거나, (b) R5는 R6와 함께 케토 그룹을 형성하고, R4는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 아미노이고, R6가 수소, 티오 또는 NH2이며, R4는 R5와 함께 단일 결합을 형성하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 다음 일반식(Ia)의 화합물.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와같다.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 -C(O)R7(여기에서 R7은 제1항에 정의한 바와같다)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디아세틸옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-부타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌 ; 9-(1, 3-디-n-펜타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1, 3-디-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-(1, 3-디-n-헥사노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-(4-메틸펜타노일올기)-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1, 3-디-(메톡시아세틸옥시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-(1, 3-디벤조일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; -9-(1, 3-디-n-옥타노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-도데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-테트라데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1, 3-디-n-헥사데카노일옥시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1, 3-디-(1-아다만틸카르복시)-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1, 3-디-(3-카르복시프로파노일옥시-2-프로폭시메틸]-구아닌, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속염으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 -C(O)R7(여기에서 R7은 제1항에서 정의한 바와같다)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 9-(1-아세틸옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1-(2, 2-디메틸프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-(1-메톡시아세틸옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1-n-옥타노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-(1-n-헥사데카노일옥시-3-히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌; 9-[1-(1-아다민틸카르복시-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 9-[1-(3-카르복시프로파노일옥시)-3-히드록시-2-프로폭시메틸]구아닌; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속염으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  8. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R3는 수소, 할로, 티오, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬티오, 아지도 또는 NR9R10(여기에서, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이다)이며; R6는 수소, 할로, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 아지도, 티오, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬오 또는 -NR9R10(여기에서, R9및 R10은 상기에서 정의한 바와같다)이고, 단, R3가 수소이면 R6은 NH2또는 클로로가 아니다.
  9. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R8은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬 또는 1-아다만틸이다.
  10. 일반식(XV)의 화합물을 카르복실산 무수물, 또는 카르복실산과 디사이클로헥실카보디이미드와의 혼합물과 반응시켜 유리형태 또는 열의 형태의 일반식(I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로하여 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기 일반식에서, R1은 수소 또는 -C(O)R7(여기에서, R7은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 히드록시알킬, 탄소수 2 내지 9의 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 9의 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 19의 알케닐, 페닐, 1-아다만틸, 2-카르복시에틸 또는 카르복시메틸 및 약제학적으로 허용되는 그의 알칼리금속염이다)이고; R2는 -C(O)R7( 여기에서, R7은 상기에서 정의한 바와같다)이며; R3는 수소, 할로, 티오, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬티오, 아지도, NR9R10(여기에서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이다) 또는 -NHC(O)R8(여기에서, R8은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬, 또는 1-아다만틸이다)이고; (A) R6는 수소, 할로, 탄소수 1 내지 6의 저급알콕시, 아지도, 티오, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬티오, -NR9R10(여기에서, R9및 R10는 상기에서 정의한 바와같다)또는 -NHC(O)R8(여기에서, R8은 상기에서 정의한 바와같다)이며, R4는 R5와 함께 단일 결합을 형성하거나, (B) R5는 R6와 함께 케토 그룹을 형성하고, R4는 수소이다.
  11. 제10항에 있어서, 구조식(X)의 화합물을 카르복실산 무수물, 또는 카르복실산과 디사이클로 헥실카보디이미드와의 혼합물과 반응시켜 유리형태 또는 염의 형태의 일반식(Ia)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여 일반식(Ia) 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    상기 일반식에서, R1은 수소 또는 -C(O)R7(여기에서, R7은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 9의 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 9의 알콜시알킬, 탄소수 2 내지 19의 알케닐, 페닐, 1-아다만틸, 2-카르복시에틸 또는 카르복시메틸 및 약제학적으로 허용되는 그의 알칼리금속염이다)이고; R2는 -C(O)R7(여기에서, R7은 상기에서 정의한 바와같다)이다.
  12. 일반식(I)의 화합물 또는 그의 산부가염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 항 바이러스 활성을 갖는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00031
    상기식에서, R1은 수소 또는 -C(O)R7(여기에서, R7은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 히드록시알킬, 탄소수 2 내지 9의 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 19의 알케닐, 페닐, 1-아다만틸, 2-카르복시에틸 또는 카르복시메틸 및 약제학적으로 허용되는 그의 알칼리금속염이다)이며; R2는 -C(O)R7(여기에서, R7은 상기에서 정의한 바와같다)이고; R3는 수소, 할로, 티오, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬티오, 아지도, NR9R10(여기에서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이다) 또는 -NHC(O)R8(여기에서, R8은 수소, 탄소수 1 내지 19의 알킬, 또는 1-아다만틸이다)이며; (a) R6는 수소, 할로, 탄소수 1 내지 6의 저급알콕시, 아지도, 티오, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬티오, -NR9R10(여기에서, R9및 R10은 상기에서 정의한 바와같다)또는 -NHC(O)R8(여기에서, R8은 상기에서 정의한 바와같다)이고, R4는 R5와 함께 단일결합을 형성하거나, (b) R5는 R6와 함께 케토그룹을 형성하고, R4는 수소이다.
  13. 제12항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 항바이러스 활성을 갖는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00032
    상기식에서, R1및 R2는 제10항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 -C(O)R7(여기에서, R7는 제10항에서 정의한 바와같다)인, 항바이러스 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, R7이 메틸인 항바이러스 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, R7이 에틸인 항바이러스 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  17. 약제학적으로 허용되는 담체와 유효량의 제8항의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 항바이러스 활성을 갖는 약제학적 조성물.
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