NO874782L - Guaninderivater. - Google Patents
Guaninderivater.Info
- Publication number
- NO874782L NO874782L NO874782A NO874782A NO874782L NO 874782 L NO874782 L NO 874782L NO 874782 A NO874782 A NO 874782A NO 874782 A NO874782 A NO 874782A NO 874782 L NO874782 L NO 874782L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- propoxymethyl
- purine
- guanine
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- -1 azido, thio Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 145
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COELUGODEFADMG-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-octanoyloxypropyl] octanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC)C=N2 COELUGODEFADMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNOWAMSYLDJFFI-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hexadecanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=N2 MNOWAMSYLDJFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N n-(9-acetyl-6-oxo-3h-purin-2-yl)acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(=O)C2=C1N(C(C)=O)C=N2 GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARLSYSVVBAMYKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(phenylmethoxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(O)COCC1=CC=CC=C1 ARLSYSVVBAMYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHHLLMASUBEZEZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(phenylmethoxy)propan-2-yloxymethyl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(OCOC(=O)C)COCC1=CC=CC=C1 QHHLLMASUBEZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJWVIYVXUNFHQK-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-(2,2-dimethylpropanoyloxy)propyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C)C=N2 PJWVIYVXUNFHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XITLNNHRMHUWHT-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-decanoyloxypropyl] decanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC)C=N2 XITLNNHRMHUWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QILOYCMLIMIBMD-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-icosanoyloxypropyl] icosanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=N2 QILOYCMLIMIBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSUZELYVXYCLJS-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=N2 FSUZELYVXYCLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBWUMXXEWGAFJX-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C=N2 JBWUMXXEWGAFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVTNFWQYTOTCCD-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-aminopurin-9-yl)methoxy]-3-octanoyloxypropyl] octanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC)C=NC2=C1 GVTNFWQYTOTCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSZKHEYZLNPIEJ-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]propyl] acetate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(COC(C)=O)COC(=O)C)C=N2 NSZKHEYZLNPIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UUCBJORVOQODID-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl) 3-[(2-aminopurin-9-yl)methoxy]pentanedioate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13OC(=O)CC(CC(=O)OC12CC3CC(CC(C3)C1)C2)OCN1C=NC2=CN=C(N)N=C21 UUCBJORVOQODID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHDQAAHKXDWKRD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=CN=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CHDQAAHKXDWKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006758 Marek Disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FLANAEXXYQFDHO-UHFFFAOYSA-N N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCC=CCCC)COC(=O)CCC=CCCC)C=N2 Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCC=CCCC)COC(=O)CCC=CCCC)C=N2 FLANAEXXYQFDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMHOVNDHHVFDGX-CLFAGFIQSA-N N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C=N2 Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C=N2 JMHOVNDHHVFDGX-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- ZVUFTVCVEMYEFN-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-dodecanoyloxypropyl] dodecanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC)C=N2 ZVUFTVCVEMYEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMNRSOXKROZXMU-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hexanoyloxypropyl] hexanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC)C=N2 DMNRSOXKROZXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFHDMRDDKXVRMU-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] hexadecanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=N2 KFHDMRDDKXVRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQQBHJWZQPSMSC-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-octanoyloxypropyl] octanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC)C=N2 GQQBHJWZQPSMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXRKIDYWJFGDK-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-propanoyloxypropyl] propanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CC)COC(=O)CC)C=N2 REXRKIDYWJFGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBWSSFXXKMJOS-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-amino-2-chloropurin-9-yl)methoxy]-3-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N AJBWSSFXXKMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLMPYXKHZKFJII-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-amino-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-hexadecanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1NC GLMPYXKHZKFJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQUJGASNFXDFOV-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-amino-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound N1=C(NC)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N HQUJGASNFXDFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCCABUWSZZJRKY-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]propyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(COC(C)=O)COC(C)=O)C=NC2=CN=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCCABUWSZZJRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKJGIZXXLWQLE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]-2-[(6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(O)C(CO)OCN1C2=NC=NC(SC)=C2N=C1 KTKJGIZXXLWQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVWPYWCHZTTTI-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl 3-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-4-hydroxybutanoate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13OC(=O)CC(CO)OCN1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 UPVWPYWCHZTTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRMNUBZQJCWRKA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 VRMNUBZQJCWRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIKNNBFRIACOB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 WVIKNNBFRIACOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSBKXGTESVDMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO AGSBKXGTESVDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYVHHAPAOBHHA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CSC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO UDYVHHAPAOBHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDCJUSYASXINB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminopurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 WVDCJUSYASXINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADISRFYMTWQNC-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO ZADISRFYMTWQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERMFBZDJRPBID-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CSC1=NC=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO HERMFBZDJRPBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPNYJLQKMAPER-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,6-bis(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C12=NC(NC)=NC(NC)=C2N=CN1COC(CO)COC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PJPNYJLQKMAPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXFQIOPOBNVMCD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,6-bis(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CNC1=NC(NC)=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 KXFQIOPOBNVMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEFMWCDYHTZAU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,6-bis(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CO)COC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC(OC)=CC=3)C=NC2=C(N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PSEFMWCDYHTZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRWEIFSLVBUIL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,6-bis(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=C(N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PWRWEIFSLVBUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGIIKXERDZMAG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(dimethylamino)-6-methylsulfanylpurin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CSC1=NC(N(C)C)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO CFGIIKXERDZMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGRAWMZWCGEPK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(dimethylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OCC(CO)OCN1C2=NC(N(C)C)=NC=C2N=C1 KBGRAWMZWCGEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQCAQHNISSONG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC(OC)=CC=3)=NC=2N1COC(CO)COC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PQQCAQHNISSONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIFRVNKNGVCBP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-chloropurin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=C(Cl)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNIFRVNKNGVCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUGVZPWAZDQFE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-methoxypurin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CO)COC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC(OC)=CC=3)C=NC2=C(OC)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MIUGVZPWAZDQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPZPQOUGKYHIN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-methoxypurin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=C(OC)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MYPZPQOUGKYHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGBNWLDNKOPKDU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-methylsulfanylpurin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CO)COC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC(OC)=CC=3)C=NC2=C(SC)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SGBNWLDNKOPKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAWCZLRZHSYGH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-methylsulfanylpurin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=C(SC)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XSAWCZLRZHSYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTDWCUDTUWLSX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CNC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO WOTDWCUDTUWLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQXSLLWQMHLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(Cl)=NC=2N1COC(CO)COC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWQXSLLWQMHLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHPBLGRWXPJSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO JPHPBLGRWXPJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYFQPLBKOATFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(dimethylamino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO SBYFQPLBKOATFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLWLYZLVBOIGX-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO ZQLWLYZLVBOIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLVZJTXMQCTSI-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methylphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C=12N=CN(COC(CO)COC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC(C)=CC=3)C2=NC(NC)=NC=1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YMLVZJTXMQCTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHQYOCFHDINSC-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-2-chloropurin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=2N=CN(COC(CO)COC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC(OC)=CC=3)C=2N=C(Cl)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXHQYOCFHDINSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFGNNCAUWKHOAW-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=2N=CN(COC(CO)COC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC(OC)=CC=3)C=2N=CN=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFGNNCAUWKHOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHJNHBOOSXMBMS-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=2N=CN(COC(CO)CO)C=2N=CN=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GHJNHBOOSXMBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFXCPYKPAGPFG-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-amino-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CNC1=NC(N)=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 VHFXCPYKPAGPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEBRNWRXRDLCR-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-ethoxy-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=NC=2C(OCC)=NC(NC)=NC=2N1COC(CO)COC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KCEBRNWRXRDLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMKFDWQHCEJEI-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-ethoxy-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO WYMKFDWQHCEJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSWTOFIMJXKIH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]-2-[[6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1COC(CO)COC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSWTOFIMJXKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQYUFQKWMNQFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)COC(=O)CCC(O)=O IAQYUFQKWMNQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001492267 Alcelaphine gammaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001492342 Anatid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRSNYNSVKYTRS-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OCC(CO)OCN1C2=NC=NC(N(C)C)=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OCC(CO)OCN1C2=NC=NC(N(C)C)=C2N=C1 DHRSNYNSVKYTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOSLZXNZSJSMS-UHFFFAOYSA-N CCNC1=NC(N=[N+]=[N-])=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO Chemical compound CCNC1=NC(N=[N+]=[N-])=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO OEOSLZXNZSJSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPZXTLCYMMFPH-UHFFFAOYSA-N CCNC1=NC(N=[N+]=[N-])=NC2=C1N=CN2COC(CO)COC(=O)CC Chemical compound CCNC1=NC(N=[N+]=[N-])=NC2=C1N=CN2COC(CO)COC(=O)CC LNPZXTLCYMMFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000680578 Canid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000701081 Equid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001598169 Equid alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000725578 Equid gammaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000701087 Felid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000700723 Ictalurid herpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001502481 Meleagrid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701029 Murid betaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- LRTXTMFBDHIPRY-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])C1=NC(=C2N=CN(C2=N1)COC(CO)C(O)OC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC)N=[N+]=[N-] Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1=NC(=C2N=CN(C2=N1)COC(CO)C(O)OC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC)N=[N+]=[N-] LRTXTMFBDHIPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSUSRIMCDVLOC-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])C1=NC(=C2N=CN(C2=N1)COC(CO)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC)NCC Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1=NC(=C2N=CN(C2=N1)COC(CO)COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC)NCC BJSUSRIMCDVLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZMYWLTYFUFSKF-UHFFFAOYSA-N N1=C(N(C)C)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1SC Chemical compound N1=C(N(C)C)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1SC LZMYWLTYFUFSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGQLKJXUVYQTGS-UHFFFAOYSA-N N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)C=CC)C=N2 Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)C=CC)C=N2 PGQLKJXUVYQTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXGRXKHMSQSJI-UHFFFAOYSA-N N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)CCCCCCCC=CCC)C=N2 Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)CCCCCCCC=CCC)C=N2 DAXGRXKHMSQSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLOWUUPOZKTNM-UHFFFAOYSA-N N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCC=CCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC)C=N2 Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCC=CCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC)C=N2 RJLOWUUPOZKTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXYEXMPQIQUFM-UHFFFAOYSA-N N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)C=N2 Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)C=N2 LJXYEXMPQIQUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOGDOGPYDWGNR-VMNXYWKNSA-N N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC)C=N2 Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC)C=N2 QLOGDOGPYDWGNR-VMNXYWKNSA-N 0.000 description 1
- ZUPLCRVIIZBMQF-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=C1N=[N+]=[N-] Chemical compound N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=C1N=[N+]=[N-] ZUPLCRVIIZBMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXGVOQXLJCMQNJ-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(COC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC)C=NC2=C1N=[N+]=[N-] Chemical compound N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(COC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC)C=NC2=C1N=[N+]=[N-] AXGVOQXLJCMQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKRPGQRENYGPK-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(COC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC)C=NC2=C1NCC Chemical compound N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(COC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC)C=NC2=C1NCC JUKRPGQRENYGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKHJSQZNRUAQQ-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1NCC Chemical compound N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1NCC FFKHJSQZNRUAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIDRYZUFVIHPB-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N=[N+]=[N-] Chemical compound N1=C(N=[N+]=[N-])N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N=[N+]=[N-] QXIDRYZUFVIHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001555620 Phasianid herpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701018 Tupaiid betaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- GDBPXOZUOLBXAR-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethoxy)-3-phenylmethoxypropoxy]methylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(OCCl)COCC1=CC=CC=C1 GDBPXOZUOLBXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFKWDVEHYLOKX-UHFFFAOYSA-N [2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]-3-(2,2-dimethylpropanoyloxy)propyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N OGFKWDVEHYLOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRQMQRVVIYTRK-UHFFFAOYSA-N [2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]-3-dodecanoyloxypropyl] dodecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N ZKRQMQRVVIYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFYVGWILNLDNU-UHFFFAOYSA-N [2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] 2-methylpropanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(CO)COC(=O)C(C)C)C=NC2=C1N SLFYVGWILNLDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULXNFUZCTKUWSB-UHFFFAOYSA-N [2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]-3-icosanoyloxypropyl] icosanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N ULXNFUZCTKUWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGKFSGGNFXAOG-UHFFFAOYSA-N [2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]-3-octanoyloxypropyl] octanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC)C=NC2=C1N PAGKFSGGNFXAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOTZWFOEOCGRK-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methoxy]-3-octanoyloxypropyl] octanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC)C=NC2=C1Cl HVOTZWFOEOCGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRVRCGRMGIHPA-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)methoxy]-3-(2,2-dimethylpropanoyloxy)propyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C SIRVRCGRMGIHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNCARVSRQZCJNM-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)methoxy]-3-heptanoyloxypropyl] heptanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCC)C=NC2=C1OC QNCARVSRQZCJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHAHCCRVNXUFP-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] acetate Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)COC(C)=O RWHAHCCRVNXUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORMQPONPNOLGY-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]-3-heptanoyloxypropyl] heptanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCC)C=NC2=C1SC SORMQPONPNOLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNTGTCKIQKBCJJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CSC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)COC(=O)C(C)(C)C RNTGTCKIQKBCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJNRHSZVWWWGV-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]-3-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1SC AMJNRHSZVWWWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YINQXNVNZFSOQE-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-(2-hydroxyacetyl)oxypropyl] 2-hydroxyacetate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(COC(=O)CO)COC(=O)CO YINQXNVNZFSOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVHWQKNSIXOT-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-(2-methylpropanoyloxy)propyl] 2-methylpropanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)C(C)C)COC(=O)C(C)C)C=N2 WDYVHWQKNSIXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTXZJYKXTXQPV-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-(3-hydroxypropanoyloxy)propyl] 3-hydroxypropanoate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(COC(=O)CCO)COC(=O)CCO FVTXZJYKXTXQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPYAERPMIHGIM-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-(4-hydroxybutanoyloxy)propyl] 4-hydroxybutanoate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(COC(=O)CCCO)COC(=O)CCCO WBPYAERPMIHGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADPBLYATWZZNMZ-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-(4-methylpentanoyloxy)propyl] 4-methylpentanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCC(C)C)COC(=O)CCC(C)C)C=N2 ADPBLYATWZZNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVCLKFYQAXLSH-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-benzoyloxypropyl] benzoate Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1COC(COC(=O)C=1C=CC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CC=C1 AHVCLKFYQAXLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRKKYSEZYTYFG-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-butanoyloxypropyl] butanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCC)COC(=O)CCC)C=N2 CMRKKYSEZYTYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPOJXXCPTKKLPJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-heptanoyloxypropyl] heptanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCC)C=N2 KPOJXXCPTKKLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGPDNZELDGSQY-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)C(C)(C)C)C=N2 UZGPDNZELDGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLIBGMXLMCHAE-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] 2-methylpropanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)C(C)C)C=N2 AQLIBGMXLMCHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTUWGSMTNESDY-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] 3-hydroxypropanoate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)COC(=O)CCO BDTUWGSMTNESDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUKCQNJUDGSL-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] 4-hydroxybutanoate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)COC(=O)CCCO GSNUKCQNJUDGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLKCCHLLFMWQE-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] acetate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)C)C=N2 YKLKCCHLLFMWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOCUFZAZFUZOO-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] benzoate Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1COC(CO)COC(=O)C1=CC=CC=C1 ODOCUFZAZFUZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKUTPHMQNEMEW-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] butanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)CCC)C=N2 AMKUTPHMQNEMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIPVUVJDWDRIGV-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-nonanoyloxypropyl] nonanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC)C=N2 RIPVUVJDWDRIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPMLNIKQBVXQC-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-pentanoyloxypropyl] pentanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CCCC)COC(=O)CCCC)C=N2 IUPMLNIKQBVXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRZKBHMECFXXNA-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-aminopurin-9-yl)methoxy]-3-(2,2-dimethylpropanoyloxy)propyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1 MRZKBHMECFXXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGAYVCIZRWLNM-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-aminopurin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] octanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCCCCC)C=NC2=C1 UAGAYVCIZRWLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITGXLKXHJQOBR-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-amino-2-chloropurin-9-yl)methoxy]-3-dodecanoyloxypropyl] dodecanoate Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N CITGXLKXHJQOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDPWZJVMBNIFCP-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-amino-2-chloropurin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] heptanoate Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCCCC)C=NC2=C1N LDPWZJVMBNIFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHXNJSGLDNOMU-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-aminopurin-9-yl)methoxy]-3-(2-methylpropanoyloxy)propyl] 2-methylpropanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)C(C)C)COC(=O)C(C)C)C=NC2=C1N YGHXNJSGLDNOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYMAHDCYGSHHG-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-aminopurin-9-yl)methoxy]-3-dodecanoyloxypropyl] dodecanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N WTYMAHDCYGSHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQAKRDZZOOGDAV-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-aminopurin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] decanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCCCCCCC)C=NC2=C1N VQAKRDZZOOGDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZMHGQCZIZFJE-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-aminopurin-9-yl)methoxy]-3-oct-4-enoyloxypropyl] oct-4-enoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)CCC=CCCC)COC(=O)CCC=CCCC)C=NC2=C1N UXZMHGQCZIZFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCJYRALPHJSNE-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-aminopurin-9-yl)methoxy]-3-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N KMCJYRALPHJSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQHKVWMUXAVQP-UHFFFAOYSA-N [2-[[2,6-bis(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-(2-methylpropanoyloxy)propyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CNC1=NC(NC)=C2N=CN(COC(COC(=O)C(C)C)COC(=O)C(C)C)C2=N1 QHQHKVWMUXAVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVPASYOQAEYPN-UHFFFAOYSA-N [2-[[2,6-bis(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-decanoyloxypropyl] decanoate Chemical compound N1=C(NC)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC)C=NC2=C1NC UBVPASYOQAEYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSETXGLSPAUHDN-UHFFFAOYSA-N [2-[[2,6-bis(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]-3-decanoyloxypropyl] decanoate Chemical compound N1=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC)C=NC2=C(N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)N=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GSETXGLSPAUHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXITSFYGLZGON-UHFFFAOYSA-N [2-[[2,6-bis(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]-3-octanoyloxypropyl] octanoate Chemical compound N1=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC)C=NC2=C(N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)N=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHXITSFYGLZGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSWGABTHOARGH-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(dimethylamino)-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-hydroxypropyl] hexadecanoate Chemical compound N1=C(N(C)C)N=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1NC LKSWGABTHOARGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHBEUVVZLHUMH-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(dimethylamino)-6-methylsulfanylpurin-9-yl]methoxy]-3-(2,2-dimethylpropanoyloxy)propyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CSC1=NC(N(C)C)=NC2=C1N=CN2COC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C VDHBEUVVZLHUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCWOQZVSQARDD-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(dimethylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-hydroxypropyl] butanoate Chemical compound N1=C(N(C)C)N=C2N(COC(CO)COC(=O)CCC)C=NC2=C1 YPCWOQZVSQARDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFQSKSVNQVRFO-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(dimethylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-nonanoyloxypropyl] nonanoate Chemical compound N1=C(N(C)C)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC)C=NC2=C1 ISFQSKSVNQVRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRVWPYTOLEEIT-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-propanoyloxypropyl] propanoate Chemical compound N1=C(NC)N=C2N(COC(COC(=O)CC)COC(=O)CC)C=NC2=C1 JHRVWPYTOLEEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQXVCFJHABKRK-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-hexadecanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound N1=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C(NC)N=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVQXVCFJHABKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMYQAXQBDXTBS-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-methoxypurin-9-yl]methoxy]-3-butanoyloxypropyl] butanoate Chemical compound N1=C2N(COC(COC(=O)CCC)COC(=O)CCC)C=NC2=C(OC)N=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JNMYQAXQBDXTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWBRVPYLAQKPZ-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-methylsulfanylpurin-9-yl]methoxy]-3-heptanoyloxypropyl] heptanoate Chemical compound N1=C2N(COC(COC(=O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCC)C=NC2=C(SC)N=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DSWBRVPYLAQKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUZPUZWGGWOJQ-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]-3-(2,2-dimethylpropanoyloxy)propyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=CN=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PSUZPUZWGGWOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEGLGCRTRUXOE-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]-3-octanoyloxypropyl] octanoate Chemical compound N1=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC)C=NC2=CN=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCEGLGCRTRUXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYIZJMZLHTAIM-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-amino-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-butanoyloxypropyl] butanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCC)COC(=O)CCC)C=NC2=C1NC DXYIZJMZLHTAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXZEJACTQZLMI-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-amino-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-hydroxypropyl] hexanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCCC)C=NC2=C1NC WDXZEJACTQZLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMYICWJTFVXNJR-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-hydroxypropyl] acetate Chemical compound CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2COC(CO)COC(C)=O MMYICWJTFVXNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWWMXJUQQSZCS-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-pentanoyloxypropyl] pentanoate Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COC(COC(=O)CCCC)COC(=O)CCCC)C=NC2=C1NC BZWWMXJUQQSZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIXANBCFIBJNR-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1NC WVIXANBCFIBJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQTVUFXRUVXKT-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-(dimethylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-(2,2-dimethylpropanoyloxy)propyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2COC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C HNQTVUFXRUVXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXGCZBZSWZFCV-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-(dimethylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-dodecanoyloxypropyl] dodecanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N(C)C XEXGCZBZSWZFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUHJLPBWWDONR-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-(dimethylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-hydroxypropyl] pentanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCC)C=NC2=C1N(C)C RAUHJLPBWWDONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMWTQBJHZLVAC-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-pentanoyloxypropyl] pentanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)CCCC)COC(=O)CCCC)C=NC2=C1NC KYMWTQBJHZLVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJUFKFGUYJBCF-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound N1=C(NC)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDJUFKFGUYJBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCAMDLIMRNHJZ-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]-3-dodecanoyloxypropyl] dodecanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RPCAMDLIMRNHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOFNWKAMNNAFFL-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-amino-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-hydroxypropyl] pentanoate Chemical compound N1=C(NC)N=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCC)C=NC2=C1N VOFNWKAMNNAFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMCMKJQOGKAWCH-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-amino-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-nonanoyloxypropyl] nonanoate Chemical compound N1=C(NC)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC)C=NC2=C1N LMCMKJQOGKAWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLVQQDWPJDWPTA-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-amino-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-propanoyloxypropyl] propanoate Chemical compound N1=C(NC)N=C2N(COC(COC(=O)CC)COC(=O)CC)C=NC2=C1N YLVQQDWPJDWPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXRLFPWRYFNBBC-UHFFFAOYSA-N [2-[[6-ethoxy-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]-3-propanoyloxypropyl] propanoate Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC2=C1N=CN2COC(COC(=O)CC)COC(=O)CC GXRLFPWRYFNBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNRFPUDBAIJBT-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]propyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(C)=O)COC(=O)C)C=NC2=C1N XZNRFPUDBAIJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEPQAXZXQNIHT-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methoxy]propyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(C)=O)COC(=O)C)C=NC2=C1Cl FPEPQAXZXQNIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCZNVVKHJBXHV-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)methoxy]propyl] acetate Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(COC(C)=O)COC(C)=O WVCZNVVKHJBXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWOPRMODAKWRJ-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[(6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]propyl] acetate Chemical compound CSC1=NC=NC2=C1N=CN2COC(COC(C)=O)COC(C)=O QPWOPRMODAKWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYDAPLEKYZLGG-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[[2,6-bis(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]propyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(COC(C)=O)COC(C)=O)C=NC2=C(N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCYDAPLEKYZLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSLVARHRCWHKHC-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-chloropurin-9-yl]methoxy]propyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(COC(C)=O)COC(C)=O)C=NC2=C(Cl)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HSLVARHRCWHKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYZGRHGEZXXPM-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-methoxypurin-9-yl]methoxy]propyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(COC(C)=O)COC(C)=O)C=NC2=C(OC)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZSYZGRHGEZXXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNYAJYWTNTKSR-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[[2-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-6-methylsulfanylpurin-9-yl]methoxy]propyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(COC(C)=O)COC(C)=O)C=NC2=C(SC)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHNYAJYWTNTKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKIRGOGUUJUAB-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[[6-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)-2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propyl] acetate Chemical compound C=12N=CN(COC(COC(C)=O)COC(C)=O)C2=NC(NC)=NC=1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DAKIRGOGUUJUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZKHMMLJOCALQ-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[[6-(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]propyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=2N=CN(COC(COC(C)=O)COC(C)=O)C=2N=CN=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DRZKHMMLJOCALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XURZCRLVQYGLCX-UHFFFAOYSA-N [3-butanoyloxy-2-[[2-(dimethylamino)purin-9-yl]methoxy]propyl] butanoate Chemical compound N1=C(N(C)C)N=C2N(COC(COC(=O)CCC)COC(=O)CCC)C=NC2=C1 XURZCRLVQYGLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOUHICLPHBUFPS-UHFFFAOYSA-N [3-decanoyloxy-2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]propyl] decanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC)C=NC2=C1N HOUHICLPHBUFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESHEVFCPCFPIG-UHFFFAOYSA-N [3-decanoyloxy-2-[[6-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propyl] decanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC)C=NC2=C1NC NESHEVFCPCFPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTCLSBZVIQYQC-UHFFFAOYSA-N [3-hexadecanoyloxy-2-[(6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]propyl] hexadecanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1SC IRTCLSBZVIQYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXPADTFYRVBPMZ-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2-[(6-methylsulfanylpurin-9-yl)methoxy]propyl] hexanoate Chemical compound N1=CN=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCCC)C=NC2=C1SC FXPADTFYRVBPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQQAASREQCQBEF-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2-[[2-(methylamino)purin-9-yl]methoxy]propyl] dodecanoate Chemical compound N1=C(NC)N=C2N(COC(CO)COC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 KQQAASREQCQBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBNFSBWNOKEJA-UHFFFAOYSA-N [3-icosanoyloxy-2-[[2-[[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]amino]-6-oxo-3h-purin-9-yl]methoxy]propyl] icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCN1C=NC(C(N2)=O)=C1N=C2NC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMBNFSBWNOKEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UCNJMFZCFOJIKG-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl) 3-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]pentanedioate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13OC(=O)CC(CC(=O)OC12CC3CC(CC(C3)C1)C2)OCN1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 UCNJMFZCFOJIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCZPFRHTOWPVCL-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl) 3-[[2,6-bis(n-benzhydryl-4-methoxyanilino)purin-9-yl]methoxy]pentanedioate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C2N(COC(CC(=O)OC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)CC(=O)OC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C=NC2=C(N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)N=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DCZPFRHTOWPVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- KQDCGJKOCUMMKC-UHFFFAOYSA-N diazanium sulfane carbonate Chemical compound C([O-])([O-])=O.[NH4+].S.[NH4+] KQDCGJKOCUMMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAXOOKOPOHWGBE-UHFFFAOYSA-N n-[9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)-6-oxo-3h-purin-2-yl]acetamide Chemical compound O=C1NC(NC(=O)C)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO WAXOOKOPOHWGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004712 n-pentylthio group Chemical group C(CCCC)S* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AMIGYDGSJCJWSD-UHFFFAOYSA-N thiocane Chemical group C1CCCSCCC1 AMIGYDGSJCJWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av substituerte
9-(l eller 3-monoacyloksy- eller 1,3-diacyloksy-2-propoksymetyl)-purinderivater og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav som er nyttige som antivirale midler. Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med et egnet ugiftig bæremiddel, og preparatet er egnet til bekjempelse av virusinfeksjoner.
Virusinfeksjoner er sterkt utbredt og medfører en rekke forskjellige symptomer. Noen virusinfeksjoner bekjempes lett ved hjelp av kroppens forsvarsmekanisme, men når denne forsvarsmekanisme svekkes, kan disse infeksjoner føre til perma-
nent skade, f.eks. blindhet og til og med til dødsfall. En slik virusfamilie som kan forårsake alvorlige infeksjoner, er herpes virus-gruppen.
De midler som for tiden anvendes til behandling av virusinfeksjoner, er i mange tilfeller ineffektive eller de, hvis de er effektive, må anvendes i store og/eller kontinuerlige doser som medfører alvorlige bivirkninger og/eller giftighet.
Det er derfor et behov for et effektivt antivirusmiddel som
er effektivt ved lavere doseringer enn hva som anvendes med de nuværende midler, slik at man reduserer sjangsen for mulige bivirkninger og giftighet.
US-patent 4 199 574 beskriver forbindelser med den gene-
relle formel:
hvor X er svovel eller oksygen,<p>} er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, azid, tio, alkyltio, amino, alkylamino eller dialkylamino; R er hydrogen, halogen, alkyltio, acyl-amino, amino eller azid; R<3>er hydrogen, lineær eller forgre-net eller cyklisk alkyl, hydroksyalkyl, benzyloksyalky1 eller fenyl; R<4>er hydrogen, hydroksy eller alkyl; R5 er hydrogen, hydroksy, amino, alkyl, hydroksyalkyl, benzyloksy, benzoyl-
oksy, benzoyloksymetyl, sulfamoyloksy, fosfat, karboksy-propiamyloksy, lineær eller cyklisk acyloksy med fra 1 til 8 karbonatomer, f.eks. acetoksy eller en substituert karbamoyl-gruppe med formelen NHCO-Z, hvor Z er alkyl, aryl eller aralkyl som eventuelt er substituert med en eller flere av gruppene sulfonyl, amino, karbamoyl eller halogen;R<6>er hydrogen eller alkyl, forutsatt at når X er oksygen ogR<2>,R<3>,R<4>og R^ er hydrogen, er R<1>ikke amino eller metylamino når R<5>er hydrogen eller hydroksy, eller et salt derav.
Den klasse forbindelser som er betegnet med den ovenstående formel, og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, er angitt å oppvise antivirus-aktivitet. Se også Tetrahydron Letters, 21, 327-330 (1980), US-patent nr. 4 294 831 og US-patent nr. 4 347 360.
Det er nu funnet at substituerte 9-(l eller 3-monoacyloksy- eller 1,3-diacyloksy-2-propoksymetyl)puriner og saltene derav er særlig aktive antivirusmidler.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen:
og syreaddisjonssaltene, fortrinnsvis de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor R<1>er hydrogen eller -C(0)R<7>hvor R<7>er hydrogen, alkyl med 1-19 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-8 karbonatomer, alkoksyalkyl med 2-9 karbonatomer, alkenyl med 2-19 karbonatomer, fenyl, 1-adamantyl, 2-karboksyety1 eller karboksymetyl, og de farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter derav;7 11R er -C(0)R hvor R er som angitt ovenfor; R er hydrogen, halogen, tio, lavere alkyltio med 1-6 karbonatomer, azido, NR<9>R10 hvor R<9>og R<10>uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller -NHC(0)R<8>hvor R<8>er hydrogen, alkyl med 1-19 karbonatomer eller 1-adamantyl; og (a) R<6>er hydrogen, halogen, lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, azido. tio, lavere alkyltio med 1-6 karbonatomer,
9 lo 9 10 r
-NR R hvor R og R er som angitt ovenfor, eller -NHC (0)R
8 4 S
hvor R er som angitt ovenfor, og R sammen med R er en en-kelt binding; eller (b) R^ sammen med R<6>er en ketogruppe, og R<4>er halogen. De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med et egnet bæremiddel som et antivirusmiddel.
Virusinfeksjoner kan behandles ved administrering av en forbindelse fremwtilt ifølge oppfinnelsen eller et preparat inneholdende denne.
De nye forbindelser med formlene IXa og XIV (nedenfor) hvor A er hydrogen, er nyttige som mellomprodukter og som antivirusmidler.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel X eller XIV nedenfor.
Hvis ikke annet er angitt, har de følgende betegnelser de nedenfor angitte betydninger.
Betegnelsen "alkyl" refererer til en lineær eller forgre-net enverdig substituent som består bare av karbon og hydrogen, som ikke inneholder noen umettethet og som har 1-19 karbonatomer. Eksempler på alkyl er metyl, etui, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, n-heksyl, iso-heksyl, 2-mety1-2-propy1, n-oktyl, n-decyl, n-tetradecyl og n-nonadecyl. Betegnelsen "lavere alkyl" refererer til alkyl-grupper som definert ovenfor, men inneholdende 1-6 karbonatomer. Betegnelsen "alkenyl" refererer til en lineær eller for-grenet enverdig substituent som består bare av karbon og hydrogen, og som inneholder en eller flere dobbeltbindinger og som har 2-19 karbonatomer. Eksempler på "alkenyl" er propenyl, pentenyl, heptenyl, dodecenyl, dodecadieny1, pentadecenyl og pentadecadienyl. Betegnelsen "1-adamantyl" refererer til den følgende ringstruktur:
"Lavere Alkoksy" refererer til "lavere alkyl-0-" hvor "lavere alkyl" er som angitt ovenfor. Eksempler på "lavere alkoksy"
er metoksy, etoksy, i-butoksy og n-heksyloksy. Betegnelsen "alkoksyalkyl" betegner alkyl-O-alkylen hvor alkyl er som angitt ovenfor, og alkylen er en toverdig alkylgruppe. Eksempler på "alkoksyalkyl" er metoksymetyl, i-propoksymety1, n-okta-nyloksymetyl og etoksypropyl. Betegnelsen "lavere alkyltio" refererer til "lavere alkyl-S-" hvor "lavere alkyl" er som angitt ovenfor. Eksempler på "lavere alkyltio" er metyltio, n-propyltio og n-pentyltio. "Tio" refererer til -SH. "Amino" refererer til -NH2. "Azido" refererer til N3 . "Halogen" refererer til fluor, klor og brom. "2-karboksyetyl" refererer til HOOCCH2CH2-.
"Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" refererer til de salter som har den biologiske virkning og egenskaper som den frie forbindelse og ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. Egnede syrer for saltdannelse er uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer så som trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
"Farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter" refererer
til metallsaltene av den frie karboksygruppe i karboksyetyl-gruppen. Eksempler på alkalimetaller er natrium og kalium. 1 2 Forbindelser med formel (I) hvor R er hydrogen og R er C(0)R 7, inneholder et asymmetrisk karbonatom. Disse forbindelser kan derfor fremstilles i enhver optisk aktiv form, eller som en racemisk blanding. Hvis ikke annet er angitt, er alle monoestrene med formel (I) som her er beskrevet, i racemisk form. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til den race-miske form, men omfatter også fremstilling av de individuelle optiske isomerer av monoestrene med formel (I). 5 6
Det skal forstås at definisjonen av R sammen med R
som keto omfatter den tautomere hydroksyform, nen av praktis-ke grunner vil keto-formen anvendes for å representere begge tautomere former.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er den hvorR<3>er amino, R<4>er hydrogen og R<5>sammen med R<6>er keto (forbindelser med formel Ia nedenfor). En annen foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er den hvor R 3 er amino og R6 er hydrogen, tio eller NH2, og R<4>sammen med R<5>er en binding. En foretrukket undergruppe innenfor disse grupper er den hvor R<1>og R<2>begge er -C(0)R</>. En mer foretrukket undergruppe er den hvor R er alkyl med 1-5 karbonatomer, idet det særlig foretrekkes at R<7>er metyl eller etyl. En annen foretrukket undergruppe under disse grupper er den hvor R^ er hydrogen og R 2 er -C(0)R 7. En mer foretrukket undergruppe innenfor denne undergruppe er den hvor R<7>er alkyl med 1-5 karbonatomer, idet det særlig foretrekkes at R<7>er metyl eller etyl.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk godtagbare salter derav viser kraftig antivirus-aktivitet når de administreres til varmblodige og kaldblodige dyr, særlig pattedyr, fugler og fisker, men spesielt mennesker. For eksempel viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen meget god aktivitet mot Herpes Simplex virus I og II og beslektede virus-typer såsom cytomegalovirus, Epstein-Barr virus og varicella Zoster virus såvel som virus hepatitt såsom hepatitis B. Forbindelser med formel (I) hvor R1 og R<2>er -C(0)R<7>hvor R<7>er etyl, dvs. dipropanoatesteren, oppviser egenskaper som gjør den særlig egnet for behandling av virusinfeksjoner. Denne es-ter er mer oppløselig i vandige oppløsninger enn hva man ville vente på grunnlag av oppløseligheten av de nærliggende homolog-er, slik at dipropanoatesteren er særlig egnet for parenteral administrering. Dessuten er dipropanoatet lettere tilgjengelig biologisk.
Farmasøytiske preparater, både for veterinærbruk og for mennesker, inneholdende forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, som er egnet for antivirusbruk, fremstilles ved metoder og inneholder hjelpestoffer som er velkjent innen teknikken. Et generelt anerkjent verk vedrørende slike metoder og kompo-nenter er Remingtons Pharmaceutical Sciences av E. W. Martin, (Mark Publ. Co., 15. Ed., 1975). Liposomer kan også anvendes i farmasøytiske preparater sammen med forbindelsene med formel (I), under anvendelse av kjente metoder [f.eks. som beskrevet i F. Szoka Jr., et al, Ann. Rev. Biophys, Bioeng. 9:467-508
(1980), S.E. Schullery et al, Biochemistry 19;3919-3923 (1980) og G. Gregoriadin et al, "Liposomes in Biological Systems", John Wiley og Sons (1980)].
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres parenteralt (f.eks. ved intravenøs, subkutan, intraperitoneal eller intramuskulær injeksjon), oralt, lokalt, rektalt eller intranasalt.
Preparatene administreres oralt eller parenteralt i dosemengder, beregnet som den frie base, på ca. 0,1 til 300 mg/ kg, fortrinnsvis 1,0 til 30 mg/kg kroppsvekt for pattedyr,
og anvendes for mennesker i en enhetsdoseform som administreres 1 til 5 ganger daglig i en mengde på 1-500 mg pr. enhets-dose. For oral administrering kan fine pulvere eller granuler inneholde fortynningsmidler, dispergeringsmidler og/eller overflateaktive midler, og kan tilberedes i en drikk, i vann eller i en sirup; i kapsler eller poser i tørr tilstand eller i en ikke-vandig oppløsning eller suspensjon, hvor suspenderingsmid-let kan være tilstede; i tabletter hvor bindemidler og smøre-midler kan være tilstede; i en suspensjon i vann eller en sirup; eller i en aerosol. Når det er ønskelig eller nødvendig „kan smaksstoffer, konserveringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller emulgeringsmidler være tilstede. Tabletter og granuler foretrekkes, og disse kan belegges. Mengden av forbindelse med formel (I) i preparatet kan varie-re fra 0,1 vekt% til 99 vekt% eller mer av forbindelsen basert på den totale preparatvekt, og ca. 1 vekt% til 99,9 vekt% hjelpestoff. Fortrinnsvis er forbindelsen tilstede i en mengde på 10-95 vekt%.
For parenteral administrering eller for administrering som dråper, som forøyeinfeksjoner, kan forbindelsene tilberedes i vandig oppløsning i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 10 %, særlig fra ca. 0,1 til 7 1. Oppløsningen kan inneholde antioksydasjonsmidler, buffere og andre egnede tilsetnings-stoffer .
Alternativt for infeksjoner på øyet eller andre ytre vev, f.eks. munnen og huden, påføres preparatene fortrinnsvis på den infiserte del av pasientens kropp lokalt som en salve, krem, aerosol eller pudder, fortrinnsvis i en salve eller krem. Forbindelsene kan tilberedes i en salve, f.eks. med et vann-oppløselig salvegrunnlag, eller i en krem, f.eks. med et olje-i-vann-kremgrunnlag, i en konsentrasjon fra ca. 0,01 til 10 %, fortrinnsvis 0,1 til 7 %, særlig foretrukket ca. 3,0 % vekt/ volum. Dessuten kan virusinfeksjoner behandles ved anvendelse av systemer med langvarig frigjøring av legemidlet slik som beskrevet i US-patent 4 217 898.
For aerosol-administrering tilføres den aktive bestanddel i findelt form sammen med et overflateaktivt middel og et drivmiddel. Typiske prosentmengder aktiv bestanddel er 0,01 til 20 vekt%, fortrinnsvis 0,04 til 1,0%.
Overflateaktive midler må selvsagt være ugiftige og er fortrinnsvis oppløselige i drivmidlet. Representative eksempler på slike midler er estrene eller partialestrene av fett-syrer inneholdende fra 6-22 karbonatomer,så'som kapronsyre, oktansyre, laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, linolsyre, linolensyre, oljestearinsyre og oljesyre med en alifatisk fler-verdig alkohol eller dens cykliske anhydrid som f.eks. etylen-glykol, glycerol, erytritol, arabitol, mannitol, sorbitol, heksitolanhydridene avledet fra sorbitol (sorbitanestere som selges under varemerket "Spans") og polyoksyetylen- og poly-oksypropylenderivatene av disse estere. Blandede estere,
så som blandede eller naturlige glycerider, kan anvendes. De foretrukne overflateaktive midler er oleater eller sorbitan, f.eks. de som selges under varemerkene "Arlacel C" (sorbitan-seskvioleat), "Span 80" (sorbitan-monooleat) og "Span 85" (sorbitan-trioleat) . Det overflateaktive middel kan utgjøre 0,1-20 vekt% av preparatet, fortrinnsvis 0,25-5 %.
Resten av preparatet er vanligvis drivmiddel. Flytendegjorte drivmidler er typisk gasser ved omgivelsesbetingelser og kondenseres under trykk. Blant egnede flytendegjorte drivmidler er de lavere alkaner som inneholder opptil 5 karbonatomer, så..som butan og propan, og fortrinnsvis fluorerte eller fluorklorerte alkaner,så som de som selges under varemerket "Freon". Blandinger av de ovennevnte kan også anvendes.
Ved fremstilling av aerosolen fylles en beholder utstyrt
med en passende ventil, med det egnede drivmiddel, inneholdende den findelte aktive bestanddel og overflateaktivt middel. Be-standdelene holdes således ved forhøyet trykk inntil de frigjø-res ved hjelp av ventilen.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, eller
preparater inneholdende disse er også nyttige for behandling av andre pattedyr enn mennesker, fugler, f.eks. kyllinger og kal-kuner, og kaldblodige dyr, f.eks. fisk. For eksempel kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og preparater inneholdende disse oppvise antivirusaktivitet mot de følgende ikke-menneskelige viruser:
Sciruid herpesvirus 1
Cavlid herpesvirus 1
Lagomorph herpesvirus 1
Phasianid herpesvirus 1
Phasianid herpesvirus 2 (Marek's sykdom)
Turkey herpesvirus 1
Anatid herpesvirus 1
Catfish herpesvirus 1
Equid herpesvirus 3
Bovid herpesvirus 1
Bovid herpesvirus 2
Bovid herpesvirus 3
Bovid herpesvirus 4
Pig herpesvirus 1
Pig herpesvirus 2
Murid herpesvirus 1
Cebid herpesvirus 1
Cebid herpesvirus 2
Tupaiid herpesvirus 1
Canine herpesvirus 1
Feline herpesvirus 1
Equid herpesvirus 1
Equid herpesvirus 2
Fugle-virussykdommer såsom Marek's sykdom og lignende forhindres og/eller behandles ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ved metoder som er velkjente innen veterinærmedisinen, f.eks. ved at det i fuglene injiseres preparatet inneholdende forbindelsen, eller ved at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen settes til foret eller drikke-vannet .
Fisk som befinner seg i et begrenset område, såsom en dam, et akvarium eller en oppbevaringstank, kan også behandles mot virusinfeksjoner såsom herpeslignende viruser, f.eks. "channel catfish virus" (CCV), herpes-virus salomones, Nerka-virus og lignende ved at forbindelsen settes direkte til vannet i dammen, akvariet eller oppbevaringstanken eller ved å innarbeide forbindelsene i foret.
Den nøyaktige administreringsform for forbindelsene og preparatene vil nødvendigvis være avhengig av behovene til individet som behandles, behandlingstypen og selvsagt bedøm-melsen hos den lege som foretar behandlingen.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (X) (nedenfor) og forbindelsene med formel (XIV) hvor A er hydrogen (nedenfor), som fremstilles ifølge reaksjonsskjerna Ib. Mellomproduktet med formel (V) som anvendes i reaksjonsskjerna Ib, fremstilles ifølge reaksjonsskjerna Ia. (Sidene 10,11 og 12) .
I reaksjonsskjerna Ia fremstilles forbindelsen med formel (III) ved at epiklorhydrin (II) settes dråpevis til en oppløs-ning av et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, av eventuelt substituert benzylalkohol i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, tetrahydrofuran og dioksan, ved en temperatur på ca. Q til 100°C, fortrinnsvis ca. 15-40°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 10 til 24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 til 18 timer, ved en temperatur på ca. 0 til 100°C, fortrinnsvis fra ca. 20 til 50°C.
Forbindelsen med formel (III) klormetyleres til en forbindelse med formel (IV) ved å boble tørr hydrogenkloridgass inn i en oppløsning av forbindelsen og paraformaldehyd oppløst i et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmidde1 så som dikloretan, kloroform, diklormetan eller 1,1,2-trikloretan avkjølt til en temperatur på ca. 0 til 25°C, fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 0°C. Hydrogenkloridgassen tilsettes i løpet av 30 minutter til 3 timer, fortrinnsvis i løpet av 1 til 2 timer, inntil paraformaldehydet er oppløst. Oppløsningen holdes ved en temperatur fra ca. 0 til 10°C i ca. 12 til 48 timer, fortrinnsvis fra ca. 0 til 5°C i ca. 16 til 24 timer.
Forbindelsen med formel (V) fremstilles ved omsetning av et alkalimetallacetat så som natriumacetat, med forbindelsen med formel (IV) oppløst i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, og dioksan ved en temperatur på ca. 0 til 45°C, fortrinnsvis fra 0 til 25°C. Oppløsningen omrøres fra ca. 5 til ca. 24 timer, fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 18 timer ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 30°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. 15 til 25°C.
Ifølge reaksjonsskjerna Ib fremstilles en forbindelse med formel (VII) ved oppvarmning av guanin (VI) med eddiksyrean-
hvor A er hydrogen eller acetyl, og R<3>og R^ er som angitt i den følgende tabell:
hydrid, ufortynnet, ved tilbakeløpstemperatur i ca. 10 til 24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 til 18 timer.
N 2,9-diacetylguanin med formel (VII) omsettes med en forbindelse med formel (V) for å danne en forbindelse med formel (VIII), ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel, så som dioksan, sulfolan eller lignende, i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som bis(p-nitrofenyl)fosfat, toluensulfonsyre, metylfosfonsyre eller dikloreddiksyre, fortrinnsvis bis-(p-nitrofenyl)fosfat ved en temperatur på ca. 75 til 200°C, fortrinnsvis ved ca. 110 til 180°C. Omsetningen utføres vanligvis under anvendelse av 0,8 til 1,2 mol av forbindelsen med formel (V) til 1 mol av forbindelsen med formel (VII).
De beskyttende benzylgrupper fjernes fra forbindelsen med formel (VIII) ved katalytisk hydrogenering for å danne en forbindelse med formel (IX). En katalysator så som palladium-på-kull, i en oppslemning settes til en oppløsning av forbindelsen med formel (VIII) oppløst i et oppløsningsmiddel så som vandig metanol. Hydrogen settes til oppløsningen ved et trykk på 1 til 14 atmosfærer, fortrinnsvis ved et trykk på 2 til 5,5 atmosfærer.
Forbindelsen med formel (X) fremstilles ved deacetylering av forbindelsen med formel (IX) med en base så som ammoniakk oppløst i en alkohol så som metanol. En oppløsning av forbindelsen med formel (IX) og basen omrøres i ca. 5 til 36 timer, fortrinnsvis i ca. 10 til 24 timer, ved en temperatur fra ca. 10 til 30°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. 15 til 25°C.
Forbindelsen med formel (X) kan forestres til diacetatet med formel (XI) ved omsetning av forbindelsen med formel (X) med overskudd av eddiksyreanhydrid, enten ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel så som diemtylformamid, dimetylacetamid og lignende, ved romtemperatur i to til tre dager.
Forbindelsen med formel (XII) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel (XI) med fos foroksyklorid ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Che., 28:945, 1963. Forbindelsen med formel (XI) settes til en oppløsning av fos-foroksyklorid i N,N-dietylanilin ved romtemperatur. Suspen-sjonen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 til 30 minutter, fortrinnsvis i 2 til 5 minutter.Overskudd av fosforoksyklo-rid fjernes, og produktet utvinnes på vanlig måte, så som ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel fulgt av kroma-tograf i.
Forbindelsen med formel (XII) kan kloreres videre ved
å danne diazosaltet med natriumnitritt i saltsyre som beskrevet i J. Org. Chem. 31:3258, 1966. Til forbindelsen med formel (XII) i vandig saltsyre settes natriumnitritt i vann ved 0 til 5°C. Oppløsningen fortynnes med vann, og overskudd av saltsyre nøytraliseres med vandig ammoniakk, og en forbindelse med formel (XIII) utvinnes ved velkjente metoder, så som ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel fulgt av kromatografi.
Forbindelser med formel (XIV) kan fremstilles fra forbindelser med formel (XII) og (XIII) ved velkjente metoder. Se f.eks. "Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines, Ed. D.J. Brown (1971) Wiley-Interscience" og US-patent nr. 4 199 574, som det skal henvises til. Se den ovenstående tabell for forbindelser med formel (XlV)a-j.
Forbindelsen med formel (XlVb) hvor A er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XII) med tiourinstoff oppløst i et oppløsninsmiddel så som isopro-panol, med oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 1 til 2 timer. Det dannede tiourinstoffaddukt nedbrytes med alkali så som vandig ammoniakk, slik at man får tioforbindelsen. Reaksjonen fører også til hydrolyse av estergruppene.
Forbindelser med formel (XlVa) hvor A er hydrogen og R
er lavere alkyl, fremstilles fra en forbindelse med formel (XII) ved behandling med en alkoholisk oppløsning av det passende alkalimetallalkoksyd så som natrium-metoksyd, i metanol ved romtemperatur eller med forsiktig oppvarmning.
Forskjellige forbindelser med formel (XIV) kan fremstilles fra forbindelsen med formel (XIII). Forbindelsen med formel (XIVc) hvor A er acetyl, fremstilles f.eks. ved behandling av forbindelsen med formel (XIII) med natriumazid i et oppløs-ningsmiddel så som etanol-.vann, dimety lformamid, heksametylfosforamid og lignende. Reaksjonskomponenten oppvarmes i 2 til 24 timer ved 80 til 200°C. Forbindelsen med formel (XlVb) hvor A er hydrogen fremstilles ved hydrogenering av en forbindelse med formel (XIVc) under anvendelse av f.eks. en palladium-på-trekull-katalysator.
Forbindelsen med formel (XIII) omdannes til forbindel-
sen med formel (XlVe) hvor A er hydrogen, ved oppvarmning av forbindelsen med formel (XIII) og ammoniakk oppløst i metanol i en bombe i 16 til 24 timer ved 85 til 110°C. Ovennevnte forbindelse kan ammoniakeres videre ved oppvarmning av forbindelsen med formel (XlVe) oppløst i flytende ammoniakk i en bombe i 24 til 48 timer ved 110 til 150°C for å danne en forbindelse med formel (XlVd) hvor A er hydrogen.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XlVd) er ved behandling av forbindelsen med formel (XlVe) med hydrazin og derefter med en kald oppløsning av natriumnitritt for å danne en forbindelse med formel (Xivf) hvor A er hydrogen, som i sin tur hydrogeneres til forbindelsen med formel (XlVd) under anvendelse av f.eks. en palladium-på-tre-kullkatalysator.
Aminogruppene i forbindelsene med formel (XIV) hvor R<3>og/eller R^ er amino, kan alkyleres til de sekundære eller tertiære aminer ved behandling med et alkyIhalogenid så som metyljodid. En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte alkylerte aminoforbindelser er ved omsetning av en forbindelse med formel (XIII) eller (XlVe) med et alkyl-eller dialkylamin.
Forbindelser med formel (IXa) hvor R g er forskjellig fra metyl, kan fremstilles ved beskyttelse av hydroksygruppene i en forbindelse med formel (IX) med et trityl-beskuttelsesmid-del som definert nedenfor, deacetylering av amino-nitrogenet, omsetning av den deacetylerte forbindelse med det passende syreklorid og fjernelse av de beskyttende gurpper med iseddik:vann.
De forbindelser med formel (XIV) hvor A er acetyl, kan hydrolyseres ved velkjente metoder, så som ved sur eller basisk hydrolyse.
Forbindelser med formlene (XlVg) og (XlVh) kan fremstilles ved hydrogenering av henholdsvis forbindelsene med formlene (XII) og (XlVe), under anvendelse av en hydrogeneringskatalysa-tor så som palladium i nærvær av en base så som magnesium-dioksyd.
Forbindelser med formel (XlVi) hvor A er hydrogen fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XlVh) med natriumnitritt i eddiksyre for å danne 6-ketoforbindelsen, som i sin tur kloreres med et kloreringsmiddel så som fosforylklorid, fosforpentaklorid og lignende ved kjente metoder. 6-klor-mellomproduktet behandles med tiourinstoff som beskrevet ovenfor .
Forbindelser med formel (XlVj) kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XlVe) med metanolisk hydrogensulfid-ammoniumkarbonat som beskrevet i J. Org. Chem., 39(9):1256, 1974, eller med natriumkerkaptid i dimetylformamid som beskrevet i J.Med.Chem., 16(12):1381, 1973.
Forbindelser med formel (XIV) hvor R<3>eller R er tio, kan alkyleres med et alkylhalogenid så som et alkyljodid i et oppløsningsmiddel så som en alkanol ved romtemperatur.
De følgende forbindelser med formel (XIV) hvor A er hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved én eller en kombinasjon av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter: 2-amino-6-metdksy-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-metylamino-6-etoksy-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;
2-amino-6-tio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin, smp. 155-157°C;
2-n-butylamino-6-6io-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl) - purin;
2-amino-6-metyltio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-dimetylamino-6-metyltio-9- (1, 3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2,6-diazido-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2,6-diamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin,
smp. 174-180°C;
2-metylamino-6-amino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-6-metylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;
2,6-di(metylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
6-klor-2-amino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-purin, smp. 197,5-198,5°C;
2-klor-6-metylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;
2-azido-6-etylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksy-me tyl )purin;
2-amino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-metylamino-9-(o,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-
purin;
2-dimetylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksyrnetyl)-
purin;
6-amino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
6-metylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
6-dimetylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
6-tio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
6-metyltio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin; og 6-amino-2-tio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin.
Diestere med formel (I) kan fremstilles ved i og for seg kjente forestringsmetoder. For eksempel kan diestere med formel (I) hvorR<7>er lavere alkyl, fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (X) og (XIV) hvor A er hydrogen med et overskudd av det passende syreanhydrid, enten ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin og lignende. Reaksjonskomponentene omrøres i 1 til 5 dager, fortrinnsvis i 2 til 3 dager ved 0 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i nærvær av en katalysator, f.eks. 4-dimetylaminopyridin. Forbindelser med formel (X) eller (XIV) og syreanhydridet anvendes i molforhold på ca. 1:10-100.
Syreanhydridene er lett tilgjengelige, eller hvis de ikke er lett tilgjengelige kan de fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved oppvarmning av syren i nærvær av eddiksyreanhydrid eller acetylklorid.
Diesterne med formel (I) hvor R<7>er hydrogen kan fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av det blandede anhydrid av maursyre og eddiksyre, som kan fremstilles ved omsetning av maursyre med eddiksyreanhydrid, ufortynnet, ved 0 til 40°C.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av diesterne med formel (I) for alle betydninger av R<7>, er først behandling av forbindelser med formel (XI) eller (XIV) hvor A er acetyl og R<3>og/eller R<6>er amino, med et trityl-beskyttelsesmiddel
så som trifenylmetylklorid (tritylklorid), 4-metoksyfenyldi-
fenylmetylklorid (monometoksytritylklorid) og lignende. Trityl-beskyttelsesraidlene er lett tilgjengelige fra bl.a. Aldrich Chemical Co.. Reaksjonskomponentene i et oppløsnings-middel så som dimetylformamid, pyridin og lignende med en katalysator, f.eks. 4-dimetylpyridin, oppvarmes ved 40 til 70°C, fortrinnsvis ved 45 til 60°C i 8 til 24 timer, fortrinnsvis i 12 til 18 timer. Den amino-beskyttede forbindelse isoleres på vanlig måte så som krystallisasjon, og acetatgruppene hydrolyseres med en base, så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, eller med ammoniumhydroksyd. Dihydroksyforbindelsen og en katalysator, så som 4-dimetylaminopyridin i pyridin settes dråpevis til det passende syreklorid enten ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, dikloretan og lignende. Reaksjonskomponentene omrøres ved romtemperatur i 10 til 24 timer, fortrinnsvis fra 12 til 18 timer. Produktet isoleres ved velkjente metoder så som kromatografi. De amino-beskyttende grupper fjernes ved behandling med en organisk syre så som iseddik, trifluoreddiksyre og lignende med oppvarmning fra 60 til 100°C, fortrinnsvis fra 60 til 80°C i 1 til 12 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer. Produktet isoleres ved kromatografi eller krystallisasjon.
Aminogruppen(e) i den ovenfor beskrevne forbindelse med formel (XI) og (XIV) kan også beskyttes ved omsetning av forbindelsene med acetalet av N,N-dimetylfcrmamid som er tilgjengelig fra bl.a. Aldrich Chemical Co., og deretter fortsette som beskrevet ovenfor.
Syrekloridene er lett tilgjengelige, eller hvis de ikke
er lett tilgjengelige, kan de fremstilles ved omsetning av den passende syre med et kloreringsmiddel så som fosfortri-klorid, fosforpentaklorid eller tionylklorid under kjente re-aks jon sb et inge Iser .
Diestere med formel (I) hvor R<3>er amino, R<5>sammen med
R<6>er keto og R<4>er hydrogen og R<7>er alkyl med 7-19 karbonatomer, alkenyl med 7-19 karbonatomer, 2-metyl-2-propyl, 1-adamantyl eller fenyl, kan også fremstilles ved forestring med det passende syreklorid. Syrekloridet oppløst i et oppløs-ningsmiddel så som metylenklorid, dikloretan og lignende settes til forbindelse med formel (IX) oppløst i et oppløsnings-middel, så som pyridin, lutidiner og lignende. Reaksjons komponentene omrøres i 9 til 24 timer, fortrinnsvis 16 til 24 timer ved 15 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Aminogruppen deacetyleres ved behandling med en alkoholisk opp-løsning av en base så som en metanoloppløsning av ammoniumhydroksyd.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av diestere med formel (I) hvor R7 er alkyl med 7 til 19 karbonatomer, er omsetning av forbindelser med formlene (X) eller (XIV) hvor A er hydrogen, med kondensasjonsproduktet av dicykloheksylkarbodiimid, tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., og den passende karboksylsyre. Karboksylsyren i et molart overskudd av dicykloheksylkarbodiimid settes til de ovennevnte forbindelser oppløst i et oppløsningsmiddel så som dimety1 formamid, dimetylacetamid og lignende. Oppløsningen omrøres med oppvarmning fra 35 til 75°C, fortrinnsvis fra 40 til 60°C i 16 til 72 timer., fortrinnsvis i 24 til 60 timer. Diesterne med formel (I) isoleres ved utfelning.
Diestere og monoestere med formel (I) hvor R 7 er hydroksyalkyl fremstilles ved først å beskytte hydroksygruppen i hydrok-sysyren med en benzylgruppe, omsette den beskyttede syre med en trityl-beskyttet forbindelse med formel (X) eller (XIV) som beskrevet nedenfor, hvor A er hydrogen, og fjerne benzylgruppen ved katalytisk hydrogenering fulgt av fjernelse av trityl-gruppen(e) som beskrevet ovenfor.
Monoesteren med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (X) eller (XIV) hvor A er hydrogen, med en trityl-beskyttelsesgruppe som definert ovenfor. Beskyt-telsesgruppen reagerer med amino-nitrogenet hvis dette er tilstede og en hydroksygruppe. Den ubeskyttede hydroksygruppe forestres under anvendelse av et syreklorid ved anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. Beskyttelsesgruppene fjernes som beskrevet ovenfor.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere, og det skal forståes at de ikke må tas som en begrensning, men kun som en illustrasjon.
FREMSTILLING I
Fremstilling av 1, 3- di- 0- benzylglycerol
Natriumhydrid (100 g (50% dispersjon i mineralolje),
2,08 mol) ble vasket to ganger med 1 liter heksan og deretter tørret under nitroaen. Trirt dimetvlformamid (1.5 liter) ble
tilsatt. Benzylalkohol (400 ml) ble deretter tilsatt ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 50°C. Tilset-ningen tok 2 timer. Epiklorhydrin (92,5 g, 1 mol) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av en halv time med isavkjøling for å holde temperaturen under 40°C. Oppløsningen ble deretter omrørt i 16 timer ved 21°C og deretter i 2,5 timer ved 50°C. Dimetylformamidet ble deretter fjernet ved avdampning ved redusert trykk. Den oljeaktige rest ble oppløst i 2,5 1 dietyleter. Den organiske oppløsning ble vasket med 2 1 vann, 2 1 2%-ig saltsyre, 2 1 1%-ig natriumbikarbonat og 1 1 salt-oppløsning, tørret over natriumsulfat og konsentrert til en brun olje. Destillasjon gav 147,8 g 1,3-di-0-benzylglycerol (kp. 170-180°C/ 1 torr).
FREMSTILLING II
Fremstilling av 1, 3- di- 0- benzyl- 2- Q- klor-metylglycerol
Tørr hydrogenkloridgass ble boblet i 1,5 timer i en oppløsning av 1,3-di-0-benzylglycerol fra Fremstilling I (15 g, 55 mmol) og paraformaldehyd (3,3 g, 110 mmol) i 175 ml 1,2-dikloretan ved 0°C. Oppløsningen ble deretter lagret i en lukket kolbe i 21 timer ved 4°C. Deretter ble oppløsningen tørret over mag-nesiumsulfat ved oppvarmning til 21°C og ble deretter filtrert og konsentrert for å gi 17,5 g 1,3-di-0-benzyl-2-0-klormetyl-glycerol.
FREMSTILLING III
Fremstilling av 2- 0- acetoksymetyl- l, 3- di- 0-benzylglycerol
Til en oppløsning av 1,3-di-0-benzyl-2-0-klormetylglycerol fra Fremstilling II (17,5 g, 55 mmol) i 400 ml dimetylformamid ved 0°C under et tørrerør ble satt natriumacetat (6 g). Opp-løsningen ble deretter oppvarmet til 21°C og omrørt magnetisk i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og den oljeaktige rest ble oppløst i 450 g dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket én gang med 750 ml vann, to ganger med 250 ml vann, og én gang med 250 ml salt-oppløsning,tørret over natriumsulfat og konsentrert for å gi 19 g 2-0-acetoksymetyl-l,3-di-O-benzylglycerol som en olje.
FREMSTILLING IV
Fremstilling av N 2, 9- diacetylguanin
Guanin (20 g, 0,132 mol) ble blandet med 300 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, og overskudd av eddiksyreanhydrid ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi
25,6 g N 2,9-diacetylguanin.
FREMSTILLING V
A. Fremstilling av N 2- acetyl- 9-( 1, 3- dibenzyloksy- 2-propoksymetyl) guanin
N 2,9-diacetylguanin fra Fremstilling IV (15,61 g, 66 mmol), 2-0-acetoksymetyl-l,3-di-0-benzylglycerol fra Fremstilling III (19 g, 55 mmol), og bis(p-nitrofenyl)fosfat (0,5 g) ble om-rørt sammen med 150 ml dietyleter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og residuet ble oppvarmet i 175°C oljebad i 1,5 timer under en nitrogenstrøm. Kolonnekromato-grafi med eluering med 1:9 metanol/metylenklorid fulgt av omkrystallisering fra etylacetat gav 4,76 g N 2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 145-146°C.
B. Fremstilling av N 2- acetyl- 9-( 1, 3- dihydroksy- 2-propoksymetyl) guanin
Til en oppløsning av N 2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloksy-2-propoksymetyl)guanin (4,62 g, 9,67 mmol) i 150 ml metanol pluss 40 ml vann ble satt 20% palladiumhydroksyd-på-kull som en oppslemning i 10 ml vann. Blandingen ble hydrogenert på
en Parr hydrogenator ved 4 atmosfærer hydrogentrykk i 38 timer og ble deretter filtrert gjennom celitt cg konsentrert til et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol/etylacetat gav 1,4 g N 2-acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 205-208°C.
Moderluten ble redusert videre med 10% pa 1ladium-på-kull
(1 g) i 150 ml metanol pluss 50 ml vann ved 4 atmosfærer i 47 timer. Det totale utbytte av N<2->acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin var 2,11 g.
C. Fremstilling av 9-( 1, 3- dihydroksy- 2- propoksymetyl) guanin
N -acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin
(721,9 mg, 2,4 mmol) ble omrørt med 50 ml metanolisk ammoniakk-
oppløsning (metanol mettet med ammoniakk ved 0°C) i 17 timer ved 21°C. Oppløsningen ble konsentrert til et hvitt, fast stoff, og residuet ble omkrystallisert fra vann eller metanol for å gi 582,3 mg 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 2 50°C.
EKSEMPEL 1
9-( 1, 3- diacetyloksy- 2- propoksymetyl) guanin
(Forbindelse hvor R<1>og R<2>er acetyl, R<3>er amino,R<4>
er hydrogen og R og R er keto)
En blanding av 3,00 g 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin , 300 mg 4-dimetylaminopyridin, og 100 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt kraftig i 3 dager ved romtemperatur. Eddiksyreanhydridet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 3,62 g 9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp-237-239°.
EKSEMPEL 2
9-( l, 3- di-( 2, 2- dimetylpropanoyloksy)- 2- propoksymetylguanin (Forbindelse hvor R<1>og R<2>er 2,2-dimetylpropanoyl, R<3>er amino, R<4>er hydrogen, og R"* og R^ er keto)
En blanding av 1,306 g 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, 150 mg 4-dimetylaminopyridin og 50 ml 2,2-dimetylpropansyreanhydrid og tørt dimetylformamid (75 ml) ble omrørt kraftig i 2 dager. Dimetylformamidet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og 200 ml etyleter ble satt til residuet. Etter avkjøling til 0°C ble bunnfallet isolert ved filtrering og omkrystallisert fra metanol for å gi 1,83 g 9-(l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl)guanin, smp. 230-232°.
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 eller 2, med anvendelse av det passende syreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid eller 2,2-dimetylpropansyreanhydrid, og under anvendelse av en forbidnelse med formel (X) eller den passende forbindelse med formel (XIV) hvor A er hydrogen, fremstilles f.eks. de følgende forbindelser på tilsvarende måte: 2-amino-6-metoksy-9 -(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-metylamino-6-etoksy-9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-6-tio-9-(1,3-di-acetyloksy-2-propoksymety1)-purin, smp. 235-236°C;
2-n-butylamino-6-tio-9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-6-metyltio-9-[1,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;
2-dimetylamino-6-metyltio-9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy) -2-propoksymetyl]purin;
2,6-diazido-9-(l,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;
2,6-diamino-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-metylamino-6-amino-9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;
2-amino-6-metylamino-9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;
2,6-di(metylamino)-9-[l,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;
6-klor-2-amino-9-[1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl]-purin,smp. 122-123°C;
2-klor-6-metylamino-9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-azido-6-etylamino-9- (1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymety1)purin;
2-amino-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]-purin;
2-metylamino-9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-dimetylamino-9-(1,3-di-n-butanoylok sy-2-propoksymetyl)-purin;
6-amino-9-[1,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl] purin;
6-metylamino-9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;
6-dimetylamino-9-[1,3-di- ( 2 , 2-dimetylpropanoyloksy) - 2-propoksymetyl]purin;
6-tio-9-(1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
6-metyltio-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin;
9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 191-193°C;
9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 19 9-201°C;
9-LI,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;
9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 193-198°C;
9- (1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 179-181°C;
9-[1,3-di-(4-metylpentanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin, smp. 185,5-186,5°C;
9-1,3-di-metoksyacetyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 183-185°C; og
9- 11,3-di-(3-karboksypropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin, smp, 140-144°C.
EKSEMPEL 3
9-( 1, 3- di- n- heksadekanoyloksy- 2- propoksymetyl) guanin
Til 50 mg 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin i 5 ml N,N-dimetylformamid ble satt 290 mg dicykloheksylkarbodiimid og 300 mg -n-heksadekansyre, og oppløsningen ble omrørt ved 50°C i 50 timer. Oppløsningen ble deretter utfelt i isvann. Vannet ble ekstrahert med metylenklorid (3 ganger). De samle-de metylenkloridekstrakter ble konsentrert, derefter renset på preparative silikagelplater som ble utviklet i 1:9 metanol: metylenklorid for å gi 140 mg 9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 150-154°C.
Ved å gå frem som i det ovenstående eksempel, under anvendelse av den passende karboksylsyre istedenfor n-heksadekansyre, og under anvendelse av en forbindelse med formel (X) eller forbindelser med formel (XIV) hvor A er hydrogen, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 2-amino-6-metoksy-9-(1,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksymetyl )-purin;
2-amino-6-klor-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-amino-6-tio-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;
2-n-butylamino-6-tio-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-6-metyltio-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymety1)purin;
2-dimetylamino-6-metyltio-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2,6-diazido-9- (1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2,6-diamino-9-(1,3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;
2-metylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-nonanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2,6-di(metylamino)-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksy-me tyl) purin;
2-klor-6-amino-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksy-me ty1)purin;
2-klor-6-metylamino-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-azido-6-etylamino-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
6-amino-9-(1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-metylamino-9-(1,3-n-eicosanoyloksy-2-propoksymetyl ) purin;
2-dimetylamino-9-(1,3-di-n-nonanoyloksy-2-propoksymetyl ) purin;
2-amino-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
6-metylamino-9-(l,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl ) purin;
6-dimetylamino-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl ) purin;
6-tio-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksyrnetyl)purin;
6-metyltio-9-(1,3-di-n-heksadekanoylok sy-2-propoksymetyl) purin;
9-(1,3-di-n-nonanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 165-166°C;
9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymety1)guanin, smp. 158-160°C;
9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 162-164°C;
9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 137-140°C;
9-(1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin; og 9-(1,3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymety1)guanin.
EKSEMPEL 4
A. N 2~( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( 1, 3- diacetoksy-2- propoksymetyl) guanin
En oppløsning av 3,3 g 9-(1,3-diacetoksy-2-propoksymetyl)-guanin, 7,0 g 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid, 7,0 ml trietyl-amin og 300 mg 4-dimetylaminopyridin i 50 ml tørt dimetylformamid ble oppvarmet med magnetrøring ved 50°C i 15 timer. Metanol (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble deretter konsentrert ved redusert trykk til en brun olje som ble kromatografert over silikagel ved eluering med 1:12 metanol_metylenklorid for å gi en olje. Oljen ble krystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 5,42 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-diacet-oksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 139-141°.
Trifenylmetylklorid kan anvendes istedenfor 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid i del A ovenfor for å fremstille de tilsvarende trifenylmety1-beskyttede forbindelser.
Ved å gå frem som i del A ovenfor, idet den passende forbindelse med formel (XIV) hvor A er acetyl, anvendes, fremstilles f.eks. de følgende forbindelser: 2-(4-metoksyfenyldifenyImety1amino)-6-metok sy-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymety1)purin;
2-(4-metoksyfenyldif enyImetylamino)-6-tio-9-(l,3-diacetyloksy-2-propoksymety1)purin;
2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-6-metyltio-9-(l,3-diacetyloksy-2-propoksymety1)purin;
2,6-di-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-metylamino-6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksyrnety1)purin;
2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymety1)purin;
6-klor-2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin; og
6-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin.
B. N 2-( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( 1, 3- dihydroksy-2- propoksymetyl) guanin
En oppløsning av 4,0 g av N 2-(4-metoksyfenyldifenyl-mety 1)-9-(1,3-diacetoksy-2-propoksymetyl)guanin i 100 ml metanol pluss 20 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble omrørt magnetisk ved 22°C i 16 timer og deretter ved 50°C i 2,5 timer. Ytterligere 10 ml ammoniumhydroksyd ble derefter tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 2,5 timer ved 50°C. Derefter ble oppløsningen konsentrert ved redusert trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol: etylacetat for å gi 3,5 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 148-151°C.
Ved å gå frem som i del B ovenfor, kan forbindelsene fremstilt i del A på tilsvarende måte hydrolyseres til de følgende forbindelser: 2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-6-metoksy-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;
2-(4-metoksyfenyIdi fenyImetylamino)-6-tio-9-(l,3-dihydroksy-2-propoksyme tyl )purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metyltio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9 - (1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-metylamino-6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetyl-amino) -9-(1,3-dihydrok sy-2-propoksymety1)purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;
6-klor-2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin; og
6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin.
C. N 2-( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( l, 3- di-n- oktanoyloksy- 2- propoksymetyl) guanin
Til en magnetisk omrørt oppløsning av 1,05 g N<2->(4-metoksyf enyldifenylmetyl)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin og 25 mg 4-dimetylaminopyridin i 30 ml tørr pyridin ble satt
dråpevis en oppløsning av 1,2 g n-oktanoylklorid i 10 ml metylenklorid. Efter 15 timer ble 1,5 ml vann tilsatt, og oppløs-ningen ble konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel med eluering med 1:9 metanol:metylenklorid for å gi et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan til N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-din-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin.
Ved å gå frem som i del C ovenfor, kan på tilsvarende måte forbindelsene fra del B forestres til de følgende forbindelser : 2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metoksy-9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-tio-9- 11,3-di-( 2 , 2-dimetylpropanoyloksy) - 2-propoksymetyl] purin ;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-tio-9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-(2-propoksymetyl)-purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino-6-tio-9-[1,3-di-(1-adamantylkarbaoksy)-2-propoksymetyl]purin ;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metyltio-9-(l,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2,6-di-(4-metoksyfenyldif enylmetylamino)-9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksyrnety1)purin;
2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;
2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]-purin;
2-metylamino-6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymety 1)purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metylamino-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
6-klor-2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(l,3-di-tt -ok ta dekanoy lok sy- 2 -propoksyme tyl )purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-11,3-di-
(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]purin;
6-(4-metoksyfenyIdifenylmetylamino)-9-(l,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9 - (1, 3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(l,3-di-(2-metyl-propanoyloksy) -2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy ) -2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksymety1)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-d-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmety1)-9-(1, 3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-tetradekanoyl-oksy-2-propoksymetyl)guanin;
N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-heksadekanoy1-oksy-2-propoksymetyl)guanin klar olje;
N 2-(4-metoksyfenyldifenyImetyl)-9-(1,3-di-n-oktadekanoyl-oksy-2-propoksymety1)guanin;
N2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9 - (1, 3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin; og
N2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9- [1,3-di-(1-adamantylkarboksy) - 2-propoksymetyl]guanin; smp. 20l-203°C;
N2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9 -[1,3-di - (benzyloksyacetyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;
N2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9 - [ 1 , 3-di - ( 3-benzyloksy-propanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin; og
N2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9- [1 ,3-di- (4-benzyloksy-butanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin.
D. 9-( 1, 3- di- n- oktanoyloksy- 2- propoksymety1) guanin
En oppløsning av 0,969 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin i 40 ml iseddik pluss 10 ml vann ble omrørt ved 75°C i 3 timer. Oppløs-ningen ble deretter konsentrert, og residuet ble kromatografert over silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:15 metanol:metylenklorid for å gi et hvitt, fast stoff. Produktet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 0,385 g 9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 165-166°C.
Ved å gå frem som i del D ovenfor, under anvendelse av forbindelsene fra del C, kan på tilsvarende måte de følgende forbindelser fremstilles: 2-amino-6-metoksy-9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl(purin;
2-amino-6-tio-9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;
2-amino-6-tio-9-LI,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl ]purin;
2-amino-6-tio-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]purin;
2-amino-6-metyltio-9-(1,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksyrnety1)purin;
2,6-di-amino-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;
2,6-di-amino-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymety1)purin;
2,6-diamino-9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;
2,6-di-amino-9-LI,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl] purin;
2-metylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propok syrnety1)purin;
2-amino-6-metylamino-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksyrnetyl)purin;
2-klor-6-amino-9-(1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-9-(1,3-di-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-9- [1, 3-di- (2 , 2-dime'tylpropanoyloksy) -2-propoksymetyl]purin;
2-amino-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl] purin;
6-amino-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymety1)purin;
9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,
smp. 191-193°C;
9-11,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin smp. 199-20l°C;
9-[1,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;
9-1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymety1)guanin, smp. 193-198°C;
9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin, smp. 230-232°C;
9-(1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin smp. 179-181°C;
9-(1,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-prcpoksymetyl)guanin, smp. 158-160°C;
9-1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 162-164°C;
9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 137-140°C;
9 - (1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp- 150-154°C; 9 - (1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin; 9-(1,3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymety 1)guanin; 9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksynretyl]guanin, smp. 283-285°C;
9-LI,3-di-(2-butenoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin; 9 - [1,3-di-(4-oktenoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;
9-[1,3-di-(9-dodecenoylok sy)-2-propoksymetyl]guanin;
9-[1,3-di-(cis-9-heksadeconoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;
9-[1,3-di-(cis-9-oktadecenoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;
9-[1,3-di-(9.12-oktadekadienoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin; og
9-[1,3-di-(9,12,15-oktadekatrianoyloksy)-2-propoksymetyl ]guanin.
Ved å fjerne benzylgruppen katalytisk og derefter gå
frem som i del D av det ovenstående eksempel, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 9-[1,3-di-(hydroksyacetyloksy)-2-propoksymetyl]guanin,•
9-[1,3-di-(3-hydroksypropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin; og
9-[1,3-di-(4-hydroksybutanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin.
EKSEMPEL 5
Til 0,26 g N 2-acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-guanin fra Fremstilling V, del B og 10 mg 4-dimetylaminopyridin i en oppløsning av 7 ml pyridin ble satt 0,764 g adamantan-karboksylsyreklorid som en oppløsning i 3 ml metylenklorid. Oppløsningen ble omrørt magnetisk i 18 timer ved 21°C, og derefter ble 1 ml vann tilsatt. Etter omrøring i én ytterligere time ble oppløsningen konsentrert, og residuet ble behandlet i 16 timer med 10 ml metanol inneholdende 1 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Oppløsningen ble konsentrert, og residuet ble utgnidd med metanol for å gi 0,277 g 9-[l,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]guanin, smp. 283-285°C.
Ved å gå frem som ovenfor, under anvendelse av det passende syreklorid og den passende forbindelse med formel (IX) eller (XIV) hvor A er hydrogen, fremstilles på tilsvarende måte f.eks. de følgende forbindelser: 2-amino-6-metoksy-9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy) -2-propoksymetyl]purin;
2-amino-6-tio-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-amino-6-metyltio-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-prcpoksy-metyl)purin;
2,6-diamino-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-metylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-6-metylamino-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-klor-6-amino-9-(1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-9-[l,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl] purin ;
6-amino-9- [1,3-di-(4-oktenoyloksy)-2-propoksymetyl]-purin;
9- [l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;
9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(l,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(l,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(l,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(l,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(l,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(l,3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-[l,3-di-(4-oktenoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;
9-[1,3-di-(9-dodekanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;
9- [1,3-di- (cis-9-heksadecenoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;
9- [l,3-di-(cis-9-oktadecenoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;
9-LI,3-di-(9,12-oktadekadienoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;
9-LI,3-di-(9,12-15-oktadekatrienoyloksy)-2-propoksymetyl ]guanin; og
9- (1,3-dibenzoyloksy-2-propoks.ymetyl) guanin , smp. 242-243°C.
EKSEMPEL 6
A- N 2- ( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-[ 1- hydroksy-3-(4-metok syfenyldifenylmetoksy)- 2- propoksvmetyl1 - guanin
Til 2 g 9-(l,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble satt 6,33 g 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid, 20 mg N,N-dimetylaminopyridin og 10 ml tri-etylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50-60°C i 60 timer og ble derefter utfelt i isvann (900 ml). Bunnfallet ble isolert ved filtrering, og produktet ble omkrystallisert fra etanol. Det noe urene produkt ble renset videre ved kolonne-kromatografi på silikagel med eluering med 1:9 metanol .-metylenklorid for å gi 3,5 g N<2->(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-Ll-hydroksy-3-(4-metoksy-fenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]- guanin efter omkrystallisering fra metanol, smp. 159-161°C.
Ved å gå frem som i del A ovenfor, under anvendelse av
de passende forbindelser med formel (XIV) hvor A er hydrogen istedenfor 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, og under anvendelse av den passende mengde 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metoksy-9-[1-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]-purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-tio-9-Ll-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl] purin;
2- (4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metyltio-9-[1-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl ]purin;
2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl ]purin;
2-metylamino-6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9- [l-hydroksy-3-(4-metylfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl] purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl ]purin;
2-klor-6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[1-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksy-metyi]purin;
2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenyIme toksy)-2-propoksymetyl]purin;
6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]purin;
2-mety.lamino-6-etoksy-9- [l-hydroksy-3- (4-metoksyfenyl-difenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;
2-n-butylamino-6-tio-9- [l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldi-fenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;
2-dimetylamino-6-metyltio-9- ll-hydroksy-3-(4-metoksy-fenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]pur in;
2,6-diazido-9- [l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]purin;
2,6-di(metylamino)-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldi-fenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;
2-klor-6-metylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldi-fenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;
2-azido-6-etylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldi-fenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;
2-dimetylamino-9-[l-hydroksy-3- (4-metoksyfenyldifenyl-metoksy) -2-propoksymetyl]purin;
6-metylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenyl-metoksy) -2-propoksymetyl]purin;
6-dimetylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenyl-metoksy) -2-propoksymetyl]purin;
6-tio-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]purin; og
6-metyltio-9- [l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenyl-metoksy) -3-hydroksy-2-propoksymetyl]purin.
B. 9-( l- n- heksadekanoyloksy- 3- hydroksy- 2- propoksymetyl)-guanin
Til en omrørt blanding av 3 g n-heksadekanoylklorid i pyridin (50 ml) ble satt 1,5 g N 2- (4-metoksyf enyldif enylmetyl)-9-[hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy-2-propoksymetyl]-guanin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved 50-60°C og derefter utfelt i isvann (500 ml). Det resulterende bunn-fall ble behandlet med 80% eddiksyre (vandig) ved 80°C i én time. Eddiksyren ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med eluering med 1_9 metanol:metylenklorid for å gi 0,45 g 9-(1-n-heksadekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin efter omkrystallisering fra metanol, smp. 226-227°C.
Ved å gå frem som i del B ovenfor, under anvendelse av det passende syreklorid istedenfor n-heksadekanoylklorid, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 2-amino-6-metoksy-9- (1-acetylok sy-3-hydroksy-2-propoksymetyl) purin;
2-amino-6-tio-9-[1-(2,2-dimetylpropanoylok sy) -3-hydroksy-2-propoksy-mety1]purin;
2-amino-6-metyltio-9-[1-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymety1]purin;
2, 6-diamino-9-[1-(2-metylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]purin;
2-metylamino-6-amino-9-(1-n-pentanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-6-metylamino-9-(l-n-heksanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-klor-6-amino-9-(1-n-heptanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-amino-9-(1-n-oktanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)-purin;
6-amino-9-(l-n-dekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)-purin;
2-metylamino-9-(1-n-dodekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl) purin;
2-n-butylamino-6-tio-9-(1-n-tetradekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-dimetylamino-6-metylamino-9-(l-n-heksadekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymety1)purin;
2,6-diaziodi-9-(1-oktadekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl )purin;
2,6-di(metylamino-9-(l-n-eicosanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-klor-6-metylamino-9- (1-acetyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl) purin;
2-azido-6-etylamino-9-(l-propanoylok sy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;
2-dimetylamino-9-(l-n-butanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymety1)purin; ■
6-metylamino-9-[1-(2-metylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl[purin;
6-dimetylamino-9-(1-n-pentanoylok sy-3-hydroksy-2-propoksymetyl )purin;
6-tio-9-[1-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymety1]purin;
6-metyltio-9-(l-n-heksanoylok sy-3-hydroksy-2-propoksymetyl )purin;
9-(l-acetyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(l-n-butanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-[1-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin;
9-[1-(2-metylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl ]guanin;
9-(1-n-pentanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(1-n-heksanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(l-n-heptanoyloksy)-3-hydrok sy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(1-n-oktanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 215,5-217,5°C;
9- r (1-n-dekanoyloksy) -3-hydroksy-2-propoksymetyl) guanin ;
9-(1-n-dodekanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(1-n-tetradekanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)-guanin;
9-(1-n-oktadekanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)-guanin;
9-(1-n-eicosanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-(1-metoksyacetyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-[1-(1-adamantylkarboksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]-guanin;
9- (l-benzoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;
9-[1-(2-butenoyloksy)-3-hydrok sy-2-propoksymetyl]guanin;
9-LI-(4-oktenoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin;
9-[1-(9-dodecenoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin;
9-LI- (cis-9-heksadecenoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymety1]guanin;
9-LI-(9,12-oktadekadienoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl ] guanin;
9-[1-(9,12,15-oktadekatrionoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin;
9-LI-(2-butenoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin; og
9-[1-(3-karboksypropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin, smp. 191-192°C.
Ved å fjerne benzylgruppen katalytisk og derefter gå frem som ovenfor, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 9-(1-hydroksyacetyloksy-3-hydroksy-2-propoksymety1)guanin ;
9- [l-(3-hydroksypropanoyloksy) -3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin; og
9-[1-(4-hydroksybutanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin.
EKSEMPEL 7
Et dobbelt støkiometrisk overskudd av 3% hydrogenklorid
i metanol settes til en oppløsning av l,Og 9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin i 20 ml metanol. Dietyleter tilsettes inntil utfellingen er ferdig. Produktet filtreres, vaskes med eter, lufttørres og omkrystalliseres for å gi 9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymety1)guaninhydroklorid.
På tilsvarende måte kan alle forbindelsene med formel I
i fri baseform omdannes til syreaddisjonssaltene ved behandling med den passende syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre , vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanel-syre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
EKSEMPEL 8
1,0 g 9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin-HCl suspendert i 50 ml eter omrøres med et dobbelt støkiometrisk overskudd av fortynnet vandig kaliumkarbonatoppløsning inntil saltet er fullstendig oppløst. Derefter fraskilles det organiske lag, vaskes to ganger med vann, tørres over magnesium-sulfat og inndampes for å gi 9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin som den fri base.
Alkalimetallsalter av mono- og diestere med formel I, særlig hvor R<7>er 1-adamantyl eller 2-mety1-2-propyl, kan fremstilles ifølge det følgende eksempel.
EKSEMPEL 9
Dette eksempel illustrerer fremstilling av representative farmasøytiske preparater inneholdende en aktiv forbindelse med formel (I) så som 9- [ 1,3-di-(2 , 2-dimetylpropanoyloksy-2-propok syrnetyl]guanin.
Alle de ovenstående bestanddeler, bortsett fra vann, blandes og oppvarmes ved 60°C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann ved 60°C tilsettes under kraftig omrøring for å gi 100 g krempreparat som deretter avkjøles til romtemperatur .
Det følgende preparat er egnet for intraperitoneal og intramuskulær injeksjon.
Den aktive forbindelse oppløses i propylenglykol, polyetylenglykol 400 og "Tween" 80. En tilstrekkelig mengde
0,9% saltoppløsning tilsettes derefter under omrøring for å gi 100 ml av IP eller IM oppløsningen som filtreres gjennom et 0,2 pm membranfilter og pakkes under sterile betingelser.
Det følgende preparat er egnet for intravenøs injeksjon.
Den aktive forbindelse settes til en oppløsning av poly-sorbat 80 og propylenglykol eller polyetylenglykol 400 i 20 ml vann og blandes. Den resulterende oppløsning fortynnes med vann til 100 ml og filtreres gjennom det passende 0,2 Mm membranfilter.
De ovenstående bestanddeler blandes og granuleres under anvendelse av metanol som oppløsningsmiddel. Preparatet blir deretter tørret og formet til tabletter (inneholdende 200 mg aktiv forbindelse) med en passende tabletteringsmaskin.
EKSEMPEL 10
Den meget gode antivirusaktivitet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen illustreres ved den følgende undersøkelse: Herpes simplex virus 2 stamme G for infeksjon fremstilles i HEp-2 cellekulturer. Virus adsorberes i 1 time, friskt me-dium anbringes på cellene, og de inkuberes ved 35°C inntil alle celler er infisert. Cellesuspensjonen fryses ved -70°C, tines og sentrifugeres for å fjerne celleavfall. Væsken på toppen deles opp i porsjoner og lagres i frossen tilstand ved
-70°C inntil de skal brukes. En 10~<6>,<7>fortynning av væsken
på toppen gir en 50% cellekultur-infektiv dose (CCID- ) i
-3 7
HEp-2 celler, og en 10 ' fortynning gir en 50% dødelig smitte (LC,-q) hos mus.
Grupper på 20 Swiss Webster hunmus (15-17 g) smittes intraperionealt under anvendelse av 0,2 ml EMEM inneholdende 10 LCg0pr. mus av virus. Mus smittet med 10°'^ mer eller mindre virus enn 10 2LC^Q smitten tjener som en styrkekontroll for å forsikre at modellen virker riktig.
Behandling med prøveforbindelsene begynner 6 timer efter smitte. Musene, oppdelt i grupper på 20, får forbindelsene administrert i saltoppløsning subkutant i dose på 20 mg/kg.
Én gruppe på 20 mus anvendes som kontrollgruppe og får salt-vann administrert subkutant. Behandlingen gjentas 24, 48, 72 og 96 timer efter smitte.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser antivirus-aktivitet ved dette forsøk som illustrert i den følgende tabell.
EKSEMPEL 11
Akutt toksisitetundersøkelse hos mus.
Grupper på 5 Swiss hanmus (Simonsen) med vekt ca. 25 g ble gitt subkutant forbindelsene angitt i følgende tabell. Prøvematerialet ble som angitt bare gitt på dag 1, og musene ble iakttatt daglig for dødelighet i 21 dager.
Claims (1)
- Guaninderivater, karakterisert ved formelen:hvor R er hydrogen, halogen, tio, lavere alkyltio med 1-6 karbonatomer, azido eller NR^r <IO> hvor R <9> og R^-O uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; og r <6> er hydrogen, halogen, lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, azido, tio, lavere alkyltio med 1-6 karbonatomer eller-NR<9> r10 hvor <R9>Q g Rio er som angitt ovenfor; med det forbehold at når R <3> er hydrogen, erR<6> ikke NH2 eller klor, eller ved formelen:.hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-19 karbonatomer eller 1-adamantyl.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO874782A NO874782D0 (no) | 1982-02-01 | 1987-11-17 | Guaninderivater. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34470382A | 1982-02-01 | 1982-02-01 | |
US07/451,262 US5250535A (en) | 1982-02-01 | 1982-12-22 | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
NO830316A NO161372C (no) | 1982-02-01 | 1983-01-31 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater. |
NO874782A NO874782D0 (no) | 1982-02-01 | 1987-11-17 | Guaninderivater. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874782L true NO874782L (no) | 1983-08-02 |
NO874782D0 NO874782D0 (no) | 1987-11-17 |
Family
ID=27484074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874782A NO874782D0 (no) | 1982-02-01 | 1987-11-17 | Guaninderivater. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO874782D0 (no) |
-
1987
- 1987-11-17 NO NO874782A patent/NO874782D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO874782D0 (no) | 1987-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5250535A (en) | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent | |
EP0066208B1 (en) | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanine as antiviral agent | |
US6573378B1 (en) | Antiviral guanine derivatives | |
US4605659A (en) | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals | |
AU586415B2 (en) | Guanine derivatives | |
EP0105135B1 (en) | Substituted 9-(1-0- or 3-0-monosubstituted or 1,3-di-0-substituted 1,3 dihydroxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agents | |
US4423050A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
US4612314A (en) | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent | |
US4609661A (en) | Substituted 9-(1-O- or 3-O-monosubstituted or 1,3-di-O-substituted propoxymethyl)purines as antiviral agents | |
US4565868A (en) | Process for preparing guanine derivatives | |
NO874782L (no) | Guaninderivater. | |
US4803271A (en) | Process for preparing guanine derivatives | |
US4603219A (en) | 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine | |
NO833526L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning | |
JPS58135885A (ja) | 置換されたプリン、その製造方法およびそれからなる抗ウイルス剤 | |
AU630223B2 (en) | Substituted purines for use in the treatment of viruses | |
US4507305A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
US4704392A (en) | Tricyclic derivatives of substituted pyrimidines | |
US5252575A (en) | Antiviral purine derivatives with improved gastrointestinal absorption | |
NO163407B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive guaninderivater. |