NO874782L - Guaninderivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av substituerte

9-(l eller 3-monoacyloksy- eller 1,3-diacyloksy-2-propoksymetyl)-purinderivater og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav som er nyttige som antivirale midler. Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med et egnet ugiftig bæremiddel, og preparatet er egnet til bekjempelse av virusinfeksjoner.

Virusinfeksjoner er sterkt utbredt og medfører en rekke forskjellige symptomer. Noen virusinfeksjoner bekjempes lett ved hjelp av kroppens forsvarsmekanisme, men når denne forsvarsmekanisme svekkes, kan disse infeksjoner føre til perma-

nent skade, f.eks. blindhet og til og med til dødsfall. En slik virusfamilie som kan forårsake alvorlige infeksjoner, er herpes virus-gruppen.

De midler som for tiden anvendes til behandling av virusinfeksjoner, er i mange tilfeller ineffektive eller de, hvis de er effektive, må anvendes i store og/eller kontinuerlige doser som medfører alvorlige bivirkninger og/eller giftighet.

Det er derfor et behov for et effektivt antivirusmiddel som

er effektivt ved lavere doseringer enn hva som anvendes med de nuværende midler, slik at man reduserer sjangsen for mulige bivirkninger og giftighet.

US-patent 4 199 574 beskriver forbindelser med den gene-

relle formel:

hvor X er svovel eller oksygen,<p>} er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, azid, tio, alkyltio, amino, alkylamino eller dialkylamino; R er hydrogen, halogen, alkyltio, acyl-amino, amino eller azid; R<3>er hydrogen, lineær eller forgre-net eller cyklisk alkyl, hydroksyalkyl, benzyloksyalky1 eller fenyl; R<4>er hydrogen, hydroksy eller alkyl; R5 er hydrogen, hydroksy, amino, alkyl, hydroksyalkyl, benzyloksy, benzoyl-

oksy, benzoyloksymetyl, sulfamoyloksy, fosfat, karboksy-propiamyloksy, lineær eller cyklisk acyloksy med fra 1 til 8 karbonatomer, f.eks. acetoksy eller en substituert karbamoyl-gruppe med formelen NHCO-Z, hvor Z er alkyl, aryl eller aralkyl som eventuelt er substituert med en eller flere av gruppene sulfonyl, amino, karbamoyl eller halogen;R<6>er hydrogen eller alkyl, forutsatt at når X er oksygen ogR<2>,R<3>,R<4>og R^ er hydrogen, er R<1>ikke amino eller metylamino når R<5>er hydrogen eller hydroksy, eller et salt derav.

Den klasse forbindelser som er betegnet med den ovenstående formel, og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, er angitt å oppvise antivirus-aktivitet. Se også Tetrahydron Letters, 21, 327-330 (1980), US-patent nr. 4 294 831 og US-patent nr. 4 347 360.

Det er nu funnet at substituerte 9-(l eller 3-monoacyloksy- eller 1,3-diacyloksy-2-propoksymetyl)puriner og saltene derav er særlig aktive antivirusmidler.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen:

og syreaddisjonssaltene, fortrinnsvis de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor R<1>er hydrogen eller -C(0)R<7>hvor R<7>er hydrogen, alkyl med 1-19 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-8 karbonatomer, alkoksyalkyl med 2-9 karbonatomer, alkenyl med 2-19 karbonatomer, fenyl, 1-adamantyl, 2-karboksyety1 eller karboksymetyl, og de farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter derav;7 11R er -C(0)R hvor R er som angitt ovenfor; R er hydrogen, halogen, tio, lavere alkyltio med 1-6 karbonatomer, azido, NR<9>R10 hvor R<9>og R<10>uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller -NHC(0)R<8>hvor R<8>er hydrogen, alkyl med 1-19 karbonatomer eller 1-adamantyl; og (a) R<6>er hydrogen, halogen, lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, azido. tio, lavere alkyltio med 1-6 karbonatomer,

9 lo 9 10 r

-NR R hvor R og R er som angitt ovenfor, eller -NHC (0)R

8 4 S

hvor R er som angitt ovenfor, og R sammen med R er en en-kelt binding; eller (b) R^ sammen med R<6>er en ketogruppe, og R<4>er halogen. De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med et egnet bæremiddel som et antivirusmiddel.

Virusinfeksjoner kan behandles ved administrering av en forbindelse fremwtilt ifølge oppfinnelsen eller et preparat inneholdende denne.

De nye forbindelser med formlene IXa og XIV (nedenfor) hvor A er hydrogen, er nyttige som mellomprodukter og som antivirusmidler.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel X eller XIV nedenfor.

Hvis ikke annet er angitt, har de følgende betegnelser de nedenfor angitte betydninger.

Betegnelsen "alkyl" refererer til en lineær eller forgre-net enverdig substituent som består bare av karbon og hydrogen, som ikke inneholder noen umettethet og som har 1-19 karbonatomer. Eksempler på alkyl er metyl, etui, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, n-heksyl, iso-heksyl, 2-mety1-2-propy1, n-oktyl, n-decyl, n-tetradecyl og n-nonadecyl. Betegnelsen "lavere alkyl" refererer til alkyl-grupper som definert ovenfor, men inneholdende 1-6 karbonatomer. Betegnelsen "alkenyl" refererer til en lineær eller for-grenet enverdig substituent som består bare av karbon og hydrogen, og som inneholder en eller flere dobbeltbindinger og som har 2-19 karbonatomer. Eksempler på "alkenyl" er propenyl, pentenyl, heptenyl, dodecenyl, dodecadieny1, pentadecenyl og pentadecadienyl. Betegnelsen "1-adamantyl" refererer til den følgende ringstruktur:

"Lavere Alkoksy" refererer til "lavere alkyl-0-" hvor "lavere alkyl" er som angitt ovenfor. Eksempler på "lavere alkoksy"

er metoksy, etoksy, i-butoksy og n-heksyloksy. Betegnelsen "alkoksyalkyl" betegner alkyl-O-alkylen hvor alkyl er som angitt ovenfor, og alkylen er en toverdig alkylgruppe. Eksempler på "alkoksyalkyl" er metoksymetyl, i-propoksymety1, n-okta-nyloksymetyl og etoksypropyl. Betegnelsen "lavere alkyltio" refererer til "lavere alkyl-S-" hvor "lavere alkyl" er som angitt ovenfor. Eksempler på "lavere alkyltio" er metyltio, n-propyltio og n-pentyltio. "Tio" refererer til -SH. "Amino" refererer til -NH2. "Azido" refererer til N3 . "Halogen" refererer til fluor, klor og brom. "2-karboksyetyl" refererer til HOOCCH2CH2-.

"Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" refererer til de salter som har den biologiske virkning og egenskaper som den frie forbindelse og ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. Egnede syrer for saltdannelse er uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer så som trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

"Farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter" refererer

til metallsaltene av den frie karboksygruppe i karboksyetyl-gruppen. Eksempler på alkalimetaller er natrium og kalium. 1 2 Forbindelser med formel (I) hvor R er hydrogen og R er C(0)R 7, inneholder et asymmetrisk karbonatom. Disse forbindelser kan derfor fremstilles i enhver optisk aktiv form, eller som en racemisk blanding. Hvis ikke annet er angitt, er alle monoestrene med formel (I) som her er beskrevet, i racemisk form. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til den race-miske form, men omfatter også fremstilling av de individuelle optiske isomerer av monoestrene med formel (I). 5 6

Det skal forstås at definisjonen av R sammen med R

som keto omfatter den tautomere hydroksyform, nen av praktis-ke grunner vil keto-formen anvendes for å representere begge tautomere former.

En foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er den hvorR<3>er amino, R<4>er hydrogen og R<5>sammen med R<6>er keto (forbindelser med formel Ia nedenfor). En annen foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er den hvor R 3 er amino og R6 er hydrogen, tio eller NH2, og R<4>sammen med R<5>er en binding. En foretrukket undergruppe innenfor disse grupper er den hvor R<1>og R<2>begge er -C(0)R</>. En mer foretrukket undergruppe er den hvor R er alkyl med 1-5 karbonatomer, idet det særlig foretrekkes at R<7>er metyl eller etyl. En annen foretrukket undergruppe under disse grupper er den hvor R^ er hydrogen og R 2 er -C(0)R 7. En mer foretrukket undergruppe innenfor denne undergruppe er den hvor R<7>er alkyl med 1-5 karbonatomer, idet det særlig foretrekkes at R<7>er metyl eller etyl.

Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk godtagbare salter derav viser kraftig antivirus-aktivitet når de administreres til varmblodige og kaldblodige dyr, særlig pattedyr, fugler og fisker, men spesielt mennesker. For eksempel viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen meget god aktivitet mot Herpes Simplex virus I og II og beslektede virus-typer såsom cytomegalovirus, Epstein-Barr virus og varicella Zoster virus såvel som virus hepatitt såsom hepatitis B. Forbindelser med formel (I) hvor R1 og R<2>er -C(0)R<7>hvor R<7>er etyl, dvs. dipropanoatesteren, oppviser egenskaper som gjør den særlig egnet for behandling av virusinfeksjoner. Denne es-ter er mer oppløselig i vandige oppløsninger enn hva man ville vente på grunnlag av oppløseligheten av de nærliggende homolog-er, slik at dipropanoatesteren er særlig egnet for parenteral administrering. Dessuten er dipropanoatet lettere tilgjengelig biologisk.

Farmasøytiske preparater, både for veterinærbruk og for mennesker, inneholdende forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, som er egnet for antivirusbruk, fremstilles ved metoder og inneholder hjelpestoffer som er velkjent innen teknikken. Et generelt anerkjent verk vedrørende slike metoder og kompo-nenter er Remingtons Pharmaceutical Sciences av E. W. Martin, (Mark Publ. Co., 15. Ed., 1975). Liposomer kan også anvendes i farmasøytiske preparater sammen med forbindelsene med formel (I), under anvendelse av kjente metoder [f.eks. som beskrevet i F. Szoka Jr., et al, Ann. Rev. Biophys, Bioeng. 9:467-508

(1980), S.E. Schullery et al, Biochemistry 19;3919-3923 (1980) og G. Gregoriadin et al, "Liposomes in Biological Systems", John Wiley og Sons (1980)].

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres parenteralt (f.eks. ved intravenøs, subkutan, intraperitoneal eller intramuskulær injeksjon), oralt, lokalt, rektalt eller intranasalt.

Preparatene administreres oralt eller parenteralt i dosemengder, beregnet som den frie base, på ca. 0,1 til 300 mg/ kg, fortrinnsvis 1,0 til 30 mg/kg kroppsvekt for pattedyr, og anvendes for mennesker i en enhetsdoseform som administreres 1 til 5 ganger daglig i en mengde på 1-500 mg pr. enhets-dose. For oral administrering kan fine pulvere eller granuler inneholde fortynningsmidler, dispergeringsmidler og/eller overflateaktive midler, og kan tilberedes i en drikk, i vann eller i en sirup; i kapsler eller poser i tørr tilstand eller i en ikke-vandig oppløsning eller suspensjon, hvor suspenderingsmid-let kan være tilstede; i tabletter hvor bindemidler og smøre-midler kan være tilstede; i en suspensjon i vann eller en sirup; eller i en aerosol. Når det er ønskelig eller nødvendig „kan smaksstoffer, konserveringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller emulgeringsmidler være tilstede. Tabletter og granuler foretrekkes, og disse kan belegges. Mengden av forbindelse med formel (I) i preparatet kan varie-re fra 0,1 vekt% til 99 vekt% eller mer av forbindelsen basert på den totale preparatvekt, og ca. 1 vekt% til 99,9 vekt% hjelpestoff. Fortrinnsvis er forbindelsen tilstede i en mengde på 10-95 vekt%.

For parenteral administrering eller for administrering som dråper, som forøyeinfeksjoner, kan forbindelsene tilberedes i vandig oppløsning i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 10 %, særlig fra ca. 0,1 til 7 1. Oppløsningen kan inneholde antioksydasjonsmidler, buffere og andre egnede tilsetnings-stoffer .

Alternativt for infeksjoner på øyet eller andre ytre vev, f.eks. munnen og huden, påføres preparatene fortrinnsvis på den infiserte del av pasientens kropp lokalt som en salve, krem, aerosol eller pudder, fortrinnsvis i en salve eller krem. Forbindelsene kan tilberedes i en salve, f.eks. med et vann-oppløselig salvegrunnlag, eller i en krem, f.eks. med et olje-i-vann-kremgrunnlag, i en konsentrasjon fra ca. 0,01 til 10 %, fortrinnsvis 0,1 til 7 %, særlig foretrukket ca. 3,0 % vekt/ volum. Dessuten kan virusinfeksjoner behandles ved anvendelse av systemer med langvarig frigjøring av legemidlet slik som beskrevet i US-patent 4 217 898.

For aerosol-administrering tilføres den aktive bestanddel i findelt form sammen med et overflateaktivt middel og et drivmiddel. Typiske prosentmengder aktiv bestanddel er 0,01 til 20 vekt%, fortrinnsvis 0,04 til 1,0%.

Overflateaktive midler må selvsagt være ugiftige og er fortrinnsvis oppløselige i drivmidlet. Representative eksempler på slike midler er estrene eller partialestrene av fett-syrer inneholdende fra 6-22 karbonatomer,så'som kapronsyre, oktansyre, laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, linolsyre, linolensyre, oljestearinsyre og oljesyre med en alifatisk fler-verdig alkohol eller dens cykliske anhydrid som f.eks. etylen-glykol, glycerol, erytritol, arabitol, mannitol, sorbitol, heksitolanhydridene avledet fra sorbitol (sorbitanestere som selges under varemerket "Spans") og polyoksyetylen- og poly-oksypropylenderivatene av disse estere. Blandede estere, så som blandede eller naturlige glycerider, kan anvendes. De foretrukne overflateaktive midler er oleater eller sorbitan, f.eks. de som selges under varemerkene "Arlacel C" (sorbitan-seskvioleat), "Span 80" (sorbitan-monooleat) og "Span 85" (sorbitan-trioleat) . Det overflateaktive middel kan utgjøre 0,1-20 vekt% av preparatet, fortrinnsvis 0,25-5 %.

Resten av preparatet er vanligvis drivmiddel. Flytendegjorte drivmidler er typisk gasser ved omgivelsesbetingelser og kondenseres under trykk. Blant egnede flytendegjorte drivmidler er de lavere alkaner som inneholder opptil 5 karbonatomer, så..som butan og propan, og fortrinnsvis fluorerte eller fluorklorerte alkaner,så som de som selges under varemerket "Freon". Blandinger av de ovennevnte kan også anvendes.

Ved fremstilling av aerosolen fylles en beholder utstyrt

med en passende ventil, med det egnede drivmiddel, inneholdende den findelte aktive bestanddel og overflateaktivt middel. Be-standdelene holdes således ved forhøyet trykk inntil de frigjø-res ved hjelp av ventilen.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, eller

preparater inneholdende disse er også nyttige for behandling av andre pattedyr enn mennesker, fugler, f.eks. kyllinger og kal-kuner, og kaldblodige dyr, f.eks. fisk. For eksempel kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og preparater inneholdende disse oppvise antivirusaktivitet mot de følgende ikke-menneskelige viruser:

Sciruid herpesvirus 1

Cavlid herpesvirus 1

Lagomorph herpesvirus 1

Phasianid herpesvirus 1

Phasianid herpesvirus 2 (Marek's sykdom)

Turkey herpesvirus 1

Anatid herpesvirus 1

Catfish herpesvirus 1

Equid herpesvirus 3

Bovid herpesvirus 1

Bovid herpesvirus 2

Bovid herpesvirus 3

Bovid herpesvirus 4

Pig herpesvirus 1

Pig herpesvirus 2

Murid herpesvirus 1

Cebid herpesvirus 1

Cebid herpesvirus 2

Tupaiid herpesvirus 1

Canine herpesvirus 1

Feline herpesvirus 1

Equid herpesvirus 1

Equid herpesvirus 2

Fugle-virussykdommer såsom Marek's sykdom og lignende forhindres og/eller behandles ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ved metoder som er velkjente innen veterinærmedisinen, f.eks. ved at det i fuglene injiseres preparatet inneholdende forbindelsen, eller ved at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen settes til foret eller drikke-vannet .

Fisk som befinner seg i et begrenset område, såsom en dam, et akvarium eller en oppbevaringstank, kan også behandles mot virusinfeksjoner såsom herpeslignende viruser, f.eks. "channel catfish virus" (CCV), herpes-virus salomones, Nerka-virus og lignende ved at forbindelsen settes direkte til vannet i dammen, akvariet eller oppbevaringstanken eller ved å innarbeide forbindelsene i foret.

Den nøyaktige administreringsform for forbindelsene og preparatene vil nødvendigvis være avhengig av behovene til individet som behandles, behandlingstypen og selvsagt bedøm-melsen hos den lege som foretar behandlingen.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (X) (nedenfor) og forbindelsene med formel (XIV) hvor A er hydrogen (nedenfor), som fremstilles ifølge reaksjonsskjerna Ib. Mellomproduktet med formel (V) som anvendes i reaksjonsskjerna Ib, fremstilles ifølge reaksjonsskjerna Ia. (Sidene 10,11 og 12) .

I reaksjonsskjerna Ia fremstilles forbindelsen med formel (III) ved at epiklorhydrin (II) settes dråpevis til en oppløs-ning av et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, av eventuelt substituert benzylalkohol i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, tetrahydrofuran og dioksan, ved en temperatur på ca. Q til 100°C, fortrinnsvis ca. 15-40°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 10 til 24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 til 18 timer, ved en temperatur på ca. 0 til 100°C, fortrinnsvis fra ca. 20 til 50°C.

Forbindelsen med formel (III) klormetyleres til en forbindelse med formel (IV) ved å boble tørr hydrogenkloridgass inn i en oppløsning av forbindelsen og paraformaldehyd oppløst i et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmidde1 så som dikloretan, kloroform, diklormetan eller 1,1,2-trikloretan avkjølt til en temperatur på ca. 0 til 25°C, fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 0°C. Hydrogenkloridgassen tilsettes i løpet av 30 minutter til 3 timer, fortrinnsvis i løpet av 1 til 2 timer, inntil paraformaldehydet er oppløst. Oppløsningen holdes ved en temperatur fra ca. 0 til 10°C i ca. 12 til 48 timer, fortrinnsvis fra ca. 0 til 5°C i ca. 16 til 24 timer.

Forbindelsen med formel (V) fremstilles ved omsetning av et alkalimetallacetat så som natriumacetat, med forbindelsen med formel (IV) oppløst i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, og dioksan ved en temperatur på ca. 0 til 45°C, fortrinnsvis fra 0 til 25°C. Oppløsningen omrøres fra ca. 5 til ca. 24 timer, fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 18 timer ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 30°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. 15 til 25°C.

Ifølge reaksjonsskjerna Ib fremstilles en forbindelse med formel (VII) ved oppvarmning av guanin (VI) med eddiksyrean-

hvor A er hydrogen eller acetyl, og R<3>og R^ er som angitt i den følgende tabell:

hydrid, ufortynnet, ved tilbakeløpstemperatur i ca. 10 til 24 timer, fortrinnsvis i ca. 12 til 18 timer.

N 2,9-diacetylguanin med formel (VII) omsettes med en forbindelse med formel (V) for å danne en forbindelse med formel (VIII), ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel, så som dioksan, sulfolan eller lignende, i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som bis(p-nitrofenyl)fosfat, toluensulfonsyre, metylfosfonsyre eller dikloreddiksyre, fortrinnsvis bis-(p-nitrofenyl)fosfat ved en temperatur på ca. 75 til 200°C, fortrinnsvis ved ca. 110 til 180°C. Omsetningen utføres vanligvis under anvendelse av 0,8 til 1,2 mol av forbindelsen med formel (V) til 1 mol av forbindelsen med formel (VII).

De beskyttende benzylgrupper fjernes fra forbindelsen med formel (VIII) ved katalytisk hydrogenering for å danne en forbindelse med formel (IX). En katalysator så som palladium-på-kull, i en oppslemning settes til en oppløsning av forbindelsen med formel (VIII) oppløst i et oppløsningsmiddel så som vandig metanol. Hydrogen settes til oppløsningen ved et trykk på 1 til 14 atmosfærer, fortrinnsvis ved et trykk på 2 til 5,5 atmosfærer.

Forbindelsen med formel (X) fremstilles ved deacetylering av forbindelsen med formel (IX) med en base så som ammoniakk oppløst i en alkohol så som metanol. En oppløsning av forbindelsen med formel (IX) og basen omrøres i ca. 5 til 36 timer, fortrinnsvis i ca. 10 til 24 timer, ved en temperatur fra ca. 10 til 30°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. 15 til 25°C.

Forbindelsen med formel (X) kan forestres til diacetatet med formel (XI) ved omsetning av forbindelsen med formel (X) med overskudd av eddiksyreanhydrid, enten ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel så som diemtylformamid, dimetylacetamid og lignende, ved romtemperatur i to til tre dager.

Forbindelsen med formel (XII) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel (XI) med fos foroksyklorid ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Che., 28:945, 1963. Forbindelsen med formel (XI) settes til en oppløsning av fos-foroksyklorid i N,N-dietylanilin ved romtemperatur. Suspen-sjonen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 til 30 minutter, fortrinnsvis i 2 til 5 minutter.Overskudd av fosforoksyklo-rid fjernes, og produktet utvinnes på vanlig måte, så som ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel fulgt av kroma-tograf i.

Forbindelsen med formel (XII) kan kloreres videre ved

å danne diazosaltet med natriumnitritt i saltsyre som beskrevet i J. Org. Chem. 31:3258, 1966. Til forbindelsen med formel (XII) i vandig saltsyre settes natriumnitritt i vann ved 0 til 5°C. Oppløsningen fortynnes med vann, og overskudd av saltsyre nøytraliseres med vandig ammoniakk, og en forbindelse med formel (XIII) utvinnes ved velkjente metoder, så som ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel fulgt av kromatografi.

Forbindelser med formel (XIV) kan fremstilles fra forbindelser med formel (XII) og (XIII) ved velkjente metoder. Se f.eks. "Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines, Ed. D.J. Brown (1971) Wiley-Interscience" og US-patent nr. 4 199 574, som det skal henvises til. Se den ovenstående tabell for forbindelser med formel (XlV)a-j.

Forbindelsen med formel (XlVb) hvor A er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XII) med tiourinstoff oppløst i et oppløsninsmiddel så som isopro-panol, med oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 1 til 2 timer. Det dannede tiourinstoffaddukt nedbrytes med alkali så som vandig ammoniakk, slik at man får tioforbindelsen. Reaksjonen fører også til hydrolyse av estergruppene.

Forbindelser med formel (XlVa) hvor A er hydrogen og R

er lavere alkyl, fremstilles fra en forbindelse med formel (XII) ved behandling med en alkoholisk oppløsning av det passende alkalimetallalkoksyd så som natrium-metoksyd, i metanol ved romtemperatur eller med forsiktig oppvarmning.

Forskjellige forbindelser med formel (XIV) kan fremstilles fra forbindelsen med formel (XIII). Forbindelsen med formel (XIVc) hvor A er acetyl, fremstilles f.eks. ved behandling av forbindelsen med formel (XIII) med natriumazid i et oppløs-ningsmiddel så som etanol-.vann, dimety lformamid, heksametylfosforamid og lignende. Reaksjonskomponenten oppvarmes i 2 til 24 timer ved 80 til 200°C. Forbindelsen med formel (XlVb) hvor A er hydrogen fremstilles ved hydrogenering av en forbindelse med formel (XIVc) under anvendelse av f.eks. en palladium-på-trekull-katalysator.

Forbindelsen med formel (XIII) omdannes til forbindel-

sen med formel (XlVe) hvor A er hydrogen, ved oppvarmning av forbindelsen med formel (XIII) og ammoniakk oppløst i metanol i en bombe i 16 til 24 timer ved 85 til 110°C. Ovennevnte forbindelse kan ammoniakeres videre ved oppvarmning av forbindelsen med formel (XlVe) oppløst i flytende ammoniakk i en bombe i 24 til 48 timer ved 110 til 150°C for å danne en forbindelse med formel (XlVd) hvor A er hydrogen.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XlVd) er ved behandling av forbindelsen med formel (XlVe) med hydrazin og derefter med en kald oppløsning av natriumnitritt for å danne en forbindelse med formel (Xivf) hvor A er hydrogen, som i sin tur hydrogeneres til forbindelsen med formel (XlVd) under anvendelse av f.eks. en palladium-på-tre-kullkatalysator.

Aminogruppene i forbindelsene med formel (XIV) hvor R<3>og/eller R^ er amino, kan alkyleres til de sekundære eller tertiære aminer ved behandling med et alkyIhalogenid så som metyljodid. En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte alkylerte aminoforbindelser er ved omsetning av en forbindelse med formel (XIII) eller (XlVe) med et alkyl-eller dialkylamin.

Forbindelser med formel (IXa) hvor R g er forskjellig fra metyl, kan fremstilles ved beskyttelse av hydroksygruppene i en forbindelse med formel (IX) med et trityl-beskuttelsesmid-del som definert nedenfor, deacetylering av amino-nitrogenet, omsetning av den deacetylerte forbindelse med det passende syreklorid og fjernelse av de beskyttende gurpper med iseddik:vann.

De forbindelser med formel (XIV) hvor A er acetyl, kan hydrolyseres ved velkjente metoder, så som ved sur eller basisk hydrolyse.

Forbindelser med formlene (XlVg) og (XlVh) kan fremstilles ved hydrogenering av henholdsvis forbindelsene med formlene (XII) og (XlVe), under anvendelse av en hydrogeneringskatalysa-tor så som palladium i nærvær av en base så som magnesium-dioksyd.

Forbindelser med formel (XlVi) hvor A er hydrogen fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XlVh) med natriumnitritt i eddiksyre for å danne 6-ketoforbindelsen, som i sin tur kloreres med et kloreringsmiddel så som fosforylklorid, fosforpentaklorid og lignende ved kjente metoder. 6-klor-mellomproduktet behandles med tiourinstoff som beskrevet ovenfor .

Forbindelser med formel (XlVj) kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XlVe) med metanolisk hydrogensulfid-ammoniumkarbonat som beskrevet i J. Org. Chem., 39(9):1256, 1974, eller med natriumkerkaptid i dimetylformamid som beskrevet i J.Med.Chem., 16(12):1381, 1973.

Forbindelser med formel (XIV) hvor R<3>eller R er tio, kan alkyleres med et alkylhalogenid så som et alkyljodid i et oppløsningsmiddel så som en alkanol ved romtemperatur.

De følgende forbindelser med formel (XIV) hvor A er hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved én eller en kombinasjon av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter: 2-amino-6-metdksy-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-metylamino-6-etoksy-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;

2-amino-6-tio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin, smp. 155-157°C;

2-n-butylamino-6-6io-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl) - purin;

2-amino-6-metyltio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-dimetylamino-6-metyltio-9- (1, 3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2,6-diazido-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2,6-diamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin,

smp. 174-180°C;

2-metylamino-6-amino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-6-metylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;

2,6-di(metylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

6-klor-2-amino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-purin, smp. 197,5-198,5°C;

2-klor-6-metylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;

2-azido-6-etylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksy-me tyl )purin;

2-amino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-metylamino-9-(o,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-

purin;

2-dimetylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksyrnetyl)-

purin;

6-amino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

6-metylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

6-dimetylamino-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

6-tio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

6-metyltio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin; og 6-amino-2-tio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin.

Diestere med formel (I) kan fremstilles ved i og for seg kjente forestringsmetoder. For eksempel kan diestere med formel (I) hvorR<7>er lavere alkyl, fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (X) og (XIV) hvor A er hydrogen med et overskudd av det passende syreanhydrid, enten ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin og lignende. Reaksjonskomponentene omrøres i 1 til 5 dager, fortrinnsvis i 2 til 3 dager ved 0 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i nærvær av en katalysator, f.eks. 4-dimetylaminopyridin. Forbindelser med formel (X) eller (XIV) og syreanhydridet anvendes i molforhold på ca. 1:10-100.

Syreanhydridene er lett tilgjengelige, eller hvis de ikke er lett tilgjengelige kan de fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved oppvarmning av syren i nærvær av eddiksyreanhydrid eller acetylklorid.

Diesterne med formel (I) hvor R<7>er hydrogen kan fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av det blandede anhydrid av maursyre og eddiksyre, som kan fremstilles ved omsetning av maursyre med eddiksyreanhydrid, ufortynnet, ved 0 til 40°C.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av diesterne med formel (I) for alle betydninger av R<7>, er først behandling av forbindelser med formel (XI) eller (XIV) hvor A er acetyl og R<3>og/eller R<6>er amino, med et trityl-beskyttelsesmiddel

så som trifenylmetylklorid (tritylklorid), 4-metoksyfenyldi-

fenylmetylklorid (monometoksytritylklorid) og lignende. Trityl-beskyttelsesraidlene er lett tilgjengelige fra bl.a. Aldrich Chemical Co.. Reaksjonskomponentene i et oppløsnings-middel så som dimetylformamid, pyridin og lignende med en katalysator, f.eks. 4-dimetylpyridin, oppvarmes ved 40 til 70°C, fortrinnsvis ved 45 til 60°C i 8 til 24 timer, fortrinnsvis i 12 til 18 timer. Den amino-beskyttede forbindelse isoleres på vanlig måte så som krystallisasjon, og acetatgruppene hydrolyseres med en base, så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, eller med ammoniumhydroksyd. Dihydroksyforbindelsen og en katalysator, så som 4-dimetylaminopyridin i pyridin settes dråpevis til det passende syreklorid enten ufortynnet eller i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, dikloretan og lignende. Reaksjonskomponentene omrøres ved romtemperatur i 10 til 24 timer, fortrinnsvis fra 12 til 18 timer. Produktet isoleres ved velkjente metoder så som kromatografi. De amino-beskyttende grupper fjernes ved behandling med en organisk syre så som iseddik, trifluoreddiksyre og lignende med oppvarmning fra 60 til 100°C, fortrinnsvis fra 60 til 80°C i 1 til 12 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer. Produktet isoleres ved kromatografi eller krystallisasjon.

Aminogruppen(e) i den ovenfor beskrevne forbindelse med formel (XI) og (XIV) kan også beskyttes ved omsetning av forbindelsene med acetalet av N,N-dimetylfcrmamid som er tilgjengelig fra bl.a. Aldrich Chemical Co., og deretter fortsette som beskrevet ovenfor.

Syrekloridene er lett tilgjengelige, eller hvis de ikke

er lett tilgjengelige, kan de fremstilles ved omsetning av den passende syre med et kloreringsmiddel så som fosfortri-klorid, fosforpentaklorid eller tionylklorid under kjente re-aks jon sb et inge Iser .

Diestere med formel (I) hvor R<3>er amino, R<5>sammen med

R<6>er keto og R<4>er hydrogen og R<7>er alkyl med 7-19 karbonatomer, alkenyl med 7-19 karbonatomer, 2-metyl-2-propyl, 1-adamantyl eller fenyl, kan også fremstilles ved forestring med det passende syreklorid. Syrekloridet oppløst i et oppløs-ningsmiddel så som metylenklorid, dikloretan og lignende settes til forbindelse med formel (IX) oppløst i et oppløsnings-middel, så som pyridin, lutidiner og lignende. Reaksjons komponentene omrøres i 9 til 24 timer, fortrinnsvis 16 til 24 timer ved 15 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Aminogruppen deacetyleres ved behandling med en alkoholisk opp-løsning av en base så som en metanoloppløsning av ammoniumhydroksyd.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av diestere med formel (I) hvor R7 er alkyl med 7 til 19 karbonatomer, er omsetning av forbindelser med formlene (X) eller (XIV) hvor A er hydrogen, med kondensasjonsproduktet av dicykloheksylkarbodiimid, tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., og den passende karboksylsyre. Karboksylsyren i et molart overskudd av dicykloheksylkarbodiimid settes til de ovennevnte forbindelser oppløst i et oppløsningsmiddel så som dimety1 formamid, dimetylacetamid og lignende. Oppløsningen omrøres med oppvarmning fra 35 til 75°C, fortrinnsvis fra 40 til 60°C i 16 til 72 timer., fortrinnsvis i 24 til 60 timer. Diesterne med formel (I) isoleres ved utfelning.

Diestere og monoestere med formel (I) hvor R 7 er hydroksyalkyl fremstilles ved først å beskytte hydroksygruppen i hydrok-sysyren med en benzylgruppe, omsette den beskyttede syre med en trityl-beskyttet forbindelse med formel (X) eller (XIV) som beskrevet nedenfor, hvor A er hydrogen, og fjerne benzylgruppen ved katalytisk hydrogenering fulgt av fjernelse av trityl-gruppen(e) som beskrevet ovenfor.

Monoesteren med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (X) eller (XIV) hvor A er hydrogen, med en trityl-beskyttelsesgruppe som definert ovenfor. Beskyt-telsesgruppen reagerer med amino-nitrogenet hvis dette er tilstede og en hydroksygruppe. Den ubeskyttede hydroksygruppe forestres under anvendelse av et syreklorid ved anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. Beskyttelsesgruppene fjernes som beskrevet ovenfor.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere, og det skal forståes at de ikke må tas som en begrensning, men kun som en illustrasjon.

FREMSTILLING I

Fremstilling av 1, 3- di- 0- benzylglycerol

Natriumhydrid (100 g (50% dispersjon i mineralolje),

2,08 mol) ble vasket to ganger med 1 liter heksan og deretter tørret under nitroaen. Trirt dimetvlformamid (1.5 liter) ble

tilsatt. Benzylalkohol (400 ml) ble deretter tilsatt ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 50°C. Tilset-ningen tok 2 timer. Epiklorhydrin (92,5 g, 1 mol) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av en halv time med isavkjøling for å holde temperaturen under 40°C. Oppløsningen ble deretter omrørt i 16 timer ved 21°C og deretter i 2,5 timer ved 50°C. Dimetylformamidet ble deretter fjernet ved avdampning ved redusert trykk. Den oljeaktige rest ble oppløst i 2,5 1 dietyleter. Den organiske oppløsning ble vasket med 2 1 vann, 2 1 2%-ig saltsyre, 2 1 1%-ig natriumbikarbonat og 1 1 salt-oppløsning, tørret over natriumsulfat og konsentrert til en brun olje. Destillasjon gav 147,8 g 1,3-di-0-benzylglycerol (kp. 170-180°C/ 1 torr).

FREMSTILLING II

Fremstilling av 1, 3- di- 0- benzyl- 2- Q- klor-metylglycerol

Tørr hydrogenkloridgass ble boblet i 1,5 timer i en oppløsning av 1,3-di-0-benzylglycerol fra Fremstilling I (15 g, 55 mmol) og paraformaldehyd (3,3 g, 110 mmol) i 175 ml 1,2-dikloretan ved 0°C. Oppløsningen ble deretter lagret i en lukket kolbe i 21 timer ved 4°C. Deretter ble oppløsningen tørret over mag-nesiumsulfat ved oppvarmning til 21°C og ble deretter filtrert og konsentrert for å gi 17,5 g 1,3-di-0-benzyl-2-0-klormetyl-glycerol.

FREMSTILLING III

Fremstilling av 2- 0- acetoksymetyl- l, 3- di- 0-benzylglycerol

Til en oppløsning av 1,3-di-0-benzyl-2-0-klormetylglycerol fra Fremstilling II (17,5 g, 55 mmol) i 400 ml dimetylformamid ved 0°C under et tørrerør ble satt natriumacetat (6 g). Opp-løsningen ble deretter oppvarmet til 21°C og omrørt magnetisk i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og den oljeaktige rest ble oppløst i 450 g dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket én gang med 750 ml vann, to ganger med 250 ml vann, og én gang med 250 ml salt-oppløsning,tørret over natriumsulfat og konsentrert for å gi 19 g 2-0-acetoksymetyl-l,3-di-O-benzylglycerol som en olje.

FREMSTILLING IV

Fremstilling av N 2, 9- diacetylguanin

Guanin (20 g, 0,132 mol) ble blandet med 300 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, og overskudd av eddiksyreanhydrid ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi

25,6 g N 2,9-diacetylguanin.

FREMSTILLING V

A. Fremstilling av N 2- acetyl- 9-( 1, 3- dibenzyloksy- 2-propoksymetyl) guanin

N 2,9-diacetylguanin fra Fremstilling IV (15,61 g, 66 mmol), 2-0-acetoksymetyl-l,3-di-0-benzylglycerol fra Fremstilling III (19 g, 55 mmol), og bis(p-nitrofenyl)fosfat (0,5 g) ble om-rørt sammen med 150 ml dietyleter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og residuet ble oppvarmet i 175°C oljebad i 1,5 timer under en nitrogenstrøm. Kolonnekromato-grafi med eluering med 1:9 metanol/metylenklorid fulgt av omkrystallisering fra etylacetat gav 4,76 g N 2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 145-146°C.

B. Fremstilling av N 2- acetyl- 9-( 1, 3- dihydroksy- 2-propoksymetyl) guanin

Til en oppløsning av N 2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloksy-2-propoksymetyl)guanin (4,62 g, 9,67 mmol) i 150 ml metanol pluss 40 ml vann ble satt 20% palladiumhydroksyd-på-kull som en oppslemning i 10 ml vann. Blandingen ble hydrogenert på

en Parr hydrogenator ved 4 atmosfærer hydrogentrykk i 38 timer og ble deretter filtrert gjennom celitt cg konsentrert til et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol/etylacetat gav 1,4 g N 2-acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 205-208°C.

Moderluten ble redusert videre med 10% pa 1ladium-på-kull

(1 g) i 150 ml metanol pluss 50 ml vann ved 4 atmosfærer i 47 timer. Det totale utbytte av N<2->acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin var 2,11 g.

C. Fremstilling av 9-( 1, 3- dihydroksy- 2- propoksymetyl) guanin

N -acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin

(721,9 mg, 2,4 mmol) ble omrørt med 50 ml metanolisk ammoniakk-

oppløsning (metanol mettet med ammoniakk ved 0°C) i 17 timer ved 21°C. Oppløsningen ble konsentrert til et hvitt, fast stoff, og residuet ble omkrystallisert fra vann eller metanol for å gi 582,3 mg 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 2 50°C.

EKSEMPEL 1

9-( 1, 3- diacetyloksy- 2- propoksymetyl) guanin

(Forbindelse hvor R<1>og R<2>er acetyl, R<3>er amino,R<4>

er hydrogen og R og R er keto)

En blanding av 3,00 g 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin , 300 mg 4-dimetylaminopyridin, og 100 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt kraftig i 3 dager ved romtemperatur. Eddiksyreanhydridet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 3,62 g 9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp-237-239°.

EKSEMPEL 2

9-( l, 3- di-( 2, 2- dimetylpropanoyloksy)- 2- propoksymetylguanin (Forbindelse hvor R<1>og R<2>er 2,2-dimetylpropanoyl, R<3>er amino, R<4>er hydrogen, og R"* og R^ er keto)

En blanding av 1,306 g 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, 150 mg 4-dimetylaminopyridin og 50 ml 2,2-dimetylpropansyreanhydrid og tørt dimetylformamid (75 ml) ble omrørt kraftig i 2 dager. Dimetylformamidet ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk, og 200 ml etyleter ble satt til residuet. Etter avkjøling til 0°C ble bunnfallet isolert ved filtrering og omkrystallisert fra metanol for å gi 1,83 g 9-(l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl)guanin, smp. 230-232°.

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 eller 2, med anvendelse av det passende syreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid eller 2,2-dimetylpropansyreanhydrid, og under anvendelse av en forbidnelse med formel (X) eller den passende forbindelse med formel (XIV) hvor A er hydrogen, fremstilles f.eks. de følgende forbindelser på tilsvarende måte: 2-amino-6-metoksy-9 -(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-metylamino-6-etoksy-9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-6-tio-9-(1,3-di-acetyloksy-2-propoksymety1)-purin, smp. 235-236°C;

2-n-butylamino-6-tio-9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-6-metyltio-9-[1,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;

2-dimetylamino-6-metyltio-9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy) -2-propoksymetyl]purin;

2,6-diazido-9-(l,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;

2,6-diamino-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-metylamino-6-amino-9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;

2-amino-6-metylamino-9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;

2,6-di(metylamino)-9-[l,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;

6-klor-2-amino-9-[1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl]-purin,smp. 122-123°C;

2-klor-6-metylamino-9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-azido-6-etylamino-9- (1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymety1)purin;

2-amino-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]-purin;

2-metylamino-9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-dimetylamino-9-(1,3-di-n-butanoylok sy-2-propoksymetyl)-purin;

6-amino-9-[1,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl] purin;

6-metylamino-9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;

6-dimetylamino-9-[1,3-di- ( 2 , 2-dimetylpropanoyloksy) - 2-propoksymetyl]purin;

6-tio-9-(1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

6-metyltio-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin;

9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,

smp. 191-193°C;

9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,

smp. 19 9-201°C;

9-LI,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;

9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,

smp. 193-198°C;

9- (1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,

smp. 179-181°C;

9-[1,3-di-(4-metylpentanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin, smp. 185,5-186,5°C;

9-1,3-di-metoksyacetyloksy-2-propoksymetyl)guanin,

smp. 183-185°C; og

9- 11,3-di-(3-karboksypropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin, smp, 140-144°C.

EKSEMPEL 3

9-( 1, 3- di- n- heksadekanoyloksy- 2- propoksymetyl) guanin

Til 50 mg 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin i 5 ml N,N-dimetylformamid ble satt 290 mg dicykloheksylkarbodiimid og 300 mg -n-heksadekansyre, og oppløsningen ble omrørt ved 50°C i 50 timer. Oppløsningen ble deretter utfelt i isvann. Vannet ble ekstrahert med metylenklorid (3 ganger). De samle-de metylenkloridekstrakter ble konsentrert, derefter renset på preparative silikagelplater som ble utviklet i 1:9 metanol: metylenklorid for å gi 140 mg 9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 150-154°C.

Ved å gå frem som i det ovenstående eksempel, under anvendelse av den passende karboksylsyre istedenfor n-heksadekansyre, og under anvendelse av en forbindelse med formel (X) eller forbindelser med formel (XIV) hvor A er hydrogen, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 2-amino-6-metoksy-9-(1,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksymetyl )-purin;

2-amino-6-klor-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-amino-6-tio-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;

2-n-butylamino-6-tio-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-6-metyltio-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymety1)purin;

2-dimetylamino-6-metyltio-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2,6-diazido-9- (1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2,6-diamino-9-(1,3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymetyl) purin;

2-metylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-nonanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2,6-di(metylamino)-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksy-me tyl) purin;

2-klor-6-amino-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksy-me ty1)purin;

2-klor-6-metylamino-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-azido-6-etylamino-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

6-amino-9-(1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-metylamino-9-(1,3-n-eicosanoyloksy-2-propoksymetyl ) purin;

2-dimetylamino-9-(1,3-di-n-nonanoyloksy-2-propoksymetyl ) purin;

2-amino-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

6-metylamino-9-(l,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl ) purin;

6-dimetylamino-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl ) purin;

6-tio-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksyrnetyl)purin;

6-metyltio-9-(1,3-di-n-heksadekanoylok sy-2-propoksymetyl) purin;

9-(1,3-di-n-nonanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 165-166°C;

9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymety1)guanin, smp. 158-160°C;

9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 162-164°C;

9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 137-140°C;

9-(1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin; og 9-(1,3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymety1)guanin.

EKSEMPEL 4

A. N 2~( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( 1, 3- diacetoksy-2- propoksymetyl) guanin

En oppløsning av 3,3 g 9-(1,3-diacetoksy-2-propoksymetyl)-guanin, 7,0 g 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid, 7,0 ml trietyl-amin og 300 mg 4-dimetylaminopyridin i 50 ml tørt dimetylformamid ble oppvarmet med magnetrøring ved 50°C i 15 timer. Metanol (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble deretter konsentrert ved redusert trykk til en brun olje som ble kromatografert over silikagel ved eluering med 1:12 metanol_metylenklorid for å gi en olje. Oljen ble krystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 5,42 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-diacet-oksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 139-141°.

Trifenylmetylklorid kan anvendes istedenfor 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid i del A ovenfor for å fremstille de tilsvarende trifenylmety1-beskyttede forbindelser.

Ved å gå frem som i del A ovenfor, idet den passende forbindelse med formel (XIV) hvor A er acetyl, anvendes, fremstilles f.eks. de følgende forbindelser: 2-(4-metoksyfenyldifenyImety1amino)-6-metok sy-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymety1)purin;

2-(4-metoksyfenyldif enyImetylamino)-6-tio-9-(l,3-diacetyloksy-2-propoksymety1)purin;

2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-6-metyltio-9-(l,3-diacetyloksy-2-propoksymety1)purin;

2,6-di-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-metylamino-6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksyrnety1)purin;

2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymety1)purin;

6-klor-2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin; og

6-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-9-(1,3-diacetyloksy-2-propoksymetyl)purin.

B. N 2-( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( 1, 3- dihydroksy-2- propoksymetyl) guanin

En oppløsning av 4,0 g av N 2-(4-metoksyfenyldifenyl-mety 1)-9-(1,3-diacetoksy-2-propoksymetyl)guanin i 100 ml metanol pluss 20 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble omrørt magnetisk ved 22°C i 16 timer og deretter ved 50°C i 2,5 timer. Ytterligere 10 ml ammoniumhydroksyd ble derefter tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 2,5 timer ved 50°C. Derefter ble oppløsningen konsentrert ved redusert trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol: etylacetat for å gi 3,5 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 148-151°C.

Ved å gå frem som i del B ovenfor, kan forbindelsene fremstilt i del A på tilsvarende måte hydrolyseres til de følgende forbindelser: 2-(4-metoksyfenyldifenyImetylamino)-6-metoksy-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;

2-(4-metoksyfenyIdi fenyImetylamino)-6-tio-9-(l,3-dihydroksy-2-propoksyme tyl )purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metyltio-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9 - (1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-metylamino-6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetyl-amino) -9-(1,3-dihydrok sy-2-propoksymety1)purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin;

6-klor-2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)purin; og

6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymety1)purin.

C. N 2-( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-( l, 3- di-n- oktanoyloksy- 2- propoksymetyl) guanin

Til en magnetisk omrørt oppløsning av 1,05 g N<2->(4-metoksyf enyldifenylmetyl)-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin og 25 mg 4-dimetylaminopyridin i 30 ml tørr pyridin ble satt

dråpevis en oppløsning av 1,2 g n-oktanoylklorid i 10 ml metylenklorid. Efter 15 timer ble 1,5 ml vann tilsatt, og oppløs-ningen ble konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel med eluering med 1:9 metanol:metylenklorid for å gi et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan til N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-din-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin.

Ved å gå frem som i del C ovenfor, kan på tilsvarende måte forbindelsene fra del B forestres til de følgende forbindelser : 2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metoksy-9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-tio-9- 11,3-di-( 2 , 2-dimetylpropanoyloksy) - 2-propoksymetyl] purin ;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-tio-9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-(2-propoksymetyl)-purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino-6-tio-9-[1,3-di-(1-adamantylkarbaoksy)-2-propoksymetyl]purin ;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metyltio-9-(l,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2,6-di-(4-metoksyfenyldif enylmetylamino)-9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksyrnety1)purin;

2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;

2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]-purin;

2-metylamino-6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymety 1)purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metylamino-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

6-klor-2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(l,3-di-tt -ok ta dekanoy lok sy- 2 -propoksyme tyl )purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-11,3-di-

(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]purin;

6-(4-metoksyfenyIdifenylmetylamino)-9-(l,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9 - (1, 3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(l,3-di-(2-metyl-propanoyloksy) -2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy ) -2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksymety1)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-d-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmety1)-9-(1, 3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-tetradekanoyl-oksy-2-propoksymetyl)guanin;

N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-heksadekanoy1-oksy-2-propoksymetyl)guanin klar olje;

N 2-(4-metoksyfenyldifenyImetyl)-9-(1,3-di-n-oktadekanoyl-oksy-2-propoksymety1)guanin;

N2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9 - (1, 3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin; og

N2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9- [1,3-di-(1-adamantylkarboksy) - 2-propoksymetyl]guanin; smp. 20l-203°C;

N2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9 -[1,3-di - (benzyloksyacetyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;

N2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9 - [ 1 , 3-di - ( 3-benzyloksy-propanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin; og

N2-(4-metoksyfenyldifenyl)-9- [1 ,3-di- (4-benzyloksy-butanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin.

D. 9-( 1, 3- di- n- oktanoyloksy- 2- propoksymety1) guanin

En oppløsning av 0,969 g N 2-(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin i 40 ml iseddik pluss 10 ml vann ble omrørt ved 75°C i 3 timer. Oppløs-ningen ble deretter konsentrert, og residuet ble kromatografert over silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:15 metanol:metylenklorid for å gi et hvitt, fast stoff. Produktet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 0,385 g 9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 165-166°C.

Ved å gå frem som i del D ovenfor, under anvendelse av forbindelsene fra del C, kan på tilsvarende måte de følgende forbindelser fremstilles: 2-amino-6-metoksy-9-(1,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl(purin;

2-amino-6-tio-9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;

2-amino-6-tio-9-LI,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl ]purin;

2-amino-6-tio-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]purin;

2-amino-6-metyltio-9-(1,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksyrnety1)purin;

2,6-di-amino-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;

2,6-di-amino-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymety1)purin;

2,6-diamino-9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]purin;

2,6-di-amino-9-LI,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl] purin;

2-metylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propok syrnety1)purin;

2-amino-6-metylamino-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksyrnetyl)purin;

2-klor-6-amino-9-(1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-9-(1,3-di-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-9- [1, 3-di- (2 , 2-dime'tylpropanoyloksy) -2-propoksymetyl]purin;

2-amino-9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl] purin;

6-amino-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymety1)purin;

9-(1,3-dipropanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin,

smp. 191-193°C;

9-11,3-di-n-butanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin smp. 199-20l°C;

9-[1,3-di-(2-metylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;

9-1,3-di-n-pentanoyloksy-2-propoksymety1)guanin, smp. 193-198°C;

9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin, smp. 230-232°C;

9-(1,3-di-n-heksanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin smp. 179-181°C;

9-(1,3-di-n-heptanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-prcpoksymetyl)guanin, smp. 158-160°C;

9-1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 162-164°C;

9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 137-140°C;

9 - (1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin, smp- 150-154°C; 9 - (1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin; 9-(1,3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymety 1)guanin; 9-[1,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksynretyl]guanin, smp. 283-285°C; 9-LI,3-di-(2-butenoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin; 9 - [1,3-di-(4-oktenoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;

9-[1,3-di-(9-dodecenoylok sy)-2-propoksymetyl]guanin;

9-[1,3-di-(cis-9-heksadeconoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;

9-[1,3-di-(cis-9-oktadecenoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;

9-[1,3-di-(9.12-oktadekadienoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin; og

9-[1,3-di-(9,12,15-oktadekatrianoyloksy)-2-propoksymetyl ]guanin.

Ved å fjerne benzylgruppen katalytisk og derefter gå

frem som i del D av det ovenstående eksempel, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 9-[1,3-di-(hydroksyacetyloksy)-2-propoksymetyl]guanin,•

9-[1,3-di-(3-hydroksypropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin; og

9-[1,3-di-(4-hydroksybutanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin.

EKSEMPEL 5

Til 0,26 g N 2-acetyl-9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)-guanin fra Fremstilling V, del B og 10 mg 4-dimetylaminopyridin i en oppløsning av 7 ml pyridin ble satt 0,764 g adamantan-karboksylsyreklorid som en oppløsning i 3 ml metylenklorid. Oppløsningen ble omrørt magnetisk i 18 timer ved 21°C, og derefter ble 1 ml vann tilsatt. Etter omrøring i én ytterligere time ble oppløsningen konsentrert, og residuet ble behandlet i 16 timer med 10 ml metanol inneholdende 1 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Oppløsningen ble konsentrert, og residuet ble utgnidd med metanol for å gi 0,277 g 9-[l,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl]guanin, smp. 283-285°C.

Ved å gå frem som ovenfor, under anvendelse av det passende syreklorid og den passende forbindelse med formel (IX) eller (XIV) hvor A er hydrogen, fremstilles på tilsvarende måte f.eks. de følgende forbindelser: 2-amino-6-metoksy-9-[1,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy) -2-propoksymetyl]purin;

2-amino-6-tio-9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-amino-6-metyltio-9-(1,3-di-n-dekanoyloksy-2-prcpoksy-metyl)purin;

2,6-diamino-9-(1,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-metylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-6-metylamino-9-(1,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-klor-6-amino-9-(1,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-9-[l,3-di-(1-adamantylkarboksy)-2-propoksymetyl] purin ;

6-amino-9- [1,3-di-(4-oktenoyloksy)-2-propoksymetyl]-purin;

9- [l,3-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;

9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(l,3-di-n-dekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(l,3-di-n-dodekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(l,3-di-n-tetradekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(l,3-di-n-heksadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(l,3-di-n-oktadekanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(l,3-di-n-eicosanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-[l,3-di-(4-oktenoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;

9-[1,3-di-(9-dodekanoyloksy)-2-propoksymetyl]guanin;

9- [1,3-di- (cis-9-heksadecenoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;

9- [l,3-di-(cis-9-oktadecenoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;

9-LI,3-di-(9,12-oktadekadienoyloksy)-2-propoksymetyl]-guanin;

9-LI,3-di-(9,12-15-oktadekatrienoyloksy)-2-propoksymetyl ]guanin; og

9- (1,3-dibenzoyloksy-2-propoks.ymetyl) guanin , smp. 242-243°C.

EKSEMPEL 6

A- N 2- ( 4- metoksyfenyldifenylmetyl)- 9-[ 1- hydroksy-3-(4-metok syfenyldifenylmetoksy)- 2- propoksvmetyl1 - guanin

Til 2 g 9-(l,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble satt 6,33 g 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid, 20 mg N,N-dimetylaminopyridin og 10 ml tri-etylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50-60°C i 60 timer og ble derefter utfelt i isvann (900 ml). Bunnfallet ble isolert ved filtrering, og produktet ble omkrystallisert fra etanol. Det noe urene produkt ble renset videre ved kolonne-kromatografi på silikagel med eluering med 1:9 metanol .-metylenklorid for å gi 3,5 g N<2->(4-metoksyfenyldifenylmetyl)-9-Ll-hydroksy-3-(4-metoksy-fenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]- guanin efter omkrystallisering fra metanol, smp. 159-161°C.

Ved å gå frem som i del A ovenfor, under anvendelse av

de passende forbindelser med formel (XIV) hvor A er hydrogen istedenfor 9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin, og under anvendelse av den passende mengde 4-metoksyfenyldifenylmetylklorid, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metoksy-9-[1-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]-purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-tio-9-Ll-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl] purin;

2- (4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metyltio-9-[1-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl ]purin;

2,6-di-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl ]purin;

2-metylamino-6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9- [l-hydroksy-3-(4-metylfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl] purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-6-metylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl ]purin;

2-klor-6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[1-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksy-metyi]purin;

2-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenyIme toksy)-2-propoksymetyl]purin;

6-(4-metoksyfenyldifenylmetylamino)-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]purin;

2-mety.lamino-6-etoksy-9- [l-hydroksy-3- (4-metoksyfenyl-difenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;

2-n-butylamino-6-tio-9- [l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldi-fenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;

2-dimetylamino-6-metyltio-9- ll-hydroksy-3-(4-metoksy-fenyldifenylmetoksy)-2-propoksymetyl]pur in;

2,6-diazido-9- [l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]purin;

2,6-di(metylamino)-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldi-fenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;

2-klor-6-metylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldi-fenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;

2-azido-6-etylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldi-fenylmetoksy) -2-propoksymetyl]purin;

2-dimetylamino-9-[l-hydroksy-3- (4-metoksyfenyldifenyl-metoksy) -2-propoksymetyl]purin;

6-metylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenyl-metoksy) -2-propoksymetyl]purin;

6-dimetylamino-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenyl-metoksy) -2-propoksymetyl]purin;

6-tio-9-[l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]purin; og

6-metyltio-9- [l-hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenyl-metoksy) -3-hydroksy-2-propoksymetyl]purin.

B. 9-( l- n- heksadekanoyloksy- 3- hydroksy- 2- propoksymetyl)-guanin

Til en omrørt blanding av 3 g n-heksadekanoylklorid i pyridin (50 ml) ble satt 1,5 g N 2- (4-metoksyf enyldif enylmetyl)-9-[hydroksy-3-(4-metoksyfenyldifenylmetoksy-2-propoksymetyl]-guanin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved 50-60°C og derefter utfelt i isvann (500 ml). Det resulterende bunn-fall ble behandlet med 80% eddiksyre (vandig) ved 80°C i én time. Eddiksyren ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med eluering med 1_9 metanol:metylenklorid for å gi 0,45 g 9-(1-n-heksadekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin efter omkrystallisering fra metanol, smp. 226-227°C.

Ved å gå frem som i del B ovenfor, under anvendelse av det passende syreklorid istedenfor n-heksadekanoylklorid, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 2-amino-6-metoksy-9- (1-acetylok sy-3-hydroksy-2-propoksymetyl) purin;

2-amino-6-tio-9-[1-(2,2-dimetylpropanoylok sy) -3-hydroksy-2-propoksy-mety1]purin;

2-amino-6-metyltio-9-[1-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymety1]purin;

2, 6-diamino-9-[1-(2-metylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]purin;

2-metylamino-6-amino-9-(1-n-pentanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-6-metylamino-9-(l-n-heksanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-klor-6-amino-9-(1-n-heptanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-amino-9-(1-n-oktanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)-purin;

6-amino-9-(l-n-dekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)-purin;

2-metylamino-9-(1-n-dodekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl) purin;

2-n-butylamino-6-tio-9-(1-n-tetradekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-dimetylamino-6-metylamino-9-(l-n-heksadekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymety1)purin;

2,6-diaziodi-9-(1-oktadekanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl )purin;

2,6-di(metylamino-9-(l-n-eicosanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-klor-6-metylamino-9- (1-acetyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl) purin;

2-azido-6-etylamino-9-(l-propanoylok sy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)purin;

2-dimetylamino-9-(l-n-butanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymety1)purin; ■

6-metylamino-9-[1-(2-metylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl[purin;

6-dimetylamino-9-(1-n-pentanoylok sy-3-hydroksy-2-propoksymetyl )purin;

6-tio-9-[1-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymety1]purin;

6-metyltio-9-(l-n-heksanoylok sy-3-hydroksy-2-propoksymetyl )purin;

9-(l-acetyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(l-n-butanoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-[1-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin;

9-[1-(2-metylpropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl ]guanin;

9-(1-n-pentanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(1-n-heksanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(l-n-heptanoyloksy)-3-hydrok sy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(1-n-oktanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin, smp. 215,5-217,5°C;

9- r (1-n-dekanoyloksy) -3-hydroksy-2-propoksymetyl) guanin ;

9-(1-n-dodekanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(1-n-tetradekanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)-guanin;

9-(1-n-oktadekanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)-guanin;

9-(1-n-eicosanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-(1-metoksyacetyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-[1-(1-adamantylkarboksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]-guanin;

9- (l-benzoyloksy-3-hydroksy-2-propoksymetyl)guanin;

9-[1-(2-butenoyloksy)-3-hydrok sy-2-propoksymetyl]guanin;

9-LI-(4-oktenoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin;

9-[1-(9-dodecenoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin;

9-LI- (cis-9-heksadecenoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymety1]guanin;

9-LI-(9,12-oktadekadienoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl ] guanin;

9-[1-(9,12,15-oktadekatrionoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin;

9-LI-(2-butenoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin; og

9-[1-(3-karboksypropanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin, smp. 191-192°C.

Ved å fjerne benzylgruppen katalytisk og derefter gå frem som ovenfor, fremstilles f.eks. på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 9-(1-hydroksyacetyloksy-3-hydroksy-2-propoksymety1)guanin ;

9- [l-(3-hydroksypropanoyloksy) -3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin; og

9-[1-(4-hydroksybutanoyloksy)-3-hydroksy-2-propoksymetyl]guanin.

EKSEMPEL 7

Et dobbelt støkiometrisk overskudd av 3% hydrogenklorid

i metanol settes til en oppløsning av l,Og 9-(l,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin i 20 ml metanol. Dietyleter tilsettes inntil utfellingen er ferdig. Produktet filtreres, vaskes med eter, lufttørres og omkrystalliseres for å gi 9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymety1)guaninhydroklorid.

På tilsvarende måte kan alle forbindelsene med formel I

i fri baseform omdannes til syreaddisjonssaltene ved behandling med den passende syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre , vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanel-syre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

EKSEMPEL 8

1,0 g 9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin-HCl suspendert i 50 ml eter omrøres med et dobbelt støkiometrisk overskudd av fortynnet vandig kaliumkarbonatoppløsning inntil saltet er fullstendig oppløst. Derefter fraskilles det organiske lag, vaskes to ganger med vann, tørres over magnesium-sulfat og inndampes for å gi 9-(1,3-di-n-oktanoyloksy-2-propoksymetyl)guanin som den fri base.

Alkalimetallsalter av mono- og diestere med formel I, særlig hvor R<7>er 1-adamantyl eller 2-mety1-2-propyl, kan fremstilles ifølge det følgende eksempel.

EKSEMPEL 9

Dette eksempel illustrerer fremstilling av representative farmasøytiske preparater inneholdende en aktiv forbindelse med formel (I) så som 9- [ 1,3-di-(2 , 2-dimetylpropanoyloksy-2-propok syrnetyl]guanin.

Alle de ovenstående bestanddeler, bortsett fra vann, blandes og oppvarmes ved 60°C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann ved 60°C tilsettes under kraftig omrøring for å gi 100 g krempreparat som deretter avkjøles til romtemperatur .

Det følgende preparat er egnet for intraperitoneal og intramuskulær injeksjon.

Den aktive forbindelse oppløses i propylenglykol, polyetylenglykol 400 og "Tween" 80. En tilstrekkelig mengde

0,9% saltoppløsning tilsettes derefter under omrøring for å gi 100 ml av IP eller IM oppløsningen som filtreres gjennom et 0,2 pm membranfilter og pakkes under sterile betingelser.

Det følgende preparat er egnet for intravenøs injeksjon.

Den aktive forbindelse settes til en oppløsning av poly-sorbat 80 og propylenglykol eller polyetylenglykol 400 i 20 ml vann og blandes. Den resulterende oppløsning fortynnes med vann til 100 ml og filtreres gjennom det passende 0,2 Mm membranfilter.

De ovenstående bestanddeler blandes og granuleres under anvendelse av metanol som oppløsningsmiddel. Preparatet blir deretter tørret og formet til tabletter (inneholdende 200 mg aktiv forbindelse) med en passende tabletteringsmaskin.

EKSEMPEL 10

Den meget gode antivirusaktivitet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen illustreres ved den følgende undersøkelse: Herpes simplex virus 2 stamme G for infeksjon fremstilles i HEp-2 cellekulturer. Virus adsorberes i 1 time, friskt me-dium anbringes på cellene, og de inkuberes ved 35°C inntil alle celler er infisert. Cellesuspensjonen fryses ved -70°C, tines og sentrifugeres for å fjerne celleavfall. Væsken på toppen deles opp i porsjoner og lagres i frossen tilstand ved

-70°C inntil de skal brukes. En 10~<6>,<7>fortynning av væsken

på toppen gir en 50% cellekultur-infektiv dose (CCID- ) i

-3 7

HEp-2 celler, og en 10 ' fortynning gir en 50% dødelig smitte (LC,-q) hos mus.

Grupper på 20 Swiss Webster hunmus (15-17 g) smittes intraperionealt under anvendelse av 0,2 ml EMEM inneholdende 10 LCg0pr. mus av virus. Mus smittet med 10°'^ mer eller mindre virus enn 10 2LC^Q smitten tjener som en styrkekontroll for å forsikre at modellen virker riktig.

Behandling med prøveforbindelsene begynner 6 timer efter smitte. Musene, oppdelt i grupper på 20, får forbindelsene administrert i saltoppløsning subkutant i dose på 20 mg/kg.

Én gruppe på 20 mus anvendes som kontrollgruppe og får salt-vann administrert subkutant. Behandlingen gjentas 24, 48, 72 og 96 timer efter smitte.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser antivirus-aktivitet ved dette forsøk som illustrert i den følgende tabell.

EKSEMPEL 11

Akutt toksisitetundersøkelse hos mus.

Grupper på 5 Swiss hanmus (Simonsen) med vekt ca. 25 g ble gitt subkutant forbindelsene angitt i følgende tabell. Prøvematerialet ble som angitt bare gitt på dag 1, og musene ble iakttatt daglig for dødelighet i 21 dager.

Claims (1)

1. Guaninderivater, karakterisert ved formelen:

   hvor R er hydrogen, halogen, tio, lavere alkyltio med 1-6 karbonatomer, azido eller NR^r <IO> hvor R <9> og R^-O uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; og r <6> er hydrogen, halogen, lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, azido, tio, lavere alkyltio med 1-6 karbonatomer eller-NR<9> r10 hvor <R9>Q g Rio er som angitt ovenfor; med det forbehold at når R <3> er hydrogen, erR<6> ikke NH2 eller klor, eller ved formelen:

   .hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-19 karbonatomer eller 1-adamantyl.