KR840001808B1 - 아데닌 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

아데닌 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
본 발명은 항바이러스 활성을 가지는 신규의 다음 일반식(Ⅰ)의 아데닌 뉴클레오시드 유도체 및 이의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 Ｑ는 산소 또는 메틸렌이고, Rx,Ry및 Rz는 각각 수소 또는 알콕시알카노일 그룹 R₁-O-R₂-CO-를 나타내며, 단 Rx,Ry및 Rz중 하나 이상은 알콕시알카노일 그룹 R₁-O-R₂-CO-이며, 알킬잔기 R₁및 알카디일잔기 R₂는 각각 탄소원자를 1내지 6개 함유한다.
문헌에는 아데닌 뉴클레오시드9-(β-D-아라비노-푸라노실)-아데닌을 비다라빈 또는 ara-A로 칭하고 있다. 비다라빈은 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려져있다. 또한 문헌에는 비다라빈의 카보사이클성 동족체가 알려져 있는데, 이 동족체 및 이의 제조방법은 미합중국 특허 제4,138,562호 및 J. Med. Chem., 20, 612(1977)에 기술되어 있다. 이 카보사이클성 동족체 9-[2α,3β-디하이드록시-4α -(하이드록시메틸)-사이클로펜트-1α-일]-아데닌도 또한 사이클라라딘 또는 C-아라-A로 알려져 있다. 사이클라라딘은 시험관내 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 상기 아데닌 뉴클레오시드 유도체의 특정 그룹이, 그중에서도 특히 유용한 생체내 항바이러스 활성을 나타냄을 발견하였다.
상기 일반식에서 R₁그룹으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 및 이의 상응하는 측쇄이성체가 있을 수 있고, R₂그룹으로는 상기 알킬그룹의 상응하는 알카디일이 있다.
바람직하게는 Rx는 R₁-O-R₂-CO-이고, Ry및 Rz는 수소이다. R₁및 R₂는 바람직하게는 각각 메틸 및 메틸렌이다.
약학적으로 무독한 염은 적절한 유기산 또는 무기산(예： 광산)으로부터 유도된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염이다. 대표적인 염으로는 염산염 및 황산염을 들 수 있다.
특히 본 발명은 비다라빈 및 이의 카보사이클성 동족체 사이클라라딘에 관한 것이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 광학적 이성체 형태로서 존재할 수 있으며, 이들 이성체 및 라세미체 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 것은 모노 에스테르 유도체 즉 Rx가 R₁-O-R₂-CO-이며 Ry및 Rz는 수소인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 비다라빈의 5'-메톡시아세틸 에스테르 및 이의 카보사이클성 동족체 사이클라라딘의 5'-메톡시아세틸 에스테르(본 명세서에서는 4'-메톡시아세톡시메틸 사이클라라딘이라 명명되어 있다)이다.
기타 대표적인 화합물에는 다음과 같은 것들이 있다 :
9-β-Ｄ-아라비노푸라노실아데닌-5'-(7-헥실옥시헵타노에이트), 9-β-Ｄ-아라비노푸라노실아데닌-5'-(4-프로필옥시부티레이트), 9-β-Ｄ-아라비노푸라노실아데닌-5'-(4-에톡시부티레이트), 및 9-β-Ｄ-아라비노푸라노실아데닌-3',5'-디-O-(5-에톡시발레레이트) 및 상응하는 사이클라라딘 에스테르.
일반식(Ⅰ)의 아데닌 뉴클레오시드 유도체는 표준 에스테르화 기법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 비다라빈 또는 사이클라라딘 또는 이들의 반응성 유도체를 적절한 알콕시알카노산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키고 필요시, 수득된 디에스테르, 또는 트리에스테르를, 선택적으로 가수분해한후 목적한 에스테르를 유리형태 또는 약학적으로 무독한 염형태로 분리시킬 수 있다.
따라서 일반식(Ⅰ)의 목적한 에스테르 유도체는 비다라빈 또는 사이클라라딘 출발물질중 목적한 하이드록시 그룹(또는 이의 반응성 유도체)을 선택적으로 에스테르화하거나, 이와 달리 하이드록시 그룹 둘 이상을 에스테르화한후 이 에스테르화된 하이드록시 그룹 하나 또는 둘(필요에 따라)을 선택적으로 가수분해하여 제조할 수 있다.
각 경우마다, 정확한 에스테르화 방법은 에스테르화시킬 하이드록시 그룹의 반응성, 에스테르화제의 성질, 에스테르화 반응조건 및 선택적 가수분해 단계가 포함되는가의 요인에 따라 달라진다.
상기한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조시, 비다라빈 또는 사이클라라딘 또는 이들의 반응성 유도체를 출발물질로서 사용한다. 반응성 유도체는 일반식(Ⅰ)에 포함되는 비다라빈 또는 사이클라라딘의 모노 에스테르 또는 디에스테르 유도체일 수 있으며, 여기에서 유리하이드록시 그룹(들)이 비다라빈 또는 사이클라라딘 유도체의 반응성 잔기이다. 또한 반응성 유도체는 에스테르 교환 등의 반응에서 목적한 에스테르 그룹으로 대치될 수 있는 에스테르화 하이드록시 그룹을 하나 이상 가지는 비다라빈 또는 사이클라라딘 유도체일 수 있다. 또한 반응성 유도체가 모(parent) 알콜의 할로-유도체인 경우, 이 할로-유도체를 적절한 알콕시알카노산의 알칼리 금속염과 반응시켜 목적한 반응을 수행할 수도 있다.
상기한 특정 출발물질은 적절한 알콕시알카노산 또는 반응성 유도체와 반응시켜 에스테르화시킬 수 있다. 이때, 통상의 어떤 유도체도 사용할 수 있으며, 이러한 유도체의 성질은 본 분야의 전문가에게는 잘 알려져 있다. 예를들어, 통상 사용되는 유도체로는 해당산의 할라이드 유도체가 있으며, 에스테르화 반응은 이 할라이드 유도체를 비다라빈 또는 사이클라라딘 출발물질의 하이드록시 그룹과 반응시켜 수행할 수 있다.
상기한 바로부터 명백히, 본 발명 화합물 제조시, 목적한 에스테르기는 모든 적절한 방법을 사용하여 도입될 수 있다.
예를들어, Rx가 알콕시알카노일 그룹이고, Ry및 Rz가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 비반응성, 비수성용매(바람직하게는 수혼화성 용매, 예를들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘)중의 모(parent) 비다라빈 또는 사이클라라딘 용액에 적절한 몰량의 필요한 알콕시알카노일 할라이드를 첨가하여 제조할 수 있다. 이 반응혼합물을 교반한후 감온, 즉 4℃에서 18 내지 24시간 유지시킨다. 이 반응혼합물에 물 또는 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 급냉시켜 수득된 목적한 에스테르를 통상적 방법으로 유리시키고 정제한다. 적절한 양의 알콕시 알카노산 할라이드를 사용하여 필요한 알콕시 알카노에이트 잔기 1, 2 또는 3몰 당량을 비다라빈 또는 사이클라라딘 분자에 도입시켜, 모노에스테르, 디에스테르 또는 트리에스테르를 수득할 수 있다. 이때 생성물이 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물과 같은 에스테르의 혼합물일 경우, 크로마토그라피와 같은 통상적 방법에 의해 생성물인 혼합물로부터 목적한 에스테르를 분리할 수 있다.
혼합 에스테르, 즉 하나 이상의 산으로부터 유도된 디- 또는 트리-에스테르를 원할 경우, 모노- 또는 디에스테르 출발물질을, 이들 제조에 사용된 산과 다른 산에서 유도된 할라이드와 반응시킬 수 있다. 또한 2급 하이드록시 그룹과 같이 비교적 반응성이 적은 하이드록시 그룹을 1급 하이드록시 그룹과 같이 비교적 반응성이 큰 다른 하이드록시 그룹 존재하에 에스테르화 하려면, 반응성이 큰 하이드록시 그룹을 에스테르화 반응중에 보호시킨 후 제거한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 다음의 실시예로써 설명한다 ：
[실시예 1]
Figure kpo00002
아라비노푸라노실아데닌(4.8ｇ, 18밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드(150㎖)에 가온하여 용해시키고 이 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 디메틸포름아미드(20㎖)중의 메톡시아세틸 클로라이드(2.28ｇ, 22밀리몰)를 교반하면서 적가하고 반응혼합물을 4℃에서 밤새 교반한다.
박층 크로마토그라피 결과, 비다라빈의 잔존량이 많은 것으로 나타나면 디메틸포름아미드중의 메톡시아세틸 클로라이드(1ｇ)를 가하여 이 혼합물을 4℃에서 18시간동안 더 교반한다.
중탄산나트륨(2.38ｇ)을 함유하는 빙수(20㎖)를 가하여 상기 용액을 중화시킨다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름중의 15% 메탄올내에서 교반한다. 여과하여 무기 고체를 제거하고 여액을 실리카겔칼럼에 넣어 15% 메탄올성 클로로포름으로 용출시킨다. 주생성물 분획을 증발시키고 잔사를 물에 용해시킨후 밤새 냉동시킨다. 백색고체 생성물을 여과시켜, 3.9ｇ(수율 59%)의 표제화물을 수득하였다：
융점：74℃
원소분석：
Figure kpo00003
계산치：C, 44. 82 H,20.10 N, 5.21
실측치：C, 44. 66 H, 19.96 N, 5.18
[실시예 2 ]
Figure kpo00004
18밀리몰의 아라비노푸라노실아데닌 및 40밀리몰의 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 공정으로, 반응혼합물을 4℃에서 밤새 교반하고 25℃에서 24시간동안 더 교반시켜 상기 디에스테르를 제조한다.
실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 실리카겔 칼럼으로부터 주분획을 수득하였다.
[실시예 3]
Figure kpo00005
실시예 1과 동일한 공정에 따라서, 18밀리몰의 아라비노푸라노실아데닌 및 60밀리몰의 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 상기 트리에스테르를 제조한다. 반응혼합물을 4℃에서 밤새 교반하고 25℃에서 24시간 더 교반한다. 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 실리카겔 칼럼으로부터 주분획을 제조하였다.
[실시예 4]
Figure kpo00006
디메틸포름아미드(750㎖)중의 사이클라라딘(0.106몰)용액에 디메틸포름아미드(140㎖)중의 메톡시아세틸 클로라이드(0.109몰)를 가한다. 반응 혼합물을 4℃에서 밤새 교반한 후, 물(50㎖) 및 중탄산나트륨(0.27몰)을 가한다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼에 넣는다. 메탄올/클로로포름(1.5/10)을 용출제로 하여 주분획을 용출시키면 순수한 표제화합물이 60% 수율로 수득된다. 메탄올/클로로포름/헥산 용매혼합물로부터 결정화시키고 진공하에 80℃에서 건조시켜, 생성물을 수득하였다：
융점：172 내지 174℃
원소분석：C14H19N5O5
계산치：C, 49.84 H, 5.68 N, 20.76
실측치：C, 49.76 H, 5.70 N, 20.83
들로부터 결정화시키고 진공하에 실온에서 건조시키면 이수화물이 수득된다：
융점：78 내지 80℃
원소분석：C14H19N5O5·4Ｈ2Ｏ
계산치：C, 45.03 H, 6.20 N, 18.75
실측치：C, 45.15 H, 6.12 N, 19.00
[실시예 5]
Figure kpo00007
디메틸포름아미드(750㎖)중의 사이클라라딘(0.106몰)용액에 디메틸포름아미드(140㎖)중의 메톡시아세틸 클로라이드(0.212몰)을 가한다. 반응혼합물을 4℃에서 밤새 교반한 후, 물(50㎖) 및 중탄산나트륨(0.330몰)을 가한다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼에 넣는다. 이 칼럼을 메탄올/클로로포름(1/10)으로 용출시키고 첫번째의 주분획을 수집하여 증발시킨다. 에틸 아세테이트로부터 생성물을 결정화시켜 백색 고체상의 표제화합물을 수득하였다.
융점：182 내지 184℃
원소분석：C17H23N5O7
계산치：C, 49.87 H, 5.66 N, 17.11
실측치：C, 50.01 H, 5.70 N, 17.26
[실시예 6]
Figure kpo00008
실시예 5와 동일한 공정에 의해 0.106몰의 사이클라라딘 및 0.318몰의 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
상기 실시예에 기술된 방법에 의해 다음과 같은 대표적인 비다라빈 화합물을 유사하게 제조할 수 있다：
9-β-Ｄ-아라비노푸라노실아데닌-5'-(7-헥실옥시헵타노에이트), 9-β-Ｄ-아라비노푸라노실아데닌-5'-(4-프로필옥시부티레이트), 9-β-Ｄ-아라비노푸라노실아데닌-5'-(4-에톡시부티레이트), 및 9-β-Ｄ-아라비노푸라노실아데닌-3',5'-디-O-(5-에톡시발레레이트) 및 상응하는 사이클라라딘 화합물.
상기한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 유용한 생체내 항바이러스 활성을 나타낸다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 포진 바이러스(타입 1 및 타입 2 포함) 및 포진 조스터 바이러스와 같은 DNA-함유 바이러스에 의한 감염, 특히 포유동물의 감염 및 아데노바이러스, 파포바바이러스(사마귀를 유발), 피코드나 바이러스 및 폭스바이러스에 의한 감염을 치료하는데 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 생체내 항바이러스 활성을 다음 두 화합물로부터 얻어진 데이타로 설명할 수 있다.
화합물Ａ：비다라빈 5'-메톡시아세테이트(실시예 1에서 제조)
화합물Ｂ：사이클라라딘 5'-메톡시아세테이트(실시예 4에서 제조)
이 화합물의 암컷 모르모트의 생식기 감염에 대한 치료효과를 측정한다. 감염 바이러스는 단순 포진 바이러스 타입 2이다. 생체내 효과는 이 화합물이 감염 바이러스로 유발된 병해의 진전을 억제하는 효과로서 측정한다. 시험화합물로 처리한 동물의 바이러스 감염에 의한 발병율을 측정하고 플라세보로 처리한 대조군 또는 비처리 대조군의 바이러스 감염에 의한 발병율과 비교한다. 대조군에서는 감염된지 3 내지 4일 후에 약간의 손상이 나타나며, 감염된지 약 7일 후에 증상이 가장 심해지며 이어서 가피(scab)가 형성된후 치료된다.
각 경우에서 시험동물은 0.1㎖의 세포 배양배지내의 단순 포진 바이러스 타입 2를 질내 접종하여 감염시킨 다음, 시험화합물을 지시된 농도로 함유하는 0.8% 아가로즈 겔 0.1㎖를 질내 투여하는데, 감염 3시간후(별도의 지시가 없는한)치료를 개시하며 시험 화합물은 1일에 3회씩 7일간 투여한다. 화합물 Ａ로부터 얻어진 결과를 표 1에 나타냈으며 화합물 Ｂ로부터 얻어진 결과는 표 2에 나타냈다.
[표 1]
생체내 항바이러스 효능(화합물 Ａ)
Figure kpo00009
표 1의 결과는 화합물 Ａ를 15% 농도로 사용했을 때 병해의 형성이 완전히 저해되었음을 나타낸다.
다른 비교 실험에서, 비다라빈으로 상기 시험 공정을 수행하고 비처리 대조군 및 플라세보-처리 대조군과 비교한다. 비다라빈 조성물은 0.8% 아가로즈 겔중의 5% 비다라빈 제제 형태이다. 감염 4일후 비다라빈으로 처리한 동물의 50%에 병해가 나타났으며 7일후에는 80%에 병해가 나타났다. 대조군에서는 감염 7일후에, 비처리 대조군에서는 85%가 병해 현상을 나타냈으며 플라세보-처리군에서는 90%가 병해현상을 나타내었다.
[표 2]
생체내 항바이러스 효능(화합물 Ｂ)
Figure kpo00010
표 2는 약물투여를 감염 6시간후에 시작하였으며, 시험화합물을 1일에 3회씩 5일간 투여했을 때의 결과이다.
표 2에서 보는 바와 같이, 화합물 Ｂ로 처리한 동물 33%가 바이러스로 유발된 병해를 나타냈음에 비해 대조군의 60 내지 90%가 단순 포진 바이러스 타입 2에 의한 병해를 나타냈다.
다른 비교 실험으로서, 사이클라라딘을 상기 시험공정에 사용한다. 3% 및 10%의 농도에서 사이클라라딘으로 처리한 군은 감염 7일후에, 비처리 대조군 및 플라세보-처리 대조군에서와 같이 100%의 동물들이 병해를 일으켰다.
상기 생체내 시험결과로부터 일반식(Ⅰ)의 에스테르가 모 알콜인 비다라빈 및 사이클라라딘에 비해 놀랍도록 우수한 활성을 나타냄을 알 수 있다.
Ｑ가 -CH2-인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 상기한 특히 유용한 생체내 항바이러스 활성외에도, 아데노신 데아미나제(인체 혈청의 표준 성분) 효소에 의한 분해에 대한 내성이 있다는 장점이 있다.
또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 모화합물인 비다라빈 및 사이클라라딘 화합물보다 더욱 수용성이며 이러한 높은 용해도는, 이 활성화합물을 크림이나 기타 수성제제로 만들기가 더 편리하다는 장점이 된다. 즉 37℃에서 물에 대한 용해도는 사이클라라딘이 1㎎/㎖이며 사이클라라딘 5'-메톡시아세테이트는 75㎎/㎖이다.
독성에 관하여 보면, 본 발명의 화합물은 모화합물인 비다라빈(문헌참조, LD504,700㎎/㎏, 복강내 투여) 및 사이클라라딘보다 독성이 적다. 따라서 임의로 사육된 스위스 마우스에게 복강내 투여한 비교시험에서, 사이클라라딘은 900㎎/㎏에서 치사시킬 정도는 아니었으나, 사이클라라딘 5'-메톡시아세테이트는 최고 용량인 750㎎/㎏에서도 전혀 독성이 나타나지 않았다.
일반식(Ⅰ)의 알콕시알카노에이트 에스테르는 통상의 약학적 부형제와 함께 표준 방법으로 제형할 수 있다. 따라서 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 활성성분으로 하여 적절한 약학적 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
이러한 조성물의 예로는 본 발명의 에스테르를 약 1 내지 20중량% 사용할 수 있는 국소용 제제가 있다. 피부용 약제에서는 일반식(Ⅰ)의 비다라빈 에스테르를, 5 내지 20중량%, 바람직하게는 10 내지 15중량% 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 사이클라라딘 에스테르의 경우에는, 1 내지 5중량%, 바람직하게는 2.5% 사용할 수 있다. 모든 특별한 경우에 활성성분의 적량을 명시할 수 있다. 제제용 기제로는 표준 피부병학적 크림 및 연고기제를 통상적 방법으로 사용할 수 있다. 눈이나 생식기 부위의 감수성 바이러스 감염증의 치료용으로는 표준 안과용 및 질용기제, 예를들어 크림 또는 용액제를 각각 사용한다.
전형적인 투여방법으로는 국소용 제제를 감염부위에 1일에 4회씩 감염 부위가 깨끗해질 때까지 5 내지 14일간 바른다. 본 발명의 조성물은 감염부위에 통상적 방법으로 사용할 수 있다. 반고형 제제는 손이나 기구를 사용하여 바르며 액상 제제는 드롭퍼나 스프레이로 사용할 수 있다.
또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 포진 바이러스 감염증, 뇌막염, 대상포진, 전염성 수두, 거대세포바이러스 감염증 등의 치료를 위하여 무독한 베히클중에 혼합하여 비경구 투여할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물로서 전형적인 것은 다음 실시예에 기술한 15%의 활성성분을 함유하는 1ｇ 국소용 제제가 있으며 그 제법은 표준방법을 사용한다.
[실시예 7]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 8]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 9]
Figure kpo00016
상기 실시예에서 활성성분인 비다라빈 5'-메톡시아세테이트를 각각 25㎎ 및 사이클라라딘 5'-메톡시아세테이트로 대치하여 상응하는 2.5% 및 5% 사이클라라딘 제제를 제조할 수 있다.

Claims (1)

  1. 비다라빈 또는 사이클라라딘 또는 이들의 반응성 유도체를 일반식 R₁-Ｃ-R₂-COOＨ의 알콕시알카노산 또는 이의 반응성 유도체로 에스테르화시키고, 필요시 수득된 디에스테르 또는 트리에스테르를 선택적으로 가수분해시킨 후에 수득된 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 유리형태 또는 약학적으로 무독한 염의 형태로 분리시켜, 다음 일반식(Ⅰ)의 아데닌 뉴클레오시드 유도체 및 이의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서
    Ｑ는 산소 또는 메틸렌이고, Rx, Ry및 Rz는 각각 수소 또는 알콕시알카노일그룹 R₁-O-R₂-CO-를 나타내며, 단 Rx,Ry및 Rz중 하나 이상은 알콕시알카노일 그룹 R₁-O-R₂-CO-이며, R₁은 탄소수 1 내지 6의 알킬잔기이고, R₂는 탄소수 1 내지 6의 알카디일 잔기이다.
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