KR930006349B1 - 아미노푸린 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항 비루스 활성을 갖는 화합물, 그 제조 방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
일반식(A)의 화합물 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)구아닌은 문헌(Synthetic Communications), 2(6), 345-351(1972))에 기술되어 있으나 본 화합물에 대한 제약학적 활성은 이 문헌에서 지적된 바가 없다. 본 출원인은 일반식(A)의 화합물의 제약학적 활성을 가는다는 것은 계속하여 밝혀내었고, 이것을 공보에 실린 유럽 특허 출원 0141927에 기술하였다.
이제, 본 출원인은 유용한 경구 흡수성을 가지며 생체내에서 항-비루스활성을 갖는 일반식(A)화합물로 전환되는 일반식(A)화합물의 유사체를 제조하였다.
본 발명에 따르면 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
상기식에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 아실 또는 포스페이트이며 단 R1또는 R2중 하나가 포스페이트일때 다른 것은 수소이며 ; 또는 R1과 R2가 함께 결합되어 시클릭 아세탈기, 시클릭 카르보네이트기 또는 시클릭 포스페이트기를 형성한다.
R1과 R2에 대한 아실기의 예로는 R1O- 또는 R2O-기가 카르복실산 에스테르기와 같은 제약학적으로 허용되는 에스테르기인 것이다.
R1과 R2에 대한 적당한 아실기는 R3이 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 임의 치환된 아릴인
이다.
여기서 사용된 '아릴'이란 용어는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 플루오로 또는 클로로와 같은 할로로 부터 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의로 치환될 수 있는 페닐을 포함한다.
바람직하게 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 페닐이다.
적당히 R1과 R2가 함께 결합될때, 그들은
와 같은
를 구성한다.
일반식(Ⅰ)화합물의 적당한 예는 R1또는 R2의 하나가
이고 다른 것은 수소인 화합물이다.
R1또는 R2중 하나가 아실 또느 포스페이트기인 일반식(Ⅰ)화합물의 경우에 있어서는, 화합물이 2개의 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명은 분리된 형태의 에난티오머 및 이들의 혼합물 양쪽 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물은 결정 형태 또는 수화물일 수 있으며 양쪽 형태를 여기서 사용한 '일반식(Ⅰ)의 화합물'이란 표현으로써 망라할 작정이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 비-제약학적으로 허용도는 염도 또한 본 발명의 범주에 포함되는데, 왜냐하면 이들이 제약학적으로 허용되는 화합물의 제조에 있어서, 중간체로서 유용하기 때문이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 제약학적으로 허용되는 임의 예는 염산, 오르토인산 및 황산과 같은 제약학적으로 허용되는 산으로 형성된 산부가염이다. 일반식(Ⅰ)화합물이 포스페이트기를 포함할 때, 적당한 염은 알루미늄과 같은 금속염, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알카리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리토금속염과 암모늄 또는 치환된 암모늄염, 예컨대 트리에틸아민과 같은 저급알킬아민, 2-히드록시에틸 아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트릭-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시-저급알킬아민을 갖는 것이 포함된다.
적당한 일반식(Ⅰ)화합물에는 다음것들이 포함된다.
2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 ;
2-아미노-9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)푸린 ;
2-아미노-9-(4-아세톡시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 ;
2-아미노-9-(3-히드록시메틸-4-메톡시카르보닐옥시부트-1-일)푸린 ;
2-아미노-9-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸]푸린 ;
2-아미노-9-(4-프로피온일옥시-3-프로피온일 옥시메틸부트-1-일)푸린 ;
2-아미노-9-(4-부틸릴옥시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 ;
2-아미노-9-(4-벤조일옥시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 ;
2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 4'-포스페이트 ;
2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 4' : 4"-포스페이트 ;
및 제약학적으로허용되는 그의 염.
본 발명의 화합물은 단순 포진 타입 1,(herpes simplex type 1), 단순 포진 타입 2(herpes simplex type 2) 및 수두 대상 포진 비루스(varicella Zoster viruses)와 같은 포진(herpes)에 의해 기인된 감염의 치료에 잠재적으로 유용하다. 따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용되기 위한, 특별히 비루스성 감염의 치료에 사용하기 위한 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 제약학적으로 허용되는그의 염을 또한 제공한다. R1과 R2가 모두 수소인 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 염은 일반식(Ⅱ)화합물의 1,3-디옥산 고리를 가수분해하고 뒤이어, 필요하다면, 이와 같이 생성된 일반식(Ⅰ)화합물을 유리염기 또는 다른 그의 염으로 전환하여 제조될 수 있다.
바람직하게는 일반식(Ⅱ)화합물의 가수분해는 산 매체, 통상적으로 수성의 염산내에서 수행된다. 일반식(Ⅱ) 화합물은 그 자체가 일반식(Ⅰ)화합물의 예이고, 일반식(Ⅲ)화합물을 화원함으로써 제조될 수 있다.
화원은 목탄-상-팔라듐을 사용하여 촉매적으로 수행되는 것이 바람직하며, 일반식(Ⅰ)화합물로의 뒤이은 가수분해는 반응 생성 혼합물상에서 직접 수행되는 것이 편리할 것이다.
일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물은 일반식(Ⅳ)화합물을 일반식(Ⅴ)화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응은 무기염기, 바람직하게는 탄산 칼륨 존재하에서 비활성 유기 용매내, 바람직하게는 디메틸포름아미드 내에서 수행될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)화합물을 브롬화함으로써 제조될 수 있다.
반응은 일반식(Ⅵ)화합물을, 디메틸포름아미드와 같은 유기, 비양성자성 용매내에서 사브롬화 탄소와 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅵ)화합물은 일반식(Ⅶ)화합물을 아세톤 또는 테트라히드로푸란의 존재하에 2,2-디메톡시프로판과 P-톨루엔 술폰산으로 처리하여 제조할 수 있다.
R1과 R2는 아실기이고 또는 함께 결합하여 시클릭 카르보네이트기를 형성하는 일반식(Ⅰ)화합물을 하기 일반식(Ⅷ) 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서 R4와 R5는 같거나 또는 다른 아실기이며, 또는 R4와 R5는 함께 결합하여 시클릭 카르보네이트기를 형성한다.
R4와 R5의 적당한 아실기에는 앞서 정의한
기가 포함된다.
이 환원은 일반식(Ⅲ)화합물의 환원에 대해 기술한 바와같은 조건하에서 적당하게 수행된다.
R1과 R2가 아실기인 일반식(Ⅰ)화합물은 통상적인 탈아실화 또는 부분적인 탈아실화 과정에 의해 R1및/또는 R2가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물로 전환될 수 있다. 예를들면, 메탄올릭 암모니아를 사용한 반응은 완전한 탈아실화를 수행하여, R1과 R2모두가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 얻는데 이용될 수 있다. 탄산 칼륨과 같은 약염기를 사용한 반응은 부분적인 탈아실화를 초래하여, R1또는 R2중 어느 하나가 수소이고 다른 것은 아실기인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성할 수 있다.
일반식(Ⅷ)화합물은 앞서 정의한 일반식(Ⅴ)화합물을 하기 일반식(Ⅹ)화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
여기서 R4와 R5는 일반식(Ⅷ)에서 정의한 바와같고 Z는 Cl, Br 또는 I기와 같은 이탈기이며 바람직하게는 Br이다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 공지의 화합물이다.
z가 브롬인 일반식(Ⅹ)화합물은 하기 일반식(XI)화합물을 브롬화시킴으로써, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 유기, 비양성자성 용매내에서 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
Z가 Cl 또는 I인 일반식(X)화합물도 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
R4와 R5가 같고 아실기인 일반식(XI)화합물은 하기의 도식적인 과정에 따라서 제조될 수 있다 :
여기서 R6는 제거가능한 보호기이다.
바람직한 R6는 가수분해 또는 가수소분해에 의해 제거가능한 기이다.
바람직하게는, R6는 벤질과 같은 가수소분해에 의해 제거되는 기이다. 이 기는 통상적인 방법, 예컨대 팔라듐/탄소 촉매 존재하에 수소를 사용함으로써 제거될 수 있다.
R4와 R5가 함께 결합되어 시클릭 카르보네이트기를 형성하는 일반식(XI)화합물은 하기 일반식(XⅡ)의 화합물을 포스겐, 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시키고, 그리고나서 원한다면, 보호기 R6를 제거함으로써 제조될 수 있다.
(HOCH2)2CH(CH2)2OR6(XII)
여기서 R6는 앞서 정의한 바와 같다. 이 반응은 피리딘과 같은 건조 유기용매내에서 0°-50℃온도, 통상적으로는 주변온도에서 적당하게 수행되낟. 일반식(Ⅲ)화합물을 제조하기 위한 상기한 과정들은 공보에 실린 유럽 특허 출원 번호 0141927에 또한 발표되어 있다. R1및/또는 R2가 아실인 일반식(Ⅰ)화합물과 R1과 R2가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 통상적인 방법에 의해 에스테르화함으로써 제조될 수 있다.필요하다면, 에스테르화하는 과정 동안 -NH2기와 또한 임의로 -OR1또는 -OR2기중 하나는 트리틸 또는 모노메톡시트리틸과 같은 적당한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 연이어 생성물은 예컨대 아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 탈보호된다. 예를들면, 상기와 같이 임의로 보호되어진 일반식(Ⅰ)화합물을 (a) 적당한 카르복실산 염화물 또는 (b) 적절한 카르복실산 무수물 또는 (c) 적절한 카르복실산과 디시클로헥실카르보디이미드(DCCI)와 같은 탈수제 존재하에 반응시킴으로써 R1O- 및/또는 R2O-가 카르복실간 에스테르기인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있다.
R1과 R2가 시클릭 카르보네이트기를 형성하는 일반식(Ⅰ)화합물은 R1과 R2가 수소 그리고 NH2기가 임의로 보호된 일반식(Ⅰ)화합물을 포스겐 또는 1,1-카르보닐디이미다졸고 반응시키고 그리고나서 필요하다면 생성물을 탈보호함으로써 제조될 수 있다. NH2기를 위한 적당한 보호기에는 상기한 바와같이 트리틸과 모노메톡시트리틸이 포함된다. 이 반응은 피리딘과 같은 건조 유기 용매내에서 0°-50℃의 온도, 통상적으로눈 주변온도에서 적당하게 수행된다.
R1또는 R2중 하나가 포스페이트니거나 또는 R1과 R2가 함게 시클릭포스페이트를 형성하는 일반식(Ⅰ)화합물은 하기 일반식(XⅢ)화합물을 포스포릴화제로 처리하고 그리고나서 필요하다면 결과생성물을 탈-보호함으로써 제조될 수 있다.
상기식에서 R7은 보호기이며, R8과 R9는 수소 또는 보호기이며 단 R8또는 R9중 하나는 수소이다. R8과 R9는가 모두 수소일때, 시클릭포스페이트 화합물이 생성된다. R7과 R8또는 R9를 위한 적당한 보호기는 트리틸 또는 모노메톡시트리틸이다. 그리고나서 결과 생성물의 탈보호는 아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 실행될 수 있다.
적당한 포스포릴화제는 임의로 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 옥시 염화인이다. 첨가로, R8또는 R9의 하나가 보호기일때, 시아노에틸 인산을 R1또는 R2중 하나가 포스페이트인 일반식(Ⅰ)화합물을 생성하기 위해서 포스포릴화제로서 사용할 수 있다.
시아노에틸 인산으로 처리한후 반응 생성물을 수성 암모니아로 처리하여 포스페이트 에스페르의 암모늄염을 최종 생성물로서 얻는다.
일반식(XⅢ)의 화합물을, 예를들면 트리틸 또는 모노메톡시트리틸 할로겐화물, 에컨대 모노메톡시트리틸 염화물과의 반응에 의해 R1과 R2가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 보호함으로써 제조할 수 있다.
대안적으로, R1과 R2가 함게 결합되어 시클릭포스페이트를 형성하는 일반식(Ⅰ)화합물을, R1또는 R2중 하나가 포스페이트이고 나머지는 수소인 일반식(Ⅰ)화합물로부터, 예컨대 디시클로헥실 카르보디이미드를 사용하여 모노포스페이트를 고리화함으로써 제조될 수 있다.
R1또는 R2중 하나는 아실이고, 나머지는 수소이거나, R1과 R2가 함께 시클릭 아세탈을 형성하는 일반식(Ⅰ)화합물은 R1과 R2가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 하기 이라닉(XⅣ)의 화합물과 반응시키고, 그리고나서 n이 3 또는 4인 경우, 생성물을 가수분해 함으로써 제조될 수 있다.
(R10)mC(OR11)n(XⅣ)
여기서, R10은 C1-6알킬이고, R11은 C1-6알킬이고, m은 0.1 또는 2이며, n은 2,3 또는 4의 정수이고, 단 m+n은 4이다.
R1과 R2가 시클릭 아세탈인 일반식(Ⅰ)화합물이 요구될때, m이 2이고, n이 2인 일반식(XⅣ)화합물이 이용된다. 예를들면, m이 2, n이 2 그리고 R10이 메틸일때 생성물은 앞서 정의한 바와같은 일반식(Ⅱ)화합물이다. 이 반응은 P-톨루엔 술폰산과 같은 산 존재하에 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸 포름아미드와 같은 비활성 유기 용매내에서 적당하게 수행된다.
필요한 경우, 뒤이은 가수분해 단계는 수성 가수분해이며, 이는 P-톨루엔 술폰산 과 같은 산의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 일반식(XⅣ)화합물은 공지 화합물이거나 또는 공지의 화합물로 부터 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ)화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염은 제약학적 조성물에 사용되도록 배합될 수 있다. 따라서 본 발명의 더나아간 양상에 있어서는, 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 일반식(Ⅰ)화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 함께 함유하는 제약학적 조성물이 제공된다.
인간에게 경구적 경로로 투여될 수 있는 조성물은 시럽, 정제 또는 캡슐의 형태로 만들어질 수 있다. 조성물이 정제의 형태일때, 그러한 고체 조성물의 배합에 적당한 어떤한 제약학적 담체라도 사용될 수 있는데, 예를들면, 스테아르산 마그네슘, 전분, 락토스, 글루코스, 쌀, 밀가루와 쵸크이다. 조성물은 또한 예컨대 젤라틴과 같은 본 발명의 화합물을 함유하기 위한 소화성 캡슐 형태일 수 있고 또는 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 적당한 액상의 제약학적 담체에는, 방향제 및 색소제가 첨가되어 시럽을 형성할 수 있는 에틸 알코올, 글리세린, 염수 및 물이 포함된다. 본 발명의 화합물은 주사용 액상의 살균 담체와 함게 또한 존재할 수 있다.
조성물은 또한 피부 또는 눈에 국소적으로 적용하기 위해 배합될 수 있다.
피부의 국소 적용을 위해서는, 조성물은 크림, 로션 또는 연고의 형태일 수 있다. 이들 배합물은 예컨대, 레오나드 힐 북스(Leonard Hill Books)와 영국 약전에 의해 발표된 해리의 화장품학(Harry's Cosmeticology)과 같은 제약학과 화장품학의 표준서적에서 기술한 바와 같이 당 기술분야에서 공지된 통상의 배합물이다.
눈에 적용하기 위한 조성물은 당 분야에서 잘 알려진 통상적 아이-드롭(eye-drop)조성물 또는 연고제 조성물일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 단위투약량 형태 또는 화자가 스스로 1회 용량으로 투여할 수 있는 몇몇 다른 형태일 수 있다. 적당한 단위 투약량은 활성 성분은 50㎎ 내지 1g, 예컨대 100 내지 500㎎ 함유 할 수 있다.
그러한 용량은 하루에 1 내지 4회 또는 더욱 보편적으로는 2 또는 3회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 효과적 용량은 일반적으로 하루에 체중 1kg당 1.0 내지 20㎎, 더 보편적으로는 2.0 내지 10㎎의 범위일 것이다.
독성적 영향은 상기한 투약 수준에서는 나타나지 않는다.
본 발명의 더 나아간 양상에서는, 일반식(Ⅰ)화합물 또는 제약학적으로허용되는 그의 염의 효과적, 무-독성량을 동물에서 투여하는 것으로 구성된 인간 또는 인간외의 동물에 있어 비루스성 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 하기 실시예는 본 발명을 예증한다.
2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린
[방법 A]
엔탄올(10㎖)과 시클로헥센(20㎖)내의 2-아미노-6-클로로-9-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸]푸린(0.54g, 1.75m㏖)용액에 10% 목탄-상-팔라듐(400gm)을 첨가하고, 이 용액을 7시간 동안 환류시켰다. 부가량의 촉매(200㎎)첨가하고 이 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 용액을 거르고 메탄올로 세척했다. 여과액에 염산( 5
0.3㎖)과 물(0.7㎖)을 가하고 용액을 실온에서 30분동안 휘저어 섞었다. 용액을 수성의 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고, 용매를 제거했다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(5 : 1, 4 : 1)로 용리시키는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 결정성 고체로서 2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 (150㎎,36%)을 얻었다. 융점 156-158℃ ; λ최대(H2O)242와 303nm ; ν최대(KBr) 3320,3210,1640,1610,1580 및 1430cm-1; δH[(CD3)2SO]1.47(1H,m,3'-H), 1.78(2H,q,J7.2Hz,2'-H), 3.3-3.5(4H,m,2x4'-H), 4.12(2H, t, J7.4Hz,1'-H), 4.42(2H,t,J5.2Hz,D2O 교환가능, 2xOH), 6.45(2H,S,D2O 교환가능, 2-NH2), 8.06(1H,s,8-H), 및 8.56(1H, S,6-H) ; (실측치:C,50.61;H,6.45;N,29.62% C10H15N5O2이론치:C,50.62:H,6.37;N,29.52%).
[방법 B]
[대안적 환원 반응]
메탄올 (400m
,3㎖)내의 암모늄 포르메이트 용액에 2-아미노-6-클로로-9-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸]푸린(90㎎,0.3m㏖)과 10% 목탄-상-팔라듐(28㎎)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 가열했다. 1.5시간후에, 2-아미노-9-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸]푸린으로의 환원이 종결되었다.
[실시예 2]
9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)2-아미노푸린
암모늄 포르메이트(400m
,10㎖)를 함유하는 메탄올 내의 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-클로로푸린(0.36g,1.0m㏖)과 10% 목탄-상-팔라듐(30㎎)의 현탁액을 30분동안 환류하에서 가열했다. 이 혼합물을 냉각되도록 방치한 후, 거르고, 용매를 제거했다. 전류물을 물속에 넣고 용액을 클로로포름으로 두번 추출했다. 유기층을 합하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 용매를 제거시켜 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)2-아미노푸린(0.29g,90%)을 얻었다.
에틸아세테이트-헥산으로 부터 재결정시켜서 하얗게 빛나는 판을 얻었다. (0.25g,78%) 융점 102-104℃ ; λ최대(MeOH) 222(27,500), 244(4,890), 및 309(7,160)nm ; ν최대(KBr) 3340,3170,1745,1730,1660,1615 및 1580cm-1; δH(CDCl3), 1.90-2.05(3H,m,2'-H 및 3'-H), 2.07(6H,s,2 x CH3), 4.15(4H,d,J 5.2Hz,2 x 4'-H), 4.21(2H, t, J7.2Hz,1'-H), 5.16(2H,넓은 s,2-NH2), 7.79(1H,s,8-H), 및 8.70(1H,s,6-H) ; 실측치 C,52.10 ; H,6.00;N,21.49% C14H19N5O4이론치 C,52.33; H,5.96; N,21.79%.
[실시예 3]
2-아미노-9-(4-아세톡시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린
암모늄 포르메이트(400m
)을 함유하는 메탄올(140㎖) 내의 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-클로로푸린의 현탁액(4.86g,13.7m㏖)에 10% 목탄-상-팔라듐(0.4g)을 첨가하고, 이 혼합물을 40분동안 환류하에 가열했다. 냉각한 후에, 용액을 거르고 용매를 제거했다. 전류물을 물속에 집어넣고 클로로포름(100㎖와 50㎖)으로 추출했다. 유기층을 합하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 용매를 제거했다. 잔류물을 0℃에서 암모니아로 포화된 메탄올(150㎖)내에 용해시키고, 용액을 20시간동안 휘저어 섞었다.
용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(20㎖)내에 현탁시키고 거른다. 고형물을 이소프로판을-물로 부터 재결정하고, 두번째 재결정을 에탄올로 부터의 모액에서 수행했다. (총 2.7g, 83%)
[실시예 4]
9-(4-아세톡시-3-히드록시메틸부트-1-일)아미노푸린
메탄올(9㎖)내 2-아미노-9-(4-아세톡시-3-히드록시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린(0.48g,1.5m㏖)의 용액에 무수탄산 칼륨(14㎎, 0.1㏖)을 첨가하고 용액을 20분동안 휘저어 섞었다. 빙초산 2방울을 첨가하고, 용액을 거르고 용매를 제거했다.
잔류물을 클로로포름-메탄올(15:1,10:1)로 용리시키 실리카겔상 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정재시키고, 흰색 결정성 고체로서 2-아미노-9-(4-아세톡시-3-히드록시메틸부트-1-일)-2-아미노 푸린을 얻는다(124㎎,30%).
융점 166-168℃ ; ν최대(KBr) 3440,3220,1720,1650,1618 및 1580cm-1; δH[(CD3)2SO]1.68(1H,m,3'-H), 1.82(2H,m,2'-H), 1.98(3H,s,CH3), 3.41(2H, t, J4.8Hz,D2O 교환은 d을 제공, CH2OH), 3.9-4.05(2H,ABX의 AB부분,JAB10.9Hz와 JAX=JBX5.8Hz, CH2OCO), 4.12(2H,t,J7.2Hz,1'-H), 4.62(1.H,t,J5.0Hz,D2O 교환가능, OH), 6.44(2H,s,D2O 교환가능,2-NH2), 8.07(1H,s,8-H), 및 8.56(1H, s,6-H) ; (관찰치 M+,279,1326. C12H17N5O3이론치 279.1331)
[실시예 5]
2-아미노-9-(3-히드록시메틸-4-메톡시카르보닐옥시부트-1-일)푸린
건조테트라히드로 푸란(3㎖)내 2-아미노-9-(3-히드록시메틸-4-메톡시카르보닐옥시부트-1-일)푸린(237㎎,1.0m㏖)의 현탁액에 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.21g,1.1m㏖)과 테트라메틸 오르토-카르보네이트(0.53㎖,4.0m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100분간 휘저어 섞어준다. 물(0.8㎖)를 첨가하고 15분이 더 지난후에 용액을 수성의 중탄산 나트륨을 첨가하여 중화시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포롬-메탄올(3 : 1)로 추출했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포롬-메탄올(10 : 1)로 용리시키는 실리카게 상 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제시켜, 에틸 아세테이트로 배산시킨후 흰색 결정성 고체로서 얻은 2-아미노-9-(3-히드록시메틸)-4-메톡시 카르보닐옥시부트-1-일)푸린을 얻었다. (65㎎,22%)
융점 129-132 ; ν최대(KBr) 3440,3220,1745,1650,1615 및 1580cm-1; δH[(CD3)2SO]1.73(1H,m,3'-H), 1.81(2H,m,2'-H), 3.41(2H,t,J5.1Hz,D2O 교환은 d를 제공, CH2OH) 3.68(3H,s,CH3), 4.0-4.2(4H,m,CH2OCO 및 1'-H), 4.65(1H,t,J5.2Hz,D2O 교환가능, OH), 6.44(2H,s,D2O) 교환가능,2-NH2), 8.06(1H,s,8-H), 및 8.55(1H, s,6-H) ; (관찰치 M+,295.1286, C12H17N5O4이론치 295.1280).
[실시예 6]
2-아미노-9-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸]푸린
N,N-디메틸포름아미드(3㎖)내 2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드로시메틸부트-1-일) 푸린의 현탁액(240㎎,1.0m㏖)에 p-톨루엔술폰산 일수화물(210㎎,1.1m㏖)과 2,2-디메톡시프로판(0.62㎖,5.0m㏖)을 첨가하고, 용액을 30분간 휘저어 섞었다. 탄산칼륨(110㎎,0.8m㏖)을 가하고, 용액을 30분간 더 휘전어 섞어주었다. 물(10㎖)를 가하고, 용액을 클로로포름(3×8㎖)으로 추출했다. 유기층을 합하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 그리고 용매를 제거했다. 톨루엔-에테르로 배산시켜서 에틸 아세테이트-헥산(216㎎,78%)으로 부터 재결정된 흰색 결정성 고체로서 2-아미노-9-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸]푸린(262㎎,94%)을 제공했다.
융점 118-120℃ ; λ최대(MeOH) 221(27,200), 244(4,920), 및 308(7,130)nm ; ν최대(KBr) 3450,3140,1635,1615,1580 및 1435cm-1; δH[(CD3)2SO]1.26(3H,s,CH3), 1.33(3H,s,CH3), 1.58(1H,m,3'-H), 1.74(2H,q,J7.1Hz,2'-H), 3.54(2H,dd,J11.8Hz와 8.5㎐,2xHax), 3.78(2H, dd, J11.8Hz와 4.4Hz,2x Heg), 4.07(2H,t,J7.2Hz,1'-H), 6.46(2H,s,D2O 교환가능, 2-NH2), 8.09(1H,s,8-H), 및 8.56(1H,s,.6-H) ; (실측치 : C,56.09 ; H,6.91 ; N,24.88%. C13H19N5O2이론치 C,56.30 : H,6.91 ; N,25.25%).
[실시예 7]
2-아미노-9-(4-프로피온일옥시-3-프로피온일 옥시메틸부트-1-일)푸린
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)내 2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시 메틸부트-1-일)푸린(0.21g,0.9m㏖), 4-디메틸아미노피리딘(10㎎)과 무수프로피온산(0.64㎖,5.0m㏖)의 용액을 16시간 동안 휘저어 섞었다.
용매를 제거하고, 잔류물을 수성의 중탄산나트륨과 클로로포름 사이로 분배했다. 유기층을 건조하고(황산마그네슘), 용매를 제거했다.
잔류물을 클로로포름-메탄올로 용리시키는 실리카겔 상 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제시켜 에틸 아세테이트-헥산(115㎎,37%)으로 부터 재결정된 2-아미노-9-(4-프로피온일옥시-3-프로피온 일옥시메틸부트-1-일)푸린(160㎎,51%)을 얻었다.
융점 77.5-79℃ ; λ최대(EtOH) 222(27,300), 244(5,020), 및 309(7,110)nm ; ν최대(KBr) 3390,3210,1735,1650,1605,1580,1525,1475, 및 1425cm-1; δH(CDCl3) 1.14(6H,t,J7.6Hz,2 x CH3), 1.96(3H,m,2'-H와 3'-H) 2.34(4H,q,J7.6Hz,2xCH2CH3). 4.15(4H,d,J5.5Hz,2x CH2OOC), 4.21(2H,t,J7.0OHz,1'-H), 5.05(2H,s,D2O 교환가능, 2-NH2), 7.77(1H,s,8-H), 그리고 8.69(1H,s,6-H) ; (관찰치 M+349.1752, C16H23N5O4이론치 349.1751).
9-(3-히드록시메틸-4-모노메톡시트리틸옥시부트-1-일)-2-모노메톡시트릴아미노푸린(실시예 8) 및 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)-2-모노메톡시트리틸아미노푸린(실시예 9)
4-디메틸아미노피리딘(30㎎)과 트리에틸아민(4.2㎖)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(40㎖)내 2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시 메틸부트-1-일)푸린의 현탁액(2.37g,10m㏖)에 N,N-디메틸포름아미드(60㎖)내 염화모노메톡시트리틸(6.8g,22m㏖)의 용액을 40분에 걸쳐 첨가했다. 용액을 40분동안 더 휘저어 섞어주고, 메탄올(1㎖)을 가하고, 용매를 제거했다. 잔류물을 클로로포름 내에 놓고, 물과 묽은 수성의 중탄산나트륨으로 세척했다. 유기층을 건조시키고(황산 마그네슘), 용매를 제거했다. 잔류물을 클로로포름-메탄올 혼합물(40 : 1 내지 6 : 1)로 용리시키는 실리카겔 상 컬럼 크로마토 그래피에 의해 정제했다.
용출된 첫번째 생성물은 9-(3-히드록시메틸-4-모노메톡시트리틸옥시부트-1-일)-2-모노메톡시트리틸아미노푸린인데, 이것은 클로로포름-메탄올(40 : 1)로 용리시키는 두번째 실리카겔 칼럼에 의해 더 정제되어 무색의 거품으로서 얻어졌다. (3.34g,43%) ; λ최대(EtOH) 227(47,400)와 312(6,450)nm ; ν최대(KBr) 3430,1615,1580,1510,1490, 및 1451cm-1; δH[(CD3)2SO]1.37(2H,m,2'-H), 1.49(1H,m,3'-H), 2.8-2.9(2H,m,CH2OC), 3.2-3.4(2H,m,CH2OH), 3.64(5H,m,1'-H와 OCH3), 3.73(3H,s,OCH3), 4.40(1H,t,J5.0Hz,D2O 교환가능,OH), 6.7-7.4(28H,m,Ar-H), 7.46(1H,s,D2O 교환가능 2-NH), 7.88(1H,s,8-H), 및 8.53(1H,s,6-H) ; (실측치 : C,77.28 ; H,6.27 ; N,8.94%. C50H47N5O4이론치 C,76.80 ; H,6.06 ; N,8.9.
응출된 두번째 생성물은 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)-2-모노메톡시트리틸아미노푸린인데 이것은 배산 및 에트로로 부터 여과된후 흰색 결정성 고체로서 얻어졌다.(2.07g,41%)
융점 181-183℃ ; λ최대(EtOH) 227(36,000)와 312(6,780)nm ; ν최대(KBr) 3390,1615,1580,1525,1510,1490, 및 1420cm-1; δH[(CD3)2SO]1.30(1H,m,3'-H), 1.39(2H,q,J6.8㎐,2'-H), 3.15-3.35(4H,m,2 x 4'-H), 3.70(3H,s,OCH3), 3.76(2H,t,J7.2Hz,1'-H), 4.33(2H,t,J5.1Hz,D2O 교환가능, 2 x OH), 6.8-7.4(14H,m,Ar-H), 7.52(1H,s,D2O 교환가능, 2-NH), 7.97(1H,s,8-H), 그리고 8.52(1H,s,6-H) ; (실측치 : C,70.49 ; H,6.24 ; N,13.41%. C30H31N5O3이론치 C,70.71 ; H,6.13 ; N,13.74%).
[실시예 10]
2-아미노-9-(4-부티릴옥시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)내 9-(3-히드록시메틸-4-히드록시옥시부트-1-일)-2-모노메톡시트리틸 아미노푸린(0.70g,0.9m㏖)과 4-디메틸 아미노피리딘(10㎎)의 용액에 무수프로피르산(0.29㎖,1.8m㏖)을 첨가하고 용액을 15분동안 휘저어 섞어주었다. 물(2㎖)을 가하고, 용액을 헥산(2×10㎖)으로 추출했다. 수성층을 남기고, 용매를 제거했다. 잔류물을 수성의 포화된 중탄산 나트륨 및 클로로포름으로 분배하고 유기층을 건조하고 (황산마그네슘), 용매를 제거했다.
잔류물을 클로로포름-메탄올(16 : 1)로 용리시키는 실리카겔 상 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제시켜 2-아미노-9-(4-부티릴옥시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린을 얻는데 이것을 메타올로 배산시킨후 흰색 결정성 고체로서 얻어졌다.(188㎎,68%), 융점 125-127°; λ최대(MeOH) 222(27,600), 243(4,830), 및 308(6,950)nm ; ν최대(KBr) 3190,1730,1640,1620, 및 1580cm-1; δH[(CD3)2SO]0.85(3H,t,J7.4Hz,CH3), 1.50(2H,6중선,J7.3Hz,CH2CH2CH3), 1.68(1H,m,3'-H), 1.82(2H,m,2'-H), 2.23(2H,t,J7.4.Hz, CH2CH2CH3), 3.42(2H,t,J5.2Hz,D2O 교환은 d를 제공, CH2OH), 3.95-4.1(2H,ABX,JAB11.0Hz,JAX=JBX5.8Hz,CH2OOC), 4.12(2H,t,J7.3Hz,1'-H), 4.62(1H,t,J4.9Hz,D2O 교환가능, OH), 6.44(2H,s,D2O 교환가능, 2-NH2), 8.06(1H,s,8-H), 그리고 8.56(1H,s,6-H); (실측치 : C,54.41 ; H,6.91 ; N,22.70%. C14H21N5O3이론치 C,54.71 ; H,6.89 ; N,22.79%).
[실시예 11]
2-아미노-9-(4-벤조일옥시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)내 9-(3-히드록시메틸-4-모노메톡시트리틸옥시부트-1-일)-2-모노메톡시트리틸아미노푸린(0.70g,0.9m㏖)과 4-디메틸아미노피리딘(10㎎)에 무수벤조산(0.61g,2.7m㏖)을 첨가하고 용액을 1시간동안 휘저어 섞어주었다. 메탄올(1㎖)를 가하고 용매를 제거했다.
잔류물을 80% 아세트산(9㎖)내에 넣고, 용액을 80°에서 20분동안 휘전어 섞어주었다. 물(3㎖)를 가하고 용액을 헥산(2×10㎖)으로 추출했다. 수성층을 남기고, 용매를 제거했다.
잔류물을 수성의 포화된 중탄산 나트륨 및 클로로포름으로 분배하고, 유기층을 건조하고 (황산 마그네슘), 용매를 제거했다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(14 : 1)로 용리시키는 실리카겔 상 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제시켜 2-아미노-9-(4-벤조일옥시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린을 얻는데 이것은 메타올로 배산시킨후 흰색 결정성 고체로 얻어졌다. (235㎎,76%), 융점 116-118°; λ최대(MeOH) 233(36,700)와 309(6,680)nm ; ν최대(KBr) 3320,1710,1610, 및 1580cm-1; δH[(CD3)2SO]1.83(1H,m,3'-H), 1.93(2H-q,J7.1Hz,2'-H), 3.52(2H,t,J5.3Hz,D2O 교환은 d를 제공, CH2OH), 4.19(2H,t,J7.0Hz,1'-H), 4.2-4.3(2H,ABX,JAB11.0Hz,JAX=JBX5.6Hz,CH2OOC), 4.69(1H,t,J5.2Hz,D2O 교환가능, OH), 6.43(2H,s,D2O 교환가능, 2-NH2), 7.5-7.9(5H,m,C6H5), 8.10(1H,s,8-H), 그리고 8.55(1H,s,6-H) ; (실측치 ; C,59.20 ; H,5.63 ; N,20.82%. C17H19N5O3요구치 C,59.81 ; H,5.61 ; N,20.52%).
[실시예 12]
2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 4'-포스페이트
피리딘(2㎖)내 포스포러스 옥시클로라이드의 얼음-냉각된 용액(0.10㎖, 1.1m㏖)에 피리딘(2㎖)내 9-(3-히드록시메틸-4-모노메톡시트리틸옥시부트-1-일)-2-모노메톡시트리틸아미노푸린(0.78g, 1.0m㏖)의 용액을 15분에 걸쳐 적가했다. 용액을 0°에서 5분간 더 휘저어 섞은 다음 실온에서 30분동안 더 휘저어 섞어주었다.용액을 물(7㎖)내 중탄산나트륨 용액(0.5g,6.0m㏖)에 적가했다. 용매를 제거하고 잔물을 80% 아세트산(10㎖)내에 넣고 용액을 70°에서 25분동안 휘저어 섞어주었다. 용매를 제거하고 잔류물을 물속에 넣고 암모니아를 첨가하여 pH 6이 되게 했다. 용액을 클로로포름으로 두번 추출하고 용매를 제거했다. 잔류물을 암모늄 아세테이트 완충액(pH4.5, 50mM) 내 3% 메탄올로 용리시키는 C18역-상 μ-본다팩 칼럼상 예비고압액체크로마토그래피에 의해 정제시켜 흡수성 백색분말로서 2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 4' 포스페이트를 얻는다(85㎎,25%) ; λ최대(H2O) 220,241, 및 303nm ; ν최대(KBr) 3410,1660,1620, 및 1580cm-1; δH[(CD3)2SO] 1.57(1H,m,3'-H), 1.77(2H,m,2'-H), 3.37(2H,d,J=4.4Hz,CH2OH), 3.77(2H,t,J=5.6Hz,CH2OP),4.12(2H,t,J=7.4Hz,1'-H),6.48(2H,s,D2O 교환가능 2-NH2), 8.08(1H,s,8-H), 그리고 8.54(1H,s,6-H) ; (실측치 : C,35.53, H,5.93, N ; 22.24% C10H16N5O5P. 0.5NH3, H2O 이론치 C ; 34.94, H ; 5.72, N ; 22.41%).
[실시예 13]
2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 4' : 4"-포스페이트
피리딘(2㎖)내 포스포러스 옥시클로라이드의 얼음-냉각된 용액(93㎛,1.0m㏖)에 피리딘(4㎖)내 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)-2-모노메톡시트리틸아미노푸린(0.46g,0.9m㏖)의 용액을 45분에 걸쳐 적가했다. 용액을 실온에서 20분간 더 휘저어 섞어주고 나서, 물(6㎖)내 중탄산나트륨 용액(0.34g,4.0m㏖)의 용액에 적가했다. 용매를 제거하고 잔류물을 80% 아세트산(9㎖)내에 넣고 용액을 70°에서 25분동안 휘저어 섞어주었다. 용매를 제거하고 잔류물을 물속에 넣고 암모니아를 첨가하여 pH 6이 되도록 했다. 용액을 클로로포름으로 두번 추출하고 용매를 제거했다. 잔류물을 암모늄 아세테이트 완충액(pH4.5,50mM) 내 4% 메탄올로 용리시키는 C18역-상 μ-본다팩 칼럼상 예비 고압액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색분말로서 2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 4' : 4"-포스페이트를 얻었다(225㎎,75%)
λ최대(H2O) 220,242, 및 303nm ; ν최대(KBr) 2900-3200(넓은),1705,1615,및 1580cm-1; δH[(CD3)2SO] 1.63(1H,m,3'-H), 1.74(2H,q,J=7.0Hz,2'-H), 3.80(2H,q,J=9.2Hz,2×Hax), 3.98(2H,ddd,J=14.3, 10.9, 그리고 3.5Hz,2×Heq), 4.08(2H,t,J=7.1Hz,1'-H), 6.51(2H,s,D2O 교환가능 2-NH2), 8.10(1H,s,8-H), 그리고 8.56(1H,s,6-H) ; (실측치 : C ; 36.41, H ; 5.18, N ; 22.38%. C10H14N5O4P. 0.3NH 3.1, 5H2O 이론치 C ; 36.25, H ; 5.45, N ; 22.40%).
[생물학적 자료]
2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린, 2-아미노-9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)푸린과 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)구아닌을 경구 섭식(1% 카르복시메틸 셀루로우즈 0.1㎖ 내지 0.2m㏖es/kg)에 의해 18시간 동안 굶긴 Balb/c 생쥐 20g짜리 암컷에게 투여시켰다. 15분, 60분 및 180분이 지난 후에 헤파린화된 주사기를 사용하여 심장천자(穿刺)에 의하여 상기 시간당 세마리의 생쥐로 부터 혈액을 채취했다. 각 시간에서 동일한 부분 표본을 모으고, 같은 부피의 16% 트리클로로아세트산을 첨가했다. 침전된 단백질을 제거하기 위하여 원심분리를 한후(8,500g) 0.5㎖의 상징액을 0.1㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액에 첨가하고 결과 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하거나, 똔느 분석전에 -20℃에서 저장했다.
Claims (1)
- 하기식(Ⅷ) 화합물 또는 그염을 환원시키고, 필요에 따라 산출된 생성물이 염인 경우, 그의 유리염기 또는 다른 염으로 전환시키거나, 산출된 생성물이 유리염기인 경우 이것의 산 부가염을 형성시키는 것으로 구성되는 하기식(Ⅰ)의 2-아미노-9-(4-아세톡시-3-아세톡시 메틸부트-1-일)푸린 또는 그 염을 제조하는 방법.
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| JPH02247191A (ja) * | 1989-02-02 | 1990-10-02 | Merck & Co Inc | 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類 |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB9004647D0 (en) * | 1990-03-01 | 1990-04-25 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| GB9102127D0 (en) * | 1991-01-31 | 1991-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9201961D0 (en) | 1992-01-30 | 1992-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6124304A (en) * | 1993-10-05 | 2000-09-26 | Smithkline Beecham Plc | Penciclovir for the treatment of zoster associated pain |
| IL111138A (en) * | 1993-10-05 | 1997-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions comprising penciclovir and/or its bioprecursor and/or its derivatives for the treatment and prophylaxis of post-herpetic neuralgia |
| GB9326177D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6683084B1 (en) | 1993-11-12 | 2004-01-27 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections |
| GB9323404D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9323403D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| GB9407698D0 (en) | 1994-04-19 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| DE4420751A1 (de) * | 1994-06-15 | 1995-12-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Lactamen |
| HUT77436A (hu) * | 1994-10-05 | 1998-04-28 | Darwin Discovery Limited | Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
| GB9504497D0 (en) | 1995-03-07 | 1995-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9600847D0 (en) * | 1996-01-16 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| EP0885223B1 (en) * | 1996-02-07 | 2001-09-19 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising famciclovir monohydrate |
| US7279483B2 (en) | 1996-02-07 | 2007-10-09 | Novartis Ag | Famciclovir monohydrate |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| PT102030B (pt) * | 1996-07-20 | 1999-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais |
| CA2251481A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-12 | Junichi Yasuoka | Purine derivatives having cyclopropane ring |
| GB9807116D0 (en) | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| SI20022A (sl) * | 1998-07-29 | 2000-02-29 | Kemijski inštitut | Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20040097528A1 (en) | 2002-08-26 | 2004-05-20 | Ben-Zion Dolitzky | Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof |
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