BG61493B2

BG61493B2 - Пуринови производни и фармацевтичната им употреба

Info

Publication number: BG61493B2
Application number: BG098209A
Authority: BG
Inventors: Michael Harnden; Richard Jarvest
Original assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd.
Priority date: 1984-09-20
Filing date: 1993-11-10
Publication date: 1997-09-30
Also published as: DK424685D0; CZ283721B6; ES8703876A1; ES547128A0; AT389118B; NL960006I1; CY1747A; FI875059A0; NZ213528A; EP0182024A3; NO167572B; HUT47576A; EP0182024A2; DK167019B1; JPH0625241A; AU589371B2; NL960006I2; FI87564C; GR852272B; JPH0826021B2

Abstract

1. Съединение с формулав която R1 и R2 всяко поотделно е водород, ацил или фосфат при условие, че когато едното от R1 или R2 е фосфат, другото е водород, или R1 и R2 са съединени заедно, при което образуват циклична ацетална, циклична карбонатна или циклична фосфатна група и ацилната група R1 и/или R2 е групатав която R3 е С1-6 алкил, С1-6 алкоксил или по избор заместен арил или негова сол.10 претенции

Description

Изобретението се отнася до съединения с антивирусно действие, методи за получаването им и съдържащите ги фармацевтични състави.

Предшестващо състояние на техниката

В /1/ са посочени пуринови производни, които имат антивирусно действие.

Съединението 9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/гуанин с формула А е описано в /2/, но там не е посочено никакво фармацевтично действие на съединението. Впоследствие е доказано, че съединението с формула А има фармацевтично действие и това е описано в /3/.

о

но—сн₂—сн—сн₂ — он

Получена е серия от аналози на съединението с формула А, която има полезни свойства на абсорбция при приемане през устата и се преобразува ин виво в съединението с формула А, което има антивирусно действие.

Техническа същност на изобретението

Съгласно изобретението е представено съединение с формула

в₁ ^ссн₂—ск —сн₂ов₂ или негова сол, при което К и К₂ са поотделно водород, ацил или фосфат, при условие, че когато едното от К₍ или К₂ е фосфат, другото е водород, или К, и се съединяват заедно, за да образуват циклична ацетална група, циклична карбонатна група или циклична фосфатна група.

Ацилни групи за К, и К₂ са онези, при които групата К,0- или К₂0- е фармацевтично приемлива карбонова естерна група, които са

II

К3Св която К₃ е С, ₆ алкил, С₁₆ алкоксил или по избор заместен арил.

Използваният термин “арил” включва фенил, който може по избор да бъде заместен с една или две групи, избрани от С, ₆ алкил, С, ₆алкоксил или халоген, като флуор или хлор.

За предпочитане К₃ е метил, етил, пропил, метоксил или фенил.

При съединение с формула I, когато К, и 1% са съединени заедно, при което образуват групата С = 0,^>Р(0)ОН или ^>С(С_{) 3}алкил)₂, като ^С(СН₃)₂ или единия от радикалите К, или К₂ е фосфат, а другият е водород.

Подходящ пример на съединение с формула I е съединението, при което К₍ или 1% е (НО)2-Ри а другото е водород.

В случаите на съединения с формула I, при които К, или 1% е ацилна или фосфатна група, съединението съществува в два енантиомерни вида. Изобретението включва двата енантиомера в техния изолиран вид, както и смесите им.

Съединенията от изобретението могат да бъдат в кристална форма или във вид на хидрати и трябва да се разбира, че и двете форми се включват в израза “съединение с формула I”, което се използва тук.

Соли на съединението с формула I са за предпочитане фармацевтично приемливи, но неприемливи фармацевтично соли са също в обхвата на изобретението, тъй като те са полезни като междинни продукти за получаването на фармацевтично приемливи съединения.

Примери на фармацевтично приемливи соли на съединението с формула I са кисели адиционни соли, образувани с фармацевтично приемлива киселина, като солна ортофосфорна и сярна киселина.

Когато съединение с формула I съдържа фосфатна група, подходящите соли включват метални соли, като алуминиеви, алкалнометал2 (II) ни соли като натриева или калиева, алкалноземни метални соли като калциева или магнезиева и амониева или заместени амониеви соли, например онези с нисши алкаламини, като триетиламин, хидрокси-нисши алкиламини, като 2-хидроксиетиламин, бис(2-хидроксиетил) -амин или три- (2-хидроксиетил) -амин.

Подходящи съединения с формула I включват:

2-амино-9-(4-хидрокси-3-хидроксиметил бут-1 -ил) пурин;

2-амино-9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1 -ил) пурин;

2-амино-9-(4-ацетокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил) пурин;

2-амино-9- (З-хидроксиметил-4-метоксикарбонилоксибут-1 -ил) пурин;

2-амино-9- [2-(2,2-диметил-1,3-диоксан5-ил) етил] пурин;

2-амино-9-(4-пропионилокси-3-пропионилоксиметилбут-1 -ил) пурин;

2-амино-9-(4-бутирилокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил) пурин;

2-амино-9-(4-бензоилокси-3-хидроксиметилбутил-1 -ил) пурин;

2-амино-9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил) пурин 4'-фосфат;

2-амино-9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил) пурин 4': 4”фосфат;

и техните фармацевтично приемливи соли.

Потенциално съединенията от изобретението са полезни при лечение на инфекции, причинени от херпесни вируси, като херпес симплекс вид 1, херпес симплекс вид 2 и вирусите на варицела зостер.

Изобретението осигурява също съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол за използване като активно терапевтично вещество, по-специално за прилагането му/й при лечение на вирусни инфекции.

Съединението с формула I, в която К, и К₂ са и двете водород или негова сол, може да се получи чрез хидролизиргне на 1,3-диксановия пръстен на съединение с формула

'ί'Γ'ί!

х°

СИ₃ СН₃ и след това, ако е необходимо чрез пре1θ образуване на съединението с формула I, така получено до свободна основа или до друга негова сол.

За предпочитане хидролизата на съединение с формула II се извършва в кисела среда, за удобство водна солна киселина.

Съединението с формула II е само по себе си пример на съединение с формула I и може да се получи чрез редукция на съединение с формула

N__ о

С1 сС^СН'сн |2 γ^Η2 (III)

За предпочитане редуцирането се извър30 шва каталитично с паладий върху въглен и извършваната след това хидролиза на съединението с формула I може да се осъществи непосредствено върху сместа на реакционния продукт.

Междинното съединение с формула III може да се получи чрез обработване на съединение с формула

със съединение с формула

Реакцията може да се извърши в инер50 тен органичен разтворител, за предпочитане диметилформамид, в присъствието на неорганична основа, за предпочитане калиев

карбонат.

Съединението с формула IV може да се получи чрез бромиране на съединение с формула

Реакцията за предпочитане се извършва, като се третира съединението с формула VI с въглероден тенрабромид и трифенилфосфин в органичен апротонен разтворител като диметилформамид.

Съединението с формула VI може да се получи чрез третиране на съединението с формула

НО-СН₂ \:н-(сн₂)₂-ои (νιι) но-сн₂ с 2,2-диметоксипропан и р-толуолеулфонова киселина в присъствие на ацетон или тетрахидрофуран.

Съединения с формула I, в които и Е₂са ацилни групи или са свързани заедно, за да образуват циклична карбонатна група, могат да се получат чрез редуциране на съединение с формула

в която К₄ и К₃ са същите или различни ацилни групи, или К₄ и К₅ са свързани заедно, за да образуват циклична карбонатна група.

Подходящи ацилни групи за К₄ и К₃включват групите о

както беше посочено по-горе.

Редукцията се осъществява добре в условията, описани по-горе за редуцирането на съединение с формула III.

Съединения с формула 1, в която Е, и 1^ са ацилни групи, могат да се преобразуват до съединение с формула I, в която Е, и Е₂ са водород, чрез конвенционално деацилиране или частично деацилиране. Например, реакция с метанолов амоняк може да се използва, за да се осъществи пълно деацилиране, при което се получава съединение с формула I, в която и двете Е, и Е₂ са водород. Реакция със слаба основа като калиев карбонат може да доведе до частично деацилиране, при което се получава съединение с формула I, в която едното от Е_[ или К₂ е водород, а другото е ацилна група.

Съединения с формула VIII могат да се получат чрез третиране на съединение с формула V, както е определено по-горе, със съединение с формула н₄«=н₂.

а$осн₂

СН- (сн₂)₂-г (X) в която Е₄ и Е₅ са както е посочено във формула VIII, а Ζ е отцепваща се група като хлор, бром или йод, за предпочитане бром.

Съединението с формула V е известно съединение.

Съединения с формула X, в която Ζ е бром, могат да се получат чрез бромиране на съединение с формула и₄осн₂ н₅осн₂ ^_ХСН-(СН₂)₂-ОН (XI) за предпочитане чрез обработка с въглероден тетрабромид и трифенилфосфин в органичен, апротонен разтворител, като диметилформамид.

Съединения с формула X, в която Ζ е хлор или йод, могат да се получат по аналогичен начин.

Съединения с формула XI, в която Е₄ и Е₃ са същите и са ацилни групи, могат да се получат съгласно следния схематичен метод:

^,с2^н5«-’г^сн2 ⁴ Вг(СН₂)_г 0К₆ -> 1С_;!11₅ОС)₂1Н<СН₂).СК₍.

⁰ 1^иА1Н4 'СИ(СН₂)₂ОВ₄ *<^с> (НОСН₂)₂СН<СН₂>₂ОК₄ (XII)

СН1СН₂)₂ОН (XI) като Е₆ е защитна група, която може да се отстрани.

За удобство Е₆ е група, която може да се отстрани чрез хидролиза или хидрогенолиза.

За предпочитане Е₆ е група, която може да се отстрани чрез хидрогенолиза като бензил. Тази група може да се отстрани с кон4 венционални методи, например с водород в присъствието на паладий/въглероден катализатор.

Съединения с формула XI, в която К₄ и К₅ са свързани заедно, за да образуват циклична карбонатна група, могат да се получат чрез реакция на съединение с формула /носн₂/₂ СН /СН₂/₂ ОК₆ /XII/ в която К₆ е както е определено по-горе, с фосген или 1,1 '-карбонилдиимидазол и след това, ако е необходимо, се отстранява защитната група К₄. Реакцията се осъществява добре в сух органичен разтворител като пиридин при температура от 0 до 50°С, за предпочитане/удобство при стайна температура.

Описаните методи за получаване на съединението с формула III и съединения с формула VIII са описани също и в /4/.

Съединения с формула I, в която К, и/ или К₂ е ацил, могат да се получат чрез естерифициране на съединение с формула I, в която К, и е водород, чрез конвенционални методи. Ако е необходимо, по време на естерификационния процес -ΝΗ₂ групата и по избор също и една от групи -ОК₍ или -ОК₂, може да се защити чрез подходяща защитна група като тритил или монометокситритил. Впоследствие защитата на продукта се отстранява, например чрез обработка с киселина като оцетна киселина. Например съединения с формула I, в която К,0- и/или 1^0- е карбоксилна естерна група, могат да се получат чрез реакция на съединение с формула I, което по избор е защитено, както е описано по-горе с /а/, подходящ карбоксилов кисел хлорид или /б/, подходящ карбоксилов кисел анхидрид, или /в/, подходяща карбоксилна киселина в присъствие на дехидриращ агент, като дициклохексилкарбодиимид /ОСС1/.

Съединения с формула I, в която И, и К₂ образуват циклична карбонатна група, могат да се получат чрез реакция на съединение с формула I, в която К, и К₂ са водород и ΝΗ₂групата е по избор защитена с фосген или 1,1карбонилдиимидазол и след това, ако е необходимо, следва отстраняване на защитата на продукта. Подходящи защитни групи за ΝΗ₂групата включват тритил и монометокситритил, както е посочено по-горе. Реакцията за удобство се извършва в сух органичен разтворител като пиридин и при температура от 0 до 50°С, за удобство при стайна температура.

Съединения с формула 1, в която едното от или К₂ е фосфат или К, и К₂ заедно образуват цикличен фосфат, могат да се получат чрез третиране на съединение с формула

к₉осн5—сн—сн₂ок₈ в която е защитна група, а и К₉ са водород или защитна група, при условие, че едното от К₄ и К, е водород, с фосфорилизиращ агент и след това, ако е необходимо, се отстранява защитата на получения продукт. Когато К.₈ и К₉ са и двете водород, се получава циклично фосфатно съединение. Подходящи защитни групи за К_? и К₈ или К₉ са тритил или монометокситритил. Отстраняване на защитата на получения продукт може след това да се извърши чрез третиране с киселина като оцетната киселина.

Подходящ фосфорилизиращ агент е фосфорен оксихлорид, по избор в присъствието на основа като пиридин.

Освен това, когато едното от К, и К₉ е защитна група, като фосфорилизиращ агент може да се използва фосфорна киселина, за да се получи съединение с формула I, при което едното от К₍ или К₂ е фосфат.

След третиране с цианоетилфосфорна киселина реакционният продукт се обработва с воден амоняк, при което се получава амониева сол на фосфатния естер в качеството на краен продукт.

Съединения с формула XIII могат да се получат чрез защита на съединение с формула I, в която К₁ и е водород, например чрез реакция с тритил или монометокситритилхалид като монометокситритилхлорида.

Алтернативно, съединения с формула I, в която К,₁ и са свързани заедно, при което образуват цикличен фосфат, могат да се получат от съединение с формула I, в която едното от К, и К₂ е фосфат, а другото е водород, чрез циклиране на монофосфата, например с дициклохексилкарбодиимид.

Съединения с формула I, в които едното от К, или К₂ е ацил и другото е водород или К, и К₂ заедно образуват цикличен ацетал, могат да се получат чрез реагиране на съединение с формула 1, в което К, и К₂ са водород, със съединение с формула (К_1в)_пС(ОК_н)_п /XIV/ в която К₁₀ е С, ₆ алкил, е С, ₆ алкил, т е 0, 1 или 2 и η е цяло число от 2, 3 или 4, при условие, че т+η е точно 4, при което, ако η е 3 или 4, продуктът се хидролизира.

Когато съединение с формула I, в която и е цикличен ацетал, използването на съединение с формула XIV, в която т е 2 и п е 2, е необходимо. Например, когато т е 2, η е 2 и Κ_)θ е метил, продуктът е съединението с формула II съгласно посоченото определение. Реакцията е подходящо да се извърши в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид в присъствие на киселина като р-толуол сулфонова киселина.

Където е необходимо, следващият стадий на хидролиза е водна хидролиза, за предпочитане извършвана в присъствие на киселина като р-толуолсулфонова киселина.

Съединения с формула XIV са известни съединения или могат да се получат от известни съединения с известни методи.

Съединения с формула I или техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат формулирани с оглед използването им във фармацевтични състави. В един друг аспект на изобретението се осигурява фармацевтичен състав, който включва съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив носител или инертен пълнител.

Състав, който може да се назначава за приемане през устата на хората, може да е във вид на сироп, таблетка или капсула. Когато съставът е във вид на таблетка, може да се използва всеки фармацевтичен носител, подходящ за формулиране на такива твърди състави, например магнезиев стеарат, нишесте, лактоза, глюкоза, ориз, брашно или калциев карбонат. Съставът може да е също във вид на смилаема капсула, например желатин, която съдържа съединението, или във вид на сироп, разтвор или суспензия. Подходящи течни фармацевтични носители включват етилов алкохол, глицерин, физиологичен разтвор и вода, към които могат да се прибавят подправки за вкус и оцветители, за да се приготви сироп. Съединенията могат също така да са със стерилен течен носител за инжектиране.

Съставите могат да бъдат формулирани също за външно приложение върху кожата или очите.

За външно приложение върху кожата съставът може да е във вид на крем, лосион или мехлем. Тези формулировки могат да са конвенционалните формулировки, известни в тази област, например съгласно описанията в стандартните справочници за фармацевтика и козметика като /5/ и /6/.

За предпочитане съставът на изобретението е единична дозировъчна форма или някаква друга форма, която пациентът може да приема самостоятелно като отделна доза. Подходяща дозировъчна единица може да съдържа от 50 до 1 β активен ингредиент, например 100 до 500 πΐβ.

Такива дози могат да се назначават от 1 до 4 пъти на ден или обикновено от 2 до 3 пъти дневно. Ефективна доза от съединението по принцип е в границите от 1,0 до 20 ιηβΑβ живо тегло на ден или обикновено от 2,0 до 10 ηίβΑβ на ден.

За посочените дозировъчни нива не са установени никакви токсикологични последствия.

Съставът за очите може да е конвенционален състав във вид на капки за очи, добре познат в областта, или мехлем.

Един друг аспект на изобретението осигурява употребата на съединението с формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол за производство на медикамент за лечение на вирусни инфекции.

Следните примери поясняват изобретението.

Примерно изпълнение на изобретението

Пример 1. 2-амино-9-/4-хидрокси-3хидроксиметилбут-1 -ил/пурин

Метод А.

Към разтвор от 2-амино-6-хлор-9-[2(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)етил] пурин (0,54 β, 1,75 тто1) в етанол /10 т1/ и циклохексан / 20 т1/ се подава 10% паладий върху въглен /400 т1/ и разтворът се нагрява с обратен хладник в продължение на 7 Ь. Подава се допълнително количество катализатор /200 ηΐβ/ и разтворът се нагрява с обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворът се филтрира и измива с метанол. Към филтрата се подава солна киселина /5 М, 0,3 т1/ и вода / 0,7 т1/ и разтворът се разбърква 30 ηιϊη при стайна температура. Разтворът се неутрализира чрез подаване на воден натриев карбонат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуира с хлороформметанол /5:1, 4:1/, при което се получава 2-амино-9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1ил/пурин във вид на кристално твърдо вещество /150 т£, 36%/, точка на топене 156-158°С; /Н₂0/ 242 и

303 шп; _уп:ах /КВг/ 3320, 3210, 1640, 1610, 1580 и 1430 спг²; ό. //СБ₃/₂5О/ 1,47 /1Н, т, 3'-Н/, 1,78 /2Н, β,Ί 7,2 Ηζ, 2'-Н/, 3,3-3,5 / 4Н, т, 2 х 4'-Н/, 4,12 /2Н, ί, 1 7,4 Ηζ, Г-Н/, 4,42 /2Н, I, ί 5,2 Ηζ, ϋ₂0 сменяем, 2 х ОН/, 6,45 /2Н, 5, ϋ₂0 сменяем, 2-ΝΗ/, 8,06 /1Н, 5, 8-Н/ и 8,56 /1Н, 5, 6-Н/; /Установено: С, 50,61; К, 6,45; Ν, 29,62%. 0_1θΗ_Ι5Ν₅0₂ изисква: С, 50,62; Н, 6,37; Ν, 29,52%/.

Метод Б /алтернативна редукционна реакция/

Към разтвор на амониев формат в метанол /400 шМ, 3 т1/ се подава 2-амино-6-хлор9- [2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)етил] пурин /90 т£, 0,3 тто1/ и 10% паладий върху въглен /28 πΐβ/ и сместа се нагрява с обратен хладник. След 1,5 Ь редукцията до 2-амино-9[ 2- (2,2-диметил-1,3-диоксан -5-ил) етил] пурин е завършена.

Пример 2. 9-/4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1 -ил /-2-аминопурин

Суспензия от 9-/4-ацетокси-З-ацетоксиметилбут-1-ил/-2-амино-6-хлорпурин /0,36 β, 1,0 тшо1/ и 10% паладий върху въглен /30 πΐβ/ в метанол, съдържащ амониев формат / 400 шМ, 10 т1/, се нагрява с обратен хладник в продължение на 30 пнп. Сместа се оставя да се охлади, филтрира се и разтворителят се отстранява. Остатъкът се поема от вода и разтворът се екстрахира два пъти с хлороформ. Органичните слоеве се смесват, изсушават се /магнезиев сулфат/ и разтворителят се отстранява, при което се получава 9-/4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1 -ил/-2-аминопурин /0,29 β, 90%/. При рекристализацията от етилацетат-хексан се получават бели блестящи люспи /0,25 β, 78%/ точка на топене 102104°С; /МеОН/ 222 /27,500/, 244 /4,890/ и 309 /7,160/; _утах /КВг/ 3340, 3170, 1745, 1730, 1660, 1615 и 1580 ст¹; <5н /СБС1₃/ 1,90-2,05 /ЗН, т, 2 -Н и 3'-Н/, 2,07 /6Н, 5, 2х СН₃/, 4,15 /4Н, ό, 1 5,2 Н, 2 х 4'-Н/, 4,21 / 2Н, I, Л 7,2Н, Г-Н/, 5,16 /2Н, Ьгз, 2-ΝΗ₂/, 7,79 /1Н, 5, 8-Н/ и 8,70 /1Н, 8, 6-Н/; / Установено: С 52,10; Н 6,00; N 21,49%. Ό₁₄Η₁₉Ν₅0₄ изисква С 52,33; Н 5,96; N 21,79%/.

Пример 3. 2-амино-9-/4-хидрокси-3хидроксиметилбут-1 -ил/пурин

Към суспензия от 9-/4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1 -ил/-2-амино-6-хлорпурин / 4,86 β, 13,7 тто1/ в метанол /140 т1/, съдържащ амониев формат /400 тМ/, се подава 10% паладий върху въглен /0,4 β/ и сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 40 Γηίη. След охлаждане разтворът се филтрира и разтворителят се отстранява. Остатъкът се поема от вода и се екстрахира с хлороформ /100 т1 и 50 т1/. Органичните слоеве се смесват, изсушават се /магнезиев сулфат/ и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в метанол, наситен с амоняк, при температура 0°С /150 т1/ и разтворът се разбърква в продължение на 20 Ь. Разтворителят се отстранява, остатъкът се суспендира в хлороформ /20 т1/ и се филтрира. Така полученото твърдо вещество се рекристализира от изопропанол-вода и се извършва втора рекристализация от матерния разтвор от етанол /общо 2,71 β, 83%/.

Пример 4. 9-/4-ацетокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/-2-аминопурин

Към разтвор от 9-/4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил/-2-аминопурин /0,48 β, 1,5 што1/ в метанол /9 т1/ се подава безводен калиев карбонат /14 πΐβ, 0,1 тто1/ и разтворът се разбърква в продължение на 20 πιΐπ. Подават се две капки ледено студена оцетна киселина, разтворът се филтрира и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства на колонна хроматография със силикагел с хлороформ-метанол /15:1, 10:1/, при което се получава 9-/4 - ацетокси- 3 -хидроксиметил-1 -ил / -2-аминопурин във вид на бяло кристално твърдо вещество /124 πΐβ, 30%/, точка на топене 166-168°С; „шах /КВг/ 3440, 3220, 1720, 1650, 1615 и 1580спг‘; <5н //Οϋ₃/₂δΟ/ 1,68 /1Н, ш, 3'-/, 1,82 /2Н, т, 2’-Н/, 1,98 /ЗН, 8, СН₃/, 3,41 /2Н, I, 1 4,8Ηζ, ϋ₂0 сменяем дава ύ, СН₂ОН/, 3,9-4,05 /2Н, АВ част от АВХ, Д_АВ10.9ΗΖ и \_в - 1_Βχ 5,8Ηζ, СН₂ОСО/, 4,12 /2Н, ί, 1 7,2Н, Г-Н/, 4,62 /1Н, ί, I 5,0Ηζ, ϋ₂0 сменяем, ОН/, 6,44 /2Н, χ, О₂0 сменяем, 2ΝΗ2/, 8,07 /1Н, х, 8-Н/, и 8,56 /1 Η, χ, 6-Н/; Наблюдавано М⁺, 279, 1326. ϋ₁₂Η_Ι7Ν₃0₃ изисква 279, 1331/.

Пример 5. 2-амино-9-/3-хидроксиметил4 -метоксика рбонилоксибут-1 -ил / пурин

Към суспензия от 2-амино-9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил/пурин /237 гп£, 1,0 тто1/ в сух тетрахидрофураи /3 т1/ се подава р-толуолсулфоново кисел монохидрат /0,21 £, 1,1 тто1/, тетраметилов ортокарбонат /0,53 ш1, 4,0 тто1/ и сместа се разбърква в продължение на 100 πιΐη. Подава се вода /0,8 т1/ и след още 15 ιηϊη разтворът се неутрализира чрез подаване на воден натриев бикарбонат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се екстрахира с хлороформ-метанол /3:1/. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел и елуира с хлороформ-метанол /10:1/, при което се получава 2-амино-9-/3-хидроксиметил-4-метоксикарбонилоксибут-1 -ил/пурин във вид на бяло кристално твърдо вещество след тритуриране с етилацетат /65 ш£, 22%/, точка на топене 129-132®

С; „тах /КВг/ 3440, 3220, 1745, 1650, 1615 и 1580 ст¹; <5н //СО3/г8О/ 1,73 /1Н, т, 3'-Н/, 1,81 /2Н, т, 2'-Н/, 3,41 /2Н, 1, Д 5,1Ηζ, ϋ20 обмена дава ά, СН2ОН/ 3,68 /ЗН, х, СН3/, 4,0-4,2 /4Н, т, СН2ОСО и Г-Н/, 4,65 /1Н, 1, Д 5,2Ηζ, ϋ20 сменяем, ОН/, 6,44 /2Н, χ, ϋ20 сменяем, 2-ΝΗ2/, 8,06 /1Н, х, 8-Н/, и 8,55 / ΙΗ, χ, 6-Н/; /Наблюдавано М⁺, 295, 1286. Ο12Η₁₇Ν₃0₄ изисква 295.1280/.

Пример 6. 2-амино-9-/2-/2,2-диметил1,3-диоксан-5-ил/етил/пурин

Към суспензия от 2-амино-9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил/пурин /240 т£, 1,0 што1/ в Ν,Ν-диметилформамид /3 т1/ се подават р-толуолсулфоново кисел монохидрат /210 т£, 1,1 тто1/ и 2,2-диметоксипропан / 0,62 т1, 5,0 тто1/ и разтворът се разбърква в продължение на 30 ппп. Подава се калиев карбонат /110 т£, 0,8 тто1/ и разтворът се разбърква още 30 тт. Подава се вода /10 т1/ и разтворът се екстрахира с хлороформ (3x8 т1/. Органичните слоеве се смесват, изсушават /магнезиев сулфат/ и разтворителят се отстранява. След тритуриране с толуол-етер се получава 2-амино-9-[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил) етил] пурин във вид на бяло кристално твърдо вещество /262 т£, 94%/, което се рекристализира от етилацетат-хексан /216 т£, 78%/, точка на топене 118-120°С; λ _т / МеОН/ 221 /27, 200/,244 /4,920/ и 308 /7, 130/пт; „тах /КВг/ 3450, 3140, 1635, 1615, 1580 и 1435 ст ’; <5н //СО₃/₂5О/ 1,26 /ЗН, х, СН₃/, 1,33 /ЗН, х, СН₃/, 1,58 /1Н, т, 3'-Н/,

I, 74 /2Н, £, I 7,1 Ηζ, 2'-Н/, 3,54 /2Н, όύ, I

II, 8 Ηζ и 8,5 Ηζ, 2 х Н_АХ/, 3,78 /2Н, άύ, 1 11,8 Ηζ и 4,4 Ηζ, 2 χ Н_е/, 4,07 /2Н, I, 1 7,2 Ηζ, ГН/, 6,46 /2Н, χ, ϋ₂0 сменяем, 2-ΝΗ₂/, 8,09 /1Н, χ, 8-Н/, и 8,56 /1Н, χ, 6-Η/; / Установено: С 56,09; Η 6,91; Ν 24,88%. Ο_Ι3Η„Ν,0, изисква С 56,30; Η 6,91; Ν 25,25%/.

Пример 7. 2-амино-9-/4-пропионилокси-3-пропионилоксиметилбут-1 -ил/пурин

Разтвор от 2-амино-9-/4-хидрокси-3хидроксиметилбут-1-ил/пурин /0,21 £, 0,9 тто1/, 4-диметиламинопиридин /10 т^/ и пропионов анхидрид /0,64 т£, 5,0 тто1/ в Ν,Ν-диметилформамид /5 т1/ се разбърква в продължение на 16 Ь. Разтворителят се отстранява и остатъкът се разделя между воден натриев бикарбонат и хлороформ. Органичните слоеве се изсушават чрез колонна хроматография със силикагел, елуираща с хлороформметанол /20:1/, при което се получава 2-амино-9-/4-пропионилокси-3-пропионилоксиметилбут-1-ил/-пурин /160 т£, 51 %/ и което рекристализира от етилацетат-хексан /115 т£, 37%/, точка на топене 77,5-79°С; /ЕЮН/ 222 /27,300/, 244 /5,020/ и 309 /7,110/пт; „тах /КВг/ 3390, 3210, 1735, 1650, 1605, 1580, 1525, 1475 и 1425 ст¹; <5 н /СОС1₃/ 1,14 /6Н, ί, 1 7,6 Ηζ, 2 х СН₃/, 1,96 /ЗН, т, 2'-Н и 3'Н/, 2,34 /4Н, £, I 7,6 Ηζ, 2 х СН₂СН₃/, 4,15 /4Н, ά, 1 5,5 Н, 2 х СН₂ООС/, 4,21 /2Н, ί, Ί 7,0 Ηζ, Г-Н/, 5,05 /2Н, χ, ϋ₂0 сменяем, 2ΝΗ₂/, 7,77 /1Н, х, 8-Н/, и 8,69 /1Н, х, 6-Н/ ; /Наблюдавано М⁺ 349,1732. ϋ,,Η^Ν/ζ изисква 349, 1751/.

Пример 8. 9-/3-хидроксиметил-4-монометокситритилоксибут-1 -ил /-2-монометокситритиламинопурин и

Пример 9. 9-/4-хидрокси-3-хидроксиметил бут-1 -ил / - 2-монометокситритиламинопурин

Към суспензия от 2-амино-9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил/пурин /2,37 £, 10 тто1/ в Ν,Ν-диметилформамид /40 т1/, съдържащ 4-диметиламинопиридин /30 т§/ и триетиламин /4,2 т1/ се подава разтвор от монометокситритилхлорид /6,8 £, 22 тто!/ в

Ν,Ν-диметилформамид /60 т1/ в продължение на 40 γπϊπ. Разтворът се разбърква още 40 πιίη, подава се метанол /1 т1/ и разтворителят се отстранява. Остатъкът се поема в хлороформ и се измива с вода и разреден воден натриев бикарбонат. Органичният слой се изсушава /магнезиев сулфат/ и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуира с хлороформ-метанол смеси /от 40:1 до 6:1/.

Първият продукт, който се елуира, е 9/З-хидроксиметил-4-монометокситритилоксибут-1 -ил/-2-монометокситритиламинопурин, който се пречиства по-нататък чрез втора силикагел колона и елуира с хлороформ-метанол /40:1/, при което се получава безцветна пяна /3,34 8, 43%/; А /Е10Н/ 227 /47,400/ и 312 /6,450/пш, „тах /КВг/ 3430, 1615, 1580, 1510, 1490 и 1415 ст¹; ό н //СО₃/₂/ 1,37 / 2Н, т, 2'-Н/, 1,49 /1Н, т, 3'-Н/, 2,8-2,9 /2Н, т, СН₂ОС/, 3,2-3,4 /2Н, т, СН₂ОН/, 3,64 / 5Н, т, Г-Н и ОСН₃/, 3,73 /ЗН, 5, ОСН₃/, 4,40 /1Н, 1,1 5,0 Ηζ, ϋ₂Ο сменяем, ОН/, 6,77,4 /28 Н, т, Аг-Н/, 7,46 /1Н, 8, ϋ₂Ο сменяем,

2- ΝΗ/, 7,88 /1Н, 5, 8-Н/, и 8,53 /1Н, 5, 6-Н/; /Установено: С 77,28; Н 6,27; N 8,94%. Ο_μΗ₄₇Ν₅0₄ изисква С 76,80; Н 6,06; X 8,96%/.

Вторият продукт, който се елуира, е 9-/ 4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/-2монометокситритиламинопурин, при което се получава след тритуриране и филтриране с етер бяло кристално твърдо вещество /2,07 8, 41 %/, точка на топене 181 -183°С;λ /ЕЮН/ 227 /36,000/ и 312 /6,780/пт; ₍тах /КВг/ 3390, 1615, 1580, 1525, 1510, 1490 и 1420 ст ’; <5н //СО₃/₂5О/ 1,30 /1Н, т, 3'-Н/, 1,39 /2Н, 8, Л 6,8 Ηζ, 2'-Н/, 3,15-3,35 /4Н, т, 2 х 4'-Н/, 3,70 /ЗН, 5, ОСН/, 3,76 /2Н, 1, 1 7,2 Ηζ, ΓΗ/, 4,33 /2Н, ί, 5,1 Ηζ, ϋ₂0 сменяем, 2 χ ОН/, 6,8-7,4 /14Н, т, Аг-Н/, 7,52 /1Н, 8, ϋ₂0 сменяем, 2-ΝΗ/, 7,97 /1Н, 8, 8-Н/ и 8,52 / ΙΗ, δ, 6-Н/; /Установено: С 70,49; Н 6,24; N 13,41%. С^Н^ИД изисква С 70,71; Н 6,13; N 13,74%/.

Пример 10. 2-амино-9-/4-бутирилокси3- хидроксиметилбут-1 -ил/пурин

Към разтвор на 9-/3-хидроксиметил-4монометокситритилоксибут-1 -ил/-2-монометокситритиламинопурин /0,70 8. 0,9 тто1/ и

4- диметиламинопиридин /10 т&/ в Ν,Ν-диметилформамид /5 т1/ се подава маслено-кисел анхидрид /0,29 т1/, 1,8 тто1/ и разтворът се разбърква в продължение на 15 πιίη. Подава се метанол /1 т1/ и разтворителят се отстранява. Остатъкът се поема в 80% оцетна киселина /9 т1/ и разтворът се разбърква при 70°С в продължение на 30 πιίη. Подава се вода /2 т1/ и разтворът се екстрахира с хексан /2 х 10 т1/. Водният слой се задържа и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разделя между наситен воден натриев бикарбонат и хлороформ и органичният слой се изсушава / магнезиев сулфат/, а разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуира с хлороформ-метанол /16:1/, при което се получава 2-амино-9-/4-бутирилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/пурин във вид на кристално твърдо вещество след тритуриране с метанол /188 Ш8, 68%/, точка на топене 125-127°С;

/МеОН/ 222 /27,600/, 243 /4,830/ и 308 /6,950/пт; „тах /КВг/ 3190, 1730, 1640, 1620 и 1580 ст¹; <5н //СО₃/₂8О/ 0,85 /ЗН, ί, ί 7,4 Ηζ, СН₃/, 1,50 /2Н, секстет, ί 7,3 Ηζ, СН₂СН₂СН₃/, 1,68 /1Н, т, 3’-Н/, 1,82 /2Н, т, 2'-Н/, 2,23 /2Н, ί, 3 7,4 Ηζ, СН₂СН₂СН₃/, 3,42 /2Н, I, I 5,2 Η, О₂0 обмена дава ф СН₂ОН/, 3,95-4,1 /2Н, АВХ, Л_АВ 11,0 Ηζ, = Л_вх 5,8 Ηζ, СН₂ООС/, 4,12 /2Н, ί, I 7,3 Ηζ, Г-Н/, 4,62 /1 Η, ΐ, Л 4,9 Ηζ, ϋ₂Ο сменяем, ОН/, 6,44 /2Н, 5, ϋ₂Ο сменяем, 2-ΝΗ₂/, 8,06 /1Н, 8, 8Н/, и 8,56 /1Н, 8, 6-Н/; /Установено: С 54,41; Н 6,91 N 22,70%. Ο,₄Η_2|Ν₅0₃ изисква С 54,71; Н 6,89; N 22,79%/.

Пример 11. 2-амино-9-/4-бензоилокси3- хидроксиметилбут-1 -ил/пурин

Към разтвор на 9-/3-хидроксиметил-4монометокситритилоксибут-1-ил/-2-монометокситритиламинопурин /0,70 8, 0,9 тто1/ и

4- диметиламинопиридин /10 т%/ в Ν,Ν-диметилформамид /5 т1/ се подава бензоен анхидрид /0,61 8, 2,7 тто1/ и разтворът се разбърква в продължение на 1 Ь. Подава се метанол /1 т1/ и разтворителят се отстранява. Остатъкът се поема в 80% оцетна киселина / 9 т1/ и разтворът се разбърква при температура 80°С в продължение на 20 пнп. Подава се вода /3 т1/ и разтворът се екстрахира с хексан /2 х 10 т1/. Водният слой се задържа, а разтворителят се отстранява. Остатъкът се разделя на наситен воден натриев бикарбонат и хлороформ и органичният слой се изсушава / магнезиев сулфат/, а разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуира с хлороформ-метанол /14:1/, при което се получава 2-амино-9-/4-бензоилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/пурин, който след тритуриране с метанол се получава във вид на бяло кристал- 5 но твърдо вещество /235 т£, 76%/, точка на топене 116-118“С; λ _мх /МеОН/ 223 /36,700/ и 309 /6,680/; _утах /КВг/ 3320, 1710, 1610 и 1580 ст¹; <5 н //СО₃/₂8О/ 1,83 /1Н, т, 3'-Н/,

1,93 /2Н, £, Ί 7,1 Ηζ, 2'-Н/, 3,52 /2Н, ί, 1 5,3 10 Ηζ, ϋ₂0 обмена дава ά, СН₂ОН/, 4,19 /2Н/, I, ί 7,0 Ηζ, Г-Н/, 4,2-4,3 /2Н, АВХ, % 11,0 Ηζ,

1_АХ = ^]вх ⁵·^{6 Ηζ}> СН₂ООС/, 4,69 /1 Η, I, I 5,2 Ηζ, ϋ₂0 сменяем, ОН/, 6,43 /2Н, з, ϋ₂0 сменяем, 2-ΝΗ₂/, 7,5-7,9 /5Н, т, С₆Н₈/, 8,10 15 /1Н, 8, 8-Н/ и 8,55 /1Н, δ, 6-Н/; /Установено:

С 59,20; Н 5,63; N 20,82%. Ο,,Η,,Ν,Ο, изисква С 59,81; Н 5,61; N 20,52%/.

Пример 12. 2-амино-9-/4-хидрокси-3хидроксиметилбут-1-ил/пурин 4'-фосфат 20

Към ледено студен разтвор на фосфорен оксихлорид /0,10 т1, 1,1 тто1/ в пиридин /2 т1/ се подава на капки и в продължение на 15 тт разтвор на 9-/3-хидроксиметил-4-монометокситритилокси-бут-1 -ил/-2-монометокситри- 25 тиламинопурин /0,78 £, 1,0 тто1/ в пиридин / т1/. Разтворът се разбърква в продължение на още 5 пнп при температура 0°С и след това още 30 тт при стайна температура. Разтворът се подава на капки към разтвор на натриев 30 бикарбонат /0,5 £, 6,0 тто1/ във вода /7 т1/. Разтворителят се отстранява, остатъкът се поема в 80% оцетна киселина /10 т1/ и разтворът се разбърква при температура 70°С в продължение на 25 ηιϊη. Разтворителят се 35 отстранява, остатъкът се поема във вода и се нагласява до рН 6 чрез подаване на амоняк. Разтворът се екстрахира два пъти е хлороформ и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез препаративна течна хроматог- 40 рафия с високо налягане върху С₁₈ обратнафаза μ-Вопдараск колона, елуиращас 3% метанол в амониев ацетатен буфер /рН 4,5р 50 тМ/, при което се получава 2-амино-9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил/пурин 4'-фос- 45 фат във вид на хигроскопичен бял прах /85 ш£, 25%/; /Н₂0/ 220, 241 и ЗОЗпш; тах /КВг/ 3410,1660, 1620 и 1580 ст';дн //Οϋ₃/₂δΟ/

1,57 /1Н, т, 3'-Н/, 1,77 /2Н, т, 2'-Н/, 3,37 /

2Н, ά, I 4,4 Ηζ, СН₂ОН/, 3,77 /2Н, ί, I 5,6 Н, 50 СН₂ОР/, 4,12 /2Н, ί, I 7,4 Ηζ, Г-Н/, 6,48 /

2Н, 5, 0.0 сменяем, 2-ΝΗ₂/, 8,08 /1Н, 8, 8-Н/ , и 8,54 /1Н, 8, 6-Н/; /Установено; С 35, 53; Н 5,93; N 22,24%. Ο_1(ΙΗ₁₆Ν_}0₃Ρ.0,5ΝΗ₃.Η₂0 изисква С 34,94; Н 5,72; N 22,41%/. Ο₁₀Η₁₆Ν₈0₅Ρ.0,5ΝΗ₃.Η₂0 изисква С 34,94; Н 5,72; N 22,41%/.

Пример 13. 2-амино-9-/4-хидрокси-3хидроксиметилбут-1 -ил/пурин 4':4'’-фосфат

Към ледено студен разтвор на фосфорен оксихлорид /93 т1, 1,0 тто1/ в пиридин / 2 т1/ се подава на капки в продължение на 45 тт разтвор на 9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил/-2-монометокситритиламинопурин /0,46 £, 0,9 тто1/ в пиридин /4 т1/. Разтворът се разбърква още 20 ηιϊη при стайна температура и след това се подава на капки към разтвор на натриев бикарбонат /0,34 8, 4,0 тто1/ във вода /6 т1/. Разтворителят се отстранява, остатъкът се поема в 80% оцетна киселина /9 т1/ и разтворът се разбърква при температура 70°С в продължение на 25 т1п. Разтворителят се отстранява, остатъкът се поема във вода и се довежда до рН 6 чрез подаване на амоняк. Разтворът се извлича два пъти с хлороформ и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез препаративна течна хроматография с високо налягане върху С₁₈ обратна фаза μ-Вопбараск колона, елуираща с 4% метанол в амониев ацетатен буфер /рН 4,5, 50 тМ/, при което се получава 2-амино-9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/пурин 4':4-фосфат във вид на бял прах /225 т£, 75%/; λ /Н₂0/ 220, 242 и 303; „тах /КВг/ 2900-3200 /Ьг/, 1705, 1615 и 1580*ст¹; <5н //СО₃/₂5О/ 1,63 /1Н, т, 3'-Н/, 1,74 /2Н, £, I 7,0 Ηζ, 2’-Н/, 3,80 /2Н, 8, 1 9,2 Ηζ, 2 х Н_а1/, 3,98 /2Н, άάφ ί 14,3, 10,9 и 3,5 Ηζ, 2 х Н_ч/, 4,08 /2Н, I, Д 7,1 Ηζ, Г-Н/, 6,51 /2Н, δ, ϋ₂0 сменяем, 2-ΝΗ₂/, 8,10 /1Н, 8, 8-Н/, и 8,56 /1Н, 8, 6-Н/; /Установено: С 36,41; Н 5,18; N 2238%. С^^ДР.О, ЗИ^ЛЗН.О изисква С 36,25; Н 5,45; N 22,40%/.

Биологични данни.

Ксантин оксидаза катализирано окисление на 2-амино-9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/ пурин

Към воден разтвор на 2-амин-9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил/пурин /0,5 μΜ, 0,7 т1; рН 7/ се подава млечна ксантин оксидаза (20 т1, 0,4 единици/. Разтворено кислородно налягане се оставя да действа като електронен акцептор, при което се измерват изменения в υν спектъра. След 4 тт е осъ10 ществена 25% от конверсията, а след 2,5 Н конверсията е по същество завършена. Продуктът на окисление се идентифицира като 9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил/ гуанин чрез своя υν спектър и НР1С време 5 на задържане.

/Инкубация на 9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/гуанин с ксантин оксидаза при идентични условия не води до никаква промяна в продължение на двучасов период/. 10

Орална абсорбция на 2-амино-9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил/пурин и 2амино-9-/4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1ил/пурин и преобразуването им до 9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил/гуанин при 15 мишки.

Процедура.

2-амино-9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил/пурин, 2-амино-9-/4-ацетокси-Зацетоксиметилбут-1 -ил/пурин и 9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил/гуанин се назначават през устата /0,2 тто1/к£ в 0,1 т1 οτ 1 % карбоксиметилцелулоза/ на 20 £ женски Ва1Ь/ С мишки, които са гладували в продължение на 18 Ь. 15, 60 и 180 ιηΐη по-късно се събра кръв от три мишки на всеки определен интервал от време чрез сърдечна пункция с хепаринизирани спринцовки. Всеки път се събират еднакви части и се подава/вкарват еднакви обеми на 16% трихлороцетна киселина. Следва центрофугиране /8,500 £/, за да се отстранят утаените протеини, 0,5 т1 от супернатанта се подават незабавно към 0,1 ш1 наситен разтвор на натриев карбонат и получената смес се анализира чрез течна хроматографня с високо действие или се съхранява при -20°С, преди да се подложи на анализ.

Резултати

Назначено съединение Концентрация на 9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1ил/гуанин /ш£/т1/ в кръвта на определено време след назначаването ηιίη 1 Ь 3 Ь

Експеримент 1.
9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил/гуанин	0,7	0,4	0,1
2-амино-9-/4-хидрокси-Зхидроксиметилбут-1 -ил/ пурин	3,0	2,2	0,3
Експеримент 2. 9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил / гуанин	1,3	1,0	0,4
2-амино-9-/4-хидрокси-Зхидроксиметилбут-1 -ил / пурин	4,6	2,8	0,6
2-амино-9-/4-ацетокси-3ацетоксиметилбут-1-ил / пурин	18,7	4,3	0,3
Експеримент 3.

9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил/гуанин

1,4

1,1 0,5

2-амино-9-/4-хидрокси-3хидроксиметилбут-1 -ил/ пурин 4,8

9-/4-ацетокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/-2-аминопурин 12,9

2-амино-9-/3-хидроксиметил4-метоксикарбонилоксибут1- ил/пурин 13,7

2- амино-9-/2,2-диметил1,3-диоксан-5-ил/етил/ пурин 8,4

Експеримент 4.

9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/гуанин 1,1

2-амино-9-/4-хидрокси-3хидроксиметилбут- 1-ил/ пурин 3,5

2- амино-9-/4-пропионилокси3- пропионилоксиметилбут-1 ил/пурин 20,0

2-амино-9-/4-бутирилокси-Зхидроксиметилбут-1-ил/пурин 16,2

2-амино-9-/4-бензоилокси-Зхидроксиметилбут-1 -ил / пурин 16,0

Експеримент 5.

9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут1 -ил/гуанин 1,3

2-амино-9-/4-хидрокси-Зхидроксиметилбут-1-ил/пурин 4,1

2-амино-9-/4-хидрокси-Зхидроксиметилбут- 1-ил/ пурин 4'-фосфат 2,2

4.6 1,2

5,1 0,3

5.6 0,7

2,8 0,8

0,9 0,4

4,0 0,8

6,6 0,5

7,1 0,5

6,6 0,3

1,0 0,2

4,1 1,4

4,3 1,3

2-амино-9-/4-хидрокси-Зхидроксиметилбут-1 -ил/ пурин 4':4”-фосфат

0,2

0,2 0,7

Claims

1. Съединение с формула н₁<хн_?—ск—сн₂ок₂ или негова сол, в която формула К₍ и К₂са всяко поотделно водород, ацил или фосфат, при условие, че когато едното от К, или К₂ е фосфат, другото е водород, или К, и К.₂ са съединени заедно, при което образуват циклична ацетална група, циклична карбонатна група или циклична фосфатна група, и в която ацилната група и/или К₂ е групата

II

К30 в която Кз е С_{( 6} алкил, С_{( 6} алкоксил или по избор заместен арил.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че К, и са водород, или К] и/или К₂ е ацилна група като групата К,0- и/или К₂0- е фармацевтично приемлива естерна група.

3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че К, и са съединени заедно, при което образуват групата >С = 0, >Р/0/ОН или ^С/С₁ з алкил/₂, като > С/СН₃/₂, или едното от К[ или К₂ е фосфат, а другото е водород.

4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано от

2-амино-9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/пурин;

2-амино-9-/4-ацетокси-3-хидроксиметил-1-ил/пурин;

2-амино-9-/З-хидроксиметил-4-метоксикарбонилоксибут-1 -ил / пурин;

2-амино-9- [2- (2,2-диметил-1,3-диоксан5-ил) етил] пурин;

2-амино-9-/4-пропионилокси-3-пропионилоксиметилбут-1 -ил / пурин;

2-амино-9-/4-бутирилокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил/пурин;

2-амино-9-/4-бензоилокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил/пурин;

2-амино-9-/4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил/пурин 4'-фосфат;

5 2-амино-9-/4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил/пурин 4':4”-фосфат, и техните фармацевтично приемливи соли.

5. 2-амино-9-/4-ацетокси-З-ацетоксиме10 тилбут-1-ил/пурин или негова фармацевтична приемлива сол.

6. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, който включва /а/ когато К, и са водород-хидролизиране

15 на съединение с формула /б/ когато К, и К₂ са ацил или са свързани заедно и образуват цикличен карбонат, редуциране на съединение с формула в която К₄ и са същите или различни ацилни групи или К₄ и К₅ са свързани заедно и образуват циклична карбонатна група, или

40 /в/ когато едното от К, или К₂ е фосфат или К, и К₂ заедно образуват цикличен фосфат, чрез фосфорилизиране на съединение с формула

XIII

К₉ОСН5— СН-СН₂ОК₈

50 в която К_? е защитна група и К₈ и са водород или защитна група при условие, че едното от К₍ и К, е водород, след което, ако е необходимо, защитата на продукта се премахва, след това, ако е необходимо, се извършват един или повече от следните стадии:

1/ преобразува се групата К₍ и/или К₂ в 5 друга такава група чрез ацилиране/деацилиране, хидролиза, ацеталиране или фосфат/карбонат образуване;

2/ когато продуктът е сол, се образува свободна основа или друга негова сол;

3/ когато продуктът е свободна основа, се образува негова кисела адиционна сол; и

4/ когато продуктът съдържа фосфатна група, се образува негова сол.

7. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I, съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

8. Съединение с формула I съгласно пре10 тенции от 1 до 5 за използване в качеството на активно терапевтично вещество.

9. Съединение с формула I съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, характеризиращо се с това, че е за употреба при лечение на вирусни инфекции при човека и животните.

10. Употребата на съединение с формула I съгласно всяка една от претенции от 1 до 5 при производството на медикамент за лечение на вирусни инфекции.