PT93852B - Processo para a preparacao de purinil e pirimidinil-tetra-hidrofuranos com accao antiviral - Google Patents
Processo para a preparacao de purinil e pirimidinil-tetra-hidrofuranos com accao antiviral Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N 0
852
REQUERENTE: E.R. SQUIBB & SONS INC.,norte-americana,in dustrial.com sede em P.O. Box 4000 Princeton, New Jersey 08543-4000, Estados Unidos da América.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PURINIL E
PIRIMIDINIL-TETRA-HIDROFURANOS COM ACÇÃO ANTIVIRAL
INVENTORES: Robert Zahler e Josep Anthony Tino.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América, em 24 de Abril de 1989, sob o na. 342,048.
INPI MOD 113 RF 16732
1-h
Processo para a preparação de purinil- e de pirimídini1-tetra-hidrofuranos com acção antiviral
E. R. Squibb & Sons, Inc.
V-342,O48/GY 15A-S
Os presentes compostos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico exibem actividade antiviral e apresentam a fórmula geral
(1) na qual
Ri representa um grupo de fórmula geral
átomo de hidrogénio, um grupo amino ou
O um grupo de fórmula geral -NHI^-X-z ou -N=CHN(Xa)= em que X-7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventua1mente substituído ou arilo e Xs representa um grupo alquilo, X= representa um átomo de flúori’ cloro, bromo ou iodo ou um grupo metilo, hidroxi ou amino; X- representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo de fórmula geral 0-Χθ;
X^ representa um átomo de cloro, □
um grupo amino ou grupo de fórmula geral -NHC-X- ou
-N-CHN(XS):; Xrepresenta um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metilo, hidroxi ou amino; e Xô représenta um átomo de flúor, cloro, bromo, iodo ou hidrogénio, um grupo metilo, trif1uorometi1 o, etilo, n-propilo, 2-f1uoroeti1 o ou 2-cloroetilo ou um grupo de fórmula geral *1' \ / c = c / \
H (trans) na qual X^ representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo;
e
R= e R3 representam, cada um, independentemente,. um átomo de hidrogénio, um grupo -PO3H= ou um grupo de fórmula □
geral -i^-X^··
Sâfo preferidos os compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo
□s compostos mais preferidos de fórmula geral 1 sào aqueles em que Ri representa um grupo
CH3
KN
0^ N I nh2
ou
N·
A designação alquilo refere-se aos grupos alquilo de cadeia linear e ramificada. São preferidos, destes grupos, os que contêm de um a dez átomos de carbono. A designação alquilo substituído refere-se a grupos alquilo contendo um ou mais substituintes. Os' substituintes preferidos são o átomo de halogéneo, um grupo amino, tria1qui1araónio, o qual comporta um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, arilo e carboxilo. A refere-se ao grupo fenilo comportando, um dois . ou três substituintes preferidos são os átomos de halogéneo, um. grupo alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, trif1uorometi1 o, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, alcanoiloxi com dois a onze átomos de azido, hidroxi, ciano, designação arilo eventualmente, substituintes.
Os \
carbono, carboxi, carbamoílo e hidroxi.
Os compostos de fórmula geral 1 e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico sâo agentes antivirais que se podem utilizar no tratamento de infecçôes virais nos mamíferos tais como os animais domésticos, por exemplo câes, gatos, cavalos, etc. e nos seres humanos e espécies aviárias, por exemplo, frangos e perús.
□s compostos de fórmula geral na qual
Ri representa um grupo
são eficazes contra um ou mais do vírus seguintes: vírus 1 e 2 de herpes simplex, vírus de varicella zoster, citomega1ovírus e vírus da vaccinia. Também se considera que são activos sobre uma variedade de outros vírus de DNA, Exemplos de vírus de DNA, além dos referidos anteriormente, incluem outros vírus herpes (por exemplo, vírus de Epstein-Barr, vírus da pseudo—raiva, vírus de herpes humano 6 e outros), outros poxvirus (por exemplo o vírus pox do macaco e mioma), papovavirus (por exemplo vírus do papiloma), vírus de hepatite B e adenovirus.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula
são eficazes contra um ou mais dos vírus seguintes: vírus herpes simplex 1 e 2, vírus de varicella zoster, citomegalovirus e vírus da vaccinia. Também se considera que são activos sobre o vírus da imunodef iciê.ncia humana (HIV), outros retrovírus e outros vírus de DNA. Exemplos de vírus de DNA, além dos referidos anteriormente, incluem outros vírus herpes (por exemplo, vírus de Epstein-Barr, vírus da pseudo-raiva, vírus de herpes humano b e outros), outros poxvirus (por exemplo o vírus pox do macaco e mioma), papovavirus (por exemplo vírus do papiloma), vírus de hepatite B e adenovirus. Ex emplos de retroviroses, além das referidas anteriormente,
são as retroviroses que afectam o homem tais como o vírus linfotrópico de células-T humanas I e II e os que afectam outros animais tais como os vírus da leucémia felina, vírus de leucémia murina e vírus da anemia infecciosa equina.
Todos os outros compostos de fórmula geral 1, considera-se que são activos contra um ou mais dos vírus seguintes: vírus herpes simplex 1 e 2, vírus de varicella zoster, citomegalovirus, vírus da vaccinia e retrovírus e outros vírus de DNA referidos anteriormente.
Os compostos da presente invenção podem administrar-se por via parentérica (por injecção endovenosa, intraperitonial ou intravascular), via oral ou via tópica.
Os presentes compostos podem administrai—se por via oral ou parentérica numa quantidade eficaz para tratarem a infecçâo. A dose variará, evidentemente, dependente da gravidade da infecçâo mas, provavelmente, está compreendida entre cerca de
1,0 e 50 mg/kg de massa corporal. A dose desejada deve ser administrada várias vezes ao dia com intervalos apropriados.
Para ínfecçòes do olho ou outros tecidos externos, por exemplo da boca e da pele, as composiçCíes podem aplicar-se na parte infectada do corpo do doente por via tópica sob a forma, duma pomada, dum creme, dum aerossol, gel, pó, loção suspensão ou solução (por exemplo gotas oculares). A concentração do composto no veiculo dependerá, evidentemente, da gravidade da infecçào mas, provavelmente, deverá encontrar-se entre cerca de 0,17. e 77. em peso. Os compostos da presente invençâfo podem preparar-se a partir dum composto de fórmula geral
(2) na qual
Xio representa um grupo alquilo ou ari1-su1fonato, e tal como p—toluenosu1foni1oxi, metanosulfoniloxi, p-nitrofeni1su1foni1oxi ou trif1uorometi1su1foni1oxi e
Bn representa um grupo de fórmula
Ç \Vch2Uti1izando-se uma modificação dos processos descrito na literatura (Ρ. A. Levene, et a 1 . . J_. Biol . 'Chem. . 102. 317, 331 (1933); H. Kuzuhara, et al. . ftqr. Biol. Chem. . 28 , 900 (1964); A. Rosenthal, et. a 1 . , Tetrahedron Lett. . 397 (1969); A. Rosenthal, et. a 1 , Carbohidrate Res. , 16, 337 (1971)), pode preparar-se o composto 3 conhecido a partir de 1,2-0-(1-meti1eti1ideno)-α-D-xi1ofuranose (composto 4) de acordo com o
Esquema 1 indicado:
Esquema 1
C6H5CH20Na
C6H5CH20H
100° '
Cr03/piríd)'na x
CH2C12 ' Ceiite
O tratamento do composto 4 com o cloreto de p-toluenosu1foni1 o (TsCl) em piridina, proporciona um composto 5 que após contacto com metóxido de sódio em metanol fornece o composto
6. Mediante tratamento do composto 6 com o sal sódico do álcool benzílico obtém-se um composto 7. A oxidaçáo dum composto 7 com o reagente de Collin (óxido de crómio(VI)piridina) em cloreto de metileno permite a obtençào dum composto Θ que é submetido a tratamento sem qualquer purificação com trifeni1fosfinometileno para fornecer o composto 9. 0 composto 3 conhecido, obtêm-se mediante reacção com o complexo borano-tetra-hidrofurano, seguido de uma transformação oxidati va.
Mediante tratamento do composto 3 com hidreto de sódio/dimeti1su1fóxido, seguido de brometo de benzilo proporciona um composto de fórmula geral
(10)
A hidrólise do grupo cetal do composto 10 com ácido acético/égua seguida de acetilaçâo do diol resultante com anidrido acético em piridina, fornece um composto de fórmula geral (11 )
ΒηΟ
sob a forma duma mistura de epímeros.
A reacção do composto 11 com bromotrimeti1si 1 ano, seguida por redução com o hidreto de diisobuti1 a1uminio composto de fórmula geral proporciona um (12) com cloreto de diisobutilaiumx-
Alternativamente, a reacção dum composto 11 hidrogénio seguida de redução com hidreto de nio proporciona um composto de fórmula 12.
O composto de fórmula geral 2 pode preparar-se a partir do composto 12 por métodos conhecidos. Por exemplo, um tratamento com cloreto de p-toluenosulfonilo em piridina ou cloreto de metanosulfonilo em piridina ou trietilamina proporciona o composto correspondente de fórmula geral 2 na qual Xi(., representa um grupo p-to 1uenosu1foni1oxi ou metanosu1foni1 oxi, respectivamente.
tratamento de um composto de fórmula geral 2 com um composto de fórmula <' ί*
Cl
•Ν^ ΝΗ2 (13) na presença duma base tal como o carbonato de potássio, o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio tal como o carbonato de potássio, o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio num dissolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou sulfolano (tetrametilenosulfona) proporciona o correspondente composto de fórmula geral
BnO
v NH2 (14)
A reacção pode realizar—se, eventualmente, na presença dum agente de quelaçâo metálico tal como lB-crown-6-(1,4,7,10,13,16-hexaoxacic1ooctadecano) ou 15-crown-5-(1,4,7,10,13-pen taoxaciclopentadecano) .
A eliminação dos grupos de eliminação benzilo num composto ce fórmula geral 14 proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo fórmula
e r= e representam, cada um, um átomo de hidrogénio. Os grupos de ligação benzilo podem eliminar-se mediante tratamento com tricloreto de boro ou em diclorometano.
A reacção dum fórmula geral composto de fórmula geral 2 com um composto de
(15) sob condições análogas às utilizadas na preparação do composto 14, proporciona um composto de fórmula geral
OBn
BnO
•N NH2 (16)
-OBn
A eliminação dos grupos de protecçâo benzilo dum composto de fórmula geral 16 proporciona um composto de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula
e R,- e R-: representam cada um, um átomo de hidrogénio.
i~h
Os três grupos de protecçào benzilo podem eliminar-se simultaneamente, utilizando-se sódio em amoníaco líquido, por hidrogenólise (por exemplo, hidróxido de paládio sobre carvão em ciclo-hexano e etanol) ou mediante aplicação de tricloreto de boro em diclorometano. Alternativamente, o grupo purino-O—benzilo pode eliminar-se primeiro utilizando-se um ácido mineral alcoólico aquoso seguido da eliminação dos restantes dois grupos éter benzílico utilizando-se, por exemplo, sódio em amoníaco livre ou por meio de hidrogenólise.
Alternativamente, este composto de fórmula geral 1 pode preparar-se a partir dum composto de fórmula geral 14. Por exemplo, a eliminação do grupo benzilo pode efectuar—se primeiro mediante tratamento com tricloreto de boro e em seguida o grupo cloro pode hidrolisar-se utilizando-se ácido aquoso (por exemplo, ácido clorídrico aquoso) ou uma base (por exemplo, hidróxido de sódio em dioxano aquoso). Alternativamente, o grupo cloro pode hidrolisar-se primeiro seguido da eliminação dos grupos benzílicos.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se por eliminação dos grupos de protecção benzílicos dum composto de fórmula 14 seguida de tratamento com adenosina desaminase, de acordo com técnicas convencionais (ΙΊ. J. Robins and P. W. Hatfield, Can. J_. Chem , 60, 547 (1982)).
Um composto de fórmula geral 1 na qual qual Rx representa um grupo de fórmula
e R= e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio podem preparar-se a partir dum composto de fórmula 14. Por exemplo, a desprotecçâo dos grupos benzílicos e a reduçSo do grupo cloro pode realizar-se simultaneamente por hidrogenaçâro (por exemplo, formato de amónio e negro de paládio e paládio sobre carvão em metanol ou etanol; o hidróxido de paládio sobre carvão em ciclo-hexano e etanol; ou o paládio sobre carvão, hidrogénio e etanol.
fllternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se mediante reacção de um composto eventua1mente protegido de fórmula •N
N NH ( 17) com um composto de fórmula geral 2 de acordo com métodos análogos aos utilizados na preparação dos compostos de fórmula geral 14, seguida da eliminação dos grupos de protecção por métodos convencionais. As formas eventua 1mente protegidas dos compostos 17 podem ser protegidas com um grupo amino (~NH=) por grupos exemplificativDS tais como acilo (por exemplo, acetilo ou benzoilo), tritilo, eventualmente substituído (por exemplo, 4-monometoxitriti1o, 4,4'-dimetoxitriti1o). Quando o grupo de protecção amina é um grupo acilo a eliminação do grupo acilo pode realizar-se primeiro utilizando-se metóxido de sódio catalítico em metanol ou amoníaco metanólico e em seguida podem-se eliminar os grupos de protecçâfo benzílicos, por exemplo por hidrogenólise, sódio em amoníaco líquido ou tricloreto de boro. Quando o grupo de protecção amina é um grupo tritilo ou tritilo substituído pode eliminar-se primeiro com ácido aquoso e em seguida eliminarem-se os grupos benzílicos.
□s compostos de fórmula geral 1 na qual de fórmula
Rx representa um grupo
e R— e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio podem preparar-se a partir dum composto de fórmula 14 ou a partir dum composto de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula
e R= e R- representam mediante aplicação de cada um, um átomo métodos conhecidos.
de hidrogénio,
Consu1 ta r, por
exemplo, J. F. Gerster, et a 1 . . J_. Amer. Chem. Soc. . 87, 3752 (1965); K. K. Ogilvie, et al., Can. J. Chem.. 62, 2702 (1984);
M. R.Harnden, et al., J. Med. Chem.. 30. 1636 (1987)).
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem podem preparar-se por reacção dum composto de fórmula
(18) com um composto de fórmula 2 de acordo com processos análogos aos utilizados na preparação dos compostos de fórmula 14, seguida de eliminação dos grupos de protecçào benzilo mediante .f»· métodos convencionais. Compostos de fórmula geral 18 podem preparar-se a partir dum composto de fórmula geral 13 mediante aplicação de processos convencionais (consultar, por exemplo, W. A. Bowles et. al , J_. Med. Chem. . 6, 471 (1963); M.
MacCoss, et. a 1 . , Tetrahedron Lett. 26. 1815 (1985)).
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula
e R- e R- representam, preparar-se a partir cada um, um átomo de hidrogénio podem dum composto de fórmula 14 mediante
- Í7 utilização de métodos conhecidos (consultar, por exemplo, J. C. Martin, et. a 1 . , J_. Med. Chem , 28. 358 (1985)). Portanto, por exemplo, quando se submete a tratamento o composto' de fórmula geral 14 com amónia metanólica aquecida, resultará o deslocamento do grupo cloro por um grupo amina. Subsequentemente, a desprotecção dos grupos de protecção benzilo pode realizar-se mediante hidrogenólise, pelo sódio em amoníaco líquido ou utilizando-se o tricloreto de boro.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem podem preparar-se por reacção dum composto, eventualmente protegido, de fórmula
com um composto de fórmula geral 2 de acordo com processos análogos aos utilizados na preparação dos compostos de fórmula 14, seguida de eliminação dos grupos de protecção mediante aplicação de métodos conhecidos. As formas eventua 1mente protegidas no grupo amina (-NH=) por grupos tais como, por exemplo, grupos acilo, tritilo ou tritilo substituído.
A reacçào dum composto de fórmula 2 com um composto de fórmula
(20) por métodos análogos aos utilizados para preparar um composto de fórmula geral 14, fornece compostos de fórmula geral
Cl
BnO (21)
OBn
A eliminação de grupos de protecção benzilo do composto de fórmula geral 21 fornece compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo de fórmula
e R= e R-. representam, cada um, um átomo de hidrogénio. .Podem eliminar-se os grupos de protecção benzilo por tratamento com de boro.
□ tratamento dum composto de fórmula geral 21 com amónia metanólica e eliminação subsequente dos grupos de protecção benzilo, fornece compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula
NH,
e R- e R- representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se por reacção dum composto de fórmula geral 2, com
(22) por meio de métodos análogos aos utilizados para preparar os compostos de fórmula geral 14 e eliminação subsequente dos grupos de protecçâo benzilo.
A reacção dum composto de fórmula geral fórmula com um composto de
por métodos análogos aos utilizados para preparar os compostos de fórmula geral 14 e subsequente eliminação dos grupos de protecçâfo benzilo, fornece compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula
Ιή.
e R= e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar—se mediante tratamento do composto de fórmula geral
adenosina desaminase ou com ácido nitroso.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem podem preparar-se submetendo-se um composto de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula
e R= e R- representam, cada um, um átomo de hidrogénio a hidrólise em meio ácido, (por exemplo em meio de ácido clorídrico aquoso aquecido) ou a hidrólise em meio básico (por exemplo, hidróxido de sódio metanólico aquoso).
Os compostos de fórmula geral 1, na qual Rx representa um grupo de fórmula qeral
ΝΉ;
e X= representa um átomo de cloro, bromo, iodo, ou um grupo metilo, hidroxi ou amina e R= e R-. representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir do correspondente composto de fórmula 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula
nh2 e R= e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante aplicação de métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula geral 1 qual Rj_ representa um grupo de fórmula geral x;
NHr e X= representa um átomo de flúor e R= e R- representam, cada um, um átomo de hidrogénio, .podem preparar—se a partir do correspondente composto de fórmula geral 1 na qual Xrepresenta um átomo de bromo ou iodo e R- e R- representam, cada um, um átomo de hidrogénio. Os grupos aminas (-NH-) e/ou os grupos hidroxilo podem ser, eventua 1mente, protegidos com grupos acilo. 0 tratamento com o ião flúor (por exemplo, com fluoreto de sódio ou fluoreto de potássio num dissolvente tal como a dimetilformamida, o dieti1enog1icol ou fluoreto de tetrabuti1 amónio em tetra-hidrofurano) seguido da eliminação, se apropriado, dos grupos de protecção acilo, utilizando-se, por exemplo, metóxido de sódio catalítico em metanol ou amónia metanólica proporciona compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula geral
NH
NH2 e R= e R3 representam, cada um um átomo'de hidrogénio.
□s compostos de fórmula geral 1 qual Rx representa um grupo de fórmula geral
NH2 e X5 representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo metilo, hidroxi ou amina, e R- e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir do correspondente composto de fórmula geral 1 na qual X , R- e Rrepresentam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante aplicação de métodos convencionais. Os grupos amina (-NH=) e/ou os grupos hidroxilo podem ser, eventua 1mente, protegidos com grupos acilo.
□s compostos de fórmula geral fórmula geral 1 qual Rx representa um grupo de
Xc
NH, um átomo de flúor e R= e R3 representam, cada de hidrogénio, pode preparar-se a partir do composto dé fórmula geral 1 na qual X-, e Xs representa um, um átomo corresponden te representa um átomo de bromo ou iodo e R= e R- representam, cada um, um átomo de hidrogénio. Os grupos amino ( —NH=) e/ou os grupos hidroxilo podem ser, eventualmente, protegidos com grupos acilo. 0 tratamento com o iâto flúor (por exemplo, com fluoreto de sódio ou fluoreto de potássio num dissolvente tal como a dimeti1formamida, o dieti1enog1ico1 ou fluoreto de tetrabuti1amónio em tetra—hidrofurano) seguido por eliminação, se apropriado, dos grupos de protecçâfo acilo eventuais, sódio catalítico em compostos de fórmula f órmu1 a uti 11zando-se, por exemplo, metóxido de metanol ou amónia metanólica, proporciona geral 1 na qual Rx representa um grupo de
e R- e R-. representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
'7· □s compostos de fórmula geral 1, na qual Rx grupo de fórmula geral representa um
Xz: representa um metilo, hidroxi átomo de hidrogên dente composto grupo de fórmula átomo de cloro, bromo, ou iodo, ou um grupo ou amina e R= e R3 representam, cada um, um io, podem preparar-se a partir do corresponde fórmula geral 1 na qual Rx representa um
e R= e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante aplicação de métodos conhecidos. Os grupos amina (-NH=) e/ou hidroxilo podem ser, eventualmente, protegidos com grupos acilo.
Os de compostos de fórmu1 a fórmula geral 1 na qual
Rx representa um grupo
e R= e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se mediante aplicação de métodos conhecidos a partir dum composto de fórmula geral νη2 1 Ν Pi°Xy ν3-</ ι \ I (24) — OPj na qual Ρχ representa um grupo de protecção acilo. Um composto de fórmula geral 24 pode preparar-se a partir dum composto de fórmula geral 1 na qual. Rx representa um grupo de fórmula
NH2 < I1 I ?Ά e R= e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante aplicação de métodos convencionais.
Para os métodos gerais de preparação de nucleosidos da purina 8-substituídos e nucleosidos análogos consultar, por exemplo: M.J. Robins, et al, J. Ned Chem.. 27, 1486 (1984); R.E.
Holmes, e t a 1 . J_. Amer . Hed . Chem. . 86 , 1242 (1964); R.A. Long, et a 1 . , J_. Orq. Chem. . 32. 2751 (1967); R.E. Holmes, et al . J_. Amer. Chem. Soe . , 33, 1772 (1965); M. Ikehara, et al . , Tetrahedrpn, 26, 4251 (1970); H.J. Brentnall, et a 1 . , Tetrahedron Lett., 2595.(1972); U. Ikehara, et ai., Chem. Pharm. BuI1 . , 13, 1140 (1965) ; M. Ikehara, et a 1. , Chem.
Commun . , 1509 (1968); E.J. Reist, et al , A· 0229.· Chem. , 53,
1600 (1968); Γ1. Ikehara, et a 1 . , Chem. Pharm . Bu 11., 19, 104
(1971).
□s compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo de fórmula
e R= e R3 representam, cada um, ’ um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir do composto correspondente de fórmula geral 1 na qual . Rx representa um grupo de fórmula
e R= e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante aplicação de métodos conhecidos. Consultar, por exemplo,. J.A.S Montgomery, et a 1 em Synthetic Procedures in
Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W. W. Zorbach e R.S. Tipson,
Eds., Interscience Publishers (John Wiley and Sons), N.Y., p.
205, 1968.
Os compostos de fórmula geral
(25) ou um na qual Χώ representa um átomo de hidrogénio, flúor, grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-c1oroeti1 o, ou 2-f1uoroeti1 o podem preparar-se mediante reacção do composto de fórmula geral
X6 (26)
com um composto de fórmula geral 2 na presença duma base, tal como o carbonato de potássio, o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio, num dissolvente polar aprótico (por exemplo, dimetilformamida, dimeti1 sulfóxido ou sulfolano), na presença, eventual, de 18-crown-6 ou 15-crown-5, para se obter um composto intermédio de fórmula geral 27.
BnO
. OBn (27) a eliminação dos grupos de protecção benzilo proporciona o composto correspondente de fórmula geral 1 na qual representa um grupo de fórmula geral
HN
J o
íl
Xf e R3 e R-. representam, cada um, um átomo de hidrogénio. Quando Xó representa um átomo de hidrogénio, ou flúor, um grupo metilo, etilo, π-propilo ou 2-f1uoroeti1 o podem eliminar-se os grupas de protecção benzilo mediante hidrogenólise (por exemplo, com hidróxido de paládio sobre carvão em ciclo-hexano e etanol; ou hidrogénio e paládio sobre carvão e ainda com formato de amónio e negro de paládio ou paládio sobre carvão em metanol ou etanol) ou mediante tratamento com tricloreto de boro. Quando Χώ representa 2-cloroetilo, os grupos de ? protecção benzilo podem ser eliminados com tricloreto de boro.
Os compostos de fórmula geral 26 na qual representa um grupo 2-cloroetilo ou 2—f1uoroeti1o podem preparar-se por métodos conhecidos [H. Griengl, et a 1 . J_. Med . Chem. . 30,
1199 (1907); J. Med. Chem.. 28. 1679 (1985)].
Os compostos de fórmula geral 25 na qual X6 representa um átomo de flúor podem ainda preparar-se a partir do composto , correspondente de fórmula geral 25 na qual X* representa um f
} átomo de hidrogénio e em que os grupos hidroxi estão eventua1mente protegidos com um grupo acilo, mediante fluorinação com hipofluoreto de trifluorometilo mediante aplicação de métodos conhecidos. Por exemplo, consultar M.J.
Robins, et a 1 . , J.- Amer. Chem. Soc , 93. 5277 (1971) e Chem.
Commun. , 18 (1972); T.S. Lin, et al . . J_. Med . Chem. . 26, 1691 (1983).
|V] □ s compostos de fórmula geral 25 na qual X^, grupo 2-cloroetilo ou 2-f1uoroeti1 o podem ainda partir dum composto de fórmula geral representa preparar—se
um na qual o grupo de protecçâo representado por P= pode ser eliminado selectivamente na presença de grupos de protecçâo benzilo. Por exemplo P= pode representar um grupo sililo (por exemplo, t-butildimetilsi1ilo, t-butildifenilsi1ilo, (trifeni1meti 1)-dimeti1 si 1i1 o, meti 1 diisopropi1 si 1i1 o e triisopropilsililo), tritilo ou tritilo substituído ou um grupo acilo. A eliminação selectiva dos grupos representados por P= fornece um composto de fórmula geral
(29) com de de na tratamento dum composto de fórmula geral 29 dietilaminoenxofre e subsequente eliminação dos grupos protecçâo benzilo proporciona compostos de fórmula geral 25
qual Xô representa um grupo 2-cloroetilo ou 2-f1uoroeti1 o, respectivamente. Alternativamente, um composto de fórmula geral 29 com trifeni1fosfina/N-bromosuccinimida ou trifenilfosfina/N-bromosuccinimida/iodeto de tetrabutilamónio (consultar H. Griengl, et al . . J_. Med. Chem. . 2B. 1679 (1985)) fornece compostos de fórmula geral
(30) na qual Xlx representa um átomo de bromo ou iodo, mente. 0 tratamento subsequente com ião flúor, eliminação dos grupos de protecção benzilo, compostos de fórmula geral 25 na qual X6 represen
2-f1uoroeti1 o.
respectiva. seguido da proporc iona ta um grupo
Os compostos de fórmula geral
na qual.Xá, representa um átomo de hidrogénio ou flúor, ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 27 mediante aplicação de métodos convencionais. Consultar, por exemplo, I. Wempner, et a 1 em Synthetic
Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W. W. Zorbach e
R.S. Tipson, Eds., Interscience Publishers, N.Y., p. 299,
1968; T.S. Lin, et al., J. Med. Chem.. 26. 1691 (1983); P.
Herdewijn, et al . . J_. Med. Chem. . 28. 550 (1985). Quando X* representa um átomo de hidrogénio, flúor, ou um.grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroeti1 o podem eliminar—se os grupos de protecçâo benzilo por hidrogenólise (por exemplo, com hidróxido de paládio sobre carvão em ciclo-hexano e etanol ; ou hidrogénio e paládio sobre carvâro e ainda com formato de amónio e negro de paládio ou paládio sobre carvão em metanol ou etanol) ou mediante tratamento com tricloreto de boro. Quando Χώ representa um grupo 2-cloroetilo, os grupos de protecçâo benzilo podem ser eliminados com tricloreto de boro.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 31 na qual X6 representa um átomo de hidrogénio ou flúor, ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-f1uoroeti1 o podem preparar-se mediante reacção do composto correspondente de fórmula geral nh2 (32)
dimetilformamida, su1fo1 ano), com um composto de fórmula geral 1 na presença duma base tal como o carbonato de potássio, o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio no seio dum dissolvente aprótico (por exemplo, a dimetilsulfóxido ou eventua1mente na presença de lB-crown-6 ou 15-crown-5 e subsequente eliminação dos grupos de protecção benzilo. Nos compostos de fórmula geral 32, os grupos amina (-NH=) podem ser, eventua 1mente, protegidos (por exemplo, acilo tal como um grupo acetilo ou benzoílo).
deste grupo de protecção pode realizar-se aplicando-se metóxido de sódio em metanol ou amónia metanólica.
com um grupo
A eliminação
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 31 na qual Xô representa um átomo de flúor podem preparar-se a partir do composto correspondente de fórmula geral 31 na qual Χώ representa um átomo de hidrogénio por fluorinaçâo com hipofluoreto de trifluorometilo aplicando-se métodos conhecidos. A fluorinaçâo pode realizar-se nos compostos de fórmula geral 31 na qual X6 representa um átomo de hidrogénio e os grupos hidroxilo e/ou amina (-NH-) estão protegidos, por exemplo, por um grupo acilo tal como um grupo acetilo ou benzoílo. Após a fluorinaçâo, a desprotecçâo mediante amónia metanólica ou de solução aquosa de hidróxido de sódio obtém-se o composto de fórmula geral 31 na qual'Xo representa um átomo de flúor. Consultar, por exemplo, M.J. Robins, et a 1 . , 3_. Amer. Chem. Soc.. 93, 5277 (1971) e Chem. Commun., 1Θ (1972); T.S. Lin, et a 1 . , J_. Ned. Chem. . 26. 1691 (1983).
·»·
Os compostos de fórmulas gerais 25 e 31 em que X* representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula 25 e 31 em que Xô representa um átomo de hidrogénio mediante aplicação de
| Consu1tar, | por | exemplo, | Basic |
| d Chemistry , | Vol . | 1, P.O.P | . Ts'0, |
| p. 146, 1974; | P.K. | Chang in 1 | Muc1eic |
| L.B. Townsend | and | R. S. Ti pson | , Eds. , |
| , p. 46, 1986. |
Os compostos de fórmulas gerais 25 e 31 em que X* representa um grupo trif1uorometi1 o podem preparar—se a partir dos compostos correspondentes de fórmulas gerais 25 e 31 em que Χώ representa um átomo de iodo e em que os grupos hidroxi estão protegidos, por exemplo por um grupo acilo, mediante tratamento com iodeto de trifluorometilo.e cobre de acordo com processos conhecidos. A subsequente desprotecção, mediante aplicação de amónia metanólica ou de metóxido de sódio em metanol fornece os compostos correspondentes de fórmulas gerais 25 e 31 em que Χώ representa um grupo trif1uorometi1 o. Consultar, por exemplo, Kobayashi, et a 1 . . J_. Chem . Soc . ,
Perkin 1_, 2755 (1900); Ξ. Lin, et al . , J_. Med. Chem. . 26, 1691 (1983 ) .
Os compostos de fórmulas gerais 25 e 31 em que X* representa um grupo de fórmula geral
Η X<?
\ /
C = C na qual representa \ .
H
um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metilo ou trifluorometi1 o, podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmulas gerais 25 e 31 em que X* representa um átomo de iodo ou um grupo -HgCl através de compostos intermédios de organopa1ádio. Os compostos de fórmulas gerais 25 e 31 em que Xd, representa um grupo -HgCl podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmulas gerais 25 e 31 em que Χ6 representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se mediante aplicação de métodos conhecidos. Consultar, por exemplo, as referências em E.
DeClercq, et al . . Pharm. Ther. . 26. 1 (1904); Μ. E. Perlan, et al , J_. Med. Chem. . 28, 741 (1905); P. Herdewijn, et al . , J_. Med . Chem. . 28. 550 (1905); D.E. Bergstrom, et a 1 . . J_. Med .
Chem.. 27, 279 (1984).
< ***.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo
ou
e Xi e X4 representam, cada um, um grupo de fórmula geral
-NHC-X-7 , u
podem preparar-se a partir dos compostos de fórmula geral 1 correspondentes em que Xx e X^ representam, cada um, um grupo amina (-NH=) mediante utilização 'de métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual um de entre R= e R3 representam um grupo de fórmula geral -ÍÍ-Χ^ podem preparar-se mediante aplicação de métodos convencionais partindo-se de compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual R- e R-.
representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Para exemplos de processos de acilaçâro consultar Synthetic
Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W. W. Zorbach and R.S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1968; Nucleic
Acid Chemistry, Part 1, L. B. Townsend and R. S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1978; S. Nishino, et a I . .
Nucleosides and Nucleotides.
al . , J. Pharm. Sei.. 76.,
Syn thesis, 385 (1986).
□s compostos de fórmula geral de fórmula geral
5, 159 (1986); J. C. Martin, et
180 (1987); A. Matsuda, et a 1.
na qual Rx representa um grupo
e Zi e representam, cada
-N = CHN ( X=3) - , podem preparar-se pondentes de fórmula geral 1 cada um, um grupo amina (-NHconhecidos. Ver, por exempl·
Collect. Czech. Chem. Commun..
um, um grupo de fórmula gera;
a partir dos com.postos corresem que Xx e representam, mediante utilização de métodos , J. Zemlicka and A. Holy,
52, 3159 (1967); K. K. Ogilvie,
- 36 ·<·
et a 1 .
, Nucleosides and Nucleotides, 4, ·**
507 (1985); L
McBride, et a 1 . . J_. Amer. Chem. Soc . . 108. 2040 (1986).
Os compostos de fórmula geral 1, na qual R= e/ou R3 representam, cada um, um grupo -PO3H=, podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 1, na qual R= e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante aplicação de métodos conhecidos,
Schaller, et a 1 . . J_. Amer. Chem. Soc . . 85 . 3821 (1963); J. Beres, et al . , J_. Med. Chem. . 29. 494 (1986); Y. Hayakawa, et
Ver por exemplo em H.
a 1 . , Tetrahedron Lett.
28, 2259 (1987); F. Himmelsbach, et a 1., Heiv. Chim. Ac ta., 70, 1286 (1987); Nucleic Acid Chemistry, Part 2, L. B. Townsend and R. S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1978.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual, grupo de fórmula geral
Ri representa um
NHS
podem formar sais de adição de ácido com ácidos orgânicos e inorgânicos. São representativos os halogeno-hidrato, por exemplo, cloridratos e bromidratos, os sulfonatos de alquilo, sulfatos, fosfatos e carboxi1 atos.
Os compostos de fórmula geral 1, na qual, Rx representa um grupo de fórmula geral
podem formar sais básicos com bases orgânicas ou inorgânicas. São sais representativos os sais de metais alcalinos, por exemplo sódio e potássio, os sais dos metais a 1ca 1inoterrosos, como por exemplo de cálcio e de magnésio, os sais de amónio e sais de amónio substituídos.
□s compostos de fórmula geral 1, na qual R- e/ou R- representam, cada um, um grupo -PD-.H-, podem . formar sais básicos com bases orgânicas Όύ inorgânicas. Sào representativos os sais de metais alcalinos (por exemplo de sódio e de potássio), os sais de metais a 1 ca 1inoterrosos (por exemplo de cálcio e de magnésio), e os sais de amónio e amónio substituídos.
A estereoquímica demonstrada pelos compostos da presente invenção é absoluta. é fácil demonstrar que nos compostos da presente invenção a estereoquímica absoluta é proveniente do precursor quirálico 1,2-0-(1-meti 1 eti1ideno)-α-D-xi1ofuranose.
□s exemplos que se seguem sào aspectos específicos da presente invenção.
Exemplo 1
Ç 3S-(3q,4|?,5q) ]-2-amino-l,9-d i-hidro-9-Çtetra-hidro-4,5-bis(hidrox imeti1)-3-furan i 1 ]-6H-purin-6-ona
A. 1,2-0-(1-met iletilideno)-a-D-xilofuranose,
5-(4-metilbenzenosulfonato)
Arrefeceu-se para a temperatura de 0’C uma solução d'e 100 g (526 mmoles) de 1,2-0-( 1 -me t i 1 e t i 1 i d en o ) -ci-D-x i 1 o f u r ar, ose em
526 ml de piridina. Adicionaram-se 100 g (526 mmoles) de cloreto de para-toluenosulfonilo em solução em 200 ml de clorofórmio. Agitou-se a mistura reaccional durante IS horas à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, adicionaram-se 4 ml de água e agitou-se a mistura durante 30 minutos.
Distribuiu-se a mistura reaccional entre 1,5 1 de água e 750 ml de clorofórmio. Extraiu-se a fase aquosa com mais 750 ml de clorofórmio e reuniram-se as fases orgânicas que se lavaram com 3 x 1 1 de água e 1 1 de solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e e1iminaram-se os produtos voláteis para se obter um sólido branco que se triturou com éter dietílico para se obterem
132,5 g do composto em título sob a forma dum sólido branco. A trituração com éter produziu um produto que se secou à secura resultando um sólido branco que se submeteu à análise de ressonância magnética nuclear protónica (XH NMR) que indicou que este apresentava uma pureza igual ao da primeira recolha do produto em título. Reuniram-se as duas recolhas para se obter um rendimento total de 170,5 g do composto em título.
B. 3,5~anid ro-1,2-Q-(1-meti1eti1ideno)-q-D-xilofuranose
Numa solução de metóxidD de sódio metanólico (preparada a partir de 176,6 g de metóxido de sódio a 257. em metanol diluído com 966 ml de metanol), agitaram-se 132,5 g (3B5 mmoles) de 1,2-0-(1-metiletilideno)-α-D-xilofuranose, 5-(4meti1benzenosulfonato), durante 24 horas á temperatura ambiente. Adieionaram-se 300 ml de água e eliminou—se o metanol sob vácuo. A mistura aquosa resultante extraiu-se uma vez com
1,5 1 de clorofórmio. Lavou—se a fase orgânica com água, secou-se com sulfato de sódio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para se obterem 65,03 ç do composto em título sob a forma dum óleo incolor.
C. 1,2-0-(1-meti1eti1ideno)-5-0-(fenilmeti 1)-q-D-xilofuranose
Adicionaram-se 1,32 g (57,4 mmoles) de sódio metálico a 51 ml de álcool benzílico à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura para a temperatura de 100°C durante 1 hora para se obter a dissolução total do metal. Arrefeceu-se a solução resultante para 80°C e adicionaram-se 4,95 g (28,7 mmoles) de 3,5-anidro-l,2-0-(1-metiletilideno)-α-D-x i1ofuranose. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 100°C durante 18 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional e levou-se o pH do filtrado a
5,5 com ácido acético. Verteu-se a suspensão resultante em água e extraiu-se com 100 ml de clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com 100 ml de água, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e eliminou-se o álcool benzílico por destilação com KugelrDhr a uma temperatura entre 50? e 60°C e 0,2 mmHg para se obter um óleo cor—de-laranja que cristalizou com éter/hexano para .fornecer 4,7 g do composto em título sob a forma dum sólido branco. Evaporou-se o líquido mãe que cristalizou com éter/hexano para se obterem mais 2,21 g perfazendo um total de 6,91 g do composto em título.
Alternativamente, adicionaram-se 34,6 g de esferas de sódio metálico (1,5 mole, lavado com éter do petróleo) cautelosamente, em pcrçóes a 1000 ml de álcool benzílico sem arrefecimento externo. A temperatura da mistura reaccional
aumentou para cerca de 70°C. Em seguida, aqueceu-se a mistura para a temperatura de 100°C durante 1 hora para se obter a dissolução completa do metal. Deixou-se arrefecer, para a temperatura de 80°C, a solução resultante e adicionou-se uma solução de 130 g (0,745 mole) de 3,5-anidro-l,2-0-(l-metileti1ideno)-α-D-xi1ofuranose em 400 ml de álcool benzílico.
Aqueceu-se a mistura para a temperatura de 100°C durante 20 horas e arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Distribuiu-se a mistura reaccional entre éter dietílico e água e lavou-se a fase orgânica com água até a fase aquosa apresentar neutral idade. Após lavagem uma vez com solução saturada de cloreto de sódio secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se evaporou-se sob vácuo. Eliminou-se o álcool benzílico restante sob vácuo, à temperatura de 80°C que abandonou um resíduo espesso oleoso que cristalizou com éter dietí1ico/pentano a 1:1 para fornecer 159 g do composto em título sob a forma dum sólido branco.
D. 3-desox i-3-meti1eno-1,2-0-(1-metiletilideno)-5-Q-(fenilmetil)-q-D-xi1ofuranose
A uma solução, agitada rapidamente de 110 ml de piridina (1,36 mole) em 1,6 1 de diclorometano Δ temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 86 g (086 mole) de óxido de crómio(VI). Após agitação durante 30 minutos, à temperatura de ambiente, adicionaram-se 220 g de Celite e colocou-se a mistura reaccional num banho de água arrefecida. Sob agitação
ί.Ό e duma só vez adicionaram-se rapidamente 30 g (0,108 mole) de
1,2-0-(1-meti1eti1ideno)-5-0-(fenilmeti1)-α-D-xi1ofuranose em
100 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura de 25°C e em seguida filtrou-se através duma placa de Celite. Lavou-se a placa do filtro bem com éter dietílico, reuniram-se os filtrados que se evaporaram sob vácuo. 0 resíduo resultante triturou-se com éter dietílico e filtrou-se a pasta através de Celite. Evaporou-se o filtrado sob vácuo e destilou-se o resíduo azeotropicamente duas vezes com tolueno e, finalmente, triturou-se de novo com éter dietílico. A filtração através de Celite e concentração sob vácuo forneceram 30,1 g de 1,2-0-(1-meti1eti1ideno)-5-0-(feni1meti 1)-α-D-eritropentofuranos-3-u1ose que se utilizou na reacção subsequente sem outra purificação.
A uma suspensão de 1,1 1 de tetra-hidrofurano com 134 g (0,376 mole) de brometo de meti 1trifeni1fosfónio, à temperatura de
-70°C sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 210 ml (0,357 mole, 1,7 tí em hexano) de n. butil-lítio. Aqueceu-se a mistura para a temperatura ambiente, resultando uma solução quase homogénea, amarela alaranjada. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura de -70°C e adicionou-se uma solução de 33,5 g (cerca de 0,122 mole, preparada anteriormente) de l,2-0-(l-metiletilideno)-5-0-(fenilmetil)-a-D-eritropentofuranos-3-u 1 ose em 220 ml de tetra-hidrofurano.
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante hora e em seguida aqueceu-se para a temperatura de 55°C durante 2 horas. Diluiu-se a pasta resultante à temperatura de
0°C com 600 ml de solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a fase aquosa por três vezes com acetato de etilo.
Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de sódio e evaporaram-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo oleoso com acetato de etilo em hexano a 107. e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obterem 40 g dum óleo que se purificou em seguida por cromatografia rápida (Mallinkrodt
SilicAR”, gel de sílica de 100-200 malhas, tipo especial 60A,
1,1 1), eluindo-se com acetato de etilo/hexano a 57. e depois a
107., para se obterem 26 g do composto em título sob a forma dum óleo incolor.
E. 3-desoxi-3-(hidroximeti1)-1,2-0-(1-metiletilideno)-5-0-(fenilmetil)-q-D-ribofuranose
Adicionaram-se a 16,1 g (0,058 mole) de 3-desoxi-3-metileno-1,2-0-(1-metiletilideno)-5-0-(fenilmeti 1)-α-D-xilofuranose pura 125 ml (solução 1M, 0,125 mole) de borano-tetra-hidrofurano sob agitação rápida. Após 1 hora à temperatura ambiente arrefeceu-se a solução reaccional para a temperatura de 0°C e adicionaram-se 60 ml de tetra-hidrofurano/água a 1:1, 180 ml de hidróxido de sódio 2M e, em seguida, 90 ml de peróxido de hidrogénio a 307., cuidadosamente. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 65 minutos à temperatura ambiente e evaporaram-se os produtos voláteis sob vácuo.
Distribuiu-se o resíduo entre solução -saturada de cloreto de duas sódio/acetato de etilo e extraiu-se a fase aquosa mais vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se. □ resíduo obtido anteriormente reuniu—se com o resíduo proveniente, da oxidação de 0,212 mole de 3-desoxi-3-meti1eno-1,2-0-(1-metiletilideno)-5-0-(fenilmetilJ-a-D-xilofuranose,
Purificou-se a mistura por cromatografia rápida (gel de sílica
Merck-60, 230-40Ό malhas), eluindo-se com um gradiente de fases de hexano/acetato de etilo (4:1, 3:1, 7:3, 3:2) para se obterem 16,4 g do composto em título sob a forma dum sólido incolor. aD = +36° Ec 1,θθ, CHCl®]; ponto de fusão = 65,5 67,0°C; NMR-protão (270 MHz , CDC13) δ: 7,28 - 7,35 (m, 5H),
5,81 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,75 (dd, J, = 3,5, 4,2 Hz, 1H), 4,59 (m,2H), 4,21 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,70 (m,
1H), 2,17 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
F. 3-desox i-1,2-0-(1-metiletilideno)-3-E(feni1metox i)-meti 1]-5-0-(fenilmeti1)-q-D-ribofuranose
A uma solução de 16,3 g (0,55 mole) de 3-desoxi-3-(hid rox imeti1)-1,2-0-(1-me ti 1eti1ideno)-5-0-(fen i1 meti 1)-a-D-ribofuranose em 150 ml de dimeti1su1fóxido, à temperatura ambiente, adicionaram-se 31 ml duma solução de dimeti1su1fóxido sódico (solução 2M obtida à temperatura de
80°C com 0,062 mole de dimeti1 sulfóxido com hidreto de sódio)
Decorrida 1 hora à temperatura ambiente adicionaram-se 8,6 ml (0,072 mole) dé broraeto-.de benzilo, gota a gota, mantendo-se o llq recipiente de reacção num banho de^gua a 18°C. Após 50 minutos à temperatura ambiente adicionou-se uma segunda porção de dimeti1 sulfóxido sódico (10 ml duma soluçâro 2M em 0,02 mole de dimeti1 sulfóxido) seguidos de 3 ml (0,012 mole) de brometo de benzilo após mais 40 minutos. Decorrida mais 1 hora à temperatura ambiente adicionou-se uma fracçâro final de dimeti1su1fóxido sódico [2 ml duma solução 2N em dimeti1su1fóxido (4,o mmoles)] seguida de 0,5 ml de brometo de benzilo (2,0 mmoles) após mais 30 minutos. Após mais 20 minutos à temperatura ambiente manteve-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura de -20°C. Diluiu-se a reacção à temperatura de 0°C com solução de cloreto de amónio saturada e extraiu-se a fase aquosa por três vezes com acetato de etilo.
□s extractos orgânicos reunidos secaram-se com sulfato de sódio e evaporaram-se os produtos voláteis sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (gel de sílica Nerck-60, 230-400 malhas), eluindo-se com um gradiente de fases de hexano/acetato de etilo a 9:1, 4:1 e 7:3. Obtiveram-se 18,6 g do composto em título sob a forma dum óleo incolor,
G . Diacetato_de_3-desoxi-3-[ ( feni Imetoxi ) -meti 1 ]-5~0-(fenilmetil)-D-ribofuranose
Aqueceu-se à temperatura de 80°C durante 5 horas uma solução de 16,2 g (0,042 mole) de 3-desoxi-1,2-Ό-(1-meti1eti1ideno)-3-[(feniImetoxi)-meti 1]-5-0-(feniImeti1)-a-D-ribofuranose em ácido acético/água, 450 ml, na proporção de 3:1. Evaporou-se a solução reaccional sob vácuo e destilou-se azeotropicamente o óleo resultante duas vezes com tolueno para se obter um resíduo sólido oleoso amarelo que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação.
A uma solução do resíduo obtido anteriormente em 330 ml de piridina adicionaram-se 50 ml de anidrido acético mantendo a reacção num banho de água à temperatura de 18°C. Agitou-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 7,5 horas e eliminaram-se entretanto os produtos voláteis sob vácuo.
Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia rápida (gel de sílica Merck-60, 230-400 malhas, eluindo-se com hexano /acetato de etilo a 3:1). Esta purificação forneceu 16,5 g do composto em título sob a forma dum óleo incolor.
H. l,3-didesoxi-3-[(fenilmetoxi)-metil]-5-0-(fenilmeti1)-D—ribofuranose
A uma solução de 4,81 g (11,23 mmoles) de 3-desoxi-3-[(fenilmetoxi)-metilJ-5-0-(fenilmetil)-D~ribofuranose, diacetato, em 100 ml de diclorometano, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 2,59 ml (19,65 mmoles) de brometo de trimetilsi1i1 o. Agitou-se, à temperatura de 0°C, durante 30 minutos e á temperatura ambiente durante 6,5 horas. Neste momento arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura de 0°C e transferiu-se através duma cânula para uma solução em tolueno de hidreto de diisobuti1 alumínio (100 ml, IM) também à temperatura de O’C. Manteve-se a mistura reaccional a essa temperatura durante 40 minutos e em seguida diluiu-se cautelosamente com 14,2 ml de metanol e em seguida com 20 ml de água. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora.
filtrou-se a mistura através de Celite, lavou-se bem com éter dietílico e acetato de etilo. Evaporaram-se os produtos voláteis sob vácuo resultando 4,04 g de óleo que se adicionou a 7,6 g do produto impuro proveniente duma reacção inicial idêntica a partir de 23,16 mmoles de diacetato de 3-desoxi-3-[(fenilmetoxi)-metil]-5-0-(fenilmetil)-D-ribofuranose. Purificou-se o total dos produtos por cromatografia rápida (gel de sílica Merck-60, 230-400 malhas) eluindo-se com um gradiente de fases de diclorometano e dic1orometano/dioxano a 20:1 e a seguir a 7:3. 0 material resultante foi ainda purificado por cromatografia rápida (gel de sílica Merck-60, 230-400 malhas) eluindo-se com diclorometano/dioxano a 15:1, para se obterem
3,4 g do composto em título sob a forma dum óleo incolor. As várias fracçôes misturadas purificaram-se por cromatografia rápida (gel de sílica Merck-60, 230-400 malhas) eluindo-se com dic1orometano/dioxano a 20:1, para se obterem mais 1,5 g do composto em título sob a forma dum óleo incolor puro e 1,66 g de ~907. de pureza por XH NMR.
A1ternativamente tratou-se uma solução de 7,95 g (18,3 mmoles) de diacetato de 3-desoxi-3-[(fenilmetoxi)-metil]-5~0-(feni1 meti1 )-D-ribofuranose em 200 ml de tolueno anidro â temperatura de 0°C com um banho de gel'o, por meio duma
A# corrente de cloreto de hidrogénio gasoso até saturação. Deixou-se a solução repousar à temperatura de 0°C durante 20 minutos e em seguida evaporou-se sob vácuo â temperatura de 25°C para se obter um·, óleo. Este resíduo destilou-se azeotropicamente uma vez com tolueno para se obter o acetato de [3R- (3a,4a,5í3)]-2-clorotetra-hidro-4,5-bis[(fenilmetoxi)-meti1-3-furanol impuro, que se utilizou na reacção subsequente sem outra purificação.
Uma solução de cerca de 18,3 mmo1es de acetato de [3R- ( 3α , 4α, 5(3 ) 1 -2-c lorotetra-hidro-4,5-bis[ (fenil metoxi ) -meti 1 -3-furanol (preparado anteriormente), em 180 ml de tolueno anidro, foi arrefecida para a temperatura de 0°C e trasferida através dum tubo sob agitação para uma mistura à temperatura de 0°C de hidreto de diisobutilalumínio (180 ml, solução 1,0 M em tolueno) e 180 ml de tetra-hidrofurano sob atmosfera de azoto. A adição decorreu em 15 minutos após os quais se agitou a mistura durante 30 minutos à temperatura de 0°C. Em seguida a mistura foi diluída a essa temperatura por adição gota a gota de 22 ml de metanol anidro seguido de adição após 10 minutos de 32 ml de água. Diluiu-se a mistura para 1 1 com éter dietílico e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Riltrou-se o gel resultante através de Celite e lavou-se a placa filtrante com éter dietílico e acetato de etilo.
Evaporaram-se os filtrados sob vácuo até à obtenção dum óleo que se retomou em 10 ml de éteq isopropí lico e se diluiu com hexano até à obtenção de turvação. Manteve-se a solução durante a noite à temperatura de -30°C. Filtraram-se os cristais resultantes, lavaram-se com hexano e secaram-se sob vácuo para se obter 4,79 g do composto em titulo sob a forma dum sólido cristalino incolor.
I. 2~(4-meti1benzenosulfonato ) de 1,3-desoxi-3-[(feni1metoxi)-metil]-5-0-(feni1 meti 1)-D-ri bofuranose
Dissolveram-se 4,71 g (14,35 mmoles) de l,3-desoxi-3-[(feni1metoxi)-meti 1]-5-0-(feni1meti 1)-D-ribofuranose em 28,7 ml de piridina e arrefeceram-se para a temperatura de 0°C antes de se adicionarem 4,38 g (22,96 mmoles) de cloreto de para-toluenosu1foni1o. Após 1 hora à temperatura de 0°C esta foi aumentada para 5°C que se mantiveram durante 26 horas. 0 material sob agitação foi observado após 26 horas de reacção e adicionaram-se mais 0,078 g (0,41 mmole) de cloreto de para-toluenosulfonilo. Após um total de 70 horas à temperatura de 5°C, eliminaram-se os dissolventes sob vácuo para se obter um resíduo laranja que se extraiu com 200 ml de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 3 x 200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas evaporaram-se sob vácuo e introduziu-se o resíduo numa coluna de gel de sílica Merck-60 de 230-400 malhas. Após eluição com hexano/acetato de etilo a 3:1 e concentração das fracçóes principais, isolaram-se 6,18 g do composto em titulo sob a forma dum sólido incolor.
J .. Ç3S- (3q , 4β , 5α ) 3 - 6- ( f eni 1 metoxi ) -9-[ tetra-hidro-4,5-bisC ( fenil metoxi )-metil]-5-furanil 3-9H-purin-2-amina
Adicionaram-se 0,3 g (2,18 mmoles) de carbonato de potássio a uma suspensão de 9 ml de dimetilformamida contendo 0,557 g (1,15 mmole) de 2-(4-meti1benzenosu1fonato de l,3-didesoxi-3-[(fenilmetoxi)-meti 13-5-O-(feni1meti 1)-D-ribofuranose, 0,55 g (2,3 mmoles) de 6-(feni1metoxi)-9H-purin—2—amina e 0,3 g (1,15 mmoles) de éter 18—crown-6, à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura para 90°C durante 4 horas e em seguida, manteve-se sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. Após um total de 11 horas à temperatura de. 90°C eliminou-se o dissolvente por destilação com Kugelrohr, 40°C, 0,25 mmHg. □ resíduo sólido oleoso cor-de-laranja foi pré-absorvido em gel de sílica (reagente Baker, 60—230 malhas) e purificou-se por cromatografia rápida (gel de sílica Merck-60, 230-400 malhas) eluindo-se com diclorometano e em seguida um gradiente de fases de álcool isopropí 1 ico/d i c 1 orome tano , 1, 2, 3, 4 e 87..
Este tratamento forneceu 0,17 g do composto em titulo corrigido para cerca de 107 em peso de dimeti1formamida, sob a forma dum pó incolor.
K . [35- (3q , 4β , 5σ ) 3-2-amino-1,9-di-hid ro-9- [ tetra-hidrc.-4,5-bis[(hidroximetil)-3-furanil3-9H-purin-6~ona
A uma suspensão de 0,17 g (0,308 mmole) de [ 3S-( 3q , 4 (3,5ο ) 3-6-(feni1metoxi)-9-[tetra-hidro-4,5-bis[(feni1metoxi)-meti 1j-351
-furani 1 ]-9H-purin-2-amina em 3 ml de tetra-hidrofurano/20 * ml de amónia, à temperatura de -78°C adicionaram-se 0,3 g (0,013 mole) de sódio metálico. A solução resultante foi agitada à temperatura de -78°C durante 5 minutos e em seguida submetida a refluxo até ao desaparecimento da cor azul. Após arrefecimento para -78°C adicionaram-se mais 0,2 g (0,009 mole) de sódio metálico e aqueceu-se novamente a refluxo. Após mais 20 minutos, diluiu-se o meio reaccional com cloreto de amónio sólido e evaporou-se o dissolvente sob uma corrente de azoto. □ sólido branco resultante dissolveu-se em água, corrigiu-se o pH para 8 com ácido clorídrico 0,5N e evaporou-se o dissolvente sob vácuo. Purificou-se o resíduo sob resina CHP-20P (Mitsubishi Chemical Co. , 75-150 μ) eluindo-se primeiro com água e, em seguida, com um gradiente contínuo aquoso a 1:1 acetonitri1o/água. Concentraram-se as fracçóes contendo o composto puro e 1iofi1izou-se o resíduo para se obterem 0,074 g do composto em título sob a forma dum sólido amarelo. NMÇ-protâo (270 MHz, DMS0-d6) δ: 10,45 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,42 (brs, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,45 - 3,95 (m, 7H), 2,50 (m, 1H); aD = +6,5° [c
0,29, água/dioxano (5:1)]; ponto de fusão =195 - 205°C (com decomposição).
Exemplo 2
C 3S- (5q14f3,5q)3-9-rtetra-hidr-o-4,5--bis( hidrox imeti 1 ) -3-furani1]-9H-purin-6-amina
A. C3S-(3a,4R,5q)3-9-Ctetra-hidro-4,5-bisC(fenilmetoxi)-metil3~3-furanil3-9H-purin-6—amina
A uma suspensão de 6 ml de dimetilformamida contendo 0,335 g (0,695 mmole) de 2-(4-meti1benzenosulfonato de l,3-didesoxi-3-[(feni1metoxi)-meti 13-5-O-(feni1meti1)-D-ribofuranose, 0,28 g (2,08 mmoles) de 9H-purin-6-amina e 0,18 g (0,68 mmole) de éter 18-crown-6, à temperatura ambiente, adicionaram-se 0,37 g (2,67 mmoles de carbonato de potássio. Aqueceu-se a mistura para a temperatura de 67°C durante 24 horas e em seguida conservou-se durante a noite à temperatura de -20°C. Após mais horas à temperatura de 90°C arrefeceu-se a reacção para a temperatura ambiente e eliminou-se o dissolvente por destilação com Kugelrohr à temperatura de 40°C e à pressão de 0,25 mmHG. 0 resíduo sólido oleoso cor-de-laranja purificou—se por cromatografia rápida (gel de sílica Merck-60, 230 - 400 malhas) eluindo-se com diclorometano e em seguida com um gradiente de fases de álcool isopropi1ico/dic1orometano (2 e em seguida a 8’/.). Obtiveram-se 0,10 g do composto em título sob a forma dum pó' incolor. 53
Β.
[35- (3α,4[3,5α)]-9-[ tetra-hid ro-4,5-bis ( hidroxi me ti 1 ) 3-furanil]-9H-purin-6—amina
A uma suspensão de 0,10 g (0,225 mmole) de [3Ξ-(3σ,4(3,5σ)]-9-[tetra-hidro-4,5-bis[(fenilmetoxi)-metil]-3-furanil]-9H-purin-6-amina em 4 ml de tetra-hidrofurano/25 ml de amónia à temperatura de -7B°C, adicionaram-se 0,2 g de sódio metálico (8,7 mmoles). A solução azul resultante foi agitada à temperatura de -78°C durante 10 minutos e em seguida submetida a refluxo. Após 25 minutos diluiu-se o meio reaccional com cloreto de amónio sólido e evaporou-se o dissolvente sob uma corrente de azoto. 0 sólido branco resultante re-suspendeu-se em água e neutralizou-se com ácido clorídrico 0,5N, evaporando-se o dissolvente sob vácuo. Em seguida purificou-se o resíduo sob resina CHP-20P (Mitsubishi Chemical Co., 75-150 μ) eluindo-se .primeiro com água e, em seguida, com um gradiente contínuo aquoso a 1:1 acetonitrilo/água. Concentraram-se as fracçbes contendo o composto desejado e liof.ilizou-se o resíduo para se obterem 0,042 g do composto em título sob a forma dum sólido ligeiramente amarelo muito higroscópico. NMR-protâo (270 MHz, DMS0-d6) δ: 8,25 (s? 1H), 8,12 (s, 1H), 7,16 (brs, 2H) , 4,99 (m, 1H)., 4,94 (t, J = 5,3 Hz,· 1H ) , 4,88 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,92 - 4,00 (m, 2H), 3,53 - 3,78 (m,
5H), 2,55 (m, 1H); ponto de fusão = 185° - 195°C (com decomposição).
Exemplo 3 [35-(3α,4β,5α)]-5-meti1-1-[tetra—hidro-4,5-bis(hidrox imeti1)-3-furani1]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona
A. Ç3S-(3a.4B.5a)]-5-metil-l-Ctetra-hidro-4,5-bisÇ (fenilmetoxi ) -meti l]-3-furanil]-2.4(lH, 3H )-pi rimid inod iona
Dissolveram-se em 14 ml de dimetilformamida anidra 1,20 g (2,45 mmoles de 2-(4-meti1benzenosulfonato) de l,3-didesoxi-3-[(fenilmetoxi)-meti 1J-5-0-(feni1 meti 1)-D-ribofuranose, 1,35 g (9,8 mmoles) de carbonato de. potássio, 0,65 g (2,45 mmoles) de éter 18-crown-6 e 0,62 g (4,90 mmoles) de 5-meti1-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura de 90°C durante 6,5 horas e, em seguida, deixou-se arrefecer para a . temperatura ambiente. Após 48 'horas à temperatura ambiente centrífugou-se o meio reaccional e concentrou-se a fase sobrenadante sob vácuo até à obtenção dum resíduo amarelo. Preparou-se uma pasta do resíduo com dic1orometano, impregnou-se numa coluna de gel de sílica (125 ml, gel de sílica Herck-óO, 230 - 400 malhas) sluindo-se com acetato de etilo/hexano a 7:3 e em seguida a 1:1 e finalmente com 1007. de acetato de etilo. As fracções principais reuniramse e concentraram-se para se obterem 0,22 g.do composto título sob a forma dum óleo incolor.
em
Β.
C 35-(3α,4β,5α)]-5-me ti 1 —1 — Çte tra-hidro-4,5-bis[(hidroximetil)-5-furanil]-2,4(lH.3H)-pirimidinodiona
Adicionaram-se 0,22 g (0,500 mmole) de £3S- ( 3a , 4(3,5a ) ]-5-meti 1 — 1 — Ltetra-hid ro-4,5-bis[(fenilmetox i)-meti 1]-3-furani1]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona com 0,2 g de hidróxido de paládio a 207. sobre carvão e 6 ml de ciclo-hexano em 20 ml de etanol a 957.. Submeteu-se o meio reaccional a refluxo à temperatura de 90°C durante 4 horas e, em seguida, filtrou-se através de
Celite, lavou-se com água e metanol a 1:1. Concentrou-se o filtrado sob vácuo até à obtenção dum óleo incolor. Introduziu-se o resíduo numa coluna de resina CHP-20P (Mitsubishi
Chemical Co., 75-150 μ) e eluiu-se com um gradiente contínuo de água até acetonitri1o/água 1:1. Reuniram-se as fraeções principais e 1iofi1izaram-se para se obterem 0,07 g do composto em título sob a forma dum sólido branco. NMR-protão (270 MHz, DMS0~d6) δ: 11,17 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,93 (m,
2H), 4,54 (m, 1H), 3,6 - 3,9 (m, 7H), 2,23 (m, 1H), 1,75 (s,
3H) .
Exemplo 4
Ç5S - ( 3a , 4[3,5a ) ]-1 -[ tetra-hidro-4,5-bi s(hidroximetil)-5-furanil]-2.4(lH,3H)-pirimidinodiona
A . Ç3S~ ( 5α , 4f3,5q ) ]-!-[ tetra-hidro-4,5-bisÇ (fenilmetoxi)-metil]-3-furaniI]-2,4(lH,3H)-pirimidinodiona
Reuniram-se 0,74 g (1,95 mmole) de 2-(4-meti1benzenosu1fonato) de l,3-didesoxi-3-[(fenilmetoxi)-meti 1]-5-0-(fenilmeti1)-Dribofuranose, 1,08 g (7,80 mmoles) de carbonato de potássio,
0,44 g (3,90 mmoles) de 2,4(1H,3H)-pirimidinodiona e 0,52 g (1,95 mmole) de éter 18-crown-6 em 11 ml de dimetilsulfóxido anidro. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura de
90°C durante 7,5 horas e, em seguida, arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob vácuo para se obter um resíduo cor-de-laranja. Introduziu-se o resíduo numa coluna de gel de sílica (gel de sílica Merck-60, 230-400 malhas) e eluiu-se com acetato de etilo/hexano a 3:7 e em seguida, a 1:1 e finalmente com acetato de etilo a 1007.. As fracçbes principais reuniram-se e concentraram-se para se obterem 0,23 g do composto em título sob a forma dum óleo incolor.
vi*·
B . [ 35-(3α,4[3,5a )]-l-[tetra-hjdro-4,5-bisÇ (hidroximetil ) -3-furanil]-2,4(lH,5H)-pirimidinodicna
Ad ic ionaram-se 0,22 g (0,52 mmole! de [35-(3σ,4(3,5ο)]-1-[tetra-hidro-4,5-bis[(fenilmetoxi)-metil]-3-furanil]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona com 0,2 g de hidróxido de paládio sobre carvão a 207. e 6 ml de ciclo-hexano em 20 ml de etanol a
957.. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 6 horas à
temperatura de 90°C. Filtrou-se a solução à temperatura ambiente através duma placa de Celite e lavou-se a placa filtrante com metanol/água a 1:1. A eliminação dos produtos voláteis sob o vácuo forneceu um óleo incolor que se introduziu numa coluna de resina CHP-20P (Mitsubishi Chemical
Co., 75-150 μ) e eluiu-se com água seguida de gradiente contínuo de água a 1:1 acetonitrilo/água. Reuniram-se as fracçôes apropriadas, concentraram-se e 1iofi1izaram-se para se obterem 0,075 g do composto em título sob a forma dum sólido branco. NMR-protào (400 MHz, DMS0-d6) 6: 11,15 (s, 1H),
7,75 (d, J = 8,0 Hz,. 1H), 5,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,80-4,95 (m, 3H), 3,75 - 3,90 (m, 2H), 3,63 - 3,72 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 2,20 - 2,26 (m, 1H).
Exemplo 5
Ç 3S- ( 3ct, 4|3,5a ) ]-5-iodo-l-Ç tetra-hidro-4,5-bis(hidroxi meti 1)-5-furani1]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona
Adicionaram-se 0,075 g (0,31 mmole) de [35-(3α,4β,5α)]-1-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximetil)-3-furanil]-2,4(lH,3H)-pirimidinodiona, 0,09 g (0,36 mmole) de iodo e 2,4 ml de ácido nítrico 0,8 N, em 6 ml de dioxano, submetendo-se a refluxo durante 5 horas à temperatura de 130°C. Arrefeceu-se a soluçâfo para 90°C antes de se adicionarem 0,040 g (0,25 mmoles) de tiosulfato de sódio sólido, obtendo-se uma solução.
cor-de-1aranja que se modificou para amarelo. Eliminaram-se os dissolventes sob vácuo para se obter um resíduo amarelo que se colocou à temperatura de -20°C durante 48 horas. Após aquecimento do resíduo para a temperatura ambiente preparou-se uma pasta com água e introduziu-se numa coluna de resina CHP-20P (Mitsubishi Chemical Co., 75-150 μ). Eluiu-se a coluna, com água, seguida por um gradiente contínuo aquoso de água/acetonitrilo. a 1:1. Recolheram-se as fracções apropriadas, concej^aram-se e 1iofi1izaram-se para se obterem 0,094 g do composto em título sob a forma dum sólido branco. NMR protão (270 MHz, DMSO-dê) 5: 11,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 4,84 - 5,20 (m, 3H), 3,4 - 3,9 (m, 7H), 2,31 (m, 1H); P.F. = 90° - 95°C (com decomposição).
Exemplo 6 [55- ( 5q , 4|3,5q ) ]-4-amino-l-[ tetra-hidro-4,5-bis(hidrox imeti1)-5-furanil]-2(1H)-pirimidinona
A. [35-(5α,4β,5o)]-l-[tetra-hidro-4,5-bis[(f eni1 metox i)-metil]-5-furanil]-4(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2(lH)'midinona
Disso 1 veram-se 0,30 g (0,72 mmole) de [3S-(3σ,4R,5σ)3-1-[tetra-hidro-4,5-bis(fen i1metox imet i1)-3-furanil]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona em 2,37 ml de piridina anidra à temperatura
de 0°C e adicionaram-se, gota a gota, 0,47 g (1,92 mmole) de fosfodicloridrato de para-c1orofeni1 o seguidos de 0,27 g (3,91 mmoles de 1,2,4-triazol. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, agitou-se durante 36 horas e concentrou-se a solução escura resultante sob vácuo para se obter um resíduo castanho. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com água seguida por solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Concentrou-se a fase orgânica sob vácuo para se obter um sólido cor de púrpura. □ espectro de RMN protónico a 270 do resíduo indicou uma mistura de produtos. Dissolveu-se o resíduo impuro em diclorometano, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. 0 resíduo resultante foi destilado azeotropicamente com piridina por três vezes e mantido sob vácuo durante 48 horas.
Dissolveu-se este resíduo impuro em 2,37 ml de piridina à temperatura de 0°C. e adicionaram-se, gota a gota, 0,47 g (1,92 mmole) de fosfodicloridrato de p-clorofenilo;seguida da adição de 0,27 g (3,91 mmoles) de 1,2,4-triazo 1 . Após 96 horas á temperatura ambiente concentrou-se sob vácuo a solução escura para se obter um resíduo que em seguida se partilhou entre diclorometano e água. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se com sulfato de sódio e filtrou-se. A evaporação sob vácuo forneceu o composto em título impuro, 0,63 g, sob a forma dum óleo castanho que se utilizou, tal e qual, na reacção seguinte.
Β . Ç3S-( 5α , 4|3,5α ) ]-4-afnino-l-[ tetra-hidro-4,5-bisÇ( fenilmetoxi)-metil]-5-furanil]-2(lH)-piriroidinona
Preparou-se uma pasta de 0,68 g (1,44 mmole) de [3S-(3a,4(3,5a)]-l-[tetra-hidro-4,5-bis[(fenilmetoxi)-metil]-3-furani1]-4(1H-1,2,4-triazo1-1-i1)-2(1H)-pirimidinona com 9 ml de dioxano e 3 ml de soluçâro a. 297 de hidróxido de amónio, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas e manteve-se, durante 4 dias, à temperatura de -20°C. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo para se obter um resíduo cor-de-laranja que se dissolveu em diclorometano e se lavou com hidróxido de sódio a 57.. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um residuo oleoso. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre uma coluna de gel de sílica Merck-60, 230-400 malhas, eluiu-se com acetato de etilo/álcool isopropílico a j 4:1. Reuniram-se as fracçôes apropriadas e concentraram-se para se o obter o composto em título sob a forma dum resíduo cor-de-laranja (0,118 g).
C . Ç 35-(5α,4 β,5α)3~--amino-l-[tetra-hidro-4,5-bis(hidrox imet i1)-5-furani1]-2(1H)-pi rimid inona
Dissolveram-se 0,11 g.(026 mmole) de [3S-(3α , 4J3,5a ) J-4-ami no-1-[tetra-hidro-4,5-bis[(feniImetoxi)-meti 1]-3-furani 1 ]-2(1H)-pirimidinona em 20 ml de etanol a 957 com 6 ml de ciclo61
-hexano e 0,05 g de paládio sobre carvão a 207.. Submeteu-se a mistura a refluxo à temperatura de 90°C durante 48 horas.
Decorrido este tempo, o material inicial remanescente (análise por CCF) foi adicionado com uma segunda porção de hidróxido de paládio sobre carvão a 207, 0,015 g. Após mais 24 horas à temperatura de refluxo arrefeceu-se o meio reaccional para a temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite, lavando-se a placa filtrante bem com metanol/água a 1:1. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo amarelo que se introduziu numa coluna de resina CHP-20P (Mitsubishi Chemical
Co., 75-150 μ). Eluiu-se a coluna com água e reuniram-se as fracçOes apropriadas que se liofilizaram para se obterem 0,048 g do composto em título sob a forma dum sólido quase branco. NMR-protão (270 MHz, DMS0-d6) S: 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (br s, 2H), 5,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,8 - 5,0 (m, 3H) , 3,45 - 3,85 (m, 7H), 2,05 - 2,19 (m, 1H).
Exemplo 7
Ç3S-(3α(E) , 4f3,5a ) ]--5 - ( 2-bromoeteni 1 ) -1-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximet. il )-3-furani1]-2,4(lH,5H)-pirimidinodioná
A. C 35 - ( 3α , 4|3,5a ) 3 - l-[ te tra-hidro-4,5-bis ( hidrox ime ti I )
-furanil]-2,4(lH,3H)-pirimidinodiona
Sob vácuo, eliminaram-se os gases duma solução de 727 mg (1,72 mmole) de [ 3Ξ-( 3a , 4(3,5a ) J -1 - [ te tr a-hi d r o'-4,5-b i s [ ( f en i 1 me- 62 toxi)-meti1]-3-furani1J-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona em 66 ml de etanol a 957. e 20 ml de ciclo-hexano e, em seguida, adicionaram-se 509 mg de hidróxido de paládio sobre carvão a
207.. Aqueceu-se a reacção para a temperatura de 90°C sob atmosfera de azoto durante 3 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite utilizando-se 60 ml de etanol para lavar a placa filtrante. A evaporação do filtrado sob vácuo forneceu um resíduo que se dissolveu em 40 ml de água e 30 ml de acetato de etilo. A fase de acetato de etilo separada foi extraída com 20 ml de água e reuniram-se as fases aquosas que se filtraram através duma pequena placa de Celite. A concentração sob vácuo forneceu 435 mg do produto desejado sob a forma dum resíduo que se utilizou, tal qual, na reacção seguinte.
·'
B. C3S-(3qt4R.5q)]-5-iodo-l-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximeti1)-3-furani1]—2,4(1H,3H)-pirimid inodiona
A uma suspensão de 1,72 mmole' de [35-(3a , 4f3,5a ) ]-1-[ tetrahidro-4,5-bis(hidrox imeti1)-3-furanil]-2,4(lH,3H)-pirimidinodiona em 35 ml de dioxano purificados por filtração através de alumina básica, adicionaram-se S74 mg..(3,44 mmoles) de iodo e 2,4 mi 1 i, 1,52 mmole) de ácido nítrico 0, SN. Submeteu-se a reacção a refluxo sob atmosfera de azoto durante 4 horas e arrefeceu-se a substância vermelho escura para 50°C e adicionou-se solução saturada de sulfato de sódio até obtenção de cor amarelo-claro. Em seguida concentrou-se sob o vácuo a mistura reaccional e preparou-se uma pasta do resíduo com água. A purificação com resina CHP-20P (Mitsubishi
Chemical Co., 75-150 μ) com um gradiente aquoso contínuo de acetonitrilo/água a 1:1 forneceu 72 mg do composto em título.
C . Éster metílico do ácido Ç 55-[ 5σ ( Ε ) , 4f3,5a ] ] ~5~ [ 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-l-Ç tetra~hidro-4,5-bis(hidroximetil)-5-furan i1]-5-pirimidinil]-2-propenóico
Uma mistura de 22,8 mg (0,102 mmole) de acetato de paládio (II), 53 mg (0,202 mmole) de trifeni1fosfina e 341 μΐ (2,4 mmoles) de trietilamina em 24 ml de dioxano purificado com alumina básica e desgaseifiçado sob vácuo, foi aquecida durante 15 minutos à temperatura de 85°C sob atmosfera de árgon. Adicionou-se uma solução de 600 mg (1,63 mmole) de [3S-(3a,4(3,5a)]-5-iodo-l-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximetil)-3-furani1]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona e 440 μΐ (4,89 mmoles) de acrilato de metilo em 8 ml de dioxano purificado sobre alumina básica e desgaseificado sob vácuo e aqueceu-se a mistura à temperatura de 90°C durante 5 horas. Adicionaram-se 500 mg de
Ceiite e após agitação à temperatura de 85°C durante 10 minutos filtrou-se a pasta quente através de Ceiite e lavou-se com 30 ml da dioxano. Concentrou-se o filtrado sob vácuo pa-a se obter um resíduo que se dissolveu em metanol e se absorveu com gel de sílica. Aplicou-se o o gel tíe sílica no to;
dum;
coluna de gel de sílica Merck-60 (150 ml, 230-400 malhas) compactada com clorofórmio. A eluição com clorofórmio seguida de clorofórmio/roetanol (a 20:1 e depois a 10:1) forneceu 316 mg do produto desejado contendo cerca de 28 moles*/, de sais de trietilamúnio.
D. Acido E35-Ç3q(E),4β,5a33-3-Γ1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-l-[tetra-hidro-4.5-bi s(hid rox imeti1)-3-furanil]-5-pirimidinil3-2-propenóico
Uma solução duma amostra de 316 mg do éster metllico do ácido
E3S-[3a(E) ,4β,5α]]-3-[1,2,3,4-tetra-hid ro-2,4-dioxo-l-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximetil)-3-furanil]-5-pirimidinil3-2-propenóico citado anteriormente, em 4,84 ml de hidróxido de potássio 2ΙΊ foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura de 0°C lentamente e ajustou-se o pH para 2 utilizando-se ácido clorídrico 6Γ4. Recolheu-se o precipitado branco por filtração e lavou-se com 4 ml de água. A concentração do filtrado forneceu 2 ml dum precipitado branco que se recolheu e lavou com água. 0 precipitado total secou-se sob vácuo com P=0-, para se obter um total de 147 mg do produto desejado.
E . [ 35- (3α(E ) 14P,5ci)]-5-(2-bromoetenil)-l-[tetra-hidrc>-4,5-bis(h,idro·,·. imetil)-3-furanil3-2,4(lH,5H)-pirimidinodiona
... · · _ .
A uma solução de 143 mg do ácido [35-[3α(Ε),4;3,5σ33-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-l-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroí imeti1 )-3-furanil 3-5-pirimidir.il 3 -2-pr openói c o (0,46 mmole, seco por evaporação da dimetilformamida, 2 > 4 ml) em 2 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de azoto, foi
adicionada com 141 mg (1,41 mmole) de.carbonato de hidrogénio e potássio. Adicionou-se uma solução de 84 mg de N-bromosuccinimida (0,471 mmole) em 1 ml de dimeti1formamida e agitou-se a mistura reaccional à temperatura reaccional á temperatura ambiente durante 2,5 horas, filtrou-se (lavando-se com 2 ml de dimeti1formamida). A evaporação do filtrado sob vácuo forneceu um resíduo que se concentrou da água por duas vezes (5 ml). □ resíduo resultante foi preparado em pasta com ml de água e aplicou-se a uma coluna de CHP-20P (Mitsubishi
Chemical Co., 75-150 μ) em água. A eluição com água e em seguida com gradiente contínuo de 157. para 407. de acetonitrilo e água forneceu, após concentração sob vácuo, 89 mg do composto em título. NMR-protão (400 MHz, DMS0-d6) δ: 11,46 (brs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,22 (d, J = 13,55 Hz, 1H), 6,84 (d,
J = 13,55 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,83 (m, 1H),
3,45 - 4,0 (m, 7H), 2,31 (m, 1H); P.F = 142 - 143°C.
Exemplo 8 [35-(5α,4β,5α)3-4-amino-5-me til-1Ctetra-hidro-4,5-bis(hidroximetil)·
-f ur an i I] -2 (1H!-pi rimidinona
A . [35- ( 3n , 4[3,5a ) ] -5-meti 1 -1 - [ tetra-hidro-4,5-bis[(feniI me tox i)-meti1]-3-furan i1]-4(1H-1,2,4-trjazoíI — 1 — i1)-2(lH)-pirimidlnona
Di ss /eram-se 410 mg (0,94 mmole) de [35-(3α,,5a)3-5-meti166
-l-Etetra-hidro-4,5-bisE(fenilmetoxi)-meti 1]-3-furanil]-2,4(ΙΗ,3H)-pirimidinona em 3 ml de piridina anidra sob atmosfera de árgon e arrefeceu-se para a temperatura de 1B°C num banho de água arrefecida adicionando-se 413 μΐ (623 mg, 2,54 mmoles) de fosfodicloridrato de p-c1orofeni1 o. Após agitação da mistura durante 5 minutos, adicionaram-se 3057 mg (5,17 mmoles) de 1,2,4-triazol anidro e agitou-se a mistura reaccional durante 4 dias à temperatura ambiente. Eliminou-se a piridina sob vácuo e dissolveu-se o resíduo castanho avermelhado vítreo em 8 ml de diclorometano e, em seguida, lavou-se a solução orgânica com água por duas vezes com 10 ml e 12 ml de carbonato de hidrogénio e sódio a 57. e, em seguida, secou-se com sulfato de sódio anidro. Secou-se o resíduo sob vácuo durante a noite, à temperatura ambiente, para se obter 498 mg de E3S-( 3σ , 4(3,5σ ) ]-5-meti 1-1-E tetra-hidro-4,5-bisE(fenilmetoxi)-meti1]-3-furani1]-4(iH-1,2,4-triazoi1-1-i1)-2(1H)-pirimidinona que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação.
B . E 3S- (3a,4|3,5o)]-4-amino-5-metil-l-Etetra-hidro-4i5-bisE(fenilmetoxi)-meti 1J-3-furanil]-2(lH)-pirimidinona
Uma solução de 489 mg de E 3S-( 3a , 4f3,5ci)]-5-met i 1 -1 - E tetra -hidro-4,5-bisE(fenilmetoxi)-met i1J-3-furanilJ-4(1H-1,2,4-triazoil-l-il)-2(lH)-pirimidinona, impura obtida anteriormente, em 10 ml de dioxano e 10 ml de solução a 297. de hidróxido de dmónio·concentrado, foi agitada à temperatura
ambiente durante 24 horas. Eliminaram-se os produtos voláteis sob vácuo, obtendo-se um resíduo oleoso escuro, que se dissolveu em 25 ml.de diclorometano e se lavou com hidróxido de sódio a 57.. A fase orgânica resultante foi pré-adsorvida em gel de sílica (reagente Baker de 60-230 malhas) e purificada por cromatografia rápida em gel de sílica Merck-60, 230 - 400 malhas, 125 ml), eluindo-se primeiro com acetato de etilo, em seguida com um gradiente de metanol/acetato de etilo (a 2, 4, e BX) para se obter um óleo amarei o. Re-dissolveu-se o óleo amarelo em diclorometano e evaporou-se sob vácuo para se obterem 276 mg do composto em título sob a forma dum sólido amarei o.
B. E 3S-(3α,4β,5a)1-4-amino-5-meti1-l-[tetra-hidro-4,5~
-bis-( hj-B rox imeti 1 )-3-furanil ]-2(lH)-pirimidinona *
Submeteu-se a refluxo, à temperatura de 90°C, com hidróxido de paládio (136 mg, sobre carvão a 207), sob uma atmosfera de árgon, 273 mg (0,63 mmole) de E 3S-( 3α , 4 f3,5a ) ]-4-am ino-5-me t i 1 -1 - Etetra-hidro-4,5-bisE(feni1metoxi)-metilJ-3-furanil ] - 2(1H)-pirimidinona em solução em 40 ml de etanol-a 957 e 20 ml de cic1o-hexano. Após aquecimento durante 24. horas, filtrou-se a mistura quente através duma placa de Celite, lavou-se a placa filtrante com uma mistura de metanol e água a 1:1. EIiminaram-se os produtos voláteis sob vácuo e re-suspendeu-se o resíduo em 5 ml de água e purificou-se sobre uma coluna de resina CHP-20P (Mitsubishi Chemical Co., 75-150 p) eluindo-se primeiro com água e, em seguida, com acetonitri lo/água a 57.. Reuniram-se as fracções apropriadas, eliminaram-se os produtos voláteis sob vácuo e preparou-se uma pasta com resíduo e água e 1iofi1izou-se para se obterem 127 mg do composto em título sob a forma dum sólido incolor. NMR-protào (270 MHz , DMS0-d6) 5: 8,01 (brs, 2H), 7,84 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,85 (brs, 1H), 3,96 - 3,90 (m, 4H), 3,55 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,90 (s, 3H);
P.F = 208 - 212°C (com decomposição).
Exemplo 9 [ 3S- ( 3q , 4β , 5α ) ]-4-amj.no-5-iodo-1-[tetra-hidro-4,5-bis(hidrox imeti1)-3-furan i1]-2(lH)-pirimidinona
A uma solução de [3S-(3a,4|3,5ci)]-4-amino-l-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximeti1)-3-furani1]-2(1H)-pirimidinona (96,5 mg, 0,4 mmole) em 160 ml de água, 320 μΐ de ácido acético e 80 μΐ de ) tetracloreto de carbono adieionaram-se 36 mg (0,204 mmole) de ácido iódico e 60 mg (0,236 mmole) de iodo. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 50°C durante 2 .horas e em seguida concentrou-se sob vácuo para se obter um resíduo escuro. EIiminou-se o excesso do resíduo per destilação aceotrópica com metanol, diversas vezes. Cissolveu-se o material impuro em 3 ml de água e corrigiu-se o pH para 7 com hidróxido de sódio 1 N. Purificou-se a mistura aquosa numa coluna de resina CHP-2OP (Mitsubishi Chemical Co. , 75-150 μ, ml), eluindo-se com 150 ml de água e, em seguida, com 300 ml de aceton i tr i 1 o/água a 5'/.. Reuniram-se as frucçftes apropriadas, eliminaram-se os produtos voláteis sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em água que se liofilizou par-θ se obterem 55 mg do composto em título sob a forma dum sólido
| incolor. | NMR-protâo (270 | MHz , | DMSO-d6) δ: 8,16 | (s, 1H), 7,65 |
| (brs, 1H) | , 6,50 (brs, 1H) | , 4,92 | (t, J = 5,2 Hz, | 1H), 4,87 (m, |
| 1H), 4,80 | (t, J = 5,2 Hz | , 1H), | 3,60 - 3,90 (m, | 4H), 3,51 (m, |
3H), 2,24 (m, 1H); P.P = 212 - 216°C (com decomposição).
Exemplo 10
Tratamento de Uma Infecçâo Virai em
Uma Cultura de Células ír? vitro
Realizaram-se os ensaios no sistema de cultura de células para determinar as concentrações dos compostos que são eficazes na prevenção de várias infecções virais. 0s ensaios i? os resultados descrevem-se em seguida.
Abreviaturas:
HSV-1 — vírus de herpes simplex tipo 1, HSV-2 _ víruv de herpes simplex tipo 2, VZV - vírus de varicella zoster, HCMV — citomega1ovírus humano, VV — vírus da vaccinia.
Ensaios em Cultura de Células:
Ensaios antivirais para HSV-1, HSV-2, HCMV, VZV e VV: Os vírus foram absorvidos numa coluna de células WI-38 em monocamadas em placas de cultura de células de seis cavidades (Costar, Cambridge, MA) durante 1 hora antes da adição do meio de manutenção contenda diluiç&es duplicadas do composto em ensaio. A inibição dD desenvolvimento das placas foi avaliada em monocamadas fixadas e coradas após 4 dias de incubação à temperatura de 37°C de HSV1 , HSV2 e W e após 5-7 dias de incubação à temperatura de 37°C de HCMV e VZV. Determinaram-se os valores de Cl-»,;» a partir da concentração do férmaco que confere uma redução na placa de pelo menos 507. comparada com os vírus-controlo (Ver Quadro 1).
Quadro 1
Rx
ΡΙηο(μΜ) Para os Seguintes Vírus
| HSV-1 | HSV-2 | VZV | VZV | HCTÍV | W |
| (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe |
| Schooler) | 186) | Ellen) | Oka) | AD169) | gj |
*ND não determinado
- 72 Quadro 1 (Continuação)
Rx
| Dlao(pM) | Para os | Seauintes Vírus | |||
| HSV-1 | HSV-2 | vzv | vzv | HCMV | W |
| (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe |
| Schooler) | 186) | Ellen) | Oka) | ADI69) | CL) |
| 68-136 | >272 | 27-68 | ND* | >272 | ND |
| >413 | >413 | 41-103 | ND | >413 | ND |
| 21-41 | 21-41 | 0,2-0,4 | ND | 41-104 | 41-415 |
*ND = não determinado /_>
Quadro 1 (Continuação)
Ri
Br
ΡΙ^ο(μΜ) Para os Seguintes Vírus
| HSV-1 | HSV-2 | VZV | VZV | HCMV | W |
| (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe | (estirpe |
| Schooler) | 186) | Ellen) | Oka) | AD169) | CL) |
| 1,4-2,9 | >288 | >288 | 1,4 | >288 | ND* |
| 68-136 | >272 | 5-14 | ND | >272 | ND |
| 392 | 392 | 40 | ND | >392 | ND |
*ND = não determinado
7/1
M —
Processo para a preparação de purinil- e de pirímidinil-tetra-hidrofuranos com acçâro antiviral
Ε. Π. Squibb & Sons, Inc V-342,048/GY 15A-S
Claims (31)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de compostos de fórmula geral (1) ou u ou de em que Xx representa um átomo de hidrogénio, um grupo amino ou um grupo de fórmula geral -NH(^-X-z -N=CHN(Xe)= em que X7 representa um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo eventua 1mente substituído ou arilo e Χθ representa um grupo alquilo; X= representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metilo, hidroxi ou amino;X- representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo de fórmula geral 0-Χθ; X4 representa um átomo de cloro, um grupo amino ou um grupo de-Jfórmula geralX-z ou -N=CHN ( Χθ ) =; X? representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metilo, hidroxi ou amino; e Xrepresenta um átomo de fluoro, cloro, bromo, iodo,· ou hidrogénio, um grupo metilo, trif1uorometi1 o, etilo, n-propilo, 2-f1uoroeti 1 o ou 2-cloroetilo ou um grupo de fórmula geralRei'/.\ / c=c / \ (trans) na qual Χ^ representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trif1uorometi1 o, eR- e R-. representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -PO^H- ou um grupo de fórmula geral -ϋ-Χ^·, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral .0BnO (2)BnO na qualX1O representa um grupo alquilo ou ari1-su1fonato, eSn representa um grupo com um composto eventua 1mente protegido de fórmula geralRiH na qualRi tem os significados definidos antes, e de se eliminarem os grupos protectores para se obter o composto pretendido de fórmula geral 1.
- 2. Processo de acordo com a reivindicaçâO 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R= e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -(ϋ-Χ-τ·, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R- e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo-ΡΟ.^Η=, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R= e R- representam um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupoReiv . 4 fórmula geral de se utilizarem substituídos.compostos iniciais correspondentemente
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula geral caracterizado pelo factoReiv. 5 de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7.de deProcesso de acordo com a reivindicação 5, para a preparação compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo fórmula geral de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula geral de se utilizarem substituídos.compostos , caracterizado pelo factoNH2 iniciais correspondentemente
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de f órmu1 aReiv. 6 de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula geral iniciais corresponden temente de se utilizarem compostos substituídos.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos substi tuídos.corresponden temen te
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula izado pelo factoReiv. 7 ί'Π de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula <p ) de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.pelo facto
- 14. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula de se utilizarem substi tuídos.caracterizado pelo facto iniciais correspondentemente
- 15. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula zado pelo factoReiv. 9 de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
- 16. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmula a/ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17. Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmulaBr caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.1B. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmulaNH2CH3 .zado pelo factoReiv. 9 de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
- 19. Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo de fórmulaI caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 20. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [3S-(3a,4{3,5a)]-2-amino-l,9-di-hidro-9-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximeti 1)-3-furanil3-êH-purin-ê-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 21. Processo de acordo com a reivindicação 1, para'a preparação de [3S-(3a,4í3,5a)3_c?_[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximetil)-3-furani13-9H-purin-6-amina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 22. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de Ε3Ξ-( 3α , 4f3,5a ) 3-5-meti 1 -1-[ tetra-hidro-4,5-bis ( hidroReiv. 10 ximetil)-3-furanilJ-2,4(lH,3H)-pirimidinadiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 23. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de E3S-(3a,4|3,5a)]-i-Etetra-hidro-4,5-bis(hidroximetil)-3-furani1]-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.I
- 24. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [3S-( 3a , 4(3,5a ) ]-5-iodo-l-[ tetra-hidro-4,5-bis ( hidroxi me ti 1)-3-furani1]-2,4(1H,3H)-pirimid inad iona, carac teri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 25. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de C3S-(3a,4P,5a)J-4-amino-l-[tetra-hidro-4,5-bis(hidroximeti1)-3-furani1]-2(1H)-pirimidinona, caracterizado pelo ) facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 26. Processo de acordo çom a reivindicação 1, para a preparação de [3S-(3a(E),4n,5a)J-5-(2-brcmoetenil)-l-Etetra-hidro-4,5-bis(hidroximetil)-3-furanil]-2,4(lH,3H)-pirimidinadion3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.Reiv. 11' —
- 27. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [3S-(3α,4(3,5σ)]-4-amino-5-meti 1-l-[tetra-hidro-4,5-bis(hidrox imeti1)-3-furani13-2(lH)-pirimidinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 28. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [3S- (3a , 4(3,5a ) ]-4-amino-5-iodo-l-[ tetra-hidro-4,5-bis(hidrox imeti 1)-3-furan i1]-2(lH)-pirimidinona, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 29. Processo para a preparação de compostos de fórmula caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto intermédio de fórmula geralReiv. 12 na qualBn representa um grupoCH2com bromometi1 si 1 ano depois com hidreto de ou com ácido clorídrico di isobuti1-alumínio.e de se reduz i r
- 30. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qualXio representa um grupo alquilo ou ari1-su1fonato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temen te substituídos.
- 31. Processo de acordo com a reivindicação 30, para a preparação de compostos de fórmula geral caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídas.Reiv. 13
- 32. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a p-eaaraçâro de compostos de fórmula geral 1 na qual X1O representa um grupo p-toluenosulfoniloxi , metanosulfoniloxi, p-nitrc?eni1su1foni1oxi ou trif1uorometi1su1foni1oxi, caractericado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponde'temente substituídos.xxxxxxxxxxxxxxxxLisboa, 23 de Abril de 1990 t MitKlb ôfIGlAL OA PRDPftlWADE iHeUSTRIAIJOÃO MACHADO DE BARROS
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