DE3852008T2

DE3852008T2 - Verbindungen.

Info

Publication number: DE3852008T2
Application number: DE3852008T
Authority: DE
Inventors: David Malcolm Duckworth; Michael Raymond Harnden
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1988-11-28
Publication date: 1995-03-23
Anticipated expiration: 2008-11-29
Also published as: PL158762B1; AU617724B2; IL88518A0; NO885313D0; MA21450A1; DK663588D0; PH26927A; PT89098A; PL281368A1; GR3014910T3; DE3852008D1; PL160927B1; NZ227104A; IL88518A; PL281367A1; EP0319228B1; IE883550L; EP0319228A3; NO885313L; PL160924B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit antiviraler Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
EP-A-242482 (Beecham Group p.l.c.) beschreibt eine Gruppe von Guanin-Derivaten mit einem 9-Hydroxyalkoxy-Substituenten, die eine antivirale Wirkung besitzen.
EP-A-206459 (Ceskoslovenska akademie ved) beschreibt 9- (Phosphonylmethoxyalkyl)adenine, von denen berichtet wird, daß sie biologische Wirkungen (z. B. antivirale) besitzen oder in Verbindung mit solchen Wirkungen überführt werden können.
Es wurde nun eine neue, strukturell unterschiedliche Klasse von Verbindungen entdeckt, die ebenfalls antivirale Wirkung besitzen.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
in der
R&sub1; eine Hydroxy-, Amino- oder Chlorgruppe oder einen Rest OR&sub7; darstellt, wobei R&sub7; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;- Alkylrest darstellt, in dem jede der Phenyleinheiten durch einen oder zwei aus Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten
ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R&sub2; eine Aminogruppe darstellt oder, falls R&sub1; eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R&sub2; auch ein Wasserstoffatom darstellen kann;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder einen Acyloxymethylrest darstellt;
R&sub4; einen Rest der Formel
darstellt, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander aus Wasserstoffatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten und gegebenenfalls substituierten Phenylresten ausgewählt sind; oder
R&sub3; und R&sub4; zusammen den Rest
bilden, wobei R&sub6; wie vorstehend definiert ist.
Wenn R&sub1; eine Hydroxy- und R&sub2; eine Aminogruppe darstellt, handelt es sich bei der Verbindung der Formel (I) um ein Guanin- Derivat;
wenn R&sub1; eine Aminogruppe und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, handelt es sich bei der Verbindung der Formel (I) um ein Adenin-Derivat;
wenn R&sub1; eine Hydroxygruppe und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, handelt es sich bei der Verbindung der Formel (I) um ein Hypoxanthin-Derivat; und
wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; Aminogruppen darstellen, handelt es sich bei der Verbindung der Formel (I) um ein 2,6-Diaminopurin-Derivat.
Bei der Verbindung der Formel (I) handelt es sich häufig um ein Guanin- oder Adenin-Derivat.
Zu geeigneten Beispielen des Acylrestes in R&sub3;, wenn es
sich dabei um einen Acyloxymethylrest handelt, gehören carboxylische Acylgruppen, wie C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyl- und Benzoylreste, die gegebenenfalls am Phenylring, wie nachstehend für R&sub5;/R&sub6; definiert, substituiert sind. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Heptanoyl- und Hexanoylgruppen.
Zu geeigneten Beispielen für R&sub5; und R&sub6; gehören Wasserstoffatome, Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, sec-, iso- und tert.-Butylgruppen, sowie Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Reste oder Atome, ausgewählt aus Halogenen, wie Fluor, Chlor, Brom, und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyresten, substituiert sind, wobei die Alkyleinheit aus den vorstehend für R&sub5;/R&sub6; aufgeführten Resten ausgewählt ist.
Zu Beispielen für R&sub7; gehören Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, Phenyl- und Benzylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n- und iso-Propoxy-, Fluor-, Chlor- oder Bromgruppe(n) substituiert sind.
Zu Beispielen pharmazeutisch verträglicher Salze der Verbindung der Formel (I) gehören die Säureadditionssalze, die mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure und Schwefelsäure gebildet werden. Zu pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören auch die Salze, die mit organischen Basen, vorzugsweise mit Aminen, wie Ethanolaminen oder Diaminen, und mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, gebildet werden.
Da die Verbindung der Formel (I) eine Phosphonatgruppe enthält, gehören zu geeigneten Salzen Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, zum Beispiele diejenigen mit Niederalkylaminen, wie Triethylamin, Hydroxy-niederalkylaminen, wie 2-Hydroxyethylamin, bis-(2-Hydroxyethyl)-amin oder tris-(2- Hydroxyethyl)-amin.
Es ist selbstverständlich, daß einige der Verbindungen der Formel (I), insbesondere diejenigen, in denen R&sub3; etwas anderes als ein Wasserstoffatom darstellt, ein asymmetrisches Zentrum besitzen, und daher in mehr als einer stereoisomeren Fort auftreten können. Die Erfindung umfaßt jede einzelne dieser Formen sowie deren Gemische, einschließlich der Racemate. Die Isomeren können auf herkömmliche Art und Weise durch chromatographische Verfahren oder unter Verwendung eines Lösungsmittels getrennt werden. Alternativ können die einzelnen Isomeren durch asymmetrische Synthese unter Verwendung chiraler Zwischenstufen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), einschließlich ihrer Alkalimetallsalze, können Solvate, wie Hydrate, bilden und diese Solvate sind immer dann eingeschlossen, wenn hier auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon Bezug genommen wird.
Wenn in Formel (I) R&sub1; eine Hydroxygruppe darstellt, ist es selbstverständlich, daß die Verbindung überwiegend in der tautomeren Strukturform (IA) vorliegt:
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, das entweder umfaßt
i) einen Imidazolringschluß einer Verbindung der Formel (II)
in der X eine Gruppe darstellt, die unter Bildung eines Imidazolrings cyclisieren kann, wie eine Aminogruppe oder ein Aminoderivat, zum Beispiel eine Formylaminogruppe; oder
ii) einen Pyrimidinringschluß einer Verbindung der Formel (III):
in der Y eine Aminogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest darstellt,
mit einem Kondensationsmittel, das unter Bildung eines Pyrimidinrings mit einem 2-R&sub2;'-Substituenten cyclisieren kann,
wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub1; eine Hydroxy- und R&sub2; eine Aminogruppe darstellt; oder
iii) eine Kondensation einer Verbindung der Formel (IV):
mit einer Seitenkettenzwischenstufe der Formel (V)
ZCH&sub2;-CHR&sub3;'OR&sub4;' (V)
in der Z eine Abgangsgruppe darstellt;
und wobei in den Formeln (II) bis (V) die Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' bzw. R&sub4;' gleich den Resten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; bzw. R&sub4; sind oder Gruppen oder Atome darstellen, die in diese umzuwandeln sind; und anschließend, falls erwünscht oder notwendig, Umwandlung der Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und/oder R&sub4;', falls es sich dabei um andere Reste als R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und/oder R&sub4; handelt, in die entsprechenden Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und/oder R&sub4; und/oder Umwandlung der Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und/oder R&sub4;', falls es sich dabei um die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und/oder R&sub4; handelt, in andere Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und/oder R&sub4;.
Das Verfahren i) kann insbesondere, wenn X eine Formylgruppe darstellt, unter Verwendung eines kondensierenden Cyclisierungsmittels, wie Diethoxymethylacetat oder Triethylorthoformiat, oder durch Ringkondensation durchgeführt werden.
Das Verfahren ii) wird vorzugsweise nach den in EP-A- 242482 beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Das Verfahren iii) kann mit Verbindungen durchgeführt werden, in denen Z geeignete Bedeutungen besitzt, hierzu gehören Hydroxygruppen und Halogene, wie Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Jod, oder andere Gruppen, die leicht durch Nucleophile ersetzt werden können, wie Mesyloxy- oder Tosyloxygruppen. Die Umsetzung findet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei 0-50ºC, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur statt. Wenn Z eine Hydroxygruppe darstellt, findet die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungskatalysators, wie Azodicarbonsäure-diethylester in Gegenwart von Triphenylphosphin, statt. Wenn Z ein Halogen darstellt, findet die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt.
Im folgenden sind Beispiele für die Überführungen variabler Gruppen aufgeführt:
R&sub1;'-R&sub1;
a) Eine R&sub1;-Hydroxygruppe kann in eine R&sub1;' -Chlorgruppe überführt werden, indem eine Chlorierung unter Verwendung eines Reagenzes, wie Phosphoroxychlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Tetraethylammoniumchlorid und Dimethylanilin (als Säureakzeptor) in CH&sub3;CN bei Rückflußtemperaturen, nach dem von M.J. Robins und B. Ozanski, Can. J. Chem., 59, 2601 (1981) beschriebenen Verfahren, durchgeführt wird.
b) Eine R&sub1;'-Chlorgruppe kann in eine R&sub1;-Hydroxygruppe überführt werden, indem eine Hydrolyse unter Verwendung von wäßriger Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder stärker bevorzugt unter Verwendung einer organischen Säure, wie Ameisensäure, bei erhöhter Temperatur, geeigneterweise 70-150ºC, vorzugsweise bei etwa 100ºC, durchgeführt wird.
c) Eine R&sub1;'-Chlorgruppe kann in eine R&sub1;-Aminogruppe überführt werden, indem eine Behandlung mit Ammoniak in einem Niederalkanol, wie Ethanol oder Methanol, für eine Zeitdauer von etwa 7 Stunden in einem Autoklaven bei 100ºC durchgeführt wird, oder alternativ, indem eine Behandlung mit Natriumazid in Dimethylformamid (unter Bildung einer Zwischenstufe, in der R&sub1; gleich N&sub3; darstellt) durchgeführt wird, gefolgt von Reduktion mit Ammoniumformiat/Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
d) Eine R&sub1;'-Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, kann nach Verfahren von D.R. Haines, J. Med. Chem. 1987, 30, 943 und K.K. Ogilivie und H.R. Hanna, Can. J. Chem. 1984, 62, 2702 in eine R&sub1;-Hydroxygruppe überführt werden.
e) Eine geschützte R&sub1;'-Aminogruppe, wie eine Tritylaminogruppe, kann in eine Aminogruppe überführt werden, indem eine Behandlung mit wäßriger Essigsäure, vorzugsweise mit 80%-iger Essigsäure, bei erhöhter Temperatur, etwa 80ºC, durchgeführt wird. R&sub1; kann auch eine Phthalimidogruppe darstellen, die durch Behandlung mit Methylhydrazin oder Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur in eine Aminogruppe überführt werden kann.
R&sub2;'-R&sub2;
a) R&sub2;' kann eine geschützte Aminogruppe, wie eine Formylaminogruppe, darstellen, die durch Hydrolyse in eine R&sub2;-Aminogruppe überführt werden kann.
R&sub3;'-R&sub3;
a) Eine R&sub3;-Hydroxymethylgruppe kann durch herkömmliche Acylierungsverfahren in eine R&sub3;-Acyloxymethylgruppe überführt werden.
b) R&sub3;' kann eine geschützte Hydroxymethylgruppe darstellen, die durch herkömmliche Entschützungsverfahren in eine R&sub3;- Hydroxymethylgruppe überführt werden kann.
Geeignete Beispiele für Schutzgruppen und ihre Entfernung sind in EP-A-242482 beschrieben. Zu besonders geeigneten Schutzgruppen gehören die Benzylgruppe, die durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle, 80%-iger Essigsäure entfernt wird; die Acetatgruppe, die durch saure Hydrolyse, 2M HCl in Ethanol, entfernt wird; oder die t-Butyldimethylsilylgruppe, die durch 80%-ige Essigsäure bei erhöhter Temperatur, etwa 90ºC, entfernt werden kann.
R&sub4;'-R&sub4;
a) Falls es sich bei R&sub5; und R&sub6; im Rest R&sub4; um andere Reste als Wasserstoffatome handelt, können die Reste R&sub5; und R&sub6; in Wasserstoffatome überführt werden, indem ein esterspaltendes Reagenz, wie Trimethylsilylbromid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur verwendet wird, wie von C.E. McKenna et. al., J.C.S. Chem. Comm., 1979, 739 beschrieben.
Die selektive Überführung eines der Reste R&sub5; und R&sub6; in Wasserstoffatome, kann durch Behandlung mit Hydroxidionen erreicht werden, wie von Rabinowitz, JACS 1960, 82, 4564, beschrieben.
b) R&sub4;' kann ein Wasserstoffatom darstellen, das durch Behandlung mit QR&sub4;, wobei Q eine Abgangsgruppe darstellt und R&sub4; wie vorstehend definiert ist, in R&sub4; überführt werden. Bei Q handelt es sich vorzugsweise um eine Tosyloxygruppe. Bedingungen für diese Reaktionen sind i) vorläufige Bildung eines Alkoholats unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, und ii) Umsetzung mit QR&sub4; bei etwa Umgebungstemperatur. Die Umsetzung verläuft wie in A. Holy et. al. Collect. Czech. Chem. Comm. 1982, 47, 3447 beschrieben.
In diesem Fall handelt es sich bei den Resten R&sub5; und R&sub6; vorzugsweise um andere Reste als Wasserstoffatome.
c) R&sub4;' kann ein Wasserstoffatom darstellen, das, falls es sich bei dem Rest R&sub3; um eine Hydroxymethylgruppe handelt, in R&sub4; CH&sub2;PO(OH)(OR&sub5;) überführt werden kann, indem eine Behandlung mit ClCH&sub2;PCl&sub2; durchgeführt wird, gefolgt von einer Behandlung mit einer Base und anschließend mit OR&sub5;-, nach dem von A. Holy et. al. Czech. Chem. Comm. 1985, 50, 1507; ibid. 1987, 52, 2775 beschriebenen Verfahren.
Es ist selbstverständlich, daß die vorstehenden Überführungen unter Berücksichtigung des gewünschten Endprodukts der Formel (I) in jeder gewünschten oder notwendigen Reihenfolge stattfinden können.
Zwischenverbindungen der Formel (II) können aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (VI):
und über Zwischenverbindungen der Formel (V), in der, wie vorstehend definiert, Z OH darstellt, nach den in EP-A-242482 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, d. h. durch Überführung der Verbindung der Formel (V), in der Z OH darstellt, in das Phthalimidooxy-Derivat, gefolgt durch Umsetzung mit Methylhydrazin, wie nachstehend in den Beschreibungen 1 und 4 beschrieben.
Bei der Verbindung der Formel (VI), in der R&sub1; Chlor und R&sub2; eine Aminogruppe darstellt, handelt es sich um eine bekannte Verbindung, die von Temple et. al. J. Org. Chem., 40 (21), 3141, 1975 beschrieben wurde.
Bei der Verbindung der Formel (VI), in der R&sub1;' ein Chlor und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, handelt es sich um eine im Handel erhältliche Verbindung.
Zwischenverbindungen der Formel (III) können nach in EP- A-242482 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) werden durch Umsetzung mit R&sub9;ONH&sub2;, wobei R&sub9; eine Schutzgruppe darstellt, aus Verbindungen der Formel (VI), in denen die 5-Aminogruppe formyliert ist, hergestellt, wobei eine Verbindung der Formel (VII):
hergestellt wird, die mit Diethoxymethylacetat cyclisiert werden kann, wobei eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird, in der die OH-Gruppe geschützt ist. Zu geeigneten Bedeutungen für R&sub9; gehören die Benzylgruppe, die durch Hydrierung zu entfernen ist, und die Tetrahydropyran-2-yl-gruppe, die durch Behandlung mit 80%-iger Essigsäure bei Umgebungstemperatur zu entfernen ist.
Zwischenverbindungen der Formel (V), in der Z eine Hydroxygruppe darstellt, sind bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die für strukturell ähnliche, bekannte Verbindungen verwendet werden.
Es ist selbstverständlich, daß wenn R&sub3; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) eine Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe darstellt, die Synthese der Zwischenstufe der Formel (V), in der Z eine Hydroxygruppe darstellt, das selektive Entschützen einer Zwischenstufe umfassen kann, in der Z eine geschützte Hydroxygruppe und R&sub3; eine geschützte Hydroxymethylgruppe darstellt, wie zum Beispiel in der nachstehenden Beschreibung 4(b) beschrieben.
Es wird angenommen, daß die Zwischenstufen der Formeln (II), (III) und (V), in denen Z jedoch durch eine Aminooxygruppe ersetzt ist und in denen R&sub4;' einen wie in Formel (I) definierten Rest R&sub4; darstellt, neu sind. Sie stellen einen Gesichtspunkt dieser Erfindung dar.
Ebenso wird angenommen, daß die Zwischenstufen der Formel (IV), in denen R&sub1;' ein Chlor und R&sub2;' ein Wasserstoffatom darstellt, neu sind. Sie stellen einen Gesichtspunkt dieser Erfindung dar.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel im Fall von Säureadditionssalzen durch Umsetzung mit der geeigneten organischen oder anorganischen Säure.
Es ist selbstverständlich, daß die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub3; eine Hydroxymethylgruppe darstellt, bereitstellt, wobei das Verfahren das Entschützen einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, in der die OH-Gruppe in R&sub3; in einer geschützten Form vorliegt. Bevorzugte Verfahren zum Entschützen schließen, wie vorstehend beschrieben, die Entfernung der Benzyl-, Acetat- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe ein.
Ebenso stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, in der sowohl R&sub5; als auch R&sub6; Wasserstoffatome darstellen, wobei das Verfahren die Esterspaltung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) umfaßt, in der R&sub5; und R&sub6; die gleiche Alkyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von potentiellem Nutzen bei der Behandlung von Infektionen, die durch Viren verursacht werden, insbesondere von Herpesviren, wie Herpes simplex Typ 1, Herpes simplex Typ 2, Varicella-Zostervirus, Epstein- Barr-Virus und Cytomegalovirus, sowie Lentiviren, wie Visnavirus und Human Immunodeficiency-Virus (HIV).
Ebenso können die Verbindungen Inhibitoren tumorogener Viren sein und/oder von potentiellem Nutzen bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, z. B. Krebs, sein.
Erfindungsgemaße Verbindungen können zur Verwendung in einem Arzneimittel formuliert werden. Demgemäß wird in einem weiteren erfindungsgemäßen Gesichtspunkt ein Arzneimittel bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Excipienten umfaßt.
Eine Zusammensetzung, die Menschen oral verabreicht werden kann, kann in der Form eines Sirups, einer Tablette oder einer Kapsel hergestellt werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger der zur Formulierung solcher festen Zusammensetzungen geeignet ist, verwendet werden, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glucose, Reis, Mehl und Kreide. Ebenso kann die Zusammensetzung in Form einer aufnehmbaren, die Verbindung enthaltenden Kapsel, z. B. aus Gelatine, oder in der Form eines Sirups, einer Lösung oder einer Suspension vorliegen. Zur geeigneten flüssigen pharmazeutischen Trägern gehören Ethylalkohol, Glycerin, Kochsalzlösung und Wasser, zu denen Geschmacksstoffe oder farbgebende Stoffe gegeben werden können, um Sirupe zu erzeugen. Ebenso können die Verbindungen mit einem sterilen flüssigen Träger zur Injektion dargereicht werden.
Ebenso kann die Zusammensetzung für topische Anwendung auf der Haut oder in den Augen formuliert werden.
Zur topischen Anwendung auf die Haut kann die Zusammensetzung in der Form einer Creme, Lotion oder Salbe vorliegen. Bei diesen Formulierungen kann es sich um im Fachgebiet weithin bekannte, herkömmliche Formulierungen handeln, zum Beispiel wie in Standardwerken für Arzneimittel und Kosmetika, wie Harry's Cosmeticology, veröffentlicht durch Leonard Hill Books, und The British Pharmacopaeia beschrieben.
Die Zusammensetzung für die Anwendung bei den Augen kann eine herkömmliche, im Fachgebiet weithin bekannte Augentropfen- Zusammensetzung oder eine Salbenzusammensetzung sein.
Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis oder in einer anderen Form, die als Einzeldosis verabreicht werden kann, vor. Eine geeignete Dosiseinheit kann von 50 mg bis 1 g Wirkstoff enthalten, zum Beispiel 100 bis 500 mg.
Solche Dosen können 1 bis 4 mal pro Tag oder meistens 2 oder 3 mal pro Tag verabreicht werden. Die wirksame Dosis der Verbindung liegt im allgemeinen in einem Bereich von 1,0 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder meistens 2,0 bis 10 mg/kg/Tag.
Bei der vorstehend beschriebenen Dosierung sind keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen angezeigt.
Ebenso stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, insbesondere für die Behandlung viraler Infektionen, bereit.
Ebenso wird von den erfindungsgemäßen Verbindungen angenommen, daß sie in Verbindung mit Interferonen eine synergistische, antivirale Wirkung aufweisen; und Kombinationsprodukte, die diese beiden Komponenten für die aufeinanderfolgende oder gleichzeitige Verabreichung auf den gleichen oder auf verschiedenen Wegen umfaßt, gehören daher zum Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung; die folgenden Beschreibungen erläutern die Herstellung der Zwischenverbindungen.

Beschreibung 1 (Zwischenverbindungen (V) für die Beispiele 1 bis 4)

(a) Diethyl-2-hydroxyethoxymethylphosphonat

Zu einer Lösung aus Diethyl-2-acetoxyethoxymethylphosphonat* (16 g, 63 mmol) in absolutem Ethanol (150 ml) wurde 0,5M Natriumethanolat (12,19 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen gelassen wurde, wurde 1R-120H-Harz dazugegeben, bis ein pH von 6,5 erreicht war. Die Lösung wurde sofort abfiltriert, das Harz wurde mit Ethanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (eluiert mit Chloroform:Methanol, 98 : 2), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl (9,3 g, 70%) ergab.
IR: νmax (Film): 3420, 3000, 1450, 1395, 1240, 1170, 1130, 1030, 970 cm&supmin;¹
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,35 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;-CH&sub3;)&sub2;), 3,75 (4H,br.s, OCH&sub2;CH&sub2;O), 3,90 (2H,d,J=8Hz, O-CH&sub2;P), 4,20 (4H,m, (O-CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 5,20 (1H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, OH).
Gefunden: C 38,64; H 8,27% für C&sub7;H&sub1;&sub7;PO&sub5;·0,3H&sub2;O
berechnet: C 38,63; H 8,01%.

(b) Diethyl-2-(N-phthalimidooxy)ethoxymethylphosphonat)

Diethylazodicarboxylat (8,12 g, 46,7 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus Diethyl-2-hydroxyethoxymethylphosphonat (9,0 g, 42,4 mmol), N-Hydroxyphthalimid (6,92 g, 42,4 mmol) und Triphenylphosphin (21,33 g, 46,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben. Nach drei Tagen wurde das Gemisch bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Diethylether gelöst und die Lösung bei 4ºC 7 Tage stehengelassen. Das gekühlte Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rück-
* Can.J.Chem. 60, 547 (1982); Chem.Abs. 55, 15507c 1961
stand wurde über Silicagel chromatographiert (eluiert mit Hexan:
Ethylacetat, 50 : 50 zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid, und anschließend Übergang zu Ethylacetat), wobei sich die Titelverbindung als ein leicht orange gefärbtes Öl ergab (10,6 g, 70%).
IR: νmax (Film) 3510, 3000, 2950, 2920, 1795, 1745, 1735, 1430, 1380, 1250, 1190, 1165, 1130, 1030, 980, 880, 710 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,32 (6H,t,J=7Hz (-OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,93 (2H,d,J=8Hz, O-CH&sub2;P), 3,98 (2H,m, CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;P), 4,16 (4H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,39 (2H,m, N-OCH&sub2;CH&sub2;), 7,74-7,86 (4H,m, Phtalyl-H).
gefunden: C 50,65; H 5,94; N 3,76% für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;NO&sub7;P
berechnet: C 50,42; H 5,64; N 3,92%.
gefunden: m/z 358,1042(MH&spplus;) für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub7;P sind
berechnet: m/z 358,1056

c) Diethyl-2-(aminooxy)ethoxymethylphosphonat

Zu einer Lösung aus Diethyl-2-(N-phthalimidooxy)-ethoxymethylphosphonat (10,25 g, 29 mmol) in trockenem Dichlormethan (55 ml) wurde Methylhydrazin (1,83 ml, 34,4 mmol) gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (eluiert mit Dichlormethan:Methanol, 98 : 2), wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab (6 g, 92%).
IR: νmax (Film) 3480, 3320, 2995, 2920, 1600, 1445, 1390, 1370, 1240, 1170, 970 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,35 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,8-3,95 (4H,m, O-CH&sub2;CH&sub2;O), 3,84 (2H,d,J=8Hz, OCH&sub2;P), 4,21 (4H,dq,J=7Hz, 7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,8 (2H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;).
Gefunden: C 36,58; H 7,98; N 6,22% für C&sub7;H&sub1;&sub8;NO&sub5;P
berechnet: C 37,00; H 7,98; N 6,17%.
Gefunden: m/z 228,0987 (MH&spplus;) für C&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub5;P
berechnet: m/z 228,1002

Beschreibung 2 (Zwischenverbindungen für die Beispiele 1 und 2)

a) 4-Chlor-6-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy-ethoxyamino]-5- formamidopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-5-formamidopyrimidin (1,9 g, 10 mmol), Diethyl-2-(aminooxy)ethoxymethylphosphonat (2,27 g, 10 mmol) und Triethylamin (2 ml, 15 mmol) in trockenem Dioxan (50 ml) wurde vier Stunden bei 100ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das verbleibende Öl wurde über Silicagel chromatographiert (anfänglich mit Dichlormethan:Methanol, 98 : 2 eluiert und dann Übergang zu Dichlormethan:Methanol, 95 : 5), wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab (2,7 g, 70%).
IR: νmax (Film) 3200, 2995, 1690, 1640, 1600, 1570, 1240, 1165, 1030 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO+D&sub2;O] 1,33 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,76 (2H,m, -CH&sub2;OCH&sub2;OP), 3,86 (2H,d,J=8Hz, OCH&sub2;P), 4,0-4,1 (6H,m, N-OCH&sub2;H&sub2;+(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 8,15 (1H,s,H-2).
Gefunden: C 37,10; H 5,52; N 14,27%; m/z 382,0807 (M&spplus;) für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub6;PCl
berechnet: C 37,66; H 5,27; N 14,64%; m/z 382,0809 (M&spplus;).

b) 6-Chlor-9[2-(diethoxyohosphorylmethoxy)ethoxy]-purin

Eine Lösung aus 4-Chlor-6-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxyamino]-5-formamidopyrimidin (2,4 g, 6,3 mmol) in Diethoxymethylacetat (10 ml) wurde 45 Minuten bei 120ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (15 ml) und 88%-igem Ammoniak (1 ml) gelöst. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand über Silicagel chromatographiert (eluiert mit Dichlormethan:Methanol, 98 : 2), wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab (2,15 g, 94%).
IR: νmax (Film) 3100, 3070, 2995, 1600, 1570, 1440, 1395, 1335, 51250, 1220, 1170, 1030, 930, 640 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,88 (2H,d, J=8Hz, OCH&sub2;P), 3,89 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;P), 4,0-4,1 (4H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,61 (2H,m, N-OCH&sub2;), 8,82 (1H,s, H-8), 8,97 (1H,s, H-2).
Gefunden: C 38,38; H 5,10; N 15,14% für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;PCl · 0,5H&sub2;O
berechnet: C 38,56; H 5,12; N 14,99%.
Gefunden: m/z 364,0703 für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;PCl
berechnet: m/z 364,0701

Beschreibung 3 (Zwischenverbindungen für die Beispiele 3, 4 (Verfahren B) und 5)

a) 4-Chlor-6-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxyamino]-2,5- diformamidopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (2,35 g, 10 mmol), Diethyl-2-(aminooxy)ethoxymethylphosphonat (2,27 g, 10 mmol) und Diisopropylethylamin (3,48 ml, 20 mmol) in Diglyme (40 ml) wurde drei Stunden bei 100ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand über Silicagel chromatographiert (eluiert mit Dichlormethan:Methanol, 97 : 3), wobei sich die Titelverbindung als ein gelber Schaum ergab (2,8 g, 65%).
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,26 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,76 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;P), 3,88 (2H,d,J=8Hz, OCH&sub2;P), 3,95-4,10 (6H,m, N-OCH&sub2;+ (O-CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 8,14 (1H,s, NHCHO), 9,16 + 9,41 (kombiniertes 1H, austauschbar in D&sub2;O, NHCHO), 9,24 (1H,br.s, NHCHO), 10,85 (2H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, NHOCH&sub2; + NHCHO).

b) 6-Chlor-9-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]-2-formamidopurin

Eine Lösung aus 4-Chlor-6-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxyamino]-2,5-diformamidopyrimidin (2,8 g, 6,6 mmol) in Diethoxymethylacetat (20 ml) wurde zwei Stunden bei 120ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das überschüssige Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) und 88%-igem Ammoniak (6,5 ml) gelöst, und die Lösung wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei ein Öl verblieb, das über Silicagel chromatographiert wurde (eluiert mit Dichlormethan:Methanol, 98 : 2), wobei sich die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl ergab (2,4 g, 90%).
IR: νmax (Film) 3480, 3120, 2995, 1710, 1610, 1580, 1510, 1440, 1390, 1330, 1240, 1050, 1030, 970, 920, 780 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,87 (2H,d,J=8Hz, OCH&sub2;P), 3,87 (2H,m, N-OCH&sub2;CH&sub2;O), 4,03 (4H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,56 (2H,m, N-OCH&sub2;CH&sub2;), 8,75 (1H,s, H-8), 9,38 (1H,br.s, CHO), 11,30 (1H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, NHCHO).
Gefunden: C 38,19; H 4,79; N 16,74% für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub6;PCl
berechnet: C 38,29; H 4,70; N 17,17%.
Gefunden: m/z 408,0827 (MH&spplus;). für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub5;O&sub6;PCl
berechnet: m/z 408,0840 (MH&spplus;).

Beschreibung 4 (Zwischenverbindungen (V) für die Beispiele 6 (Verfahren B), 7, 8, 9 (Verfahren A) und 10)

a) Diethyl-[2-benzyloxy-1-(benzyloxymethyl)ethoxy]methylphosphonat

Durch eine mit Eis gekühlte Lösung aus 1,3-Dibenzyloxypropan-2-ol (25 g, 0,092 mol) und Paraformaldehyd (2,75 g, 0,092 mol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) wurde eine Stunde trockenes HCl-Gas geleitet. Die sich ergebende Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl verblieb. Dazu wurde Triethylphosphit (15,7 ml, 0,092 mol) gegeben, das sich ergebende Gemisch wurde gerührt und 16 Stunden bei 140ºC erwärmt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde in Ethylacetat gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei sich ein dünnflüssiges Öl ergab, das über Siliciumdioxid chromatographiert wurde (Hexan: Ethylacetat, 50 : 50 als Eluent), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses, dünnflüssiges Öl ergab (19,7 g, 51%).
IR: νmax (Film) 3055, 3020, 2900, 2860, 1490, 1470, 1450, 1390, 1305, 1255, 1095, 1050, 1030, 970, 820, 770, 735, 700 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,3 (6H,t,J=7Hz, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,6 (4H,d, 2 · CH&sub2;OCH&sub2;Ph), 3,8-4,05 (1H,m, CH), 4,05 (2H,d,J=9Hz, OCH&sub2;P), 4,0- 4,3 (4H,m, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,55 (4H,s, 2 · OCH&sub2;Ph), 7,38 (10 H,s, 2 · Ph).
für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;PO&sub6;
berechnet: C 62,54; H 7,42
gefunden: C 62,75; H 7,61
m/z: für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;PO&sub6;
berechnet: 422,1858;
beobachtet wurden: (M&spplus;) 422,1864.

b) Diethyl-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methylphosphonat und Diethyl-[2-benzyloxy-1-(hydroxymethyl)ethoxyimethylphosphonat

Zu einer Lösung aus Diethyl-[2-benzyloxy-1-(benzyloxymethyl)ethoxy]methylphosphonat (15,5 g, 36,7 mmol) in Ethanol (200 ml), das eine Spur methanolischer HCl (1 ml) enthielt, wurde 10%-iges Pd-C (1,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde für insgesamt sechs Tage bei Atmosphärentemperatur und -druck mit Wasserstoff behandelt. Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das über Siliciumdioxid chromatographiert wurde (Eluent Dichlormethan:Methanol, 95 : 5, anschließend 92 : 8), worauf der Monobenzylether (3,65 g, 30%) und das Diol (2,73 g, 30%) erhalten wurden.

Daten für das Diol

IR: νmax (Film) 3400, 2980, 2940, 2920, 1650, 1480, 1445, 1390, 1370, 1295, 1230, 1165, 1120, 1020, 980, 880, 820, 780 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (6H,t,J=7Hz (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,25-3,6 (5H,m, CH&sub2;CHCH&sub2;), 3,94 (2H,d,J=8,2Hz, OCH&sub2;P), 4,0-4,2 (4H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,56 (2H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, 2 · OH).
m/z: für C&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub6;P
erforderlich: 243,0998; beobachtet wurden: 243,0986 (M+H&spplus;).

Daten für den Monobenzylether

IR: νmax (Film) 3395, 2980, 2900, 2860, 1475, 1450, 1390, 1365, 1240, 1160, 1090, 1050, 1020, 970, 810, 775, 730, 695 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,21, 1,20 (6H,2 · t, J=7Hz, 7Hz (O-CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,5-3,7 (5H,m, CH&sub2;CHCH&sub2;-), 3,95 (2H,d,d,J=8,8Hz, OCH&sub2;P), 4,0 (4H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,49 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 4,68 (1H,t, austauschbar in D&sub2;O, OH), 7,2-7,5 (5H,m, Ph).
für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;O&sub6;P · 0,4H&sub2;O
berechnet: C 53,06; H 7,67%.
gefunden: C 53,11; H 7,94%.
m/z: für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;O&sub6;P
berechnet: 333,1467,
beobachtet wurden: 333,1472 (M+H&spplus;).

c) Diethyl-[2-benzyloxy-1-(N-phthalimidooxymethyl)-ethoxy]methylphosphonat

Diethylazodicarboxylat (1,82 ml, 11,6 mmol) wurde zu einer Lösung aus Diethyl-[2-benzyloxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methylphosphonat (3,5 g, 10,5 mmol), N-Hydroxyphthalimid (1,72 g, 10,5 mmol) und Triphenylphosphin (3,04 g, 11,6 mmol) in trockenem THF (60 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur fünf Tage stehengelassen und dann bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Diethylether gelöst und 16 Stunden bei 5ºC stehengelassen. Die ausgefallenen Triphenylphosphinoxid-Kristalle wurden abfiltriert und das Etherfiltrat wurde bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl verblieb. Nach Chromatographie über Silicagel (Eluent Hexan: Ethylacetat, 50 : 50, dann 30 : 70, dann 20 : 80) wurde die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten (4,1 g, 80%).
IR: νmax (Film) 3060, 3020, 2980, 2930, 2920, 1790, 1740, 1465, 1450, 1370, 1250, 1190, 1160, 1130, 1100, 1080, 1050, 1030, 970, 870, 820, 780, 740, 700 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,30 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,7 (2H,d, J=5Hz, CHCH&sub2;OCH&sub2;Ph), 4,0-4,25 (7H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, OCH&sub2;Ph, CH&sub2;CHCH&sub2;), 4,36 (2H,m, CH&sub2;ON), 4,56 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 7,30-7,35 (5H,br.s, Ph), 7,74-7,9 (4H,m, aromatische H des Phthalimids).
m/z: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;NO&sub8;P berechnet: 477,1553;
beobachtet wurden: 477,1548 (M&spplus;).

d) Diethyl-(1-aminooxymethyl-2-benzyloxyethoxy)methylphosphonat

Zu einer Lösung aus Diethyl-[2-benzyloxy-1-(N- phthalimidooxymethyl)ethoxy]methylphosphonat (4 g, 8,4 mmol) in trockenem Dichlormethan (40 ml) wurde bei Umgebungstemperatur Methylhydrazin (0,54 ml, 10,1 mmol) gegeben und das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und bei 5ºC über Nacht stehengelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über Siliciumdioxid chromatographiert (Eluent: Dichlormethan:Methanol, 98 : 2), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergab (2,7 g, 92%).
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,32, 1,33 (6H, 2 · t, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,5- 3,65 (2H,m, CH&sub2;ONH&sub2;), 3,78 (2H,d, CH&sub2;OCH&sub2;Ph), 3,95-4,1 (3H,m, OCH&sub2;P + CH&sub2;CHCH&sub2;), 4,1-4,3 (4H,m, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,53 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 5,0-6,0 (2H, br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;2), 7,27- 7,35 (5H, m, aromatische H).
m/z: für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;NO&sub6;P
berechnet: 347, 1498;
beobachtet wurden: 347,1516 (M&spplus;).

Beschreibung 5 (Zwischenverbindungen für die Beispiele 6 (Verfahren B), 7 und 8)

a) 6-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)-propoxyamino]- 4-chlor-5-formidopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-5-formamidopyrimidin 5(390 mg, 2 mmol), Diethyl-(1-aminooxymethyl-2-benzyloxyethoxy)methylphosphonat (700 mg, 2 mmol) und Triethylamin (0,41 ml, 3 mmol) in trockenem Dioxan (5 ml) wurde 2 Stunden bei 100ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein gelbes Öl verblieb, das über Siliciumdioxid chromatographiert wurde (Dichlormethan: Methanol, 98 : 2 als Eluent), wobei sich die Titelverbindung als ein gelbes viskoses Öl ergab (750 mg, 74%).
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO+D&sub2;O] 1,30 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,55-3,8 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;Ph), 3,9-4,2 (9H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;P + NHOCH&sub2;CH), 4,6 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 7,42 (5H,m, aromatische Ph), 8,24 (1H,s, H-2).
Gefunden: C 47,66; H 5,69; N 10,51%.
für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub7;PCl
berechnet: C 47,76; H 5,61; N 11,14%.
m/z: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub7;PCl
berechnet: 502, 1384;
beobachtet wurden: 502,1340 (M&spplus;).

b) 9-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6- chlorpurin

Eine Lösung aus 6-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxyamino]-4-chlor-5-formamidopyrimidin (750 mg, 1,49 mmol) in Diethoxymethylacetat (2 ml) wurde gerührt und zwei Stunden bei 120ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das überschüssige Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) und 88%-igem Ammoniak (1 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur zehn Minuten stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand über Siliciumdioxid chromatographiert (Dichlormethan: Methanol, 98 : 2 als Eluent), wobei sich die Titelverbindung als ein gelbes Öl ergab (590 mg, 80%).
IR: νmax (Film) 3060, 2990, 2905, 1590, 1565, 1435, 1330, 1250, 1220, 1165, 1100, 1050, 1030, 970, 930, 850 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,21 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,6-3,75 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;Ph), 3,8-4,1 (7H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;P + CH&sub2;CHCH&sub2;), 4,53 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 4,5-4,7 (2H,m, N-OCH&sub2;), 7,32 (5H,br.s, Ph), 8,82 (1H,s), 9,02 (1H,s).
Gefunden: C 49,71; H 5,68; N 10,94%
für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub6;PCl
berechnet: C 49,54; H 5,40; N 11,56%.
m/z: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub6;PCl
berechnet: 84,1279;
beobachtet wurden: 484,1249 (M&spplus;).

c) 9-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]adenin

Eine Lösung aus 9-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6-chlorpurin (570 mg, 1,18 mmol) in ethanolischem Ammoniak (10 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß zwei Stunden bei 110ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der verbliebene Rückstand über Siliciumdioxid chromatographiert (Dichlormethan: Methanol, 95 : 5 als Eluent), wobei sich die Titelverbindung ergab (350 mg, 64%).
IR: νmax (Film) 3320, 3200, 2980, 2900, 1640, 1595, 1470, 1450, 1410, 1390, 1370, 1330, 1290, 1240, 1160, 1090, 1050, 1020, 970, 820, 790, 730, 700 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,22 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,6-3,75 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;Ph), 3,95-4,2 (7H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + CH&sub2;CHCH&sub2; + OCH&sub2;P), 4,4-4,65 (2H,m, N-OCH&sub2;), 4,52 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 7,25-7,4 (5H,m, aromatische H), 7,39 (2H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;), 8,15 (1H,s), 8,41 (1H,s).
Gefunden: C 49,81; H 5,75; N 14,07%;
für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub6;P · H&sub2;O
berechnet: C 49,68; H 6,25; N 14,48%.
m/z: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub5;P
berechnet: 465,1777;
beobachtet wurden: 467,1757.

Beschreibung 6 (Zwischenverbindungen für die Beispiele 9 (Verfahren A) und 10

a) 6-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)-propoxyamino]- 4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (650 mg, 2,74 mmol), Diethyl-(1-aminooxymethyl-2-benzyloxyethoxy)methylphosphonat (950 mg, 2,74 mmol) und Diisopropylethylamin (0,95 ml, 5,5 mmol) in Diglyme (12 ml) wurde 2,5 Stunden bei 100ºC erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein öliger Rückstand verblieb, der über Siliciumdioxid chromatographiert wurde (Dichlormethan: Methanol, 97 : 3 als Eluent), wobei sich die Titelverbindung als ein gelber Schaum ergab (800 mg, 54%).
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,21 (6H,2 · t, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,5-3,7 (2H, m, CH&sub2;OCH&sub2;Ph), 3,75-4,2 (9H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;CH + OCH&sub2;P), 4,51 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 7,25-7,5 (5H,m, Ph), 8,15 (1H,s, CHO), 9,26 (1H,br.s, CHO), 9,44-10,88 (3H,2 · br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH + 2 · NHCHO).
Gefunden: C 46,32; H 5,61; N 11,94%.
für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub8;PCl
berechnet: C 46,20; H 5,35; N 12,83%.
m/z: 545 (M&spplus;).

b) 9-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6- chlor-2-formamidopurin

Eine Lösung aus 6-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)-propoxyamino]-4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin (760 mg, 1,4 mmol) in Diethoxymethylacetat (2 ml) wurde gerührt und in einem Ölbad zwei Stunden bei 120ºC erhitzt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Methanol (10 ml) und 88%-igem Ammoniak (1 ml) gelöst. Nach 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol, 98 : 2 all Eluent), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergab (550 mg, 75%).
IR: νmax (Film), 3400, 3220, 3110, 2980, 2900, 1710, 1610, 1580, 1510, 1475, 1440, 1385, 1330, 1240, 1160, 1140, 1095, 1050, 1020, 980, 920, 820, 780, 740, 700 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,20, 1,21 (6H,2 · t, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,6- 3,75 (2H,m, CHCH&sub2;), 3,8-4,15 (7H,m, CH&sub2;CHCH&sub2;, OCH&sub2;P, P- (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,52 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 4,45-4,65 (2H,m, N-OCH&sub2;), 7,25-7,40 (5H,m, Ph), 8,81 (1H,s, H-8), 9,37 (1H,br.s, NHCHO), 11,31 (1H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, NHCHO).
Gefunden: C 48,11; H 5,37; N 12,50%
für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub7;PCl
berechnet: C 47,77; H 5,16; N 13,27%.
m/z: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub7;PCl
berechnet: 528,1415;
beobachtet wurden: 528,1363 (M+H&spplus;).

c) 9-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)-propoxy]guanin

Eine Lösung aus 9-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6-chlor-2-formamidopurin (520 mg, 1 mmol) in 80%-iger wäßriger Ameisensäure (6 ml) wurde gerührt und fünf Stunden bei 80ºC erwärmt. Nach Abkühlung und Eindampfen bis zur Trockne wurde der Rückstand in Methanol (5 ml) und 88%-igem Ammoniak (1 ml) gelöst. Nach 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der erhaltene Rückstand über Silicagel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol, 90 : 10 als Eluent), wobei sich die Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergab (330 mg, 70%).
Schmp. 166-169ºC (Aceton)
IR: νmax (KBr) 3326, 3167, 2983, 2907, 2868, 2745, 1694, 1648, 1600, 1586, 1540, 1475, 1454, 1391, 1328, 1251, 1163, 1100, 1051, 1027, 970, 823, 787, 739, 693, 624 cm&supmin;¹.
UV: λmax (EtOH) 255 nm (14.100),
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,22 (6H,2 · t,J=7Hz, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,5- 3,8 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;Ph), 3,85-4,25 (7H,m, OCH&sub2;P, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, CH&sub2;CHCH&sub2;), 4,3-4,5 (2H,m, N-OCH&sub2;), 4,50 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 6,58 (2H, br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;), 7,25-7,5 (5H,m, Ph), 7,95 (1H, s, H-8), 10,69 (1H, br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH).
Gefunden: C 49,35; H 5,85; N 14,60%
für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub7;P · 0,25H&sub2;O
berechnet: C 49,43; H 5,91; N 14,41%.
m/z: (FAB, Thioglycerin-Matrix) 482 (M+H&spplus;).

Beschreibung 7 (Zwischenverbindungen (V) für die Beispiele 6 (Verfahren A und C), 7, 8, 9 (Verfahren B), 10, 15 und 16)

a) Diethyl-[2-acetoxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methylphosphonat

Zu einer Lösung aus Diethyl-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methylphosphonat (6,1 g, 25,2 mmol) in trockenem THF (75 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (250 mg) und Trimethylorthoacetat (4,45 ml, 35 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt, anschließend wurde Wasser (1 ml) und 2M HCl (5 Tropfen) dazugegeben. Nach weiterem 30-minütigem Rühren wurde die Lösung bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand über Silicagel chromatographiert (Eluent Dichlormethan:Methanol, 97 : 3), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses dünnflüssiges Öl ergab (5,1 g, 71%).
IR: νmax (Film) 3400, 2980, 2920, 2910, 1740, 1440, 1390, 1370, 1245, 1160, 1120, 1050, 1030, 970, 820, 780 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,36 (6H,t,J=7Hz, P(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,10 (3H,s, COCH&sub3;), 3,65-4,50 (12H,m, P-(OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, OCH&sub2;P, OCH&sub2;CHCH&sub2;OH).
Gefunden: C 41,79; H 7,66%.
für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;O&sub7;P
berechnet: C 42,25; H 7,66%.
m/z: (Isobutan C.I) 285 (MH&spplus;, 100%).

b) Diethyl-[2-acetoxy-1-(N-phthalimidooxymethyl)ethoxy]methylphosphonat

Diethylazodicarboxylat (1,89 ml, 12 mmol) wurde zu einer Lösung aus Diethyl-[2-acetoxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methylphosphonat (3,1 g, 10,9 mmol), Triphenylphosphin (3,15 g, 12 mmol) und N-Hydroxyphthalimid (1,78 g, 10,7 mmol) in trockenem THF (60 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Diethylether gelöst und bei 4ºC 16 Stunden stehengelassen. Die Triphenylphosphinoxid-Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Eluent Hexan:Aceton, 70 : 30), wobei sich die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl ergab (3,6 g, 76%).
IR: νmax (Film) 3500, 3460, 2980, 2900, 1780, 1735, 1465, 1440, 1370, 1240, 1185, 1160, 1030, 1020, 970, 875, 820, 780, 700cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,33 (6H,2 · t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,09 (3H, s, COCH&sub3;), 3,9-4,5 (11H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, + OCH&sub2;P, + OCH&sub2;CHCH&sub2;), 7,75-7,87 (4H, m, aromatische H).
Gefunden: C 50,14; H 5,69; N 3,15%.
für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;NO&sub9;P
berechnet: C 50,35; H 5,63; N 3,26%.
m/z: für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub9;P (MH&spplus;)
berechnet: 430,1267;
beobachtet wurden: 430,1275.

c) Diethyl-[2-acetoxy-1-(aminooxymethyl)ethoxy]methylphosphonat

Zu einer Lösung aus Diethyl-[2-acetoxy-1-(N-phthalimidooxymethyl)ethoxy]methylphosphonat (1,0 g, 2,33 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde Methylhydrazin (0,125 ml, 2,35 mmol) gegeben)und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Eluent Dichlormethan: Methanol, 98 : 2), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergab (0,59 g, 86%).
IR: νmax (Film) 3460, 3320, 3240, 3170, 2995, 2910, 1740, 1595, 1445, 1390, 1370, 1240, 1165, 1115, 1050, 1025, 975, 820, 780 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,02 (3H,s, COCH&sub3;), 3,5-3,65 (2H,m, NOCH&sub2;), 3,8-4,25 (9H,m, OCH&sub2;P) (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + CHCH&sub2;), 6,13 (2H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;).
Gefunden: C 39,52; H 7,20; N 4,46%; für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub2;NO&sub7;P
berechnet: C 40,13; H 7,41; N 4,68%;
m/z: beobachtet wurden: 299,1117;
für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub2;NO&sub7;P (M&spplus;)
berechnet: 299,1134.

Beschreibung 8 (Zwischenverbindungen für die Beispiele 6 (Verfahren A), 7 und 8)

a) 6-[[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]amino]- 4-chlor-5-formamidopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-5-formamidopyrimidin (0,77 g, 4,0 mmol), Diethyl-[2-acetoxy-1-(aminooxymethyl)ethoxy]-methylphosphonat (1,2 g, 4,0 mmol) und Triethylamin (0,82 ml, 6 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wurde zwei Stunden bei 100ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Öl verblieb, das über Silicagel chromatographiert wurde (Eluent Dichlormethan:Methanol, 97 : 3), wobei sich die Titelverbindung als ein gelbes Öl ergab (1,08 g, 60%).
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,03 (3H,s, COCH&sub3;), 3,85-4,35 (11H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;P + OCH&sub2;CHCH&sub2;O).
m/z: beobachtet wurden: 454,1020;
für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub8;PCl (M&spplus;)
berechnet: 454,0996.

b) 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6- chlorpurin

Eine Lösung aus 6-[[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)-propoxy]amino]-4-chlor-5-formamidopyrimidin (0,80 g, 1,76 mmol) in Diethoxymethylacetat (5 ml) wurde zwei Stunden bei 120ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das überschüssige Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (5 ml) und 88%-igem Ammoniak (1 ml) gelöst und 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Silicagel chromatographiert (Eluent Dichlormethan:Methanol, 98 : 2), wobei sich die Titelverbindung als ein gelbes Öl ergab (0,68 g, 88%).
IR: νmax (Film) 3080, 3050, 2990, 2900, 1740, 1640, 1590, 1565, 1435, 1390, 1370, 1330, 1240, 1160, 1120, 1040, 1025, 970, 930, 850, 820, 780 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,04 (3H,s, COCH&sub3;), 3,95-4,15 (7H,m, OCH&sub2;P + (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + CH), 4,20 (1H,dd, J=5,22Hz, J=12,1Hz, CHBOAc), 4,36 (1H,dd, J=3,85Hz, J=12,1Hz, CHAOAc), 4,55 (1H,dd,J=6,05Hz, J=11,55Hz, N-OCHB), 4,70 (1H,dd, J=3,58Hz, J=11,55Hz, N-OCHA), 8,83 (1H,s), 9,04 (1H,s).
Gefunden: C 41,38; H 5,13; N 12,39%; für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub7;PCl berechnet: C 41,24; H 5,08; N 12,83%.
m/z: (FAB, Thioglycerin-Matrix) 437 (MH&spplus;).

Beschreibung 9 (Zwischenverbindungen für Beispiel 16)

a) 6-[[3-Acetoxy-2-(diethoxphosphorylmethoxy)propoxy]amino]- 4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (0,475 mg, 2 mmol), Diethyl-[2-acetoxy-1-(aminooxymethyl)ethoxy]-methylphosphonat (0,60 mg, 2 mmol) und Triethylamin (0,54 ml, 4 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wurde fünf Stunden bei 120ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein gelbes Öl verblieb. Das Öl wurde über Silicagel chromatographiert (Eluent Dichlormethan:Methanol, 97 : 3), wobei sich die Titelverbindung als ein blaßgelber Feststoff ergab (0,81 g, 80%).
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (2·3H, 2 · t, J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,03 (3H,s, COCH&sub3;), 3,80-4,35 (11H,m, CH&sub2;CHCH&sub2; + (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;P), 8,16 (1H,br.s wird bei D&sub2;O zu einem scharfen s, CHO), 9,26 (1H,d, J=9,9Hz, wird bei D&sub2;O zu einem s, CHO), 9,45 (1H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH), 10,8-10,95 (2H,m, austauschbar in D&sub2;O, 2 · NH).
Gefunden: C 37,36; H 5,37; N 13,43%
für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub9;PCl · H&sub2;O
berechnet: C 37,18; H 5,27; N 13,55%.
m/z: beobachtet wurden: 497,1082;
für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub9;PCl (M&spplus;)
berechnet: 497,1078.

b) 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6-chlor- 2 -formamidopurin

Eine Lösung aus 6-[[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)-propoxy]amino]-4-chlor-2,5-formamidopyrimidin (0,30 g, 0,66 mmol) in Diethoxymethylacetat (5 ml) wurde drei Stunden bei 120ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das überschüssige Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (2 ml) und 88%-igem Ammoniak (0,5 ml) gelöst und 15 Minuten bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Eluent Dichlormethan:Methanol, 97 : 3), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses Gummi ergab (0,20 g, 63%).
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,22 (2 · 3H,2 · t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,04 (3H,s, COCH&sub3;), 3,75-4,20 (7H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;P, CH), 4,21 (1H,dd,J=5,22Hz, J=12,10Hz, CHBOAc), 4,38 (1H,dd,J=3,85Hz, J=12,10Hz, CHAOAc), 4,50 (1H,dd,J=6,05Hz, J=11,55Hz, NOCHB), 4,63 (1H,dd,J=3,57Hz, J=11,55Hz, NOCHA), 8,82 (1H,s, H-8), 9,38 (1H,d,J=9,6Hz, wird bei D&sub2;O zu s, CHO), 11,32 (1H,d,J=9,6Hz, austauschbar in D&sub2;O, NH).

Beschreibung 10 (Zwischenverbindungen für die Beispiele 6 (Verfahren A), 7 und 8)

a) 9-Benzyloxy-6-chlorpurin

Ein Gemisch aus 4, 6-Dichloro-5-formamidopyrimidin (58,6 g; 0,31 mmol), Benzyloxyamin (37,5 g; 0,31 mmol), Triethylamin (110 ml) und Dioxan (400 ml) wurde vier Stunden bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (750 ml), gesättigter wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung (400 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (300 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml), Triethylorthoformiat (200 ml) und 12N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gelöst. Nach vier Stunden bei 25ºC wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform (750 ml) und gesättigter wäßriger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung (500 ml) verteilt. Die sich ergebende Suspension wurde filtriert und die Phasen trennten sich. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung (200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, indem mit Chloroform:Methanol, 100 : 1, eluiert wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab (38,4 g, 48%).
IR: νmax (KBr) 3350, 1587, 1565, 1438 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 5,40 (2H,s, CH&sub2;Ar), 7,35 (5H,s, Ar), 7,75 (1H, s, H-8), 9,85 (1H,s, H-2).
Gefunden: C 55,11; H 3,73; N 21,27% für C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub4;OCl
berechnet: C 55,28; H 3,49, N 21,50%.

b) 9-Benzyloxyadenin

Eine Lösung aus 9-Benzyloxy-6-chlorpurin (38,4 g; 0,147 mol) in mit Ammoniak gesättigtem Ethanol (300 ml) wurde in einem Autoklaven 16 Stunden bei 100ºC erwärmt. Nach Abkühlung wurde die Suspension bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (750 ml) und Wasser (500 ml) verteilt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit Chloroform (200 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein auf dem DSC homogener, oranger Feststoff erhalten wurde (31,1 g, 87%).
IR: νmax (KBr) 3372, 3300, 3187, 3038, 1660, 1637, 1600, 1581 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 5,3 (2H,s, CH&sub2;Ar), 6,8 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 7,3 (6H,s, H-8, Ar), 7,7 (1H,s, H-2).
Gefunden: C 59,39; H 4,60; N 29,07%; m/z 241.0949
für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub5;O
berechnet: C 59,73; H 4,60; N 29,03%; m/z 241,0964.

c) 9-Benzyloxy-6-phthalimidopurin

Phthaloyldichlorid (13,35 g; 92,2 mmol) wurden zu einer gekühlten Lösung aus 9-Benzyloxyadenin (14,9 g, 61,5 mmol), 4- Dimethylaminopyridin (1,5 g, 12,3 mmol) und Triethylamin (25,7 ml, 184,4 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform (500 ml) und gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung (300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockne eingedampft.
Säulenchromatographie über Silicagel, bei der mit Chloroform:Methanol, 100 : 1, eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (11,20 g, 49%).
IR: νmax (KBr) 3070, 1800, 1740, 1730, 1605, 1585, 1450 und 1410 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 5,70 (2H,s, CH&sub2;Ph), 7,55 (5H,s, CH&sub2;Ph), 8,20 (4H,s, Ar), 8,95 (1H,s, H-2), 9,25 (1H,s, H-8).
Gefunden: C 64,71; H 3,78; N 18,85%; m/z 371,1025
für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub3;
berechnet: C 64,68; H 3,54; N 18,86%; m/e 371,1018

d) 9-Hydroxy-6-phthalimidopurin

Ein Gemisch aus 9-Benzyloxy-6-phthalimidopurin (11,0 g, 29,5 mmol), 10%-iges Palladium auf Aktivkohle (2,2 g), Ethanol (300 ml) und Tetrahydrofuran (500 ml) wurde bei 25ºC eine Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Suspension wurde dann abfiltriert und der Katalysator mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der sich ergebende Feststoff wurde mit Ether verrieben. Der Feststoff wurde gesammelt und dann getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergab (6,93 g; 83%).
IR: νmax (KBr). 2607, 1794, 1735, 1603, 1582, 1467, 1401 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 8,15 (4H,s, Ar), 8,95 (1H,s, H-2), 9,15 (1H,s, H-8), 12,80 (1H,br.s, in D&sub2;O austauschbar; OH).
Gefunden: C 55,34; H 2,58; N 24,56% für C&sub1;&sub3;H&sub7;N&sub5;O&sub3;
berechnet: C 55,51; H 2,51; N 24,91%.

e) 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)-propoxy]-6-N- phthalimidopurin

Diethylazodicarboxylat (0,4 ml, 2,6 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 9-Hydroxy-6-N-phthalimidopurin (0,61 g, 2,17 mmol), Diethyl-[2-acetoxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]-methylphosphonat (0,61 g, 2,17 mmol), Triphenylphosphin (0,68 g, 2,6 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei 0ºC gegeben. Innerhalb einiger Minuten wurde eine blaßgelbe Lösung erhalten und das Reaktionsgemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, indem als Eluent Hexan:Aceton, 3 : 1, verwendet wurde, bevor zu Aceton:Hexan, 3 : 1, gewechselt wurde, wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergab (0,95 g, 80%).
IR: νmax (Film) 3100, 3060, 2980, 2910, 1790, 1740, 1730, 1600, 1580, 1465, 1445, 1405, 1370, 1330, 1240, 1160, 1135, 1020, 980, 880, 790, 775 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (2 · 3H,2 · t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,05 (3H,s, COCH&sub3;), 3,95-4,45 (9H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;P, CHCH&sub2;OAc), 4,55-4,80 (2H,m, N-OCH&sub2;), 8,0-8,20 (4H,m, aromatische H), 9,04 (1H,s), 9,11 (1H,s).
m/z: (FAB, Thioglycerin,-Matrix) 548 (MH&spplus;, 100%).

f) 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)-propoxy]adenin

Zu einer Lösung aus 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6-N-phthalimidopurin (0,91 g, 1,66 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde Methylhydrazin (0,09 ml, 1,1 Äquivalente) gegeben, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der weiße Feststoff mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Dichlormethan: Methanol, 95 : 5 als Eluent), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergab (0,58 g, 83%).
IR: νmax (Film) 3330, 3190, 2990, 2900, 1740, 1660, 1640, 1595, 1470, 1410, 1370, 1330, 1295, 1240, 1050, 1020, 975, 820, 790 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (2 x 3H,2 x t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,03 (3H,s, COCH&sub3;), 4,0-4,15 (7H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + CH + OCH&sub2;P), 4,15- 4,37 (2H,2·dd, J=12,10, 5,2, 4,1Hz, CH&sub2;OAc), 4,44 (1H,dd, J=11,3 Hz, J=6,0Hz, NOCHB) 4,55 (1H,dd,J=11,27Hz, J=3,85Hz, NOCHA), 7,38 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,15 (1H,s), 8,43 (1H,s).
Gefunden: C 42,01; H 5,86; N 16,14%
für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub7;P · 0,5H&sub2;O
berechnet: C 42,25; H 5,91; N 16,42%
m/z: beobachtet wurden: 417, 1412;
für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub7;P
berechnet: 417,1412.

Beschreibung 11 (Zwischenstufen für die Beispiele 9 (Verfahren B), 10 und 15)

a) 6-Benzyloxyamino-4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamido-pyrimidin (1,9 g, 8,09 mmol), Benzyloxyamin (1 g, 8,13 mmol), Triethylamin (2 ml) und Dioxan (20 ml) wurde bei 100ºC eine Stunde gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag gesammelt und mit Dioxan (2 · 5 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zu einem Sirup eingedampft. Säulenchromatographie über Silicagel (eluiert mit Chloroform:Ethanol, 30 : 1) ergab die Titelverbindung (1,2 g, 46%).
IR: νmax (KBr) 3242, 1694, 1588, 1472 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO], 4,89 (2H,s, OCH&sub2;Ph), 7,4 (5H,m, Ph), 8,15 (1H,s, CHO), 9,18, 9,42 (1H,2 · br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH), 9,25 (1H,br.s, CHO), 10,91 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, 2 · NH).
m/z: (FAB +ve-Ion, Thioglycerin) MH&spplus; 322.

b) 9-Benzyloxy-6-chlor-2-formamidopurin

6-Benzyloxyamino-4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin (1,2 g, 3,73 mmol) und Diethoxymethylacetat (20 ml) wurden bei 120ºC 2,5 Stunden gerührt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Methanol (20 ml) und 88%-igem Ammoniak (2 ml) wurde bei 20ºC eine Stunde gerührt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde gemeinsam mit Methanol eingedampft. Säulenchromatographie über Silicagel (eluiert mit Chloroform:Ethanol, 100 : 1) ergab die Titelverbindung (700 mg, 62%).
IR: νmax (KBr) 3119, 1702, 1611, 1577, 1505, 1440 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO], 5,44 (2H,s, CH&sub2;Ph), 7,45 (5H,m, Ph), 8,54 (1H,s, H-8), 9,34 (1H,s, CHO), 11,30 (1H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH).
Gefunden: C 49,99; H 3,37; N 22,43%; m/z: 303,0523
für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub5;O&sub2;Cl + 0,5H&sub2;O
berechnet: C 49,92; H 3,55; N 22,40%; m/z: 303,0520.

c) 2-Amino-9-benzyloxy-6-methoxypurin

Ein Gemisch aus 9-Benzyloxy-6-chlor-2-formamidopurin (440 mg, 1,60 mmol), 1,2M Natriummethanolat in Methanol (5,3 ml) und Methanol (10 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt. Dazu wurde Essigsäure (4 ml) gegeben und die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit Chloroform (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft. Säulenchromatographie über Silicagel (eluiert mit Chloroform:Methanol, 100 : 1) ergab die Titelverbindung (331 mg, 76%).
IR: νmax (KBr) 3480, 3310, 1625, 1585, 1505, 1485, 1460, 1400 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,96 (3H,s, CH&sub3;), 5,31 (2H,s, CH&sub2;Ph), 6,64 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 7,42 (5H,s, Ph), 7,75 (1H, s, H-8).
Gefunden: C 57,18, H 4,84; N 25,85%; m/z: 271,1075
für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub2;
berechnet: C 57,56, H 4,83, N 25,82%; m/z: 271,1069.

d) 9-Benzyloxy-2-[bis-t-butoxycarbonyl)amino]-6-methoxypurin

Eine Lösung aus 2-Amino-9-benzyloxy-6-methoxypurin (0,47 g; 1,73 mmol), Di-t-butyldicarbonat (0,57 g; 2,60 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (100 mg, 0,173 mmol) in Tetrahydrofuran wurde 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde zusätzliches Di-t-butyldicarbonat (0,20 g) dazugegeben und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, indem mit Chloroform: Methanol-Gemischen eluiert wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab (740 mg, 91%).
IR: νmax (KBr) 3110, 2990, 1760, 1600, 1485, 1460, 1400 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,50 (18H, s, 6· CH&sub3;), 4,15 (3H,s, CH&sub3;), 5,45 (2H,s, CH&sub2;), 7,35 (5H,s, Ar), 7,65 (1H,s, H-8).

e) 2-[(Bis-t-butoxycarbonyl)amino]-9-hydroxy-6-methoxypurin

Ein Gemisch aus 9-Benzyloxy-2-[(bis-t-butoxycarbonyl)amino]-6-methoxypurin (990 mg; 2,10 mmol), 10%-iges Palladium auf Aktivkohle (100 mg), Ethanol (25 ml) und Dioxan (25 ml) wurde bei 20ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre 45 Minuten gerührt. Die Suspension wurde dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergab (760 mg; 95%).
IR: νmax (KBr) 2990, 2420, 1760, 1740, 1730, 1710, 1605, 1480 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,40 (18H,s, 6 · CH&sub3;), 4,05 (3H,s, OCH&sub3;), 8,05 (1H,s, H-8), 11,8 (1H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, OH).
Gefunden: C 50,27; H 6,12; N 17,70%
für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub6; + 0,2EtOH
berechnet: C 50,42; H 6,23; N 17,66%.

f) 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxphosphorylmethoxy)-propoxy]-2-[bis- (t-butoxycarbonyl)amino]-6-methoxypurin

Diethylazodicarboxylat (0,49 ml, 3,15 mmol) wurde bei 0ºC zu einem Gemisch aus 2-[bis-(t-Butoxycarbonyl)amino]-9- hydroxy-6-methoxypurin (1 g, 2,6 mmol), Triphenylphosphin (0,82 g, 3,15 mmol) und Diethyl-(2-acetoxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methylphosphonat (0,74 g, 2,6 mmol) in trockenem THF (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand über Silicagel chromatographiert (Eluent Hexan:Aceton, 3 : 1, dann Hexan:Aceton, 1 : 1 und schließlich Hexan:Aceton, 1 : 3), wobei sich die Titelverbindung als ein farbloses Öl ergab (1 g, 59%).
IR: νmax (Film) 2980, 2940, 1790, 1740, 1595, 1490, 1425, 1370, 1280, 1250, 1165, 1120, 1100, 1050, 970, 850, 790 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,22 (2 · 3H,2 · t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 1,41 (18H,s, 2 · C(CH&sub3;)&sub3;), 2,02 (3H,s, COCH&sub3;), 3,75-4,40 (9H,m, (OC&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;P + CHCH&sub2;OAc), 4,08 (3H,s, OCH&sub3;), 4,48 (1H,dd, J=6,05Hz, J=11,27Hz, NOCHB), 4,58 (1H,dd,J=3,3Hz, J=11,27Hz, NOCHA), 8,76 (1H,s, H-8).
m/z: (FAB, Thioglycerin-Matrix) 648 (MH&spplus;, 9%).

Beispiel 1

9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]adenin

Eine Lösung aus 6-Chlor-9-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]purin (1,45 g, 4 mmol) in mit Ammoniakgas gesättigtem Ethanol (20 ml) wurde in einem verschlossenen Stahlgefäß zwei Stunden bei 100ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, bis zur Trockne eingedampft und das verbleibende Öl über Silicagel chromatographiert (eluiert mit Dichlormethan:Methanol, 90 : 10), wobei sich wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (0,25 g) und die Titelverbindung (0,94 g, 82% - auf der Basis des benutzten Ausgangsmaterials) ergab, die aus Aceton-Ether umkristallisiert wurde.
Schmp. 74-76ºC.
UV: λmax (EtOH) 260 nm (&epsi; 13.500);
IR: νmax (KBr) 3308, 3146, 1669, 1646, 1600, 1538, 1466, 1416, 1320, 1301, 1232, 1206, 1164, 1129, 1066, 1053, 1039, 1009, 978 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,24 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,83-3,89 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;P), 3,91 (2H,d,J=8Hz, OCH&sub2;P), 4,0-4,15 (4H,dq, J=7Hz, 7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,48-4,51 (2H,m, N-OCH&sub2;), 7,37 (2H, br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,14 (1H,s, H-8), 8,34 (1H,s, H-2).
Gefunden: C 41,74; H 5,49; N 20,06%; m/z 345,1202
für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub5;O&sub5;P
berechnet: C 41,74; H 5,83; N 20,28%; m/z: 345,1212.

Beispiel 2

9-[2-(Phosphonomethoxy)ethoxy]adenin

Zu einer Lösung aus 9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]adenin (0,63 g, 1,83 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde Trimethylsilylbromid (1,45 ml, 11 mmol) gegeben, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Methanol (10 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand erneut in Methanol gelöst und das Lösungsmittel verdampft, wobei sich ein fester Rückstand ergab. Kristallisation aus Methanol:Aceton ergab die Titelverbindung, die aus Methanol:Wasser umkristallisiert wurde (0,24 g, 45%).
Schmp. 241-244ºC.
UV: λmax (EtOH) 259 nm (E 13.500);
IR: νmax (KBr) 3428, 3312, 3084, 1685, 1644, 1612, 1484, 1462, 1455, 1336, 1294, 1278, 1255, 1215, 1195, 1104, 1060, 1046, 1033, 955, 934, 892 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,64 (2H,d,J=8,2Hz, OCH&sub2;P), 3,82 (2H,m, N-OCH&sub2;CH&sub2;O), 4,50 (2H,m, N-OCH&sub2;CH&sub2;), 7,42 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,15 (1H,s, H-8), 8,38 (1H,s, H-2), 10,0-4,5 (2H,breit, in D&sub2;O austauschbar, PO(OH)&sub2;).
Gefunden: C 32,84; H 4,41; N 23,74%
für C&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub5;O&sub5;P · H&sub2;O
berechnet: C 33,01; H 4,19; N 24,06%.

Beispiel 3

9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)-ethoxy]guanin

Eine Lösung aus 6-Chlor-9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]-2-formamidopurin (2,1 g, 5,1 mmol) in 80%-iger wäßriger Ameisensäure (15 ml) wurde gerührt und 1,5 Stunden bei 80ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol (20 ml) und 88%-igem Ammoniak (2 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur eine Stunde stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (eluiert mit Dichlormethan:Methanol, 90 : 10), wobei sich die Titelverbindung (1,5 g, 80%) ergab, die aus Ethanol umkristallisiert wurde (0,8 g, 43%).
Schmp. 176-178ºC.
UV: λmax (H&sub2;O) 253 nm (E 13.300); λsh (H&sub2;O) 275 nm (&epsi; 9050);
IR: νmax (KBr) 3334, 3156, 1693, 1646, 1601, 1590, 1242, 1163, 1054, 1025, 970 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,24 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,80 (2H,m, N-OCH&sub2;CH&sub2;O), 3,90 (2H,d,J=8Hz, OCH&sub2;P), 4,06 (4H,dq, J=7Hz, 7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,39 (2H,m, N-OCH&sub2;CH&sub2;), 6,60 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 7,89 (1H,s, H-8), 10,67 (1H,br.s, in D&sub2;O austauschbar N-1(H)).
Gefunden: C 39,45; H 5,47; N 19,05% für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub5;O&sub6;P
berechnet: C 39,89; H 5,58; N 19,39%.

Beispiel 4

9-[2-(Phosphonomethoxy)-ethoxy]guanin

Verfahren A

Zu einer Lösung aus 9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]guanin (100 mg, 0,28 mmol) in trockenem Dimethylformamid (2 ml) wurde Trimethylsilylbromid (0,22 ml, 1,66 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, bis zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in Methanol (5 ml) gelöst. Nach fünf Minuten bei Umgebungstemperatur wurde das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde wiederum, wie vorstehend angegeben, mit Methanol behandelt. Der erhaltene Feststoff war in Wasser und Methanol unlöslich. Dieser Feststoff wurde in Wasser suspendiert und dazu 88%-iger Ammoniak gegeben, bis der pH der Lösung 9 bis 10 erreichte. Die basische Lösung wurde auf DOWEX 50W-X8-Harz (vorgewaschen mit 0,1M Natriumhydroxid und dann Wasser, bis die Waschflüssigkeiten neutral reagierten) gegeben, und das Harz wurde mit Wasser gewaschen. Die Fraktionen, die UV-absorbierendes Material enthielten, wurden vereinigt und mit 2M HCl angesäuert, wobei ein Feststoff ausfiel. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Methanol verrieben, wobei sich die Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergab (50 mg, 60%).
Schmp. 275-278ºC.
UV: λmax (EtOH) 254 nm (E 10.800); λsh (EtOH) 278 nm (&epsi; 6400);
IR: νmax (KBr) 3378, 3161, 1705, 1649, 1602, 1459, 1382 cm&supmin;¹;
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,60 (2H,d, J=8,25Hz, OCH&sub2;P), 3,77 (2H,m, -CH&sub2;OCH&sub2;P), 4,37 (2H,m, N-OCH&sub2;CH&sub2;), 6,63 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar NH&sub2;), 7,92 (1H,s, H-8); 10,67 (1H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH), 2,6-5,5 (2H, breit, Phosphonsäure H).
Gefunden: C 30,79; H 4,24; N 21,96%
für C&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub5;O&sub6;P · 0,5H&sub2;O
berechnet: C 30,59; H 4,17; N 22,30%.

Verfahren B

Zu einer Lösung aus 6-Chlor-9-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]-2-formamidopurin (0,25 g, 0,61 mmol) in Methanol (5 ml) wurde eine Natriummethanolat-Lösung (30 Gew.-% in Methanol; 0,5 ml, 2,62 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und vier Stunden bei 50ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde 80%-ige wäßrige Essigsäure (0,5 ml) dazugegeben, wobei sich eine Lösung mit pH 6 ergab. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (10 ml) und wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 10 ml) gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Eluent Dichlormethan:Methanol, 90 : 10), wobei sich ein 2-Amino-6-methoxypurin-Derivat ergab (0,20 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das chromatographierte Material (0,20 g) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst, dazu wurde Trimethylsilylbromid (0,7 ml, 5,3 mmol) gegeben, und die Lösung wurde zwei Tage bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde zusammen mit Methanol (x2) eingedampft, wobei ein weißer Feststoff verblieb. Dieser wurde aus heißem Wasser kristallisiert, wobei sich die Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergab (0,105 g, 56%), Schmp. 275-278ºC, die in allem mit der im Verfahren A erhaltenen Verbindung identisch war.

Beispiel 5

9-[2-(Ethoxy(hydroxy)hosphorylmethoxy)ethoxy]guanin

Eine Lösung aus 9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]guanin (100 mg, 0,28 mmol) in 10%-iger (w/w) Natriumhydroxid- Lösung (3 ml) wurde vier Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit 12M HCl neutralisiert und bis zur Trockne eingedampft, wobei sich ein gelber Feststoff ergab. Der Feststoff wurde durch Umkehrphasenchromatographie über Siliciumdioxid gereinigt, wobei anfänglich mit Wasser, dann mit Methanol: Wasser, 5 : 95, und schließlich Methanol:Wasser, 10 : 90, eluiert wurde. Die Fraktionen mit UV-Absorption wurden gesammelt und bis zur Trockne eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff verblieb (25 mg, 27%).
Schmp. 244-246ºC
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO + C&sub5;D&sub5;D] 1,18 (3H,t, J=7Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,74 (2H,d,J=8,5Hz, OCH&sub2;P), 3,80-3,85 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;P), 3,98 (2H,m, P-OCH&sub2;CH&sub3;), 4,40-4,45 (2H,m, N-OCH&sub2;), 7,07 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,01 (1H,s, H-8), 11,40 (1H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH), 4,1-4,7 (br.s, P-OH + Wasser im Lösungsmittel).
Gefunden: C 35,34; H 4,78; N 20,40%
für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub5;O&sub6;P · 0,5H&sub2;O
berechnet: C 35,09; H 5,00; N 20,46%.

Beispiel 6

9-[2-Diethoxyphosphorylmethoxy)-3-hydroxypropoxy]adenin

Verfahren A

Eine Lösung aus 9-[3-Acetoxy-2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]adenin (0,58 g, 1,39 mmol) in Ethanol (10 ml) und 2M HCl (1,5 ml, 3,0 mmol) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und dazu wurde 88%-ige Ammoniaklösung gegeben, bis sich schließlich eine Lösung mit pH 8,5 ergab. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand über Silicagel chromatographiert (Eluent Dichlormethan:Methanol, 95 : 5, dann 92 : 8 und schließlich 90 : 10), wobei sich die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl ergab (0,42 g, 80%).
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,57 (2H,m, CH&sub2;OH), 3,79 (1H,m, CH), 3,95-4,15 (6H,m, OCH&sub2;P, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,38 (1H,dd, J=6,6Hz, J=11,27Hz, NOCHB), 4,54 (1H,dd, J=3,03Hz, J=11,27Hz, NOCHA), 4,88 (1H,t, in D&sub2;O austauschbar OH), 7,38 (2H,br.s, austauschbar in D&sub2;O, NH&sub2;), 8,15 (1H,s), 8,43 (1H,s).
Gefunden: C 38,72; H 6,06; N 17,50%
für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub5;O&sub6;P · 1,5H&sub2;O
berechnet: C 38,80; H 6,01; N 17,41%.
m/z beobachtet: 375,1306;
für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub5;O&sub6;P (M&spplus;)
berechnet: 375,1308.

Verfahren B

Zu einer Lösung aus 9-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]adenin (300 mg, 0,65 mmol) in 80%-iger wäßriger Essigsäure (10 ml) wurde 10%-iges Pd-C (30 mg) gegeben, und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur und -druck insgesamt acht Stunden geschüttelt. Die Lösung wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert (Dichlormethan:Methanol, 95 : 5, dann 90 : 10 als Eluenten), wobei sich die Titelverbindung ergab (100 mg, 40%).

Verfahren C

Ein Lösung aus 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6-chlorpurin (0,63 g, 1,44 mmol) in ethanolischem Ammoniak (12 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß fünf Stunden bei 100ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein brauner Feststoff verblieb. Der Feststoff wurde über Silicagel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol, 90 : 10 als Eluent) und in 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]adenin (0,29 g) und 9-[2-diethoxyphosphorylmethoxy)-3- hydroxypropoxy]adenin getrennt. Das Acetatderivat wurde wie in Verfahren A hydrolysiert, und das Produkt der Hydrolyse wurde mit dem anfänglich chromatographierten Alkohol vereinigt, wobei sich die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl ergab (0,30 g, 55%).

Beispiel 7

9-[3-Hydroxy-2-phosphonomethoxy)propoxy]adenin und

Beispiel 8

9-[2-[Ethoxy(hydroxy)phosphorylmethoxy]-3-hydroxy-propoxy]adenin

Zu einer Lösung aus 9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)-3- hydroxypropoxy]adenin (90 mg, 0,24 mmol) in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) und trockenem DMF (0,5 ml) wurde Bromtrimethylsilan (0,19 ml, 1,44 mmol) gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der erhaltene Rückstand in Methanol gelöst. Die Lösung wurde erneut bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand erneut in Methanol gelöst und eingedampft. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt [Wasser (Volumen von 2 Säulen), dann 5% Methanol:Wasser (Volumen von 3 Säulen), dann 10% Methanol:Wasser (Volumen von 3 Säulen) als Eluenten], wobei sich nach Lyophilisation die Disäure (17 mg, 22%), Schmp. 197-203ºC, und der Monosäure/Monoester (30 mg, 36%), Schmp. 90-95ºC, ergab.

Daten für die Disäure (Beispiel 7).

IR: νmax (KBr-Preßling) 3550-2100 (breit), 1704, 1608, 1467, 1418, 1340, 1304, 1229, 1207, 1163, 1125, 1079, 925, 889, 778, 757, 730 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,54 (2H,m, CHCH&sub2;OH), 3,75 (3H,m, OCH&sub2;P + CH&sub2;CHCH&sub2;), 4,3-4,56 (2H,m, N-OCH&sub2;), 7,39 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,15 (1H,s), 8,48 (1H,s), 3,45 (3H,br.s, in D&sub2;O austauschbar PO(OH)&sub2; + CH&sub2;OH)
UV: λmax (EtOH) 259 nm.
Gefunden: C 31,02; H 4,50; N 19,85%
für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub5;O&sub5;P · 1,5H&sub2;O
berechnet: C 31,22; H 4,94; N 20,23%.
m/z: (FAB, Thioglycerin-Matrix) 320 (MH&spplus;).

Daten für den Monoester (Beispiel 8)

IR: νmax (KBr) 3600-2200 (breit), 1692, 1647, 1602, 1472, 1413, 1333, 1296, 1166, 1128, 1047, 953, 882, 795, 781, 729 cm&supmin;¹.
UV: νmax (EtOH) 259 nm.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,9 (3H,t,J=7Hz, P-(OCH&sub2;CH&sub3;), 3,54 (2H,m, CHCH&sub2;OH), 3,74 (1H,m, CHCH&sub2;OH), 3,83 (2H,d,J=8,8Hz, OCH&sub2;P), 3,96 (2H,m, P-OCH&sub2;CH&sub3;), 4,3-4,55 (2H,m, N-OCH&sub2;), 7,39 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,15 (1H,s), 8,46 (1H,s), 3,4 (2H, br.s, in D&sub2;O austauschbar, P-OH + CH&sub2;OH).
Gefunden: C 37,10; H 5,29; N 19,59%.
für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub5;O&sub6;P · 0,5H&sub2;O
berechnet: C 37,08; H 5,37; N 19,65%.
m/z: (FAB: Thioglycerin-Matrix) 348 (MH&spplus;).

Beispiel 9

9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)-3-hydroxypropoxy]guanin

Verfahren A

Ein Gemisch aus 9-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]guanin (300 mg, 0,6 mmol) und 5%-iges Pd-C (30 mg) in 80%-iger wäßriger Essigsäure (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur und -druck geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme beendet war, insgesamt 16 Stunden. Das Hydrierungsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol, 85 : 15 als Eluent), wobei sich die Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergab (84 mg, 30%).
Schmp. 129-133ºC.
IR: νmax (KBr) 3335, 3150, 2984, 2933, 1693, 1648, 1602, 1476, 1382, 1244, 1164, 1116, 1053, 1026, 972 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,23 (6H,t,J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,45-3,65 (2H,m, CH&sub2;OH), 3,7-3,85 (1H,m, CH&sub2;CHCH&sub2;), 3,9-4,2 (6H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2; + OCH&sub2;P), 4,2-4,5 (2H,m, N-OCH&sub2;CH), 4,84 (1H,t, J=5,5Hz, in D&sub2;O austauschbar, OH), 6,6 (2H,s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 7,96 (1H,s, H-8), 10,69 (1H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH).
Gefunden: C 39,15; H 5,50; N 17,14%.
für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub5;O&sub7;P · 0,5H&sub2;O
berechnet: C 39,00; H 5,79; N 17,49%.
m/z: (FAB mit positiven Ionen) 392 (M+H&spplus;).

Verfahren B

Eine Lösung aus 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-2-[bis-t-butoxycarbonyl)amino]-6-methoxypurin (0,28 g, 0,43 mmol) in Ethanol (4 ml) und 2M HCl (1 ml) wurde fünf Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (zuvor in Ethanol auf Silicagel absorbiert; Dichlormethan:Methanol, 80 : 20 als Eluent), wobei sich 9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)-3-hydroxypropoxy]guanin als ein blaßgelber Feststoff ergab (0,08 g, 47%).

Beispiel 10

9-[3-Hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propoxy]quanin

Zu einer Lösung aus 9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)-3- hydroxypropoxy]guanin (60 mg, 0,15 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) wurde Bromtrimethylsilan (0,5 ml, 3,75 mmol) gegeben. Die Lösung wurde drei Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst und die Lösung erneut bis zur Trockne eingedampft, wobei sich ein gebrochen weißer Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde mit Methanol verrieben, wobei sich die Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergab (34 mg, 66%).
Schmp. > 300ºC.
IR: νmax (KBr). 3385, 3159, 1715, 1645, 1598, 1384, 1157, 1109, 1060, 930, 772 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO], 3,52 (2H,m, CH&sub2;OH), 3,60-3,80 (3H,m, OCH&sub2;P + CH&sub2;CH), 4,25 (1H,dd, J=11Hz, J=7,1Hz, N-OCHB), 4,40 (1H,dd, J=11Hz, J=3,3Hz, N-OCHA), 6,61 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,00 (1H,s, H-8), 10,65 (1H,br.s, in D&sub2;O austauschbar NH), 2,6-4,1 (3H, breit, in D&sub2;O austauschbar OH, PO(OH)&sub2;).
Gefunden: C 31,59; H 4,11; N 20,42%
In C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub5;O&sub7;P · 0,25H&sub2;O
berechnet: C 31,81, H 4,27; N 20,61%.
m/z: (FAB mit positiven Ionen) 336 (M+H&spplus;).

Beispiel 11

2,6-Diamino-9-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]purin

Eine Lösung aus 6-Chlor-9-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]-2-formamidopurin (0,80 g, 1,96 mmol) in mit Ammoniakgas gesättigtem Methanol (10 ml) wurde in einem verschlossenen Stahlgefäß 5,5 Stunden bei 110ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand über Silicagel chromatographiert (eluiert mit Dichlormethan:Methanol, 90 : 10), wobei sich die Titelverbindung ergab (0,25 g, 35%).
Schmp. 139-141ºC (Acetonitril).
UV: λmax (EtOH) 256 (&epsi; 8.200), 280 (E 10.200) nm:
IR: νmax (KBr) 3443, 3404, 3320, 3152, 2984, 2940, 1662, 1644, 1608, 1586, 1505, 1480, 1414, 1403, 1360, 1338, 1277, 1265, 1241, 1229, 1221, 1187, 1163, 1113, 1098, 1052, 1024, 978, 881, 842, 789, 769, 750 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 1,24 (6H,t, J=7Hz, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 3,81 (2H, m, CH&sub2;), 3,92 (2H,d,J=7,98Hz, OCH&sub2;P), 4,06 (4H,m, (OCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 4,38 (2H,m, N-OCH&sub2;), 5,93 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar NH&sub2;), 6,79 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 7,88 (1H,s, H-8).
Gefunden: C 39,57; H 5,82; N 23,27%
für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub6;O&sub5;P · 0,1H&sub2;O
berechnet: C 39,80; H 5,90; N 23,21%.
m/z: beobachtet wurden: 360,1318
in C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub6;O&sub5;P(M&spplus;)
berechnet: 360, 1312.

Beispiel 12

2,6-Diamino-9-[2-phosphonomethoxy)ethoxy]purin

Zu einer Lösung aus 2,6-Diamino-9-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]purin (0,15 g, 0,41 mmol) in trockenem Dichlormethan (3 ml) und trockenem Dimethylformamid (1 ml) wurde Trimethylsilylbromid (0,55 ml, 4,1 mmol) gegeben, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Methanol gelöst. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene feste Rückstand mit Methanol verrieben, wobei sich die Titelverbindung ergab (75 mg, 59%).
Schmp. > 300ºC.
IR: νmax (KBr) 3369, 3145, 3138, 3120, 1658, 1617, 1593, 1532, 1485, 1455, 1419, 1405, 1368, 1285, 1232, 1163, 1118, 1059, 915, 886, 841, 781, 766, 741, 716 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,60 (2H,d,J=8,25Hz, OCH&sub2;P), 3,75 (2H,m, CH&sub2;), 4,37 (2H,m, NOCH&sub2;), 6,0 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar NH&sub2;), 6,82 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar NH&sub2;), 7,93 (1H,s, H-8), 2,5- 5,0 (breit, in D&sub2;O austauschbar PO(OH)&sub2; + Wasser aus dem Lösungsmittel).
Gefunden: C 30,28; H 4,81; N 26,03%
für C&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub6;O&sub5;P · 0,9H&sub2;O
berechnet: C 29,99; H 4,65; N 26,23%.

Beispiel 13

2-Amino-6-chlor-9-[2-(phosponomethoxy)ethoxy]purin

Zu einer Lösung aus 6-Chlor-9-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]-2-formamidopurin (0,370 g, 0,91 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde Trimethylsilylbromid (1,3 ml, 9,6 mmol) gegeben, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur drei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zusammen mit Aceton:Wasser, 1 : 1 (x 2) verdampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus heißem Wasser kristallisiert, wobei sich die Titelverbindung als ein gelb-brauner Feststoff ergab (0,15 g, 51%).
Schmp. 190-195ºC
IR: νmax (KBr) 3480, 3430, 3200, 3150, 2920, 1660, 1625, 1570, 1525, 1480, 1370, 1320, 1235, 1195, 1125, 1105, 1030, 995, 950, 920, 880, 780 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,63 (2H,d,J=8,52Hz, OCH&sub2;P), 3,81 (2H,m, CH&sub2;OCH&sub2;P), 4,45 (2H,m, N-OCH&sub2;), 2,75-5,25 (2H,breit, in D&sub2;O austauschbar, PO(OH)&sub2;), 7,11 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,37 (1H,s, H-8).
Gefunden: C 28,89; H 3,51; N 21,15%
für C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub5;PCl · 0,5H&sub2;O
berechnet: C 28,88; H 3,63; N 21,06%.
m/z: (FAB, Thioglycerin-Matrix) 324 (MH&spplus;, 100%).

Beispiel 14

2-Amino-6-methoxy-9-[2-(phosphonomethoxyethoxy]purin

Zu einer Lösung aus 6-Chlor-9-[2-(phosphonomethoxy)ethoxy]guanin (0,10 g, 0,31 mmol) in Methanol (3 ml) wurde Natriummethanolat (0,59 ml einer Lösung von 30 Gew.-% in Methanol, 3,1 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 50ºC gerührt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Methanol (20 ml) gewaschen und dazu wurde Amberlit* IR-120(plus)-Harz gegeben. (Es wurde ein kleiner Überschuß des Harzes dazugegeben, um eine Lösung mit pH 2,5 zu erhalten.) Die Lösung wurde filtriert, das Harz wurde mit Methanol:Wasser 1 : 1 (30 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit umgekehrten Phasen auf Siliciumdioxid gereinigt, indem als Eluent Wasser verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergab (70 mg, 71%).
UV: λmax (H&sub2;O) 248 (&epsi; 7.230), 280 (E 8.250) nm.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,38 (2H,d,J=8,35Hz, OCH&sub2;P), 3,70 (2H,m, CH&sub2;), 3,95 (3H,s, OCH&sub3;), 4,37 (2H,m, NOCH&sub2;), 4,4-5,0 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, PO(OH)&sub2;), 6,73 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,19 (1H,s, H-8).
* Warenzeichen

Beispiel 15

9-[(2-Hydroxy-2-oxo-1,4,2-dioxaphosphorinan-5-yl)methoxy]guanin

Eine Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (0,323 g, 1,57 mmol) in t-Butanol (15 ml) und DMF (2 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung aus 9-[3-Hydroxy- 2-(phosphonomethoxy)propoxy]guanin (0,105 g, 0,31 mmol) und N,N- dicyclohexyl-4-morpholinocarboxamidin (0,092 g, 0,31 mmol) in 50%-igem wäßrigem t-Butanol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde acht Stunden unter Rückfluß erwärmt, konnte sich über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen und wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft, zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben, und das Gemisch wurde durch ein Glasfaser-Filterpapier filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Feststoff wurde über DEAE-Sephadex* (HCO&sub3;-Form) gereinigt, indem mit einem linearen Gradienten wäßriger Triethylammoniumhydrogencarbonat-Lösung (pH 7,5) von 0,050M bis 0,250M eluiert wurde. Die gewünschte Komponente wurde in den 0,15M-Fraktionen gefunden.
Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft, indem zusammen mit Ethanol:Wasser, 3 : 1 (x3), eingedampft wurde, nachdem alle Spuren von Trimethylamin entfernt waren. Der Rückstand wurde in die Natriumsalzform überführt, indem eine wäßrige Lösung durch eine Säule aus DOWEX* 50W-X8 (Na&spplus;)-Harz hindurchgeleitet und mit Wasser eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als ein weißer amorpher Feststoff ergab (58 mg).
UV: λmax (H&sub2;O) 253 (&epsi; 11.600) nm.
IR: νmax (KBr) 3408, 3140, 2956, 1696, 1611, 1529, 1479, 1382, 1323, 1239, 1210, 1176, 1082, 1044, 1012, 961, 820, 792, 777 cm&supmin;¹.
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,40 (1H,dd, J=13,1Hz, J=3,4Hz, OCHBP), 3,54 (1H,dd, J=13,1Hz, J=8,4Hz, OCHAP), 3,77 (1H,m, CH), 3,91 (1H,ddd, J=11,5Hz, J=15,0Hz, J=2,3Hz, CHCBOP), 4,11 (1H,ddd, J=11,5Hz, J=9,7Hz, J=4,3Hz, CHCAOP), 4,20 (1H,dd, J=10,6Hz, J=3,4Hz, NOCHB), 4,29 (1H,dd, J=10,6Hz, J=6,6Hz, NOCHA), 6,85 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar NH&sub2;), 7,90 (1H,s, H-8), 10,99 (1H, br.s, in D&sub2;O austauschbar NH).

Beispiel 16

2,6-Diamino-9-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propoxy]purin

Eine Lösung aus 9-[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propoxy]-6-chlor-2-formamidopurin (0,16 g, 0,33 mmol) in ethanolischem Ammoniak (5 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß fünf Stunden bei 120ºC erwärmt. Die Lösung konnte sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein brauner Rückstand ergab. Der Rückstand wurde durch präparative DSC gereinigt (Dichlormethan:Methanol, 80 : 20), wobei sich 2,6-Diamino-9-[2- (diethoxyphosphorylmethoxy)-3-hydroxypropoxy]purin als ein farbloses Gummi ergab (0,065 g). Das Gummi (0,06 g, 0,15 mmol) wurde in trockenem DMF (1 ml) gelöst und dazu wurde Trimethylsilylbromid (0,3 ml, 1,53 mmol) gegeben. Nach drei Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in 50%-igem wäßrigen Aceton gelöst. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der nach Kristallisation aus heißem Wasser die Titelverbindung als einen cremigen Feststoff ergab (0,014 g, 27%).
¹H-NMR: δH [(CD&sub3;)&sub2;SO] 3,46-3,60 (2H,m, CH&sub2;OH), 3,65-3,85 (3H,m, CHOCH&sub2;P), 4,24 (1H,m, NOCHB), 4,42 (1H,m, NOCHA), 6,03 (2H, br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 6,88 (2H,br.s, in D&sub2;O austauschbar, NH&sub2;), 8,02 (1H,s, H-8), 3,3 (br.s, in D&sub2;O austauschbar, OH, PO(OH)&sub2;, Wasser im Lösungsmittel).
m/z (FAB, Thioglycerin-Matrix) 335 (MH&spplus;, 6%).

Antivirale Wirkung

1. Placue-Reduktionstest für Heroes Simolex-Viren 1 und 2

Auf Mehrfachplatten mit 24 Vertiefungen (Durchmesser der Vertiefung = 1,5 cm) ließ man Zellen (Vero oder MRC-5) bis zur Konfluenz wachsen. Die abgetropften monomolekularen Zellschichten wurden jeweils mit etwa 50 infektiösen Partikeln des Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1; Stamm HFEM) oder Herpes simplex-Virus 2 (HSV-2; Stamm MS) in 100 ul phosphatgepufferter Kochsalzlösung infiziert. Das Virus wurde eine Stunde bei Raumtemperatur adsorbiert. Nach der Adsorption wurde verbleibendes Impfmaterial von jeder Vertiefung entfernt und durch 0,5 ml Eagle's MEM, das 5% Serum neugeborener Kälber und 0,9% Agarose (A37) enthielt, ersetzt. Sobald sich die Agarose abgesetzt hatte, wurden Verdünnungen der Testverbindung, die in Eagle¹s MEM (5% Serum neugeborener Kälber enthaltend) hergestellt wurden, zugegeben, wobei jede Vertiefung 0,5 ml flüssiger Auflage erhielt. Die Testverbindung wurde so verdünnt, daß sich die folgenden Konzentrationsreihen ergaben: 200, 60, 20, 6 . . .0,06 ug/ml; daher lagen die Endkonzentrationen in dem Assay zwischen 100 ug/ml und 0,03 ug/ml. Die infizierten Kulturen wurden bei 37ºC in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 5% CO&sub2; inkubiert, bis deutlich Plaques sichtbar waren (2 oder 3 Tage für Verozellen, in der Regel ein Tag für MRC-5-Zellen).

2. Placue-Reduktionstest für Varicella Zoster-Virus

Auf Mehrfachplatten mit 24 Vertiefungen (Durchmesser der Vertiefung = 1,5 cm) ließ man MRC-5-Zellen bis zur Konfluenz wachsen. Die abgetropften monomolekularen Zellschichten wurden jeweils mit etwa 50 infektiösen Partikeln des Varicella Zoster- Virus (VZV; Ellen-Stamm) in 100 ul phosphatgepufferter Kochsalzlösung infiziert. Das Virus wurde eine Stunde bei Raumtemperatur adsorbiert. Nach der Adsorption wurde verbleibendes Impfmaterial von jeder Vertiefung entfernt und durch 0,5 ml Eagle's MEM ersetzt, das 5% durch Hitze inaktiviertes, fetales Kälberserum und 0,9% Agarose (A37) enthielt. Sobald sich die Agarose gesetzt hatte, wurden Verdünnungen der Testverbindung, die in Eagle's MEM (5% durch Hitze inaktiviertes, fetales Kälberserum enthaltend) hergestellt wurden, zugegeben, wobei jede Vertiefung 0,5 ml flüssiger Bedeckung erhielt. Die Testverbindung wurde so verdünnt, daß sich die folgenden Konzentrationsreihen ergaben: 200, 60, 20, 6 . . . 0,06 ug/ml; daher lagen die Endkonzentrationen in dem Assay zwischen 100 ug/ml und 0,03 ug/ml. Die infizierten Kulturen wurden bei 37ºC in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 5% CO&sub2; inkubiert, bis deutlich Plaques sichtbar waren (5 oder 6 Tage).
Die Kulturen aus 1 und 2 wurden in Formol-Kochsalz- Lösung fixiert, die Agarosebedeckungen wurden sorgfältig abgewaschen und dann wurden die monomolekularen Zellschichten mit Carbolfuchsin gefärbt. Zum Zählen der Plaques wurde ein Stereomikroskop verwendet. Die IC&sub5;&sub0; der Testverbindung wurde bestimmt (Konzentration des Arzneimittels, das die Anzahl der gebildeten Plaques im Vergleich zu der Anzahl der Plaques, die in den monomolekularen Virus-Kontrollschichten beobachtet wurden, um 50% hemmt). Zusätzlich wurden die monomolekularen Schichten auf Anzeichen von durch Arzneimittel hervorgerufener Zytotoxizität untersucht; die minimale Konzentration, bei der Zytotoxizität auftrat, wurde festgehalten.

3. CPE-Inhibierungstest (ausgebildete monomolekulare Schichtfür Lentiviren

3 · 10&sup4; Choroidplexus-Zellen von Schafen (SCP-Zellen) wurden in 100 ul Eagle's MEM mit Hank's-Salzen, das 10% durch Hitze inaktiviertes fetales Kälberserum (FCS) enthielt, auf einzelne Vertiefungen einer Mikrofilterplatte mit 96 Vertiefungen aufgebracht. Als die monomolekularen Schichten ausgebildet waren (nach 1 oder 2 Tagen Wachstum), wurden sie mit 200 ul Erhaltungsmedium (Eagle's MEM mit Hanks's-Salzen, das 0,5% FCS enthielt) gewaschen und mit 100 ul Visna-Virus (Stamm K184) im Erhaltungsmedium (20 TCID&sub5;&sub0;/ml) infiziert. Es wurden auf weiteren Mikrofilterplatten mit 96 Vertiefungen Proben mit Erhaltungsmedium durch 3-fache Verdünnung innerhalb eines Bereichs von 200-0,06 ug/ml verdünnt. 100 ul der verdünnten Proben wurden dann direkt auf die durch Viren infizierten monomolekularen Schichten überführt (daher lag die Endkonzentration in einem Bereich von 100-0,03 ug/ml) und bei 37ºC in einer angefeuchteten Atmosphäre, die 5% CO&sub2; enthielt, inkubiert, bis die durch Virus hervorgerufene CPE in den unbehandelten, durch Virus infizierten Kontrollproben maximal war (in der Regel 12-14 Tage). Die Platten wurden mit Formol-Kochsalz-Lösung fixiert und mit Kristallviolett angefärbt. Die durch Virus hervorgerufenen CPE wurde dann mikroskopisch bewertet und die minimale Konzentration der Probe, die vollständigen Schutz der monomolekularen Zell- Schichten (MIC) ergab, wurde bestimmt. Ergebnisse IC&sub5;&sub0; (ug/ml) MIC&sub5;&sub0; (ug/ml) Beispiel Nr. Herpes simples Virus Varicella Zostervirus Visna Virus Stamm Vero-Zellen

Toxizität

Bei Konzentrationen bis zu 30 ug/ml, war keine der Verbindungen für die in irgendeinem der Tests verwendeten monomolekularen Zellschichten zytotoxisch.

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:

in der

R&sub1; eine Hydroxy-, Amino- oder Chlorgruppe oder einen Rest OR&sub7; darstellt, wobei R&sub7; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylrest darstellt, in dem jede der Phenyleinheiten durch einen oder zwei aus Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;

R&sub2; eine Aminogruppe darstellt oder, falls R&sub1; eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R&sub2; auch ein Wasserstoffatom darstellen kann;

R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder einen Acyloxymethylrest darstellt;

R&sub4; einen Rest der Formel

darstellt, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander aus Wasserstoffatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten und gegebenenfalls substituierten Phenylresten ausgewählt sind; oder

R&sub3; und R&sub4; zusammen den Rest

bilden, wobei R&sub6; wie vorstehend definiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; eine Hydroxy- und R&sub2; eine Aminogruppe darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; eine Aminogruppe und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R&sub3; eine Hydroxymethylgruppe darstellt.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei sowohl R&sub5; als auch R&sub6; Wasserstoffatome darstellen.

6. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:

9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]adenin,

9-[2-(Phosphonomethoxy)ethoxy]adenin,

9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]guanin,

9-[2-(Phosphonomethoxy)ethoxy]guanin,

9-[2-[Ethoxy(hydroxy)phosphorylmethoxy]ethoxy]guanin,

9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)-3-hydroxypropoxy]adenin,

9-[3-Hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propoxy]adenin,

9-[2-Ethoxy(hydroxy)phosphorylmethoxy)-3-hydroxypropoxy]adenin,

9-[2-(Diethoxyphosphorylmethoxy)-3-hydroxypropoxy]guanin,

9-[3-Hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propoxy]guanin,

2,6-Diamino-9-[2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethoxy]purin,

2,6-Diamino-9-[2-phosphonomethoxy)ethoxy]purin,

2-Amino-6-chlor-9-[2-phosphonomethoxy)ethoxy]purin,

2-Amino-6-methoxy-9-[2-phosphonomethoxy)ethoxy]purin,

9-[(2-Hydroxy-2-oxo-1,4,2-dioxaphosphorinan-5-yl)-methoxy]guanin und

2,6-Diamino-9-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propoxy]purin.

7. 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethoxy]adenin.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, das umfaßt entweder

i) einen Imidazol-Ringschluß der Verbindung der Formel (II):

wobei X eine Formylaminogruppe darstellt; oder

ii) einen Pyrimidin-Ringschluß einer Verbindung der Formel (III):

in der Y eine Aminogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest darstellt, mit Diethoxymethylacetat oder Triethylorthoformiat, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub1; eine Hydroxy- und R&sub2; eine Aminogruppe darstellt; oder

iii) eine Kondensation einer Verbindung der Formel (IV):

mit einer Seitenketten-Zwischenstufe der Formel (V):

ZCH&sub2;-CHR&sub3;'OR&sub4; (V)

in der Z eine Abgangsgruppe darstellt;

und wobei in den Formeln (II) bis (V) die Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' bzw. R&sub4;' gleich den in Anspruch 1 definierten Resten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, bzw. R&sub4; sind oder Gruppen oder Atome darstellen, die in diese umzuwandeln sind; und

anschließend, falls erwünscht oder notwendig, Umwandlung der Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und/oder R&sub4;', falls es sich dabei um andere Reste als R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und/oder R&sub4; handelt, in die entsprechenden Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und/oder R&sub4; und/oder Umwandlung der Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;' und/oder R&sub4;', falls es sich dabei um die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und/oder R&sub4; handelt, in andere Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und/oder R&sub4;.

9. Zwischenstufe der Formel (III), wie in Anspruch 8 definiert.

10. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:

4-Chlor-6-[2-(diethoxyphosporylmethoxy)ethoxyamino]-5-formamidopyrimidin,

4-Chlor-6-[2-(diethoxyphosporylmethoxy)ethoxyamino]-2,5-diformamidopyrimidin,

6-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosporylmethoxy)propoxyamino]-4- chlor-5-formamidopyrimidin,

6-[3-Benzyloxy-2-(diethoxyphosporylmethoxy)propoxyamino]-4- chlor-2,5-diformamidopyrimidin,

6-[[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosporylmethoxy)propoxy]amino]-4- chlor-5-formamidopyrimidin und

6-[[3-Acetoxy-2-(diethoxyphosporylmethoxy)propoxy]amino]-4- chlor-2,5-diformamidopyrimidin.

11. Zwischenstufe der Formel (V), wie in Anspruch 8 definiert, wobei Z durch eine Aminooxygruppe ersetzt ist und R&sub4;' gleich R&sub4;, wie in Anspruch 1 definiert, ist.

12. Verbindung, ausgewählt aus:

Diethyl(1-aminooxymethyl-2-benzyloxyethoxy)methylphosphonat und

Diethyl[2-acetoxy-1-(aminooxymethyl)ethoxy]methylphosphonat.

13. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung von viralen Infektionen oder bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von viralen Infektionen oder bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen.

17. Verwendung von 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethoxy]adenin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von HIV(human immunodeficiency virus)-Infektionen.