DE69119074T2 - Kovalente-ther lipidnukleosid-konjugate - Google Patents

Kovalente-ther lipidnukleosid-konjugate

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft antivirale Verbindungen im allgemeinen und kovalente Konjugate von Etherlipiden und antiviralen Nucleosid-Analogen im besonderen, wobei die Konjugate eine antivirale Aktivität aufweisen. AUSGANGSSITUATION DER ERFINDUNG
  • Die gegenwärtig bevorzugte Behandlung zur Bekämpfung von Infektionen mit dem Human-Immunschwächevirus vom Typ 1 (HIV-1) erfolgt durch Verabreichung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder AZT an eine befallene Person. Siehe z. B. die US-P-4 724 232, erteilt an Rideout u. a.
  • C. Piantadosi u. a., PCT-Anmeldung US89 04 747 (veröffentlicht am 17. Mai 1990), offenbaren ein Verfahren zur Bekämpfung von HIV-1-Infektionen, das die Verabreichung verschiedener Etherlipidverbindungen in einer wirksamen Menge zur Hemmung der Replikation des Virus in infizierten Zellen aufweist. Siehe auch L. Kucera u. a., Aids Research and Human Retroviruses 6 (1990) 491.
  • Verschiedene Lipid-Derivate antiviraler Nucleoside und deren Einlagerung in Liposome werden in der PCT-Anmeldung WO 90/00 555 von K. Hostetler u. a. offenbart. Siehe auch K. Hostetler u. a., J. Biol. Chem. 256 (1990) 6112, 6113, Fig. 1.
  • Die US-P-4 291 024, erteilt an Turcotte, betrifft cytotoxische Liponucleotid-Analoge, und die US-P-4 921 951, erteilt an Shuto u. a. offenbart antineoplastische Nucleosid-Phospholipid-Konjugate.
  • Trotz früherer Anstrengungen gibt es einen ständigen Bedarf an neuen Methoden zur Behandlung von HIV-1-Infektionen. Die vorliegende Erfindung basiert auf unserer fortgesetzten Forschung auf diesem Gebiet. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Nachstehend werden kovalente Etherlipid-Nucleosid-Konjugate (oder "Lipid-Nucleosid-Konjugate") mit der folgenden Formel (I) sowie deren Salze offenbart:
  • mit den folgenden Bedeutungen:
  • R&sub1; ist ein gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest, der höchstens drei Doppelbindungen enthält. Vorzugsweise ist R&sub1; ein linearer C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest, der höchstens eine Doppelbindung enthält.
  • R&sub2; ist gleich H oder ein gesättigter oder ungesättigter C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Alkylrest, der höchstens drei Doppelbindungen enthält. Vorzugsweise ist R&sub2; gleich H oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest.
  • W&sub1; ist gleich S, O, (NHC(=O) oder NH. Vorzugsweise ist W&sub1; gleich NHC(=O).
  • W&sub2; ist gleich S, O, NHC(=O), OC(=O), NH oder eine kovalente Bindung. Vorzugsweise ist W&sub2; gleich O.
  • n ist gleich null oder eins.
  • X&sub1; und X&sub2; bedeuten unabhängig voneinander jeweils Sauerstoff oder eine kovalente Bindung, vorausgesetzt, daß bei n gleich null mindestens entweder X&sub1; oder X&sub2; gleich O (Sauerstoff) ist.
  • Y ist gleich H, F oder N&sub3;; Z gleich Hoder F; oder Y und Z zusammen sind eine kovalente Bindung (d. h. sie bilden eine Didehydro-Einheit). Vorzugsweise ist Y gleich H oder N&sub3;; Z ist gleich H; oder Y und Z zusammen sind eine kovalente Bindung. Noch besser ist Y gleich H oder N&sub3; und Z gleich H.
  • B ist eine Base, wie z. B. Adenin, Thymin, Cytosin, Guanin, Hypoxanthin, Uracil, 5-Fluorcytosin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, 2- Bromadenin und 2-Aminoadenin.
  • Außerdem werden nachstehend Lipid-Nucleosid-Konjugate mit der folgenden Formel (II) sowie deren Salze offenbart:
  • mit den folgenden Bedeutungen:
  • X ist gleich S, O, NHC(=O), OC(=O) oder NH, vorzugsweise gleich NHC(=O).
  • R' ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest mit höchstens vier Doppelbindungen, ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Acylrest mit höchstens vier Doppelbindungen, ein Phenyl- oder Naphthylrest. Vorzugsweise ist R' ein linearer gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub0;-Alkyres mit höchstens drei Doppelbindungen. Am besten ist R' ein linearer C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest mit höchstens einer Doppelbindung.
  • R" ist ein C&sub5;- bis C&sub6;-Cycloalkylen oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die nichtsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit Hydroxyl-, Phenyl-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Acyloxy-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylthio-, acylierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Amino-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylresten oder mit nichtsubstituierten oder phenyl- oder C&sub1;-C&sub5;-alkoxy-substituierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkoxyresten substituiert ist. Vorzugsweise ist R" ein linearer C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest, der nichtsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Hydroxyl-, Phenyl-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Acyloxy-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylthio-, acylierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Amino- oder mit nichtsubstituierten oder phenyl- oder C&sub1;-C&sub5;-alkoxy-substituierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Alkoxyresten substituiert ist. Noch besser ist R" ein linearer C&sub2;-C&sub4;- Alkylrest, der nichtsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Hydroxyl-, Phenyl-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Acyloxy-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylthio-, acylierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Amino- oder mit nichtsubstituierten oder phenyl- oder C&sub1;-C&sub5;-alkoxy-substituierten C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkoxyresten substituiert ist.
  • m ist gleich null oder eins.
  • X&sub1; und X&sub2; sind unabhängig voneinander jeweils Sauerstoff oder eine kovalente Bindung, vorausgesetzt, daß bei m gleich null mindestens entweder X&sub1; oder X&sub2; gleich O (Sauerstoff) ist.
  • n ist gleich 1 bis 3. Vorzugsweise ist n gleich 1.
  • R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; sind unabhängig voneinander jeweils entweder Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl.
  • Nuc ist gegeben durch
  • mit den folgenden Bedeutungen:
  • Y' ist gleich H, F oder N&sub3;; Z' gleich H oder F; oder Y' und Z' zusammen sind eine kovalente Bindung (d. h. sie bilden eine Didehydro- Einheit). Vorzugsweise ist Y' gleich H oder N&sub3;; Z' gleich H; oder Y' und Z' zusammen sind eine kovalente Bindung. Noch besser ist Y' gleich H oder N&sub3;, und Z' ist gleich H.
  • B' ist eine Base, wie z. B. Adenin, Thymin, Cytosin, Guanin, Hypoxanthin, Uracil, 5-Fluorcytosin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, 2- Bromadenin und 2-Aminoadenin.
  • Ein spezielles Beispiel von Verbindungen mit der obigen Formel (II) sind diejenigen mit der folgenden Formel (III) sowie deren Salze:
  • mit den folgenden Bedeutungen:
  • R&sub1;&sub1; ist ein gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest mit höchstens drei Doppelbindungen. Vorzugsweise ist R&sub1;&sub1; ein linearer C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8;- Alkylrest mit höchstens einer Doppelbindung.
  • R&sub1;&sub2; ist gleich H oder ein gesättigter oder ungesättigter C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest mit höchstens drei Doppelbindungen. Vorzugsweise ist R&sub1;&sub2; H oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest.
  • W&sub3; ist gleich S, O, NHC(=O), OC(=O) oder NH. Vorzugsweise ist W&sub3; gleich NHC(=O).
  • W&sub4; ist gleich S, O, NHC(=O), OC(=O) oder eine kovalente Bindung. Vorzugsweise ist W&sub4; gleich O.
  • m ist gleich null oder eins.
  • X&sub1; und X&sub2; sind unabhängig voneinander Sauerstoff oder eine kovalente Bindung, vorausgesetzt, daß bei m gleich null mindestens entweder X&sub1; oder X&sub2; gleich O (Sauerstoff) ist.
  • n ist gleich 1 bis 3. Vorzugsweise ist n gleich 1.
  • R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; sind unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl.
  • Nuc wurde weiter oben im Zusammenhang mit Formel (II) angegeben.
  • Offenbart werden außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Lipid-Nucleosid-Konjugat gemäß den obigen Formeln I, II oder III in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweisen, wobei das Lipid-Nucleosid- Konjugat in der Zusammensetzung in einer zur Bekämpfung von HIV-1 geeigneten Menge enthalten ist.
  • Ferner wird die Anwendung eines Lipid-Nucleosid-Konjugats gemäß den obigen Formeln I, II oder III zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Medikaments zur Bekämpfung einer HIV-1-Infektion bei einer befallenen Person offenbart.
  • Die erfindungsgemäßen Konjugate oder Salze können in einem Verfahren zur Bekämpfung von HIV-1-Infektionen bei einer befallenen Person eingesetzt werden, das die Verabreichung einer zur HIV-1-Bekämpfung wirksamen Menge eines Lipid-Nucleosid-Konjugats gemäß den obigen Formeln I, II oder III an die Person aufweist. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäße Phospholipid-Nucleosid-Konjugate (z. B. die Verbindungen A-D) können nach dem Schema 1 hergestellt werden. Die Ausgangs-Alkohole werden gemäß einer früheren Beschreibung synthetisiert. Siehe hierzu M. Marx u. a., J. Med. Chem. 31(1988) 858; S. Morris-Natschke u. a., J. Med. Chem. 29 (1986) 2114. SCHEMA 1 PHOSPHOLIPID-NUCLEOSID-KONJUGATE
  • Das Amidoalkylglycerin-Derivat wird mit Diphenylchlorphosphat in Pyridin phosphoryliert und ergibt einen entsprechenden Phosphatester. Siehe hierzu C. Piantadosi, L. Pharm. Sci. 62 (1973) 320. Die Phenylgruppen werden mittels Hydrogenolyse mit PtO&sub2; entfernt, um das Zwischenprodukt zu erhalten. Die Thio- und Sauerstoff-Etherderivate werden durch ein Alternativverfahren unter Verwendung von Phosphoroxychlorid und Triethylamin oder Pyridin phosphoryliert. Siehe hierzu Ether Lipids: Biochemical and Biomedical Aspects, 403 (Hrsg.: H. Mayold und F. Paltauf. 1983) C. Hong u. a., J. Med. Chem. 29 (1986) 2038. Die Phosphatidsäure- Derivate werden dann mittels einer Dicyclohexylcarbodiimid-(DCC-) Kondensation zu dem 5'-Hydroxyl des entsprechenden Nucleosids (NUC) konjugiert, und eine anschließende Umwandlung in das Natriumsalz ergab die gewünschten Produkte. Siehe E. Ryu u. a., J. Med. Chem. 25 (1982) 1322.
  • Die Synthese des Phosphonat-Analogen (z. B. Verbindung E) ist im Schema 2 dargestellt. SCHEMA 2 SYNTHESE VON PHOSPHONAT-NUCLEOSID-KONJUGATEN
  • Ausgehend von dem geeigneten Brompropan, siehe C. Marasco u. a., J. Med. Chem. 33 (1990) 985, wird das Halogenid durch Trimethylphosphit ersetzt und liefert das entsprechende Phosphonat. B. Arbuzov, Pure Appl. Chem. 9 (1964) 307. Die Methylschutzgruppen werden dann mit Trimethylsilylbromid abgespalten, siehe R. Bittmann u. a., Chem. Phys. Lipids 34 (1984) 201, und ergeben die erwartete Phosphonsäure. Die Kondensation des Phosphonsäure-Zwischenprodukts mit einem Nucleosid, wie z. B. AZT, erfolgt auf die übliche Weise zu dem Phosphonatprodukt.
  • Die Carnitin-Konjugate (z. B. die Verbindung AA) werden nach dem Schema 3 hergestellt. SCHEMA 3 SYNTHESE VON CARNITIN-NUCLEOSID-KONJUGATEN
  • Die Kondensation des Ausgangs-Zwischenprodukts mit dem Benzylester von Carnitin als dem Tetraphenylborat-Salz erfolgt mittels einer 2,4,6- Triisopropylbenzolsulfonylchlorid- (TPS-) Kupplung zu einem benzylveresterten Carnitin. Siehe U. Hintze und G. Gercken. Lipids 10 (1974) 20. Der Benzylester des veresterten Zwischenprodukts wird dann durch Hydrogenolyse mit Pd auf Aktivkohle gespalten und liefert die freie Carbonsäure Die Kondensation dieses Zwischenprodukts mit einem Nucleosid, wie z. B. AZT, erfolgt dann auf die übliche Weise und liefert das erwartete Produkt als Natriumsalz.
  • Die Pyrophosphat- oder Phosphonophosphat-Konjugate werden ausgehend von der Kondensation des geeigneten Dialkyl- oder Amidoalkylphosphatid- oder -phosphonsäure-Derivats mit dem geeigneten 5'-Monophosphomorpholidat- Nucleosid als N,N'-Dicyclohexylcarboxamidinium-Salz in Pyridin synthetisiert. Das Phosphophosphonat-Konjugat wird auf analoge Weise aus dem geeigneten Dialkyl- oder Amidoalkylphosphatidsäure-Verwandten und dem geeigneten 5'-Phosphonomorpholidat-Nucleosid als N,N'-Dicyclohexylcarboxamidinium-Salz synthetisiert.
  • Falls die oben offenbarten Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, betrifft die vorliegende Erfindung auch die enantiomeren Formen. Die Aufspaltung der Racemate in die enantiomeren Formen kann im letzten Schritt des Prozesses oder in dem entsprechenden vorhergehenden Schritt durch bekannte Verfahren erfolgen, zum Beispiel durch Umwandlung des Racemats mit einem optisch aktiven Reaktionspartner in ein diastereomeres Paar und dessen anschließende Aufspaltung.
  • Beispielhafte antivirale Nucleoside, die kovalent an den 5'- Kohlenstoff am Ribose-Ring gebunden werden können, um erfindungsgemäße Lipid-Nucleosid-Konjugate zu bilden, sind unter anderen 3'-Desoxythymidin; 3'-Fluor-3'-desoxythymidin; 2',3'-Didesoxycytidin; 2',3'-Didesoxy-5- fluorcytidin; 2',3'-Didesoxyadenosin; 3'-Azido-2',3'-didesoxyadenosin; 2'- Fluor-2',3'-didesoxyadenosin; 2',3'-Didesoxy-2-fluoradenosin; 2',3'- Didesoxy-2-chloradenosin; 2',3'-Didesoxy-2-bromadenosin; 2',3'-Didesoxy-2- aminoadenosin; 2',3'-Didesoxyguanosin; 3'-Azido-2',3'-Didesoxyguanosin; 3'- Azido-2',3'-Didesoxyuridin; 2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxycytidin und 2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxythymidin. Siehe allgemein H. Mitsuya u. a. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 (1985) 7096; H. Mitsuya und S. Broder. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83 (1986) 1911; P. Herdewijn u. a., J. Med. Chem. 30 (1987) 1276; C.-H. Kim u. a., J. Med. Chem. 30 (1987) 862; V. Marquez u. a., Biol. Chem. Pharm. 36 (1987) 2719; T. Haertle u. a., J. Cellular Biochem. Suppl. 11D (1987) 65; J. Balzarini u. a., Biochem. Biophys. Res. Comm. 145 (1987) 277; M. Baba u. a., Biochem. Biophys. Res. Comm. 145 (1987)1080; R. Schinazi u. a., J. Cellular Biochem. Suppl. 11D (1987)74; Y. Hamamoto u. a., Antimicrob. Agents and Chemother. 31 (1987) 907. Konjugate von 3'-Azido-3'-desoxythymi din werden bevorzugt.
  • Die folgenden Verbindungen veranschaulichen die Verbindungen der obigen Formel I. Diese Verbindungen können nach den hier beschriebenen Verfahren oder nach Abwandlungen dieser Verfahren, die angesichts der vorliegenden Offenbarung für den Fachmann offensichtlich sind, hergestellt werden.
  • (A) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamido-2-ethoxypropan;
  • (B) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-hexadecyloxy- 2-ethoxypropan;
  • (C) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-hexadecylthio- 2-methoxypropan;
  • (D) 2',3'-Didesoxyinosin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2- ethoxypropan;
  • (E) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-phosphon-D,L-3-hexadecyloxy-2- methoxypropan;
  • (F) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamido-2-hexadecyloxypropan;
  • (G) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamido-2-palmitoylpropan;
  • (H) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-diphosphat-D,L-3-octadecanamido- 2-ethoxypropan;
  • (I) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-phospho-1-phosphono-D,L-3- octadecanamido-2-ethoxypropan;
  • (J) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-phosphon-1-phospho-D,L-3- octadecanamido-2-ethoxypropan;
  • (K) 3'-Desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2- ethoxypropan;
  • (L) 3'-Fluor-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-hexadecyloxy- 2-ethoxypropan;
  • (M) 2',3'-Didesoxycytidin-5'-monophosphat-D,L-3-hexadecylthio-2- methoxypropan;
  • (N) 2',3'-Didesoxy-5-fluorcytidin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamido-2-ethoxypropan;
  • (O) 2',3'-Didesoxyadenosin-5'-phosphon-D,L-3-hexadecyloxy-2- methoxypropan;
  • (P) 3'-Azido-2',3'-didesoxyadenosin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamido-2-hexadecanoylpropan;
  • (Q) 3'-Azido-2',3'-didesoxyadenosin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamido-2-palmitoylpropan;
  • (R) 2'-Fluor-2',3'-didesoxyadenosin-5'-diphosphat-D,L-3- octadecanamido-2-ethoxypropan;
  • (S) 2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxycytidin-5'-phospho-1-phosphon- D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan;
  • (T) 3'-Azido-2',3'-didesoxyuridin-5'-phosphon-1-phospho-D,L-3- octadecanamido-2-ethoxypropan;
  • (U) 2',3'-Didesoxy-2-fluoradenosin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamido-2-ethylpropan;
  • (V) 2',3'-Didesoxy-2-chloradenosin-5'-monophosphat-D,L-3- hexadecyloxy-2-ethylpropan;
  • (W) 2',3'-Didesoxy-2-aminoadenosin-5'-monophosphat-D,L-3- hexadecylthio-2-hexadecylthiopropan;
  • (X) 2',3'-Didesoxy-2-bromadenosin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamido-2-octadecanamidopropan;
  • (Y) 2',3'-Didesoxyguanosin-5'-phosphon-D,L-3-hexadecylamino-2- hexadecylaminopropan;
  • (Z) 3'-Azido-2',3'-didesoxyguanosin-5'-monophosphat-D,L-3- octadecanamino-2-hexadecyloxypropan; und
  • (A') 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-diphosphat-D,L-3-hexadecyloxy-2- ethoxypropan.
  • Die folgenden Verbindungen veranschaulichen die Verbindungen gemäß der obigen Formel II. Diese Verbindungen können gleichfalls nach den hier beschriebenen Verfahren oder nach Abwandlungen dieser Verfahren, die angesichts der vorliegenden Offenbarung für den Fachmann offensichtlich sind, hergestellt werden.
  • (AA) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-butyrat-γ-N,N,N- trimethylammonium-β-(1-phospho-2-ethoxy-3-hexadecyloxypropan); und
  • (BB) 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-butyrat-γ-N,N,N- trimethylammonium-β-(1-phospho-2-ethoxy-3-octadecanamidopropan).
  • Die hier offenbarten Lipid-Nucleosid-Konjugate können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder ihrer nicht pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt werden. Die nicht pharmazeutisch annehmbaren Salze sind als Zwischenprodukte für die Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendbar. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Salze, welche die gewünschte biologische Aktivität der Ausgangsverbindung beibehalten und keine unerwünschten toxikologischen Wirkungen vermitteln, Beispiele derartiger Salze sind (a) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; und Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie z. B. mit Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Palmitinsäure Alginsäure Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Polygalacturonsäure und dergleichen; sowie (b) Salze, die aus elementaren Anionen gebildet werden, wie z. B. aus Chlor, Brom und Iod.
  • Die oben beschriebenen Lipid-Nucleosid-Konjugate können mit einem inerten pharmazeutischen Träger zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur enteralen oder parenteralen Verabreichung kombiniert werden. Da die oben beschriebenen Verbindungen die Wirkstoffe in diesen Zusammensetzungen darstellen, sollten sie in einer zum Erreichen der beabsichtigten Behandlung wirksamen Menge enthalten sein. Für die Herstellung dieser Zusammensetzungen können pharmazeutische Träger verwendet werden, die an alle herkömmlichen Verabreichungsformen angepaßt sind, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen und dergleichen. Als Injektionsmedium wird vorzugsweise Wasser verwendet, das im Falle von Injektionslösungen die üblichen Zusätze enthält, wie z. B. Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer. Zu derartigen Zusätzen gehören beispielsweise Humanserumalbumin und dessen sythetische Analoge, Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie z. B. Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) und Polymere mit hohem Molekulargewicht (wie z. B. flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägermaterial ien für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Zu den festen Trägermaterialien gehören beispielsweise Stärke, Lactose, Mannitol Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Fettsäuren mit hohem Molekulargewicht (wie z. B. Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste Polymere mit hohem Molekulargewicht (wie z. B. Polyethylenglycole). Zur oralen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können auf Wunsch Geschmackstoffe und/oder Süßmittel enthalten.
  • Ein Verfahren zur Bekämpfung einer Infektion mit dem Human- Immunschwächevirus vom Typ 1 (HIV-1) bei einer befallenen Person weist die Verabreichung eines hier beschriebenen Lipid-Nucleosid-Konjugats an die Person in einer wirksamen Menge zur Replikationshemmung des infektiösen Virus in der Person auf. Ebenso weist ein Verfahren zur Bekämpfung einer Infektion von Zellen mit dem Human-Immunschwächevirus vom Typ 1 (HIV-1) die Verabreichung eines hier beschriebenen Lipid-Nucleosid-Konjugats an die Zellen in einer wirksamen Menge zur Replikationshemmung des Virus in den Zellen auf. Die Verabreichung des Lipid-Nucleosid-Konjugats an eine befallene Person kann durch jedes geeignete Mittel erfolgen, wie z. B. durch intravenöse Verabreichung, subcutane Verabreichung und orale Verabreichung.
  • Die zu verabreichende Dosis des Lipid-Nucleosid-Konjugats hängt von den verschiedensten Faktoren ab, wie z. B. von der Verabreichungsart, der Spezies, dem Alter und dem Zustand des Patienten. Gewöhnlich beträgt die zu verabreichende Dosis etwa 0,05 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 75 mg pro kg Körpergewicht und am besten etwa 0,5 bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht.
  • In den nachfolgenden Beispielen wurden Protonen-Kernresonanzspektren in CDCl&sub3; entweder an einem BRUKER 300-MHz- oder an einem VARIAN 400-MHz- Spektrometer aufgenommen. Chemische Verschiebungen sind in millionstel Teilen (ppm), bezogen auf das interne Tetramethylsilan, angegeben. Infrarotspektren wurden an einem Perkin-Elmer 1320 Spektrometer von Dünnschichten aufgenommen. Schmelzpunkte wurden an einem Thomas-Hoover Kapillarschmelzpunktbestimmungsgerät bestimmt und sind unkorrigiert. Mikroanalysen wurden von der Atlantic Microlab Inc. ausgeführt. Massenspektrometrische Daten wurden von einem VG70S Massenspektrometer gewonnen. Alle Reaktionen wurden unter Überdruck von trockenem Stickstoff mit trockenen Lösungsmitteln ausgeführt. Tetrahydrofuran (THF) wurde von Na und Benzophenon destilliert, Dichlormethan (DCM) von Phosphorpentoxid. Triethylamin (Et&sub3;N) von KOH, und Pyridin wurde über KOH aufbewahrt. Die chromatographische Reinigung wurde unter Verwendung von Kieselgel 60 (230- 400 mesh) ausgeführt. Dünnschichtchromatographie-Platten wurden durch Ioddampf, Molybdänphosphat-Sprühnebel und Verkohlen nach Besprühen mit Schwefelsäure sichtbar gemacht. BEISPIEL 1 (±)-3-Octadecanamido-2-ethoxypropyldiphenylphosphat.
  • In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem Stickstoffeinlaß und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurde eine Lösung von (0,7 ml, 3,39 mmol) Diphenylchlorphosphat in 10 ml wasserfreiem Ether gegeben. Die Lösung wurde auf 4ºC abgekühlt, und dann wurde eine Lösung des Ausgangs-Amidoalkylglycerins¹ (1,0 g, 2,6 mmol) in 15 ml Pyridin und 5 ml Ether zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 3 Stunden lang auf 52ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ether verdünnt, zweimal mit 25 ml-Portionen destilliertem Wasser, einmal mit 25 ml kalter 0,5 N HCl und einmal mit 25 ml destilliertem Wasser extrahiert. Die Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und ergab ein blaßgel bes Öl. Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (diskontinuierlicher Gradient von Hexan:Ethylacetat 10:1 bis 1:1 als Elutionsmittel) ergab 961 mg Reinprodukt (60,1%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 31 H, ( &sub2;)&sub1;&sub4;, &sub3;CH&sub2;O], 1,55 (m, 2 H, NH-C-CH&sub2; &sub2;), 2,15 (t, 2 H, NH-C- &sub2;), 3,3-3,6 (m, 5 H, CH&sub3; &sub2;O- &sub2;NH), 4,25 (m, 2 H, &sub2;OP), 5,9 (t, 1 H, NH), 7,15-7,35 [m, 10 H, (O &sub6; &sub5;)&sub2;]. BEISPIEL 2 (±)-3-Octadecanamido-2-ethoxypropylphosphatidsäure.
  • In eine Parr-Hydrierflasche wurde eine Lösung von 500 mg (±)-3- Octadecanamido-2-ethoxypropyldiphenylphosphat, hergestellt nach dem obigen Beispiel 1, in 100 ml wasserfreiem Ethanol eingebracht. Der Lösung wurden vor dem Einbringen in den Hydrierapparat 69 mg PtO&sub2; zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einen Wasserstoffdruck von 14,5 psi gesetzt und bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 100 Minuten waren 6 psi verbraucht, und die Dünnschichtchromatographie (TLC) (CHCl&sub3;:MeOH:H&sub2;O, 70:35:4) zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial an. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite saugfiltriert, und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Das entstandene Öl wurde in 25 ml Pyridin aufgenommen, im Vakuum eingeengt und unter Vakuum getrocknet und ergab 352 mg (93,3%) Reinprodukt in Form von feinkörnigem Pulver. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 31 H, ( &sub2;)&sub1;&sub4;, &sub3;CH&sub2;O], 1,55 (m, 2 H, NH-C-CH&sub2; &sub2;), 2,25 (t, 2 H, NH-C- &sub2;), 3,3-3,75 (m, 5 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;NH), 4,15 (m, 2 H, &sub2;OP), 6,7 (t, 1 H, ). BEISPIEL 3 (±)-3-Hexadecyloxy-2-ethoxypropylphosphatidsäure.
  • In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem Stickstoffeinlaß und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurde eine Lösung von Phosphoroxychlorid (0,62 ml, 6,6 mmol) in 5 ml THF eingebracht. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und es wurde eine Lösung des Ausgangs-Dialkylglycerins (2,0 g, 5,8 mmol) und von Pyridin (1,4 ml, 17,3 mmol) in 15 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 0ºC gehalten, und dann wurden 10 ml 10%-iges Natriumbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 20 min gerührt und in 30 ml Eiswasser geschüttet. Die Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von 2 N HCl angesäuert und dann zweimal mit 30 ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt, in 100 ml Pyridin aufgenommen, eingeengt und unter Vakuum getrocknet und ergab 1,5 g (46%) des Produkts als wachsähnlichen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 29 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;, &sub3;CH&sub2;O], 1,4 (m, 2 H, OCH&sub2; &sub2;), 3,4-3,7 (m, 7 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;O &sub2;), 3,85 (m, 2 H, &sub2;OP). BEISPIEL 4 (±)-3-Hexadecylthio-2-methoxypropylphosphatidsäure.
  • In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem Stickstoffeinlaß und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurde eine Lösung von Phosphoroxychlorid (0,6 ml, 7 mmol) in 1 ml Hexan eingebracht. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und eine Lösung von Triethylamin (1 ml, 10 mmol) in 1 ml Hexan wurde tropfenweise zugesetzt. Das Ausgangs-Thioalkylglycerin² (1,6 g, 5 mmol) wurde mit Toluol azeotrop getrocknet und das Volumen auf 10 ml reduziert. Dies wurde dann tropfenweise der POCl&sub3;/Et&sub3;N-Lösung zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein ml Wasser wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 25 ml-Portionen Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde in 50 ml Pyridin aufgenommen, 2 Stunden lang auf 50ºC erhitzt und im Vakuum eingeengt. Die Kieselgel- Chromatographie (CHCl&sub3;:MeOH:NH&sub4;OH, 70:35:1 bis 70:35:7 als Elutionsmittel) ergab 535 mg des Produkts. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,2 [bs, 26 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;], 1,4 (m, 2 H, SCH&sub2; &sub2;), 2,4 (t, 2 H, S &sub2;CH&sub2;), 2,5 (m, 2 H, CH &sub2;S), 3,4-3,7 (m, 4 H, &sub3;O CH&sub2;S), 4,0 (bm, 2 H, &sub2;OP). BEISPIEL 5 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2- ethoxypropan (Verbindung A).
  • In einen 25 ml-Rundkolben wurden (±)-3-Octadecanamido-2- ethoxypropylphosphatidsäure (100 mg, 0,22 mmol) und AZT (43 mg, 0,16 mmol) eingebracht. Die beiden Reaktionspartner wurden dann durch dreimaliges Entfernen von 3 ml Pyridin im Vakuum azeotrop getrocknet. Dieser Aufschlämmung wurde Dicyclohexylcarbodiimid (220 mg, 1,07 mmol) zugesetzt, und die Reaktionspartner wurden wiederum viermal mit 3 ml-Portionen Pyridin azeotrop getrocknet. Die Lösung wurde dann auf ein Endvolumen von 3 ml verdünnt, der Rundkolben wurde zugestöpselt und vier Tage lang in einen Exsikkator gestellt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 g Wasser zugesetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und das entstandene Wachs wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Gradient von CHCl&sub3;:MeOH, 15:1 bis 2:1 als Elutionsmittel) gereinigt und ergab das Reinprodukt. Das Produkt wurde in 11 ml CHCl&sub3;:MeOH:H&sub2;O (4:6:1) aufgelöst, in einen Rundkolben eingebracht und 1 Stunde lang mit 1,5 g vorgequollenem mikrogranuliertem Whatman Carboxymethylcellulose-Kationen- (Ca&spplus;)-austauscherharz gerührt. Das Harz wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ergab 32 mg des Produkts in Form des Natriumsalzes (21%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 31 H, ( &sub2;)&sub1;&sub4;, &sub3;CH&sub2;O], 1,55 (m, 2 H, NH-C-CH&sub2; &sub2;), 1,8 (s, 3 H, Thymidin CH&sub3;), 2,1 (t, 2 H, NH-C- &sub2;), 2,2 (t, 2 H, Thymidin 2' CH&sub2;), 3,2-3,5 (m, 5 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;NH), 3,75 (m, 2 H, &sub2;OP), 3,85 (m, 1 H, Thymidin 4' ), 3,95 (m, 2 H, Thymidin 5' &sub2;), 4,35 (m, 1 H, Thymidin 3' ), 6,1 (m, 1 H, Thymidin 1' ) 6,95 (t, 1 H, ), 7,4 (s, 1 H, Thymidin C&sub6;-Proton), 11,3 (bs, 1 H, Diimid NH). FAB-Massenspektrum (M + 2Na)&spplus;; theoretisch 759,3795; beobachtet 759,3839 (2,0 ppm). BEISPIEL 6 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-hexadecyloxy-2- ethoxypropan (Verbindung B).
  • Diese analoge Verbindung wurde auf entsprechende Weise wie 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan aus 110 mg (±)-3-Hexadecyloxy-2-ethoxypropylphosphatidsäure (0,26 mmol), 50 mg AZT (0,19 mmol) und 250 mg DCC (1,24 mmol) hergestellt und ergab 37 mg Reinprodukt (28%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 29 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;, &sub3;CH&sub2;O], 1,5 (m, 2 H, OCH&sub2; &sub2;), 1,8 (s, 3 H, Thymidin CH&sub3;), 2,25 (m, 2 H, Thymidin 2' CH&sub2;), 3,2-3,5 (m, 7 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;O &sub2;), 3,8 (m, 2 H, &sub2;OP), 3,9 (m, 1 H, Thymidin 4' ), 3,95 (m, 2 H, Thymidin 5' &sub2;), 4,35 (m, 1 H, Thymidin 3' ), 6,1 (m, 1 H, Thymidin 1' ), 7,4 (s, 1 H, Thymidin C&sub6;-Proton), 11,3 (bs, 1 H, Diimid NH), FAB-Massenspektrum (MH + Na)&spplus;; theoretisch 696,3713, beobachtet 696,3681 (4,6 ppm). BEISPIEL 7 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-hexadecylthio-2- methoxypropan (Verbindung C).
  • Diese analoge Verbindung wurde auf entsprechende Weise wie 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan hergestellt (aus 87 mg (±)-3-Hexadecylthio-2-ethoxypropylphosphatidsäure (0,20 mmol), 43 mg AZT (0,16 mmol) und 227 mg DCC (1,1 mmol)) und ergab 32 mg Reinprodukt (23%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 26 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;], 1,45 (m, 2 H, SCH&sub2; &sub2;), 1,8 (s, 3 H, Thymidin CH&sub3;), 2,25 (m, 2 H, Thymidin 2' CH&sub2;), 2,4 (t, 2 H, S- &sub2;), 2,6 (d, 2 H, &sub2;-S), 3,3 (s, 3 H, &sub3;O), 3,5 (m, 1 H, CH&sub3;O ), 3,9-4,1 (m, 5 H, &sub2;OP, Thymidin 4' , 5' &sub2;), 4,4 (m, 1 H, Thymidin 3' ), 6,1 (m, 1 H, Thymidin 1' ), 7,4 (s, 1 H, Thymidin C&sub6;-Proton), 11,3 (bs, 1 H, Diimid NH). FAB-Massenspektrum (MH + Na)&spplus;; theoretisch 698,3328, beobachtet 698,3344 (2,2 ppm). BEISPIEL 8 2',3'-Didesoxyinosin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan (Verbindung D).
  • Diese analoge Verbindung wurde auf entsprechende Weise wie 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan aus 92 mg (±)-3-Octadecanamido-2-ethoxypropylphosphatidsäure (0,20 mmol), 35 mg DDI (0,15 mmol) und 200 mg DCC (1,0 mmol) hergestellt und ergab 23 mg Reinprodukt (22%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 31 H, ( &sub2;)&sub1;&sub4;, &sub3;CH&sub2;O], 1,55 (m, 2 H, NH-C- &sub2;CH&sub2;), 1,7 (m, 2 H, Inosin 2' &sub2;), 2,1 (m, 4 H, NH-C- &sub2;, Inosin 3' &sub2;), 3,1-4,1 (m, 10 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;NH, &sub2;OP, Inosin 4' , 5' &sub2;), 6,1 (m, 1 H, Inosin 1' CH), 6,95 (t, 1 H, ), 7,4 (s, 1 H, Inosin C&sub8;-Proton), 11,3 (bs, 1 H, Diimid NH), FAB-Massenspektrum (M + Na)&spplus;; theoretisch 728,3739, beobachtet 728,3738 (0,2 ppm). BEISPIEL 9 (±)-3-Hexadecyloxy-2-methoxypropyldimethylphosphonat.
  • In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem Stickstoffeinlaß und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurde eine Lösung des Ausgangs-Dialkylhalogenids (954 mg, 2,4 mmol) in Trimethylphosphit (4,987 g, 30,2 mmol) eingebracht. Die Lösung wurde 90 Stunden lang unter ständigem Rühren auf 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Gradient von Petrolether:Ether, 10:1 bis 1:1 als Elutionsmittel) und ergab 741 mg des Produkts (80%) als gelbes dickflüssiges Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H endständiges Methyl), 1,1- 1,3 [m, 26 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;], 1,57 (m, 2 H, OCH&sub2; &sub2;), 2,08 (m, 2 H, &sub2;-P), 3,4- 3,6 (m, 7 H, &sub3;OCH &sub2;O &sub2;), 3,75 [m, 7 H, CH&sub3;O , P(O &sub3;)&sub2;]. BEISPIEL 10 (±)-3-Hexadecyloxy-2-methyloxypropylphosphonsäure.
  • In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem Stickstoffeinlaß und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurde eine Lösung von 6 (740 mg, 1,92 mmol) in 10 ml alkoholfreiem Chloroform eingebracht. Dieser Lösung wurde tropfenweise Bromtrimethylsilan (1,6 g, 10,6 mmol) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das entstandene Öl wurde in 25 ml THF:H&sub2;O (8:2) aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Ether: Acetonitril (1:5) umkristallisiert und ergab 577 mg Reinprodukt (85%) in Form eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 59-61ºC). Das Produkt wurde in 50 ml Pyridin aufgenommen, das Pyridin im Vakuum entfernt, und dann unter Vakuum getrocknet, ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 26 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;], 1,57 (m, 2 H, OCH&sub2; &sub2;), 2,12 (m, 2 H, &sub2;-P), 3,4-3,6 (m, 7 H, &sub3;OCH &sub2;OCH&sub2;), 3,75 (m, 1 H, CH&sub3;O ), BEISPIEL 11 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-phosphon-D,L-3-hexadecyloxy-2-methoxypropan (Verbindung E).
  • Diese analoge Verbindung wurde auf entsprechende Weise wie 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan aus 100 mg (±)-3-Hexadecyloxy-2-O-methoxypropylphosphonsäure (0,26 mmol), 50 mg AZT (0,19 mmol) und 250 mg DCC (1,24 mmol) hergestellt und ergab 29 mg Reinprodukt (23%), ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m, 29 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;, &sub3;CH&sub2;O], 1,5 (m, 2 H, OCH&sub2; &sub2;), 1,8 (s, 3 H, Thymidin CH&sub3;), 2,25 (m, 2 H, Thymidin 2' CH&sub2;), 3,2-3,5 (m, 7 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;O &sub2;), 3,7 (m, 2 H, &sub2;P), 3,9 (m, 1 H, Thymidin 4' ), 3,95 (m, 2 H, Thymidin 5' &sub2;), 4,4 (m, 1 H, Thymidin 3' ), 6,1 (m, 1 H, Thymidin 1' ), 7,4 (s, 1 H Thymidin C&sub6;-Proton), 11,3 (bs, 1 H, Diimid NH), FAB-Massenspektrum (M + Na)&spplus;; theoretisch 688,3426, beobachtet 688,3437 (1,6 ppm). BEISPIEL 12 (±)-3-Hexadecyloxy-2-ethoxypropylphosphocarnitinbenzylester.
  • In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem Stickstoffeinlaß und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurde eine Lösung (243 mg, 0,45 mmol) von (±)-3-Hexadecyloxy-2- ethoxypropylphosphatidsäure in 10 ml Pyridin eingebracht. Dieser Lösung wurden 778 mg (1,36 mmol) des Benzylesters von Carnitin in Form von Tetraphenylborat-Salz&sup9;, 412 mg (1,36 mmol) 2,4,6- Triisopropylbenzolsulfonylchlorid und weitere 15 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht fortlaufend bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 2,5 ml destilliertes Wasser zugesetzt, und das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und das blaßrosafarbene Öl wurde dreimal mit 30 ml-Portionen Ether extrahiert. Der Extrakt wurde 4 Stunden lang auf 0ºC abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das entstandene gelbe Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Gradient CHCl&sub3;:MeOH, 10,1:1 bis 1:1) und ergab 180 mg Reinprodukt (56%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,4 [m, 29 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;, &sub3;CH&sub2;O], 1,5 (m, 2 H, OCH&sub2; &sub2;), 2,7 (m, 2 H, P-O-CH &sub2;C00-), 3,3-4,3 [m, 18 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;O &sub2;, &sub2;N(CH&sub3;)&sub3;], 3,85 (m, 3 H, &sub2;OPO ), 5,1 (m, 2 H, O &sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,35 (bs, 5 H, &sub6;H&sub5;). BEISPIEL 13 (±)-3-Hexadecyloxy-2-ethoxypropylphosphocarnitin.
  • Diese analoge Verbindung wurde auf entsprechende Weise wie (±)-3- Octadecanamido-2-ethoxypropylphosphatidsäure aus 110mg (±)-3-Hexadecyloxy- 2-ethoxypropylphosphocarnitinbenzylester und einer katalytischen Menge Pd/C hergestellt und ergab 88 mg des Produkts (93%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1-1,4 [m, 29 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;, &sub3;CH&sub2;O], 1,5 (m, 2 H, OCH&sub2; &sub2;), 2,7 [m, 2 H, &sub2;N(CH&sub3;)&sub3;], 3,3-3,7 [m, 18 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;O &sub2;, P-O-CH &sub2;-COO-, N( &sub3;)&sub3;], 3,95 (m, 3 H, &sub2;OPO ), BEISPIEL 14 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-α-carboxyphosphocholin-D,L-3-hexadecyloxy-2- ethoxypropan (Verbindung AA).
  • Diese analoge Verbindung wurde auf entsprechende Weise wie 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan aus 75 mg (±)-3-Hexadecyloxy-2-ethoxypropylphosphocarnitin (0,12 mmol), 32 mg AZT (0,12 mmol) und 160 mg DCC (0,8 mmol) hergestellt und ergab 41 mg Reinprodukt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H endständiges Methyl), 1,1-1,3 [m 29 H, ( &sub2;)&sub1;&sub3;, &sub3;CH&sub2;O], 1,5 (m, 2 H, OCH&sub2; &sub2;), 1,8 (s, 3 H, Thymidin CH&sub3;), 2,25 (m, 2 H, Thymidin 2' CH&sub2;), 2,7 [m, 2 H, &sub2;N(CH&sub3;)&sub3;], 3,2-4,0 [m, 24 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;O &sub2;, &sub2;OPO &sub2;COO, N( &sub3;)&sub3;, Thymidin 4' und 5' &sub2;], 4,35 (m, 1 H, Thymidin 3' ), 6,1 (m, 1 H, Thymidin 1' ), 7,4 (s, 1 H, Thymidin C&sub6;-Proton), 11,3 (bs, 1 H, Diimid NH), FAB-Massenspektrum (MH)&spplus;; theoretisch 817,4840, beobachtet 817,4867, 3,2 ppm. BEISPIEL 15 Anti-HIV-1-Aktivität von Lipid-Nucleosid-Konjugaten.
  • Die hemmenden Wirkungen von Lipid-Nucleosid-Konjugaten den Human- Immunschwächevirus vom Typ 1 (HIV-1-Virus) in Zellen wurden nach dem Plaquebestimmungsverfahren von L. Kucera u. a., Aids Research and Human Retroviruses 6 (1990) 491 untersucht. Einschichtige CEM-SS-Zellrasen wurden, kurz gesagt, mit HIV-1 infiziert. Infizierte Zellen wurden mit RPMI-1640 plus 10% FBS überschichtet, das mit verschiedenen Konzentrationen des Hemmstoffs ergänzt war. Als positive Kontrollen wurden AZT und Didesoxymosin (DDI) verwendet. Die Plaques wurden fünf Tage nach der Infektion gezählt. Bei diesem Test sind synzytienbildende HIV-1-Plaques als große, vielzellige Herde (10 bis 25 Zellkerne/Synzytium) erkennbar, die entweder braun und granulös oder durchsichtig erscheinen. Da die Anzahl der synzytienbildenden HIV-1-Plaques mit der reversen Transkriptase (RT) und der p24-Antigenaktivität in den Überschichtungsflüssigkeiten mit HIV-1- infizierten Zellen korreliert, kann der Test mit synzitienbildenden Plaques zur quantitativen Bestimmung der Menge des infektiösen Virus verwendet werden. Die Aktivität der reversen Transkriptase wurde nach einem beschriebenen Verfahren bestimmt (B. J. Poeisz u. a., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 77 (1980) 7415). Die durch HIV-1-Infektion von CEM-SS-Zellen ausgelöste Aktivität des p24-Kernantigens wurde unter Anwendung des handelsüblichen Coulter-Enzymimmuntests (Coulter EIA) spektrophotometrisch gemessen.
  • Die Ergebnisse (Tabelle 1) zeigten, daß alle getesteten Lipid- Nucleosid-Konjugate eine IC&sub5;&sub0; gegen synzytienbildende HIV-1-Plaquebildung im Bereich von 0,02 bis 1,56 µM aufweisen. Die IC&sub5;&sub0; der Konjugate für Zell Cytotoxizität lag im Bereich von 25,2 bis > 100 µM. Von Interesse sind Daten, die darauf hinweisen, daß die differentielle Selektivität für die Konjugate im Bereich von > 64 bis 1793 liegt, verglichen mit 1400 für AZT und > 59 für DDI. Die höchste differentielle Selektivität (1793) erhielt man mit dem Amidoalkyllipid-AZT-Konjugat. Die erhöhte differentielle Selektivität des Amidoalkyllipid-AZT-Konjugats gegenüber AZT allein (1400) ist auf eine Abnahme der Zell-Cytotoxizität des Amidoalkyllipid-AZT- Konjugats (IC&sub5;&sub0; = 53,8 µM) um den Faktor zehn im Vergleich zu AZT (IC&sub5;&sub0; = 5,6 µM) zurückzuführen. Die differentielle Selektivität des Amidoalkyllipid-AZT ist etwa zehnmal höher als bei der Phosphatidyl-AZT- Prodrug, die von K. Hostetler u. a., J. Biol. Chem. 265 (1990) 6112, beschrieben wurde. TABELLE 1 Wirkung von Nucleosid-Analogen allein und von kovalenten Konjugaten von Etherlipid-Nucleosid-Analogen auf die HIV-1-Plaquebildung und die Zell- CytotoxizitätBEISPIEL 16 Anti-HIV-1-Aktivität von Lipid-Nucleosid-Konjugaten im zeitlichen Ablauf.
  • Die Wirkung der Verbindung A auf akut HIV-1-infizierte H9-Zellen und auf persistierend infizierte H9IIIB-Zellen wurde durch Messung der reversen Transkriptase (RT) und der infektiösen Virenproduktion in überstehenden Flüssigkeiten, die zu verschiedenen Zeiten (Tagen) nach einer HIV-1- Infektion geerntet wurden, und kontinuierliche Behandlung mit der Verbindung A beurteilt. Die Ergebnisse (Tabelle 2) zeigten, daß die Verbindung A eine ausgeprägte Hemmung sowohl auf die reverse Transkriptase (RT) als auch auf die Produktion infektiöser HIV-1-Viren in kontinuierlich behandelten und akut infizierten H9-Zellen verursachte. In persistierend infizierten H9IIIB-Zellen hatte die Verbindung A eine geringe Wirkung auf die RT-Aktivität, jedoch eine ausgeprägte Hemmwirkung auf die Produktion infektiöser HIV-1-Viren (Tabelle 2). Die beste Interpretation dieser Ergebnisse ist, daß die Verbindung A die reverse Transkription und die Integration von Provirus-DNA sowie die Produktion infektiöser Viren in akut HIV-1-infizierten Zellen hemmt. In persistierend infizierten Zellen, die bereits vor der Behandlung integrierte Provirus-DNA aufweisen, hemmt die Verbindung A deutlich die Produktion infektiöser Viren. TABELLE 2 BEISPIEL 17 Anti-HIV-1-Aktivität von Lipid-Nucleosid-Konjugaten in Einzeller/Makrophagen.
  • Einzeller/Makrophagen stellen ein Hauptreservoir von HIV-1 beim infizierten menschlichen Wirt dar. Siehe L. Epstein u. a., Aids Res. 14 (1984) 447. Diese Zellen neigen jedoch wegen der zur Aktivierung von Prodrugs benötigten niedrigen Kinasegehalte zur Resistenz gegen Didesoxynucleosid-Prodrugs. Siehe C. Perno u. a., J. Exp. Med. 168 (1984) 1111. Um die erfindungsgemäßen Verbindungen in diesen Zellen zu testen, behandelten wir persistierend HIV-1-infizierte Einzeller/Makrophagen- (U1-) Zellen mit AZT und der Verbindung A und maßen die Wirkung auf die HIV-1- Replikation. Die Ergebnisse (Tabelle 3) zeigen, daß die Verbindungen die HIV-1-induzierte RT- und p24-Kernantigen-Produktion nicht signifikant hemmten. Wie erwartet, bewirkte AZT allein nur eine 13%-ige Hemmung der Produktion infektiöser HIV-1-Viren. Die Verbindung A hemmte jedoch die Produktion infektiöser HIV-1-Viren um 33%. TABELLE 3 Wirkung von AZT und Lipid-Nucleosid-Konjugat auf HIV-1-induzierte RT-, p24-Kernantigen-Synthese und die Produktion infektiöser Viren in persistierend infizierten Einzeller/Makrophagen-ZellenBEISPIEL 18 (±)-3-Octadecanamido-2-ethoxypropyl phosphocarnitinbenzylester.
  • Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie (±)-3-Hexadecyloxy-2- ethoxypropylphosphocarnitinbenzylester aus 206 mg 3-Octadecanamido-2- ethoxypropylphosphatidsäure, 766 mg des Benzylesters von Carnitin in Form des Tetraphenylborat-Salzes und 400 mg Triisopropylbenzolsulfonylchlorid hergestellt und ergab 74 mg des Produkts (32%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1, (t, 3 H, OCH&sub2; &sub3;), 1,2-1,4 [m 28 H, ( &sub2;)&sub1;&sub4;], 1,5 (m, 2 H, NHCOCH&sub2; &sub2;), 2,1 (t, NHCO &sub2;), 2,7 (m, 2H, P-O-CH &sub2;-COO-), 3,0-3,7 [m, 16 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;NHCO, &sub2;N(CH&sub3;)&sub3;], 3,9 (m, 3 H, &sub2;OPO ), 5,1 (m, 2 H, O &sub2;C&sub6;H&sub5;), 6,85 und 6,95 (m, 1 H, NH-Diastereomere), 7,35 (bs, 5 H, &sub6; &sub5;). BEISPIEL 19 (±)-3-Octadecanamido-2-ethoxypropylphosphocarnitin.
  • Der obige Benzylester (74 mg) wurde bei 15 psi unter Verwendung einer katalyti schen Menge Pd/C hydriert und ergab 53 mg des Produkts (83%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1 (t, 3 H, OCH&sub2; &sub3;), 1,2- 1,4 [m 28 H, ( &sub2;)&sub1;&sub4;], 1,5 (m, 2 H, NHCOCH&sub2; &sub2;), 2,1 (t, NHCO &sub2;), 2,7 (m, 2 H, P-O-CH &sub2;-COO-), 3,3-4,0 [m, 18 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;NHCO, &sub2;N( &sub3;)&sub3;, &sub2;OPOCH), 5,1 (m, 1 H, OPOCH), 6,9 (t, 1 H, NH). BEISPIEL 20 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-α-carboxyphosphocholin-D,L-3-octadecanamido-2- ethoxypropan (Verbindung BB).
  • Diese analoge Verbindung wurde auf entsprechende Weise wie 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan aus 48 mg (±)-1-Octadecanamido-2-ethoxypropylphosphocarnitin, 17 mg AZT, 11 mg N,N-Dimethylaminopyridin und 87 mg DCC hergestellt und ergab 8 mg Reinprodukt (Ausbeute 15%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1 (t, 3 H, &sub3;CH&sub2;O), 1,2-1,4 [m, 28 H, ( &sub2;)&sub1;&sub4;J, 1,5 (m, 2 H, NHCOCH&sub2; &sub2;), 1,8 (5, 3 H, Thymidin &sub3;), 2,1 (t, 2 H, NHCO &sub2;), 2,2-2,7 (m, 4 H, Thymidin 2' &sub2;, P-O-CH &sub2;-COO-), 3,2-4,1 [m, 22 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;NHCO, &sub2;OPO, &sub2;N( &sub3;)&sub3;, Thymidin 4' und 5' &sub2;], 4,6-5,5 (m, 3 H, Thymidin 3' , OPOCH, Thymidin 1' CH), 6,9 (m, 2 H, Thymidin C&sub6;-Proton, NH). BEISPIEL 21 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-diphosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan (Verbindung H).
  • 3-Octadecanamido-2-ethoxypropylphosphatidsäure (36 mg, 0,08 mmol) wurde mit Pyridin (3 ml) dreimal azeotrop getrocknet, AZT-5'- monophosphatmorpholidat (25 mg, 0,06 mmol) wurde zugesetzt, und das Trocknen wurde viermal wiederholt. Es wurden weitere 3 ml Pyridin zugesetzt, und dann ließ man die Reaktion 96 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur weiterlaufen. Nach Entfernen des Pyridins unter Vakuum wurde das entstandene Öl auf 2 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform:Methanol (65:35) bis Chloroform:Methanol:Wasser (65:35:1 bis 65:35:4) eluiert wurde. Unreine Fraktionen wurden aufgefangen und erneut chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Chloroform. Chloroform:Methanol (9:1 bis 2:1) bis Chloroform:Methanol:Wasser (2:1:0,1 bis 2:1:0,4) verwendet wurde. Das entstandene Reinprodukt wurde in Chloroform:Methanol:Wasser (4:6:1) aufgelöst und durch zweimaliges einstündiges Rühren mit Na&spplus;- Ionenaustauscherharz (1,5 g) in das Natriumsalz umgewandelt. ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 0,8 (t, 3 H, endständiges Methyl), 1,1 (t, 3 H, &sub3;CH&sub2;0), 1,2-1,4 [m 28 H, ( &sub2;)&sub1;&sub4;], 1,55 (m, 2 H, NHCOCH&sub2; &sub2;), 1,8 (5, 3 H, Thymidin &sub3;), 2,2 (t 2 H, NHCO &sub2;), 2,2-2,5 (m, 2 H, Thymidin 2' &sub2;), 3,3-3,8 [m, 16 H, CH&sub3; &sub2;O &sub2;NHCO, CH&sub2;N( &sub3;)&sub3;], 3,9-4,2 [m, 5 H, &sub2;OPO, Thymidin 4' und 5' &sub2;], 4,6 (m, 1 H, Thymidin 3' ), 6,25 (m 1 H, Thymidin 1' CH), 7,8 (m, 2 H, Thymidin C&sub6;-Proton, NH). FAB-Massenspektrum (MH + 2Na)&spplus;: theoretisch 839,3461, beobachtet 839,3463, 0,2 ppm. BEISPIEL 22 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-diphosphat-D,L-3-hexadecyloxy-2-ethoxypropan (Verbindung A').
  • Diese Verbindung wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die oben beschriebenen Verbindungen hergestellt, außer daß 3-Hexadecyloxy-2- ethoxypropylphosphatidsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird. BEISPIEL 23 Anti-HIV-1-Aktivität von Lipid-Nucleosid-Konjugaten.
  • CEM-SS-Zellen (50000 Zellen/ml RPMI-1640-Nährmedium) wurden als einschichtiger Zellrasen in Schalen mit 96 Vertiefungen eingeimpft, mit 50 bis 100 plaquebildenden Einheiten HIV-1 beimpft und mit Verdünnungsreihen von Lipid-Nucleosid-Konjugat in RPMI-1640-Nährmedium überschichtet. Die Plaques wurden nach einer Inkubationszeit von fünf Tagen bei 37ºC gezählt, um die 50%-Hemmungskonzentration zu bestimmen.
  • Zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0; für das Zellwachstum wurden CEM-SS-Zellen in Suspensionskultur (10000 Zellen/ml RPMI-1640-Nährmedium) mit Verdünnungsreihen der Verbindung 48 Stunden bei 37ºC inkubiert und dann 8 Stunden bei 37ºC mit 1 µCi ³H-Tdr (SA = 20 Ci/mmol) impulsmarkiert, um die DNA-Synthese zu messen. Daten sind in der nachstehenden Tabelle 4 angegeben. TABELLE 4
  • Die vorstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung und sind nicht als Einschränkung der Erfindung auszulegen. Zum Beispiel wird der Fachmann erkennen, daß an den hier offenbarten Verbindungen geringfügige Änderungen vorgenommen werden können, welche deren Wirksamkeit und Brauchbarkeit nicht beeinträchtigen. Dementsprechend ist die Erfindung durch die nachstehenden Ansprüche definiert.
  • 1. Kovalentes Lipid Nucleosid-konjugat oder ein Salz davon, mit der Formel:
  • wobei:
  • R&sub1; ein gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest ist, der höchstens drei Doppelbindungen enthält;
  • R&sub2; gleich H oder ein gesättigter oder ungesättigter C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest ist, der höchstens drei Doppelbindungen enthält;
  • W&sub1; gleich S, O, NHC(=O) oder NH ist;
  • W&sub2; gleich S, O, NHC(=O), OC(=O), NH oder eine kovalente Bindung ist;
  • n gleich null oder eins ist;
  • X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander jeweils Sauerstoff oder eine kovalente Bindung bedeuten, vorausgesetzt, daß bei n gleich null von X&sub1; oder X&sub2; mindestens eines gleich O ist;
  • Y gleich H, F oder N&sub3;; Z gleich H oder F ist; oder Y und Z zusammen eine kovalente Bindung sind; und
  • B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Adenin, Thymin, Cytosin, Guanin, Hypoxanthin, Uracil, 5-Fluorcytosin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, 2-Bromadenin und 2-Aminoadenin besteht.
  • 2. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ein linearer C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest ist, der höchstens eine Doppel bindung enthält.
  • 3. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei R&sub2; gleich H oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist.
  • 4. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei W&sub1; gleich NHC(=O) ist.
  • 5. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei W&sub1; gleich NH ist.
  • 6. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei W&sub2; gleich O ist.
  • 7. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei Y gleich H oder N&sub3;; Z gleich H oder F ist; oder Y und Z zusammen eine kovalente Bindung sind.
  • 8. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei Y gleich N&sub3;, Z gleich H ist und B Thymin bedeutet.
  • 9. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei n gleich 1, X&sub1; gleich O und X&sub2; gleich O ist.
  • 10. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei n gleich 1, X&sub1; eine kovalente Bindung und X&sub2; gleich O ist.
  • 11. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei n gleich 1, X&sub1; gleich O und X&sub2; eine kovalente Bindung ist.
  • 12. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei n gleich 1, X&sub1; eine kovalente Bindung und X&sub2; eine kovalente Bindung ist.
  • 13. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei n gleich null, X&sub1; gleich O und X&sub2; gleich O ist.
  • 14. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei n gleich null, X&sub1; eine kovalente Bindung und X&sub2; gleich O ist.
  • 15. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, wobei n gleich null, X&sub1; gleich O und X&sub2; eine kovalente Bindung ist.
  • 16. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, das die Verbindung 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan ist.
  • 17. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, das die Verbindung 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-hexadecyloxy-2-ethoxypropan ist.
  • 18. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, das die Verbindung 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-hexadecylthio-2-methoxypropan ist.
  • 19. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, das die Verbindung 2',3'-Di desoxyinosin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-ethoxypropan ist.
  • 20. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, das die Verbindung 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-phosphon-D,L-3-hexadecyloxy-2-methoxypropan ist.
  • 21. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 1, das die Verbindung 3'-Azido- 3'-desoxythymidin-5'-monophosphat-D,L-3-octadecanamido-2-hexadecyloxypropan ist.
  • 22. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei eine für die HIV-I-Bekämpfung wirksame Menge des Lipid-Nucleosid-Konjugats mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert wird.
  • 23. Lipid-Nucleosid-Konjugat oder ein Salz davon, mit der Formel:
  • wobei:
  • X gleich S, O, NHC(=O), OC(=O) oder NH ist;
  • R' ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest mit höchstens vier Doppelbindungen, ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Acylrest mit höchstens vier Doppelbindungen, ein Phenyl- oder Naphthylrest ist;
  • R" ein C&sub5;- bis C&sub6;-Cycloalkylen oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen ist, die nichtsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit Hydroxyl-, Phenyl-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Acyloxy-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylthio-, acylierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Amino-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylresten oder mit nichtsubstituierten oder phenyl- oder C&sub1;-C&sub5;-alkoxy-substituierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkoxyresten substituiert ist;
  • m gleich null oder eins ist;
  • X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander jeweils Sauerstoff oder eine kovalente Bindung sind, vorausgesetzt, daß bei m gleich null von X&sub1; oder X&sub2; mindestens eines gleich O ist;
  • n gleich 1 bis 3 ist:
  • R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; unabhängig voneinander jeweils entweder Wasserstoff oder Methyl sind;
  • Nuc durch
  • gegeben ist, wobei:
  • Y' gleich H, F oder N&sub3;; Z' gleich H oder F ist; oder Y' und Z' zusammen eine kovalente Bindung sind; und
  • B' aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Adenin, Thymin, Cytosin, Guanin, Hypoxanthin, Uracil, 5-Fluorcytosin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, 2-Bromadenin und 2-Aminoadenin besteht.
  • 24. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei X gleich NHC(=O) ist.
  • 25. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei R' ein linearer gesättigter oder ungesättigter C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest ist, der höchstens drei Doppelbindungen enthält.
  • 26. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei R' ein linearer C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest ist, der höchstens eine Doppelbindung enthält.
  • 27. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei R" ein linearer C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest ist, der nichtsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Hydroxyl-, Phenyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Acyloxy-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylthio-, acylierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Aminoresten oder mit nichtsubstituierten oder phenyl- oder C&sub1;-C&sub5;-alkoxysubstituierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkoxyresten substituiert ist.
  • 28. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei R" ein linearer C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest ist, der nichtsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Hydroxyl-, Phenyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Acyloxy-, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylthio-, acylierten C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Aminoresten oder mit nichtsubstituierten oder phenyl- oder C&sub1;-C&sub5;-alkoxy substi tui erten C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkoxyresten substituiert ist.
  • 29. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei n gleich 1 ist.
  • 30. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; Methyl sind.
  • 31. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei Y' gleich H oder N&sub3;; Z' gleich H ist; oder Y' und Z' zusammen eine kovalente Bindung sind.
  • 32. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, wobei Y' gleich H oder N&sub3; und Z' gleich H ist.
  • 33. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, das die Verbindung 3'- Azido-3'-desoxythymidin-5'-butyrat-γ-N,N,N-trimethylammonium-β-(1-phospho-2- ethoxy-3-hexadecyloxypropan) aufweist.
  • 34. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruch 23, das die Verbindung 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'butyrat-γ-N,N,N-trimethylammonium-β-(1- phospho-2-ethoxy-3-octadecanamidopropan) aufweist.
  • 35. Lipid-Nucleosid-Konjugat nach Anspruchen 23 bis 34, wobei eine für die HIV-I-Bekämpfung wirksame Menge des Lipid-Nucleosid-Konjugats mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert wird.
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