JPH03504243A

JPH03504243A - プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤

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Publication number: JPH03504243A
Application number: JP1505738A
Authority: JP
Inventors: リンドボルイ，ビヨルン・グンナー; ダテマ，ロエルフ; ヨハンソン，カール・ニルス・グンナー; オヨーベルイ，ボー・フレドリーク
Original assignee: メデイヴイル・アクチエボラーグ
Priority date: 1988-05-06
Filing date: 1989-05-05
Publication date: 1991-09-19
Anticipated expiration: 2014-03-08
Also published as: WO1989010923A1; IL90166A; HUT57767A; DK264990A; FI98729B; GR3004482T3; AU3572689A; DK174986B1; DK264990D0; IE62066B1; EP0343133A1; FI905475A0; HU207082B; AU626300B2; ATE74603T1; PT90478B; SE8801729D0; ES2033548T3; IE891472L; CA1340909C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称プリン誘導体および治療におけるその使用発明分野本発明は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）　、および複製に逆転写酵素を必要とするウィルス、例えばヒト免疫不全ウィルスおよび肝炎Ｂウィルスによって生起される感染症の治療および予防処置、並びにまたその他のウィルス疾患例えばヘルペスウィルスによる疾患、および普通の感染症と新生物疾患すなわちガンの両者を包含する疾患の治療のために治療上使用される新規および既知の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩に関する。

発明の背景身体機能に及ぼすウィルスの作用効果は、細胞および細胞下レベルで生じる変化の最終的結果である。細胞レベルでの病原変化は、ウィルスと宿主細胞との種々の組合せで異なる。いくつかのウィルスはある種細胞の一般的破壊（死滅）をもたらすが、その他のウィルスは細胞を新生物状態に形質転換することもある。

重要な普通のウィルス感染症は、皮膚庖疹（ｈｅｒｐｅｓｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）　（例えば口唇ヘルペス（ｈｅｒｐｅｓ　Ｉａｂｉａｌｉｓ））、角膜庖疹（ｈｅｒｐｅｓ　ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）　、陰部庖疹（ｈｅｒｐｅｓｇｅｎｉｔａｌｉｓ）　、帯状庖疹（ｈｅｒｐｅｓ　ｚｏｓｔｅｒ）　、ヘルペス肺炎（ｈｅｒｐｅｓ　ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）　、伝染性巣球増加症およびサイトメガロウィルス（ｃｙｔｏｎｌｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）感染症であり、これらの全てはヘルペスウィルス群に属するウィルスによって生起される。その他の重要なウィルス性疾患は、それぞれインフルエンザＡおよびＢのウィルスによって生起されるインフルエンザＡおよびＢである。別の重要な、普通のウィルス性疾患はウィルス性肝炎であり、特に肝炎Ｂウィルス感染症が広く蔓延している。有効でありかつ選択的である抗ウィルス剤が、これらの疾患並びにウィルスで生起されるその他の疾患の治療に必要とされている。

ＤＮＡおよびＲＮＡの両タイプの若干の相異なるウィルスが動物の腫瘍を生起させることは示されている。発ガン性化学物質の作用は、動物において潜在的腫瘍ウィルスの活性化をもたらすことが可能である。腫瘍ウィルスはヒト腫瘍中に包含され得る。今日分かっている、ヒトの場合の最もありふれた症例は白血病、肉腫、乳ガン、バーキットリンパ腫、鼻咽頭ガンおよび子宮頚ガンであり、これらの場合にはＲＮＡ腫瘍ウィルスおよびヘルペスウィルスが指摘されている。このために腫瘍発生ウィルスおよびその機能の選択的阻害剤に対する探索が、ガンの治療努力において重要な仕事になっている。

７０年代の後半に新しい病気が報告され、それはその後後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と称された。今日では、以前にはヒト向Ｔ細胞性ウィルス（ＨＴＬＶ −Ｉ［［）またはリンパ腺症関連ウィルス（ＬＡＶ）として知られていたが、今では旧Ｖ（ヒト免疫不全ウィルス）と称されるレトロウィルスがＡＩＤＳの原因において本質的役割を果すことは一般に認められている。種々のタイプの旧Ｖ例えば旧Ｖ−１およびＨ１１２が見出されており、そしてさらに単離されているようである。

ＡＩＤＳは、ＨＩＶ感染症の１つのターゲットであるサブセットのリンパ球−Ｔ −ヘルパー細胞の数が少ないことによる顕著な免疫不全を有することを特徴とする。ＡＩＤＳ患者のこの顕著な免疫不全のために、該患者は細菌、真菌、原生動物またはウィルス原因の種々の日和見感染症に極めてかかり易くなる。ウィルス性の日和見感染症における病厘体はヘルペスウィルス群すなわちヘルペスシンプレックスウィルス（Ｈ５Ｖ）　、バリセラシスターウィルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ　Ｚｏｓｔｅｒ　ｖｉｒｕｓ　；　ＶＺＶ）　、エプスナインーバールウイルス（Ｅｐｓｖｅｉｎ−Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ　；　ＥＢＶ）および特にサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）中に見出されることがしばしばある。動物を冒すその他のレトロウィルスはネコの白血病ウィルスおよびウマの感染症貧血症ウィルスである。

ヒトの疾患例えば多発性硬化症、乾痔および川崎病もまた、レトロウィルス感染に関連していることか報告されている。

肝炎Ｂウィルス感染は、相当数の人に重度の疾患例えば急性肝炎、慢性肝炎および劇症肝炎を生起させる。世界中には慢性肝炎Ｂ感染症の患者が２億人いると予測されている。これら慢性病の相当数は、肝硬変および肝腫瘍にまで進行する。

ある場合にはまた、肝炎感染症は約９０％の死亡率を有する劇症Ｂ肝炎のように急速かつ重度の経過をとることもある。今日では、肝炎Ｂ感染症に対して知られた有効な治療法はない。肝炎Ｂウィルスの複製はレトロウィルスの複製に類似しており、それは同一、必須のウィルス性逆転写酵素活性を含有する。

発明の一般的概略多数のヌクレオシド類似体は若干の抗代謝活性を示す。

それらは天然由来のヌクレオシドを置換するかまたはそれらと競争することによって抗代謝活性を示す。最近では、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）の原因となる病原体であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ、これはまたＨＴＬＶ−１［［またはＬＡＶとも呼ばれる）の増殖を細胞培養中で阻止するいくつかのヌクレオシド類似体が記載されている。

本発明によれば、ＨＩＶおよび／またはヘルペス増殖の阻止活性が、ヌクレオシド類似体によって示されることが見出されＩ；。該類似体でのヌクレオシド塩基は天然の、および修飾を有する両者のプリン塩基であって、そこではＮ−９位が２′−位で枝分れし、官能基を含有している。

非環状側鎖で誘導化されている。

従来技術抗ウィルス活性を有するプリン誘導化は既に下記の参考文献中に開示されている。

’　　ＡＵ−Ａ−５６３２８／８６およびＡＵ−Ａ−５６４６８／８６には９− （ホスホニルメトキシアルキル）アデニン類が記載されている。

ＵＳ−Ａ−４，５６５，８６８、ＵＳ−Ａ−４，５９０，２６９およびＥＰ−Ａ −１８４，４７３には９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）プリン類および環状ホスフェートエステルが記載されている。

ＥＰ−Ａ−１４１，９２７には９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）プリン誘導体が記載されている。

ＥＰ−Ａ−１８６，６４０からはさらに次の式を有する化合物が知られている。

ＥＰ−Ａ−１４６５１６からは次の式％式％）（式中、ｎ−１または２）を有する化合物が知られている。

発明の開示本発明によれば、次の式Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノであり　　：Ｒ２は水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロまたはアミＲｓオヨびＲ’ハ独立Ｌ　チーＰ（ＯＭ）２、−Ｐ−ＣＨｚ−Ｐ（ＯＭ）ｚ、アミ０Ｍノ、ヒドロキシまｌ二はそのエーテルもしくはエステル残基から選択されるか、またはＩＩＲ３はＲ１と一緒になって−Ｐ−０−を示し、ここで■ ０ＭＭは水素または薬学的に許容し得る対イオンであり；そしてｎは１または２である〕を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩が、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の増殖を阻止することが見出された。式Ｉの化合物はヒトのＨＩＶウィルス感染症の抑制および治療における治療および／または予防剤として有用である。

より一般的な特徴として、式■の化合物は、哺乳動物およびヒトの、レトロウィルスおよび肝炎Ｂウィルスで生起される感染症の抑制および治療における治療および／または予防剤として有用である。

ＨＩＶを含む全てのレトロウィルスは、それらの複製の自然回路において逆転写酵素を必要とする。

肝炎Ｂウィルス（ＨＢＶ）は、部分的には一本鎖である独特な環状二本鎖ＤＮＡゲノムを有するＤＮＡウィルスである。

それはウィルスの複製に必要とされる特異的ＤＮＡポリメラーゼを含有する。このＤＮＡポリメラーゼはまた、ＲＮＡ中間物によるＨＢＶ　ＤＮＡの複製中、逆転写酵素としても作用する。

式■の化合物は、ＨＩＶを含むレトロウィルスの逆転写酵素の活性並びに肝炎ＢウィルスのＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害する。

式Ｉの化合物のための別の重要な使用領域は、ヘルペスウィルス感染症の治療にある。これらのヘルペスウィルスとしてはヘルペスシンプレックス型１および２、水痘（Ｈｅｒｐｅｓ　Ｚｏｓｔｅｒ）　、ウィルスが生起させる伝染性単球増加症（すなわちＥｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウィルス）およびサイトメガロウィルスを挙げることができる。ヘルペスウィルスにより生起される重要な疾患は皮膚庖疹（例えば口唇庖疹）、陰部庖疹、角膜庖疹、ヘルペス脳炎および帯状庖疹である。

本発明化合物のための別の可能性ある使用領域は、ガンおよび引り特にウィルスにより生起されるこれらの治療にある。この効果は種々の方法で、すなわちウィルス感染細胞の新生物状態への形質転換を阻止することにより、形質転換された細胞からその他の正常細胞へのウィルスの広がりを阻止することによりそしてウィルスの形質転換された細胞の生長を阻止することにより得ることができる。

本発明はエイズ（ＡＩＤＳ）および複製に逆転写酵素を必要とするウィルスによって生起される感染症の治療および／または予防処置用の医薬の製造における式Ｉ（ＣＨ，）ｎＲ’ 〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノであり　　：Ｒ”ハ水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロまたはアミｌ　　　　　　　　　ＩＩ　　　　　　ＩＲ３およびＲ′は独立しチーｐ（ｏｕ）＊、−Ｐ−ＣＨｚ−Ｐ（ＯＭ）＊、アミ０Ｍノ、ヒドロキシまたはそのエーテルもしくはエステル残基から選択されるか、またはＲ３はＲ４と一緒になって−Ｐ−０−を示し、ここでｌ０ＭＭは水素または薬学的に許容し得る対イオンであり；そしてｎは１または２である〕を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。

好ましくはそれらはＨＩＶウィルスまＩ；は肝炎Ｂウィルスによって生起される感染症の治療に使用され得る。

式Ｉの化合物は、ＣＩＩＣＨ！Ｒ”および（ＣＨ，）ｎＲ’が相異なる場合には１つの不整中心を含有する。従ってそれらは２種の光学形態で存在し、それは本発明のさらに別の特徴を構成する。

本発明で使用され得る好ましい化合物は、Ｒ’８よびＲ２が独立して水素、ヒドロキシまたはアミノであり　Ｒ３がそしてＲ４がＯＨまたはそのエステル誘導体であり、または一〇よびＲ６は両方ともヒドロキシである方が好ましい。

特に好ましい化合物の例は次の式ＩＩＲ’＝ＯＨ１Ｒ”＝ＮＨ！、Ｒ３＝ＯＨ，Ｒ’＝ＯＨＲ’＝Ｈ％Ｒ”ＮＨ２、Ｒ ”＝ＯＨ，Ｒ’＝ＯＨＲ’−ＮＨ３、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ’＝ＯＨ−〇Ｒ’−ＯＨ，Ｒ”＝ＮＨ，、Ｒ”０ＣＯＣ＋−ｓ、Ｒ’＝ＯＣＯＣ＋−ｓＲ’− Ｈ，Ｒ’−ＮＨ３、Ｒ”−０ＣＯＣ＋−ｓ、　Ｒ’−０ＣＯＣ１−ｓＲ”ＮＯｘ、Ｒ”＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＣＯＣ，−８、Ｒ”０ＣＯＣＩ−３Ｒ’＝ＯＨ％Ｒ”＝ＮＨ，、Ｒ”＝ＯＣＯＮＨ−フェニル、Ｒ’＝ＯＣＯＮＨ−フエＲ’−Ｈ，Ｒ”− ＮＨ，、Ｒ”０ＣＯＮＨ−フェニル、Ｒ’＝ＯＣＯＮＨ−７二二ルＲ’−ＮＨ，、Ｒ”−Ｈ，Ｒ″＝ＯＣＯＮＨ−フェニル、Ｒ’−０ＣＯＮＨ−フェニル〕を有する化合物である。

前記プリン誘導体のエステルおよびエーテルも本発明に包含される。エステルの例としてはりん酸エステル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステルまたはスルホン酸エステルを挙げることができる。

該エステルの酸部分はアルキル、アリールまたはアリールアルキル鎖を有することができ、そしてその際アリール官能性は場合により例えばアルコキシ、アミノ、ニトリル、アルキルもしくはスルホンアミド基によりまたは１個以上のハロゲン原子によって置換されている。

前記プリン塩基のその他の型の誘導体の例は第１ヒドロキシル基のアルキルまたはアリールアルキル誘導体である。アリールアルキルエーテル誘導体は例えばベンジルまたはトリフェニルメチルであり、そのアリール部分は場合により置換され得る。さらに、下記の薬学的に許容し得る塩の例もまた本発明のプリン塩基の種々のエステルまたは誘導体に適用されることが理解される。

式Ｉの化合物において、エーテル残基としてのＲ３およびＲ６はＯＲ’（ここでＲ６はＣ１〜、アルキル、場合により１個以上のアルコキシ、アミノ、ニトリルもしくはスルファミド基または１個以上のハロゲン原子で置換されたアリールアルキルである）として定義され得る。

エステル残基としてのＲｓおよびＲ′は、カルボン酸Ｒ’Ｃ０ＯＨ，炭酸Ｒ’０ＣＯＯＨ，炭酸の二重エステルＲ’Ｃ０ｘＣＨ（Ｒ”）ＯＣＯＪ、　７．ル＊　 ”ｙ酸Ｒ’ＳＯ，ＯＨ，カルバミン酸Ｒ’ＮＨＣＯＯＨまたはりん酸から誘導され得る。上記においてＲ′は水素、０１〜３．アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり　Ｒ７はＣＩ〜１．アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、Ｒｏは水素またはＣｌ−３アルキルでありそして該アリールおよびアリールアルキル基は場合により１個以上のアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトリル、スルホンアミド基または１個以上のハロゲン原子で置換され得る。

式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩の例としては適当な塩基から誘導される塩基性塩、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）の容置、アンモニウムおよびＮＸ−。

（ここでＸは０１〜．アルキルである）から誘導される塩を挙げることができる。生理学的に許容し得る酸塩の例としては有機カルボン酸例えば酢酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、イセチオン酸、シュウ酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸並びに無機酸例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、りん酸およびスルファミン酸の容置を挙げることができる。

ホスホン酸基の生理学的に許容し得る対イオンの例と゛しては無機および有機の対イオンがある。無機対イオンは例えばアンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムおよびカルシウムである。有機対イオンは無毒性塩基例えば天然アミンを含む第１１第２３よ゛び第３アミンから誘導される。このようなアミンの例にはジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、エタノールアミン、モルホリン、２−ジエチルアミノエタノール、グルコスアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジンおよびジシクロヘキシルアミンがある。

本発明はまた次の式Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノであり　　；Ｒｚは水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロまたはアミＩＩ　　　　　　　　　Ｉｔ　　　　　　ＩｔＲ”オヨびＲ４は独立しチーＰ（ＯＭ）、、−Ｐ−ＣＨｓ −Ｐ（ＯＭ）ｘ、アミ０Ｍノ、ヒドロキシ、そのエーテルまたはエステル残基から選択され、またはＲ３はＲ６と一緒になって−Ｐ−０−を示し、ここで０ＭＭは水素または薬学的に許容し得る対イオンである：ただし、Ｒ２がアミノでありモしてＲ１およびＲ４がヒドロキシである場合にはＲ１はヒドロキシではなく、そしてさらにｎ＝１の場合にはＲ１は水素ではない〕の新規化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関する。

本発明はさらに活性成分として式Ｉの新規化合物を含有する薬学的組成物；および治療を必要とする動物またはヒト宿主において式■の新規化合物の有効量を投与することからなるウィルス感染症の治療および／または予防治療の方法を提供する。

本発明の好ましい特徴は、ヘルペスウィルスまたは複製に逆転写酵素を必要とするウィルス例えばヒト免疫不全ウィルスおよび肝炎Ｂウィルスによって生起される感染症を治療することにある。

臨床実施において、式Ｉのプリン誘導体は活性成分を厚化合物の形態でまたは場合によっては、固形、半固形もしくは液体の希釈剤または摂取可能なカプセ゛ルであることのできる薬学的に許容し得る担体の形態で含有する製剤の形態で通常は経口的に、注射によりまたは吸入により投与される。該化合物はまた担体物質なしで使用してもよい。製剤の例としては錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒、懸濁液、エリキシル、シロップ、溶液等を挙げることができる。通常、活性物質は注射用製剤では０．０５〜２０％であり、経口製剤では１０〜９０％である。

レトロウィルス特にＨＩＶまたは肝炎Ｂウィルスの感染症の患者の治療では、いずれか適当な経路例えば経口、非経口、直腸、鼻、局所および膣の各経路によって該化合物を投与するのが好ましい。非経口経路としては例えば皮下、筋肉内、静脈内および舌下投与がある。局所経路としては例えば頬内および舌下投与がある。活性成分が投与される用量は広範囲で変わることができるが、それは種々の因子例えば感染症の重度、患者の年令等に左右され、個々に調整されなければならないこともある。

本発明化合物またはその生理学的に許容し得る塩の、１日当たりに投与される量の可能範囲は、静脈内投与の場合には約１０＋＊９−約１００００＋ｍ９好ましくはｌ　ＯＯ〜５００　ｒｘ　９でありそして経口投与の場合には好ましくは１００〜３０００ｍｇである。

式Ｉの化合物は広範囲のその他の治療剤と相乗的にまたは付加的に協同することができ、それにより毒性作用を加えずに百薬物の治療効力を強化しそしてそれ故に治屓率を増加させ得る。

すなわち、式■の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体は併用療法で使用され得、そこでは２種の活性成分は最適治療率をもたらす割合で存在する。これは、ウィルス感染症に対する相乗効果によりおよび／または付加的もしくは相乗的な治療効果の維持下での毒性の減少により提供され得る。

最適治療率は２種の薬剤が５００二１〜ｌ：５００、好ましくは１００：　１− １　：　１００、より好ましくは２０：１−１：２０そして特に好ましくはｌＯ：ｌ−１：１０の割合で存在する場合に観察される。

前記の併用は、必要とされる治療効果を達成するために、−緒にして例えば単一製剤で、または別々に例えば同時にまたは相異なる時間に投与される錠剤と注射との併用として都合よく投与され得る。

式■の化合物はインター７　工０ン類、その他の抗ウィルス剤例えばホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）　、ＡＺＴ％ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロンインデューサーおよび生長因子によって強化される。

特に好ましいタイプのインターフェロンはσ、βおよびγ並びにインターフェロンインデューサー例えば“Ａｍｐｌｉｇｅｎ”　（ＨｅＩｉｌＲｅｓｅａｒｃｈ社製）である。

本発明で使用するのに適したその他の併用には、第２薬剤が例えばインターロイキン■、スラミン、ホスカルネットまたはそのエステル、）ＩＰＡ　２３、ＨＪＶプロテアーゼ阻害剤例えばペプスタチン、ステロイド類、リンパ球の数を増加させそして／または適切に作用させる医薬例えばレバミソルもしくはチモシン、またはＧＭ−Ｃ５Ｆおよび細胞機能を調節するその他の因子である併用がある。

製造方法本発明化合物は、本発明のさらに別の特徴である下記の一般的方法の１種によって製造され得る。

Ａ１式■の構成成分である非環状側鎖をプリン誘導体のＮ−９位に縮合させる。

該非環状側鎖は末端離脱基を有し、その官能基はヒドロキシ、アミノまたはホスホネート官能の保護に使用される知られた基で場合により保護され得る。

上記の各反応種の適当な誘導体としてはＲｌ　／がＣａまたは前述の定義を有するＲ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが前述の定義を有しモしてＷが適当な離脱基例えばＣＱｌＢｒ、１１アルキルもしくはアリールスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシである誘導体がある。この縮合反応は有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン等中で０℃〜１５０℃の温度で１時間〜５日間実施されついで縮合後、生成物は当業者に知られた慣用法によって式Ｉの化合物に加水分解まｔ；は変換され得る。

ホスホネートの場合、プリン塩基に縮合する側鎖は種種の手法で製造され得る。

−例として下記の反応式が挙げられるが、その場合の出発物質５−（２−ブロモエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンはＭ、Ｒ，Ｈａｒｎｄｅｎａｎｄ　Ｒ，Ｌ、　Ｊａｒｖｅｓｔ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　Ｖｏｌ、２６゜ｐａｇｅｓ　４２６５−４２６８．１９８５に記載されている。

ａ）　Ｐ（ＯＭｅ）１　；　　ｂ）　Ｈ−１ＭｅＯＨ；　　ｃ）　ＭｅＯ−；ｄ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリフェニルホスフィンＢ、置換されたピリミジン誘導体のイミダゾール閉環によるプリン塩基の形成およびそれに続く保護基の除去（式中Ｒμ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は前述の定義を有し、ＲＩｏはニトロソ、ニトロ、アミノまたはアミノ誘導体例えばホルミルアミノまたはオルトエステルアミノである）。閉環は知られた手法によって実施され得る（原則は例えばＥ、　Ｌｕｎｔ著“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙｌｌ（Ｅｄｓ。

Ｄ、　Ｂａｒｔｏｎ　ａｎｄ　Ｗ、Ｂ、　０１ｌｉｓ、　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　１９７９）ｖｏｌ。

４、　ｐ、　４９９−５０５８よびＧ、　５ｈａｖ著“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈａｔｅ−ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　（Ｅｄｓ、　Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｓｋｙ　ａｎｄ　Ｃ，Ｗ。

Ｒｅｅｓｅ、　　Ｐｅｒｇａ＋ａｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　１９８４）　ｖｏｌ、　　５．　　ｐ、５７０−５７３に記載されている。この反応は有機溶媒例えばギ酸、ホルムアミド、オルトホルメートエステルまたはジェトキシメチルアセテート中において２５℃〜２５０℃の温度で１０分〜２４時間実施され得る。ＲＩＯがニトロソまたはニトロである場合、これらの基は最初にいずれかの知られた手法によってアミノ基に還元されなければならない。

Ｃ０フラザノ（３，４−ｄ）ピリミジン環系によるイミダゾール閉環でのプリン塩基の形成およびそれに続く保護基の除去（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を有する）、閉環は、加熱し次に例えば酢酸中での亜鉛によってフラザンを還元的に開裂することにより実施され得る。反応後、プリンの６−ＮＨ＊基は場合により、例えば酢酸中の亜硝酸ナトリウムでの処理によってヒドロキシ基に変換され得る。

Ｄ、　ピリミジン閉環によるプリン塩基の形成およびそれに統〈保護基の除去上記の閉環は例えばＧ、　　Ｓｈｏｗ；　“Ｃｏ＋１ｐｒｅｈｅｎｓ　１ｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｅｄｓ、Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｓｋｙ　ａｎｄ　Ｃ。

Ｗ、Ｒｅｅｓｅ、Ｐｅｒｇａｎ＋ｏｎ　　Ｐｒｅｓｓ　　１９８４）Ｖａｔ、５．ｐ、５８３〜５９１およびＥ、　　Ｌｕｎｔ　；“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮ（Ｅｄｓ、Ｄ、Ｂａｒｔｏｎ　　ａｎｄ　　Ｉ＃、Ｂ、０１ｌｉｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　　Ｐｒｅｓｓ１９７９）Ｖｏｌ、　４．　ｐ、５０５〜５０Ｂニ記載された知られた手法によって突施され得る。記載の手法Ａ−Ｄを使用することにより、光学異性体の混合物または適当な場合には単一の光学異性体を得ることができる。光学異性体形態の本発明化合物は、Ａ手法では光学活性の非環状側鎖をプリン誘導体のＮ−９位に縮合させるかまｔ；は別の光学活性化合物を用いて縮合により直接光学異性体を形成させるかのいずれかにより製造され得るし、モしてＢ−Ｄ手法では光学活性側鎖を有する出発物質が閉環に付される。

ざらにラセミ混合物からはそれ自体知られた手法によって単一の光学異性体が得られる。

以下に本発明を実施例によりさらに説明する。

実施例　１２−（２−アミノプリン−９−イル）メチルブタン−１，４−ジオールｔｅｒｔ、ブタノール（２５０ｚ＋２）中に４０℃で溶解した粗ジメチル（２− アミノプリン−９−イルメチル）スクシネート（３，：）９．１０．９ｍ＋ｘｏＱ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（１，３９，６０ｍ＋ｉｏ＜＋）を撹拌下で滴加した。周囲温度で１時間経過後、水（３０ｍ＜１）を徐々に加え、−夜撹拌を続けた。無機塩を濾過し、溶液を蒸発乾固させた。粗生成物の収量は１．６９（５０％）であった。シリカでのクロマトグラフィー（クロロホルム中メタノール　７＋１）により純粋な生成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ３１．４Ｃｒｒｒ、２Ｈ）　Ｃ！！２ＣＨｘＯＨ；２２−１４（。

Ｉｔ（）　ＣＨ；　３．３３Ｃｄ、２Ｈ＞　ＣＨ−Ｃ抜、ＯＨ；　３．４４（拡散した　ｑ、２Ｈ）；４．０５（ＡＢＸのＡＢ部、　２Ｈ）　Ｎ−ＣＨｚ　；　６．３７　（幅広の５Ｉ２Ｈ）　ＮＯ，；７．９９（ｓ、ｌＨ）　Ｈ８；　８．５６（ｓ、１Ｈ）　Ｈ６゜”ＣＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　：δ３３．１１　ｃｏ、ｃＨｚｏｎ　；　３９．５８　ＣＨ；　４６．３４ＮＣＨ！　；　６１．３５および６３．５１２ｘ　ＣＨ，ＯＨ；　１２８．４１　Ｃ５；　１４６．９２Ｃ８；　１５０．４８　Ｃ６；　１５５．０５　Ｃ４；　１６１．５０　Ｃ２゜出発物質のジメチル２−（２−アミノプリン−９−イルメチル）スクシネートは下記（ａ、ｂ）のようにして製造された。

ａ）ジメチル２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イルメチル）スクシネート乾燥ジメチルホルムアミド５０ｒｒｒＱ中に入れた２−アミノ−５−りｏｏプ！Ｊ　７　（４，０？９．０．０２４＋ｍｏＱ）、イタコン酸ジメチル（５，００９，０，０３２ｍｏ（＋）および水素化ナトリウム（油中５５％、０．２９）の混合物を室温で３日間撹拌した。水を約５０ｖａｎ加え、その混合物をｎ−ヘキサン（２Ｘ　５０ｔＱ）で洗浄し次いでジクロロメタン（２Ｘ　５０＋ｍｆｆ）で抽出した。

合一したＣＨ，ＣＱ、抽出物を水（２Ｘ　２０１＋１２）で洗浄し、硫酸マグネジラムで乾燥しついで真空中で蒸発した。エーテルで処理し次に乾燥して白色の結晶性生成物を得た。

クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中メタノール１５＋１）により５．５４９（７１％）の、または再結晶（ＭｅＯＨ−Ｈ，Ｏ）により５．１５９（６６，１％）のジメチル２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イルメチル）スクシネートを得た。

ＵＶスペクトル（ＥＬＯＨ中）、λｍａｘ（ｎｍ）　：　３１０（２４７）。

’ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）　　８２．６７（ｄｄ、２Ｈ）　ＣＨ，ＣＯＯ；　３．４６（ｍ、ＩＨ）　ＣＨ；３．７０（２ｓ、２ｘ３Ｈ）　０ＣＨｓ　；　４．４２　（ＡＢＸ系、　　Ｊｇｅｍ−１４Ｈｚ、２Ｈ）ＮＣＪ　；　５．３５　（＠広のｓ、２Ｈ）　ＮＨ，；　７．７９（ｓ、ｌＨ）　Ｈ８゜ｂ）ジメチル２−（２−アミノプリン−９−イルメチル）スクシネートエタノール（２００ｍ１２）中に入れたジメチル２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イルメチル）スクシネート（３，２８ｔｔ、１０■ｏＩ２）、酢酸ナトリウム（１，５ｇ）および５％Ｐｄ／木炭（０，４ｇ）の混合物をＰａｒｒ装置中で振とうしながら４０ｐｓ　ｉ″ｔ’ｌ１５時間／室温において水素化した。濾過後、酢酸ナトリウム（１，６９）および５％Ｐｄ／　Ｃ（０，４９）を加え、水素化を７０時間続けた。濾過および蒸発乾固の後に、残留物をクロロホルム（２Ｘ　５０ｔＱ）で抽出し、次に合一した抽出物を蒸発乾固して粗製脱塩素化生成物２．６９（８９％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ８−００（ｓ、ｌＨ）　Ｈ８；　８．５６（ｓ、ＩＨ）　Ｈ６゜実施例　２２−（２−アミノプリン−９−イル）メチルブタン−１，４−ジオールジアセテートＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ＩＩＱ）中に入れた４−アセトキシ−２− ブロモメチルブチルアセテート（０，４６５ｇ、１．７４＋ｉ＊ｏＩ２）　、２ −アミノプリンＣ０，２８２ｇ、２．０９ｍｍｏｆｆ）および粉末状の炭酸カリウム（１，２０ｇ、８，７０１１ＩＩ＋ｌ０Ｑ）の混合物を室温で５日間撹拌した。クロロホルム（４０ＩＩＩＱ）を加え、固形物質を濾過により除去し次に溶液を真空中で蒸発して小容量にした。溶離剤としてクロロホルム中メタノール（７＋１）を用いて５４０２５０ｇ上でクロマトグラフィー処理してフラクション７０〜１３０ｍ４を得、それを蒸発しついで最終的にはＱ、１ｍＢａｒで真空乾燥して２−（２−アミノプリン−９−イル）メチルブタン−１，４−ジオールジアセテート０．３４９ｇ（６２％）を得た。シリカでのＴＬＣ（クロロホルム中メタノール　７＋ｌ）：ＲｆＯ，５７゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｍ＋ＣＤ、ＯＤ）　；δ８．６４（ｓ、ＩＨ）　Ｈ６；　７．９２（ｓ。

１Ｂ）　Ｈ８；　５．８２　（幅広の　ｓ、２Ｈ）　ＮＨｚ　；　４．３−４．１５（ｍ、４Ｈ）２　ＣＨｘＯＡｃ　；　４．３３（ｄ、２）１）　ＣＨＩＮ　；　２．５０（ｍ、ＩＨ）　ＣＨ；　２．０６（ｓ。

６Ｈ）　２　ＣＨ３ＣＯＯ；　１．７５（Ｑ、２Ｈ）　ＣしＣＨ２０Ａｃ　；　 ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ＋　ＣＤ、ＯＤ）　：δ１７０．９６．１７０．６６　（２Ｃ＝Ｏ）　；　１５９．８９　（Ｃ２）　　；１！５３．１３（Ｃ４）　；　１４８．７７　（ｃ６）　；　１４２．８４　（Ｃ８）　；　１２６．８３（Ｃ５）　；　６３．７８　（ＣＨＣＨ，−０Ａｃ）　；　６１．４７　（ＣＨｓＣＨ，０Ａｃ）　；４４．０５　（Ｃ）Ｉ！Ｎ）　　；　３５．１５　（ＣＨ）　　；　２７．５９　（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）　；　２０．２２゜２０．０５　（２ＣＨ，）。

ａ）　σ−トリチルオキシメチルーγ−ブチロラクトンσ−ヒドロキシメチル− １−ブチロラクトン（２６，８３ｇ、０．２３１＋ｏ（２）（Ｇ、　Ｃ１ａｅｓｏｎ　ａｎｄ　Ｈ，−Ｇ、　Ｊｏｎｓｓｏｎ、　Ａｒｋｉｖ　ｆ６ｒＫｅｍｉ　２８．１６７（１９６７）参照）、トリチルクロライド（７７，３９，０，２７７＋１ｏ（２）および乾燥ピリジン（２００＋ｉＱ）の混合物を室温で数時間、均一になるまで撹拌した。室温で１０日経過後にこの溶液を水５００ｍ１２とｎ −ヘキサン５００ｍ（ｌとの混合物中に注いだ。沈殿を水およびヘキサンで洗浄し、最終的には０．１ｍＢａｒで乾燥して、いくらかのトリチルアルコールで汚染された粗生成物６５．６０ｇ（７９％）を得た。シリカでのＴＬＣ（酢酸エチル十〇−ヘキサン　ｌ　＋　３）：　Ｒｒ　Ｏ，３８゜１３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　：　ａ　１７７．８４（Ｃ＝Ｏ）　；　１４３．７１．１２８．６８゜１２７．９６および１２７．２０　（フェニル）　；８６．９６　（ｏ　ＣＰＨ，）　。

６７．２６　（ＣＨｚＯＣＯ）　；　６２．４９　（ＣＨｚＯＴｒ）　；　４０．３１（ＣＨ）　；　２６．１５（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）。

ｂ）２−）ジチルオキシメチル−１，４−ブタンジオール乾燥テトラヒドロ７ラン（３００＋ＩＱ）中に懸濁した水素化アルミニウムリチウム（９，５３ｇ、０．２５１ｎｏ（Ｈの撹拌懸濁液にａ−トリチルオキシメチル−γ−ブチロラクトン（６０，２１ｇ、０　、１６８ｉｏ（＋）を少しずつ加え、その混合物を１時間還流した。８２０１０ｍ＋（１＋　１５％ＮａＯＨｌＯｉ＋ＱおよびＨＩ３３０ｔａＱを徐々に加えて白色の砂状沈殿を得、それを枦去しついでテトラヒドロ７ラン（２Ｘ　５０ｍ（＋）で洗浄した。炉液を蒸発して小容量にし、ジエチルエーテル（３００＋１２）中に溶解し、シリカゲル（２５０９）を加え次にその混合物を慎重に蒸発して均一の粉末を得た。クロマトグラフィーカラム中で粗製生成物−シリカゲル混合物をｎ−ヘキサン中のシリカゲル（２５０ｇ）の頂上に入れた。酢酸エチル＋ｎ　−ヘキサン（１＋３　）　２２００ａＩ２で溶離してトリチルアルフールを除去した。さらに酢酸エチル中エタノール（９＋１）で溶離してフラクション２９００〜３７００＋ｎＱ（出発から）を得、次いでそれを真空中での蒸発しＩ；後に結晶化油状物を得た。収量５２．７７ｇ（８７％）。

シリカでのＴＬＣ：酢酸エチル中ｎ−ヘキサン（１＋３）、ＲｆＯ，０５；酢酸エチル中エタノール（９＋　１）　、Ｒｒ　Ｏ，８１゜ｃ）２−トリチルオキシメチル−１，４−ブタンジオールジアセテート乾燥ジエチルエーテル（５００＋ｉＱ）中に入れた２−トリチルオキシメチル− １，４−ブタンジオール（５０，８５ｇ、０．１４０１１ｏＱ）およびトリエチルアミン（４２，６９，０，４２＋１ｏｆｆ）の撹拌混合物に、エーテル（２５ｔＱ）中に溶解しＩ；アセチルクロライド（２７，５９，０，３５ｍｏＱ）の溶液を、この混合物中で室温を維持するために冷水で外部冷却しながら徐々に加えた。４５分後トリエチルアミン塩酸塩を枦去し、少量のエーテルで洗浄した。合一したが液を水（５０ｍ１２）、０．５Ｍ塩酸（１００ｍｌυおよび水（５０＋＊Ｑ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで最終的にはＱ、　１ｍＢａｒで真空中において蒸発して粗製の油状生成物６１．０３９（９７％）を得た。シリカでのＴＬＣ（酢酸エチル十〇−ヘキサン　ｌ　＋１）：Ｒｒ　Ｏ，６８゜ｄ）　　４−アセトキシ−２−ヒドロキシメチルブチルアセテート２−トリチルオキシメチル−１，４−ブタンジオールジアセテート（６０，９０９，０、１３６肩ｏＱ）を酢酸（３２０ｉ＋Ｑ）中に１００℃で溶解し、水（８０ｍｆｆ）を加えた。この溶液を１００℃で１５分間保持し、真空中で蒸発して小容量にしついで０℃に冷却した。沈殿を枦去し、冷酢酸エチルで洗浄してトリチルアルコール２６．４４ｇ（理論値３５．５１ｇ）を得た。合一した炉液を蒸発して小容量にした。この化合物をシリカゲルカラム（Ｓｉｎｇ　　５００ｇ）上で精製した。その際溶離剤として酢酸エチル中ｎ−ヘキサン（１＋１）を用いて７ラクシヨンθ〜２７００＋ｍｆｆを得、酢酸エチル中ｎ−ヘキサン（２＋１）次に酢酸エチルを用いて２７００〜３７４０ｔｎＱを得た。

フラクション２５４０〜４８００ｔ１２を蒸発して純粋な４−アセトキシ−２− ヒドロキシメチルブチルアセテート１４．２０９（５１％）を得た。シリカでのＴＬＣ（酢酸エチル中ｎ−ヘキサン　１　＋１）　：　Ｒｒ　Ｏ，３０゜口ＣＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ、）　：δ１７１．０８．１７０．８８（２ｃ・Ｏ）　；　６４．０７（ＣＨｚＯＨ）　；　６２．１０．６１．４５（２ＣＨｘＯＡｃ）　；　３７．０７（ＣＨ）　；　２６．７６（ｃＨ，ＣＨ，０Ａｅ）；　２０．３９（２ＣＨ３）。

ｅ）　　４−アセトキシ−２−ブロモメチルブチルアセテート乾燥ジクロロメタン（１５０ｍ＋２）中に溶解した４−アセトキシー２−ヒドロキシメチルブチルアセテート（１１，０４９，０，０５４肩ｏＱ）およびトリフェニルホスフィン（２１，２７ｇ、０．０８１ｉｏ（１）の溶液を０℃で撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４，４３ｇ、０．０８１＋ａｏＱ）を少しずつ加えた。この混合物を０℃で２０時間保持し、蒸発して小容量にしついで酢酸エチル十〇−ヘキサン（１＋　１　）　５０＋＊Ｑとともに撹拌した。白色のトリフェニルホスフィンオキシトを枦去し、酢酸エチル中ｎ−ヘキサン（１＋１）少量で洗浄した。

合−したが液を蒸発し、５ｉＯ１２００ｇのカラム上で溶離剤として酢酸エチル十ｎ−ヘキサン（１＋１）を用いて精製した。２５０〜５５０＋＊Ｑフラクシヨンを真空中で蒸発して純粋の４−アセトキシ−２−ブロモメチルブチルアセテート１１．９０９（８２％）を得た。シリカでのＴＬＣ（酢ｉ１［エチル十〇−ヘキサン　ｌ　＋　１）　：　Ｒｔ　Ｏ，５９゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ）：８４．２−４．０（ｍ、４Ｈ）　２　ＣＨ２０Ａｃ　；　３−５３（ＡＢＸ系、　２Ｈ）　ＣＨｚＢｒ；２．２５−２．１（ｍ、ＩＨ）　ＣＨ；２．０８．２．０６（２ｓ、　２×３Ｈ）　２　Ｃ０ＣＨｓ　；　１．７９（ｍ、２Ｈ）　ＣＨ３ＣＨ１０Ａｃ。

目ＣＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）　、δ１７０．９１．１７０．７４（２Ｃ・Ｏ）　；　６４．９０（ＣＨＣＨｚＯＡｃ）　；　６１．７１（ｃｏ、ｃｏ、ｏＡｃ）　；　３６．５６（ｃｌ）　；　３４．７４（ＣＨＪｒ）　；　２８．８８（Ｃ）ｆ、ｃＨ＊ｏ）　；　２０．９５（２ＣＨｓ）。

実施例　３９−（４−アセトキシ−２−アセトキシメチルブチル）グアニン〔２−（グアニン−９−イルメチル）−１，４−ブタンジオールジアセテート〕９−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルブチル）り７二７　Ｃ０，５０ｇ、２．０＋ｍｏ（１）　、無水酢１ｍ　（１，０２ｇ、１０．ＯｔａｗｒｏＱ＞、ピリジン（１，１１ｇ、１４．０ｍｍｏＱ）および乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５屑ρ）の混合物を室温で１３日間撹拌しついで真空中で蒸発乾固した。結晶性残留物を水ｌＯ峠とともに加熱し、凍結乾燥しついで水から再結晶して９−（４−アセトキシ−２−アセトキシメチルブチル）グアニン０．４６８ｇ（６９％）を得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣρ、　＋ＣＤ！ＯＤ）　：δ６４．１５（ＣＨＣＨ２０）　ｉ　６１．９８（ＣＨｚＣＨ２０）　；　４４−ハ（ＣＨ２Ｎ）　；　３５．８８（ＣＨ）　；　２７．９５（ＣＨ，ＣＨ２Ｏ）；２０．８７．２０．６８（２ＣＨ，）。

実施例　４９−（４−プロピオンキシー２−プロビオノキシメチルプチル）グアニン〔２− （グアニン−９−イルメチル）−１，４−ブタンジオールジプロピオネート〕９ −（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルブチル）り７　ニア　（０，５０ｇ、２．（ｌａｙｏｆｆ）、無水プロピオンＭ　（１，５６Ｇ、１２．０ｍｍｏｆｆ）、ピリジンＣ１，２７ｇ、１６　、０＋ｗｍｏ１２）および乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｆｆ）の混合物を室温で１４日間撹拌し次に真空中で蒸発乾固した。結晶性残留物を水１０ｓ＋ｆｆとともに加熱し、凍結乾燥しついで水から再結晶して９−（４−プロピオツキシー２−プロピオツキジメチルブチル）グアニン０．４１８９（５７％）を得た。

”　ＣＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ　＋　ＣＤ　５ＯＤ）　：　ａ　６４．００（ＣＨＣＨｔｏ）　；　６１．８６（ＣＨｔＣＨ！Ｏ）　；　４４．７８（ＣＨＩＮ）　；　３５．９５（ＣＨ）　；　２８．００（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；２７．５６．２７．４４（２ＣＨｘＣＨｚＣＯ）　；　９．００（２ＣＨｓ）。

実施例　５（−）−９−Ｃ４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルブチル）グアニンＣＨｔ　−ＣＨ−ＣＨｔ　−ＣＨｔ　ＯＨＣＨ，０Ｈ５０％ギ酸水溶液（０，７５ｍ＋２）中に溶解した（−）−２−（２−アミノー６−クロルプリン−９−イルメチル）−１，４−ブタンジオール（］１．５＋Ｂ、０．０４２３ｍｇｏ６）の溶液を１００℃／２時間保持し次に蒸発乾固し、水２ｍｌ１中に溶解しついで凍結乾燥した。生成物を水１ｒｓＱ中に溶解し、濃アンモニア水溶液２滴を加え、その溶液を１００℃で１０分間保持し、窒素を７ラツシユしてアンモニアを線表しついで凍結乾燥した。残留物を、２０％メタノール水溶液１．２ｍ１２との加温により溶解し、溶液を濾過しついで戸外に保持して溶媒を一部分徐々に蒸発させた。結晶性の針状物が得られた。濾過し、水３滴で洗浄しついで乾燥して（−）−９−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルブチル）グアニン６−４１９９（６０％）を得た。

この化合物は左旋性であることが見出された（エタノール、５８９および５４６ｎａ＋）。それはラセミ混合物の場合と同一のプロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）を示しｔ；。シリカでのＴＬＣ（酢酸エチル＋メタノール＋水　７　＋　２　＋　１）：　Ｒｅ　Ｏ，３７；ラセミ化合物のＲＥと同一。

出発物質は下記（ａ　−ｂ　）のようにして製造された。

ａ）　　（−）−ジメチル−２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イルメチル）スクシネートラセミ化合物を、移動相として９５％エタノールを用いての微結晶性トリアセチルセルロースカラム（ｐｅｒｓｔｏｒｐＢｉｏｃｈｅｍ、　　Ｌｕｎｄ、　　Ｓｗｅｄｅｎ）上での反復クロマトグラフィーにより分割した。より遅く移動する（−）−エナンチオマーはラセミ化合物（±）の場合と同一のプロトンＮＭＲスペクトルをもたらした。分割に統いて、キラルシフト試薬としてトリス−〔３− （ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレートツーユウロピウム（Ｉ［Ｉ）を用いて２００ＭＨｚでジューテロクロロホルム中においてプロトンＮＭＲを実施した。１〜１．５部（重量）のシフト試薬の添加により、ラセミ化合物のメチルエステルシグナル（３，６９ｐｐ＋ｍおよび３．ｆｉ９５ｐｐ＋ｎでの２個の近接シグナル）は分裂されて１つの、基線分離されｌ；低場対および１つの、より少なく分割された高揚対になった（低場シグナルは（＋）− エナンチオマーから、高揚シグナルは（−）−エナンチオマーから）、次にエナンチオマーの過剰量を低場シグナルの割合から計算した。

ｂ）　　（−）−２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イルメチル）−１，４−ブタンジオールｔｅｒｔ、ブタノール（２，０ＩＩＱ）中に４０℃で溶解した（−）−ジメチル−２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イルメチル）スクシネート（エナンチオマー過剰８５％；　１９．９＋Ｉ１ｇ、０．０６０７＋ｘｍｏＱ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（３０ｍｇ、１．３８＋ｍｉ＋ｏｆｆ）を撹拌下で滴加した。周囲温度で１時間経過後、水（０，３ｍＱ）を徐々に加えついで一夜撹拌を続けた。

無機塩をか過し、ｔｅｒｔ、ブタノールで慎重に洗浄しついで溶液を蒸発乾固した。移動相としてクロロホルム＋メタノール（５＋１）を用いる調製用薄層クロマトグラフ　イー（ＰＳＣ−Ｆｅｒｔｉｇｐｌａｔｔｅｎ、　Ｍｅｒｃｋ）によって（−）−２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イルメチル）＝１，４ −ブタンジオール１６．５＋ｍｇ（理論収率）を得た。

Ｃｔｒ　）；ｊｏｏ−５，２０°、〔σ〕翳。づ、９２°（ｃ　　Ｏ，６２５、エタノール）。シリカでのＴＬＣ（クロロホルム＋メタノール　５＋１　）　：　Ｒｔ　Ｏ，４０；ラセミ化合物のＲ，と同一。

実施例　６９−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルブチル）アデニンＣＨ！　−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２０ＨＣＨ，ＯＨジメチル２−（アデニン−９−イルメチル）スクシネート（２，９３ｇ、０．０１０＋ｏＱ）をｔｅｒｔ、−ブタノール（１２０１わとともに加温することにより溶解し、水素化ホウ素リチウム（１，１ｈ、０．０５ｍｏＱ）を滴加し、ソノ混合物全周囲温度で３時間撹拌し、水（１０ａ＋Ｑ）を加えついで一夜撹拌を続けた。無機物質を枦去し、ｔｅｒｔ、−ブタノールで洗浄しついでか液を蒸発して小容量にした。シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル＋メタノール十水　７＋２＋１）によって純粋な９−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルブチル）アデニンが得られた。

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ１５６．２４　（ｃ６）　；　１５２．６７　（ｃ２）　；１５０．１４　（Ｃ４）　；　１４１．８４　（Ｃ８）　；　１１８．８８　（Ｃ５）　；　６１．１８゜５８．９２　（２ＣＨ！ＯＨ）　ｉ　４４．８１　（ＣＢ、Ｎ）　；　３８．３６　（ＣＨ）　；　３２．０２（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）。

出発物質は下記のようにして製造された。

ジメチル２−（アデニン−９−イルメチル）スクシネートアデニン（５，４０９，０，０４０＋ｏｆｆ）　、イタコン酸ジメチル（８，００ｇ、０．０５１ｉａｏＱ）、水素化ナトリウム（油中５５％、０．２９）および乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍ１２）の混合物を１２０℃に加温しついで撹拌下で８日間室温に保持した。

沈殿を濾過し、ジクロロメタン（３Ｘ　１５１ＩＩＱ）で洗浄しついで真空乾燥してジメチル２−（アデニン−９−イルメチル）スクシネート８．９６９（７６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ、）　；δ８．２８（ｓ、ＩＨ）　Ｉ２；７．９０（ｓ、ＩＨ）　Ｈ８；４．５４（ＡＢＸ系　２Ｈ）　ＣＨｚＮ　；　３−７０．３．６９（２ｓ、　２Ｘ　３Ｈ）　０ＣＨｓ　；３．４６（ｍ、ｌＨ）　ＣＨ；　２．７２（ｄ、２Ｈ）　ＣＨＩＣｏｏ。

’　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３　＋ＣＤ３０Ｄ）　：　δ１７２．３９．　１７１．４２（２Ｃ＝Ｏ）；１１８．８５（Ｃ５）　；　５２．３７．５１．９４（ＯＣＲ，）　；　４４．１０（ＣＨｌＮ）　；　４１．５５（ＣＨ）　；　３３．３０（ＣＨｊＣＯＯ）。

実施例　７ナトリウムエチル３−（グアニン−９−イルメチル）−４−ヒドロキシブタンホスホネートおよび７異性体ＮａＯＨＯＣＩ（ｔ２−アミノ−６−クロロ−９−（（２−エトキシ−２−オキソ−１，２−オキサホスホシナン−５−イル）−メチル〕プリン（ＶＳＣ６５５）およびその７異性体（１００ｍ＋１？、０．２９ｍ躊ｏ１２）をエタノール（４ｍ１２）、水（４ｍＱ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０，９０＋５ｏ１２）中に溶解して３７℃で１８時間保持した。この溶液を、弱酸性アンバーライト陽イオン交換樹脂の添加により中和し、濾過しついで蒸発乾固して粗製生成物１１３ＩＩ１ｇ（定収量）得た。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ，ｔｅｒｔ　ＢｕＯＨ，２００ＭＨｚ）　：８８．０１および７．７９（ｓ、８Ｈ，７および９異性体）　；　４．０３（ｍ、ＣＨＪ）　；　３．７８　（５重線、　ＣＨ，ＯＰ）　；　３．５０（ａ、ｃｏ、ｏｎ）　；　２．０５および１．６−１．３（ｍ。

ＰＣＨＩＣＨ２ＣＨ）；　１．１２ＣＬ、ＣＨ，Ｃ−０−Ｐ）。

”ＣＮＭＲ（Ｄ２０．　ｔｅｒｔ、　ＢｕＯＨ，５０ＭＨｚ）　：δ１６１．８１゜１６０．４７．１５４．１２．１４５．５．１４２．１３．１１４．５５．６１．７４／６１．４２（ＣＨ！ＯＰ）　；　４５．３５および４５．１５（ＣＨｌＮ）　；　４２．２５／４１．９１（ＣＨ）　；　２５．５９．２２．８９　；　１６．８３（ｃｕｓｃ−ｏ−ｐ）。

実施例　８ジナトリウム３−（グアニン−９−イルメチル）−４−ヒドロキシブタンホスホネートＮａＯＨＯＣＨ。

エタノール（２１１＋２）、水（２＋Ｑ）および２Ｍ水酸化−ナトリウム水溶液（１，０＋＊Ｉ２．２ｍｍｏＩ２）中に溶解した２−アミノ−６−クロロ−９− （（２−エトキシ−２−オキソ−１，２−オキサホスホシナン−５−イル）メチル）プリン（ＶＳＣ６５５；　１０２ｍ５．０．２９５ｍ冨ＯＱ）の溶液を８０ ℃で３日間保持し、弱酸性アンバーライト陽イオン交換樹脂の添加により中和し、濾過しついで蒸発乾固してジナトリウム３−（グアニン−９−イルメチル）− ４−ヒドロキシブタンホスホネートを得た。

実施例７および８のための出発物質は下記のようにして製造された。

２−（アセトキシメチル）−４−ブロモブチルアセテートＣＨ，０ＣＯＣＨ。

上記中間体は文献記載の操作に従って４−（アセトキシ）−３−（アセトキシメチル）ブタノールから合成された。シリカでの７ラツシユクロマトグラフイー（酢酸エチル中ｎ−ヘキサン　ｌ＋１）の後に９７％収率が得られに　。

丁ＬＣＲｒ　０．６７　（Ｓｉｎ、、酢酸エチル千〇−ヘキサン　１＋１）。

■ＣＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、　ＴＭＳ、　５０ＭＨｚ）　：δ１７０．３０（Ｃｏｏ）　；　６３．４４（ＣＨｚＯ）　；　３６．２７（ＣＤ）　；　３ｌ−６７（Ｂｒ−ＣＨｚ）　；　３０．２９（Ｂｒ−Ｃ−ＣＨｔ）；２０．５１（ｃＨｘ）。

ジエチル４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタンホスホネートＣＨ！　ＯＣＯＣＨ＋トリエチルホスファイト（２，７０９，１６，３＋ｍｍｏＱ）を２−（アセトキシメチル）−４−ブロモブチルアセテート（ＶＳＣ６４７，３，９５９，１４，８＋ｍｍｏＱ）を撹拌下、１８０−１９０℃で加え、１９０℃で０．５時間撹拌を続けた。残留物を真空中で蒸発し、約０．１ｍＢ−で保持した。酢酸エチル中エタノール（９＋１）を用いＩニジリカでの７ラツシユクロマトグラフイーにより生成物３．３６９（７０％）を得た。

ＴＬＣＲｔ　　Ｏ，５７（ＳｉＯｘ、酢酸エチル中エタノール　９＋１）。

目ＣＮＭＲＣＣＤＣ（ｉｓ、　ＴＭＳＤ、５０ＭＨｚ）　：δ１７０．３７　（ＣＯＯ）　；６３．２２（ＣＨ！０ＡＣ）　；　６１．３０／６１．１８（ＣＨｘＯＰ、　Ｊ　６　Ｈｚ）　；　３７．５８／３７．２７（ＣＨ，Ｊ　１６　Ｈｚ）；２４．１１／２１．２９（ＣＨ，−Ｃ−Ｐ、　Ｊ　１４２Ｈｚ）　；　２０．９７／２Ｏ−９０（ＣＨｚＰ　Ｊ　４　Ｈｚ）　；　２Ｏ−４６ＣＣＨｓＣＯＯ）　；１６．２０／　１６．０８．　Ｊ　６　Ｈｚ。

（２−エトキシ−２−オキソ−１，２−オキサホスボリナン−５−イル）メタノール（ラセミのシス−トランス混合物）エタノール中に溶解したナトリウムエトキシドの０．５モル溶液１６ｔＱ中にＶＳＣ（１，０５９；　３．２４ｍｍｏＩ２）を溶解した。

この溶液を５０℃に加温し次に３７℃で２時間保持した。真空中での蒸発乾固後に残留物を酢酸エチルで抽出しりいで溶離剤として酢酸エチル中エタノール（９＋１）を用いての７ラツシユクロマトグラフイーにより精製した。

０．４６２ｇ（７４％）のＶＳＣ６５０が０．３６／１．００の異性体（シス− トランス）割合で得られた。

ＴＬＣＲｅ　Ｏ，２６（Ｓｌｏｚ、　　酢酸エチル＋エタノール　９十１）。

”ＣＮＭＲＣＣＤＣＱｘ、　　ＴＭＳ、　５０　ＭＨｚ）　；主異性体−副次異性体：δ７２．２２／７２゜０８−７０．６４／　７０．５２　（環中のＣＨ，Ｏ，Ｊ　６Ｈｚ）　；　６２．１８−６３．６４（ＣＨｚＯＨ）　；　６０．８１／　６０．６９−６１．３５／　６ｌ−２３（ＣＩ、−０−Ｐ、　Ｊ　６　Ｈｚ）　；　３８．８７／　３８．７５−３７．３９／　３７．２７（ＣＨ，δ６　Ｈｚ）　；　２４−６９／２４．５２−２３．３５／２３．１８ＣＣＨ，−Ｐ、　Ｊ　８Ｈｚ）　；２３．０６／２０．４８−２１．３８／　１８．８０（ＣＨ，−Ｃ−Ｐ、　Ｊ　１２９　Ｈｚ）；１６．２５／　１６．１５（ＣＨ３−Ｃ −０−Ｐ、　Ｊ　５　Ｈｚ）。

５−（ブロモメチル）−２−エトキシ−２−オキソ−１，２−オキサホスホリナン（ラセミのシス−トランス混合物）ジクロロメタン４０ａＱ中に溶解しＩ；２−エトキシ−２−オキソ−１，２−オキサホスボリナン−５−イル）メタノール（ＶＳＣ６５０，１，９４４ｇ、１０ｍ１ＩｏＱ）およびトリフェニルホスフィン（３，９７ｇ、１５ｍｍｏＱ）の撹拌水冷溶液と滴加し、４℃で１６時間撹拌を続けた。真空蒸発後、ジエチルエーテル（５０１１１１２）を加えついでその混合物を振とうし、激しく撹拌した。

結晶化したトリフェニルホスフィンオキシトを濾過により除去しついでいくつかに分けたエーテルで洗浄した。合一した抽出物を蒸発乾固し、酢酸エチル中エタノール（９＋１）を用いてのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．５６９９（６１％）のｖＳ０６５４が０．７／１．０のシス−トランス比で得られた。ＴＬＣＲｌＯ，５７（Ｓｉｎｇ酢酸エチル＋エタノール　９＋１）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ、　　ＴＭＳ、　５０　ＭＨｚ、主異性体−副次異性体）：δ７１．７６／７１．６１（環中のＣＪＯ，Ｊ　６　Ｈｚ）；６０．７４／６０．６２−６１．２０／　６１．０８（ＣＨ，−０−Ｐ、　Ｊ　１６　Ｈｚ）　；　３７．５６／　３７．４４−３７．１０／３６．９８（ＣＨ，Ｊ　６　Ｈｚ）　；　３２．１３／３ｌ−６７（ＣＨ，Ｂｒ）　；２６．６６／２６．４９ −２５．３７／２５．’３（ＣＨ，Ｐ、　Ｊ　７　Ｈｚ）　；　２２．６０／２０−０２４０−９０／１８−３２（ＣＨｚ−Ｃ−Ｐ、　Ｊ　１２９．４　Ｈｚ）；１６．１３／１６．０１（ＣＨｓ−Ｃ−０−Ｐ、　Ｊ　６．Ｉ　Ｈｚ）。

２−アミノ−６−クロロ−９−（（２−エトキシ−２−オキソ−１，２−オキサホスボリナン−５−イル）メチル〕プリンおよび７異性体５−（ブロモメチル）−２−エトキシ−２−オキソ−１．２−　オキサホスホリナン（ＶＳＣ６５４；　０．３５３ｓ＋、１．８２ｍｍｏＱ）、２−アミノ−６ −クロロプリン（０，５（ｈ、２　、９５ｍｍｏＱ）、無水炭酸カリウム（０，５０９，３，６２＋ｉ＋ｎｏ１２）およびＤＭＦ（１５ｍ１２）の混合物を室温で７日間撹拌した。クロロホルム（３ｈ＋Ｑ）を加え、濾過後に溶液を真空中で蒸発して小容量にした。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム＋メタノール　５＋１）により精製した。

０．２８２ｇ（４５％）がシス−トランスおよび７−９異性体混合物として得られた。

ＴＬＣ（ＳｉＯｚ、クロロホルム＋メタノール　５＋１）ニアおよび９異性体それぞれについてのＲ，＝０．７４および０．６８゜’ＨＮＭＲＣＣＤＣＩＩｓ、　ＴＭＳ、　２００　ＭＨｚ）　：δ７．８０および７．７６（ｓ。

Ｈ８，７および９異性体）　；　５．４（幅広のｓ、　ＮＨｚ）　；　４．３− ４．１（ｍ、　ＣＨｚＯＰ）　；　４．０２（ｄ、　ＣＨｉＮ）　；　２．５− ２．４および２．１１−１−７（。

ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ）　；　１．３７（ｄｉ、　ＣＨ，−ＣＯＰ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ、　ＴＭＳ、　５０　ＭＨ２）　：δ１５９．３８　（Ｃ２）　；１５３．９３（Ｃ４）　；　１４３．５０（Ｃ８）　；　７０．９１／７０．７９−６９．９４／６９．７９（環中のＣＨ２Ｏ，Ｊ　７　Ｈ２）　；　６１．７９−６１−４５　（２ｄ、　ＣＨｓ−０−Ｐ、　δ７　Ｈｚ）　；　４４．３５および４３．２５　（ＣＨ，Ｎ）　；　３６．６８／３６．５６ −３５．０５／３４．９３　（ＣＨ，Ｊ、　６　Ｈｚ）　；　２５．８８／２５．７４−２４．１８／２４．０４（ＣＨ２Ｆ、　Ｊ　７　Ｈｚ）　；　２２．９９／　２０．４１−２１−１６／　１８−５９（ＣＨｚ−Ｃ−Ｐ。

Ｊ　１２９　Ｈｚ）　；　１６．５９／　１６．４７（ＣＨｓ−Ｃ−０−Ｐ、　Ｊ　６　Ｈｚ）。

薬理試験試験Ｉ　　Ｈ９細胞中の旧Ｖに及ぼす式Ｉの化合物の効果材料および方法：Ｈ９細胞の旧Ｖ感染ｌＯ％胎児子牛血清、１００μｇ　／　ｍ　Ｑのペニシリン、１０μｇ／ＩＩＩＱのストレプトマイシンスルフェートおよび２μｇ／ｒｉＱのポリブレンを含有する２ＩＩＱのＲＰＭＩ−培地中に懸濁させた２４個のウェルプレート上のＨ９細胞すなわち１ウェル当ｔ；す１０５個の細胞を旧Ｖ　（ＨＴＬＶ−Ｉ［Ｂ　）および異なる濃度の供試化合物にさらす。各プレートを５％ＣＯ８中において３７℃で６〜７日間培養する。次に各ウェル中の内容物をピペットで均質にし、遠心分離管に移す。１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後に上澄液を除去し、細胞ペレットを、ガラスプレート上でメタノール中に固定することにより分析する。１：８０またはｌ　：　１６０に希釈したヒト旧Ｖ陽性血清を加え、３７℃ で３０分間培養する。次にプレートを、Ｃａ”＋およびＭｇ２＋を含有するりん酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。ヒツジの抗ヒト複合物（ＦＩＴＣ）を加え、新たな培養後にプレートを再びＰＢＳで洗浄する。エバンズ青を用いて対比染色を行いそして乾燥後に、ＨＩＶ抗原を含有する細胞の頻度を顕微鏡で測定する。試験結果は下記表１に示すとおりである。

表■　細胞培養中におけるヒト免疫不全ウィルス増殖の５０％阻止（ＩＣ６゜）に対する濃度（μＭ）化　　　合　　　物　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ，。Ｈ９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）　　　　　　１−１０ブチル〕−グアニン（ＶＳＡ　６７１）（−）−９−Ｃ４−ヒドロキシ−２− （ヒトｒｙキシＪ　　　　　Ｏ，１−７チル）ブチルツーグアニア　（ＶＳＢ　６４７）（＋）−９−Ｃ４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシン　　　　１−５チル）ブチルクーグア＝　７　（ＶＳＢ　６４８）９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）　　　　　１０ブチル〕−グアニン（ＶＳＣ６００）上記表Ｉは試験した化合物がＨＩＶウィルス増殖の活性阻止剤であることを示している。

試験■　細胞毒性１０％胎児子牛血清、？０ｒａｇ／（ｌのペニシリン、１１００ＩＩ／Ｑのストレプトマイシンおよび１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩｉ６４０培地中において供試化合物の不在または存在下でＨ９細胞すなわちプレート当たり２ＩＩＱ７個の細胞を培養する。プレート当たりの細胞の数を４８時間後に測定する。

供試化合物の不在下で培養した細胞は２回の細胞分裂周期を経た。

ヒト胎内細胞であるＦ５０００細胞すなわちプレート当たり１ＩＩＱ５個の細胞を、イーグル塩、非必須アミノ酸、１０％胎児子牛血清、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、　７０ｒｘｆｉ／Ｑのペニシリンおよび１ＯＯＴＲ９／Ｉ２のストレプトマイシンを補給したイーグル最少必須培地中において、供試化合物の不在または存在下で培養する。プレート当たりの細胞の数を４８時間後に測定する。供試化合物の不在下で培養した細胞は細胞分裂周期を１凹径た。結果は、化合物の濃度が１００μＭまたは２５０μＭである場合における細胞増殖の阻止％として示されている。

表ｎ　　Ｈ９およびＦ５０００細胞の細胞毒性阻止％（濃度μり化　　　合　　　物　　　　　　　　　Ｈ９Ｆ５０００９−〔４−ヒドロキシ− ２−（ヒドロキシ　　５５（５００）　　　５５（１０００）メチル）−ブチル〕グア＝　ン（ＶＳＡ　６７１）（−）−９−（４−ヒドロキシ−２−（ヒドロ　　　５（１００）キシメチル）−ブチル〕グアニン（ＶＳＢ　６４７）９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ　　２５（２００）　　　２５（５００）メチル）ブチル〕アデニン（ＶＳＢ　６００）２−（２−アミノプリン−９−イル）メチ　　　　　　　　２０（５００）ループタフ　−１，４−ジ、ｔ−ル（ＶＳＢ　２１２）　　　　　　　　　　７５（５００）上記表■は、毒性を示す各化合物の濃度が表Ｉに記載のＨＩＶ増殖の５０％阻止に必要とされる濃度を遥かに越えていることを示している。

試験■　経ロパイオアベイラビリティー経ロパイオアベイラビリティーは、動物（カニクイザルおよびラット）に別々の機会に各化合物を静脈内および経口投与することにより測定された。血漿中の薬物しベルを測定するために、適当な間隔の後に血液試料を採取した。次に適当な薬理動力学的計算を、時間関係に対する血漿濃度に基づいて実施した。

表ＩＩＩ　　ＶＳＡ６７１と決定された化合物の経口９−〔４−ヒドロキシ−２ −（ヒドロキシメチル）ｌＯブチル〕グア＝ン（ＶＳＡ　６７１）２−（２−アミノプリン−９−イル）メチルブタン　　　　３２−１．４−ジオールジアセテート（ｖｓｃ　６１０）ラット９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）１１ブチル〕グアニン（ＶＳＡ　６７１）９−〔４−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）２０ブチル〕グア＝　ン・ＨＣＱ　（ＶＳＣ６４０）９−〔４−グロピオノキシ−２−（グロピオノキシ　　　　１９メチル）ブチルコグアニン・ＨＣＱ　（ＶＳＣ６４１）２−（２−アミノプリン−９−イル）メチルブタン　　　　２６−１，４−ジオール（ＶＳＢ　２１２）”　ＶＳＡ　６７１の静脈投与後のＡＵＧに関する化合物の血漿ＡＵＧ（曲線下面積）上記表からＶＳＡ　６７１の血漿濃度は、ＶＳＡ　６７１が６−ゾオキシグロドラツグ（ＶＳＢ　２１２）、およびエステ４（ＶＳＣ６４０、ＶＳＣ６４１）または６−ジオキシプロドラッグのエステル（ＶＳＣ６１０）として投与された後にいかに有意に増加するかが分かる。

国際調査報告１吻−一−＾−―−０ＰＣＴ／ＳＥＢ９１００２５５Ｉ＃ｌ、−、＝、ｅｍａｗ＋、−−１，−−＋ｈ、　　ＰＣＴ／５Ｅ８９１０口２５５

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロまたはアミノであり；Ｒ３およびＲ４は独立して▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、アミノ、ヒドロキシ、そのエーテルまたはエステル残基から選択され、またはＲ３はＲ４と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼を示し、ここでＭは水素または薬学的に許容し得る対イオンである；ただし、Ｒ２がアミノでありそしてＲ３およびＲ４がヒドロキシである場合にはＲ１はヒドロキシではなく、そしてさらにｎ＝１の場合にはＲ１は水素ではない〕の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
２．光学異性体形態の請求項１記載の化合物。
３．Ｒ３およびＲ４が両方ともヒドロキシである請求項１または２記載の化合物。
４．エーテル残基としてのＲ３およびＲ４がＯＲ５として定義されそしてＲ５がＣ１〜６アルキル、場合により１個以上のアルコキシ、アミノ、ニトリルまたはスルフアミド基または１個以上のハロゲン原子で置換されたアリールアルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
５．エステル残基としてのＲ３およびＲ４が、カルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨ、炭酸Ｒ７ＯＣＯＯＨ、炭酸の二重エステルＲ７ＣＯ２ＣＨ（Ｒ５）ＯＣＯ２Ｈ、スルホン酸Ｒ７ＳＯ２ＯＨ、カルバミン酸Ｒ７ＮＨＣＯＯＨ、（ここでＲ４は水素、Ｃ１〜１７アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、Ｒ７はＣ１〜１７アルキル、アリールアルキルまたはアりールであり、Ｒ８は水素またはＣ１〜３アルキルでありそして該アリールおよびアリールアルキル基は場合により１個以上のアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトリル、スルホンアミド基または１個以上のハロゲン原子で置換され得る）またはりん酸から誘導される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ３が▲数式、化学式、表等があります▼そしてＲ４がＯＨであるか、またはＲ３がＲ４と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼を示す請求項１または２記載の化合物。
７．治療に使用するために請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
８．活性成分としての請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容し得る担体を含有する薬学的組成物。
９．請求項１〜６のいずれかに定義された式Ｉの化合物の有効量を投与することからなる、治療を要する動物またはヒト宿主のウイルス感染症の治療および／または予防治療の方法。
１０．ヘルペスウイルスにより生起された感染症の治療のための請求項９記載の方法。
１１．複製用に逆転写酸素を必要とするウイルス例えばヒト免疫不全ウイルスおよび肝炎Ｂウイルスによって生起される感染症の治療のための請求項９記載の方法。
１２．次の式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項Ｉ記載の定義を有する）の化合物の製造において、Ａ．次の非環状側鎖 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗは末端離脱基である）を次のプリン誘導体▲数式、化学式、表等があります▼ のＮ−９位に縮合させる、Ｂ．次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１０はアミノまたはアミノ誘導体である）を有するビリミジン誘導体をイミダゾール閉環する、Ｃ．次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するフラザノ〔３，４−ｄ〕ビリミジン環をイミダゾール閉環し、次にアラザン環を還元的に開製してＲ１がアミノである式Ｉの化合物を得る、またはＤ．次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記各操作中、式中のＲ１〜Ｒ４およびｎは請求項１記載の定義を有しそして場合により適当な保護基によって保護されていてもよい）を有するイミダゾール誘導体をビリミジン閉環し、次いで各方法で光学異性体の混合物または単一の光学異性体を得そして得られたラセミ混合物を場合により光学異性体に分離する、ことからなる式Ｉの化合物の製造方法。
１３．エイズの、および複製用に逆転写酸素を必要とするウイルスによって生起される感染症の、治療および／または予防治療用の医薬製造のための次の式Ｉ▲ 数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロまたはアミノであり；Ｒ３およびＲ４は独立して▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、アミノ、ヒドロキシ、またはそのエーテルもしくはエステル残基から選択されるか、またはＲ３はＲ４と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼を示し；ここでＭは水素または薬学的に許容し得る対イオンであり；そしてｎは１または２である〕を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の使用。
１４．光学異性体形態の請求項１３記載の式Ｉの化合物の使用。
１５．ＨＩＶウイルスによって生起される感染症の治療のための請求項１３または１４記載の使用。
１６．肝炎Ｂウイルスによって生起される感染症の治療のための請求項１３または１４記載の使用。