JPS61171481A - 新規なプリン誘導体 - Google Patents
新規なプリン誘導体Info
- Publication number
- JPS61171481A JPS61171481A JP60284503A JP28450385A JPS61171481A JP S61171481 A JPS61171481 A JP S61171481A JP 60284503 A JP60284503 A JP 60284503A JP 28450385 A JP28450385 A JP 28450385A JP S61171481 A JPS61171481 A JP S61171481A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- hydroxymethyl
- hydroxy
- formulas
- Prior art date
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- Granted
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプリン誘導体、その製法、新規製薬組成
物訃よびヒトを含む動物に種々の疾患を惹起しうる例え
ばヘルペスウィルス等のようなウィルスを選択的ＩＩＣ
撲滅させるための方法に関する。かかる疾患は普通の感
染および新生物疾患すなわち癌の両方を包含する。
物訃よびヒトを含む動物に種々の疾患を惹起しうる例え
ばヘルペスウィルス等のようなウィルスを選択的ＩＩＣ
撲滅させるための方法に関する。かかる疾患は普通の感
染および新生物疾患すなわち癌の両方を包含する。
身体機能に及ぼすウィルスの作用は細胞ないし細胞下レ
ベルで生ずる変化の最終的結果である。細胞レベルにお
ける病原性変化はウィルスおよび宿主細胞の種々の組み
合わせに関して異なる。いくつかのウィルスは一定細胞
の一般的破壊（殺害）をもたらすのに対し、他のウィル
スは細胞を新生物状態に変換しうる。
ベルで生ずる変化の最終的結果である。細胞レベルにお
ける病原性変化はウィルスおよび宿主細胞の種々の組み
合わせに関して異なる。いくつかのウィルスは一定細胞
の一般的破壊（殺害）をもたらすのに対し、他のウィル
スは細胞を新生物状態に変換しうる。
ＪＩ７Ｌ要な普通のウィルス感染はヘルペスデルマチテ
イス（ｈｅｒｐａｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ヘルペ
ス皮膚剤（例えばヘルペスウィルス（ｈｅｒｐｅｓ １
ａｂｉａｌｉｓ口唇匍行疹）、ヘルイスケラチティス（
ｈｅｒｐａｓｋｅｒａｔｉｔｉｓ庖疹角膜炎）、ヘルペ
スウィルス（ｈｅｒｐｅｓ ｇｅｎｉｔａｌｉｌｉ ＃
に部庖疹）、ヘルペスゾスタ＋−（ｈｅｒｐｓｓ ｚｏ
ａｔｅｒ 帯状庖疹）、ヘルペスエンセ７アリテイス（
ｈｅｒｐｅｓ ｅｎａｅｐｈａｌｉｔｉａ 庖疹脳炎）
、感染性モノヌクレオシス（単核細胞増加）およびチト
メガロウイルス（巨大細胞ウィルス）による感染であシ
、これらのすべてはヘルはスウィルス群に属するウィル
スによって生起される。その他の貞要なウィルス疾患は
それツレインフルエンザＡおよびＢのウィルスによって
生起されるインフルエンザムおよびＢである。別のｉ賛
な普通のウィルス性疾患はウィルス性肝炎（ヘパチテイ
ス）であり、特に肝炎Ｂライｙｘ （ｈｅｐａｔｉｔｌ
ｅ Ｂ ｖｉｒｕｓ）感染が広範囲に広がっている。こ
れらの疾患並びにウィルスによシ生起されるその他の疾
患を治療するのに有効かつ選択的な抗ウィルス剤が必要
とされている。
イス（ｈｅｒｐａｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ヘルペ
ス皮膚剤（例えばヘルペスウィルス（ｈｅｒｐｅｓ １
ａｂｉａｌｉｓ口唇匍行疹）、ヘルイスケラチティス（
ｈｅｒｐａｓｋｅｒａｔｉｔｉｓ庖疹角膜炎）、ヘルペ
スウィルス（ｈｅｒｐｅｓ ｇｅｎｉｔａｌｉｌｉ ＃
に部庖疹）、ヘルペスゾスタ＋−（ｈｅｒｐｓｓ ｚｏ
ａｔｅｒ 帯状庖疹）、ヘルペスエンセ７アリテイス（
ｈｅｒｐｅｓ ｅｎａｅｐｈａｌｉｔｉａ 庖疹脳炎）
、感染性モノヌクレオシス（単核細胞増加）およびチト
メガロウイルス（巨大細胞ウィルス）による感染であシ
、これらのすべてはヘルはスウィルス群に属するウィル
スによって生起される。その他の貞要なウィルス疾患は
それツレインフルエンザＡおよびＢのウィルスによって
生起されるインフルエンザムおよびＢである。別のｉ賛
な普通のウィルス性疾患はウィルス性肝炎（ヘパチテイ
ス）であり、特に肝炎Ｂライｙｘ （ｈｅｐａｔｉｔｌ
ｅ Ｂ ｖｉｒｕｓ）感染が広範囲に広がっている。こ
れらの疾患並びにウィルスによシ生起されるその他の疾
患を治療するのに有効かつ選択的な抗ウィルス剤が必要
とされている。
ＤＮＡおよびＲＮＡ両型の若干の相異なるウィルスが動
物に腫鋤な惹起させることは従来示されている。動物に
及ぼす発癌性化学＊＊の作用は潜伏腫瘍ウィルスの活性
化をもたらす。腫瘍ウィルスはヒト１蔚中に包含される
ことが可能である。今日知られている最もあ夛ふれたヒ
トの場合の例としては、例えば白崩病、肉腫、乳癌、ブ
ルキツ） （Ｂｕｒｋｉｔｔ） ！Ｊンパ腫、鼻咽頭癌
および子宮頚癌をあげることができ、その際にはＲＮＡ
腫場ウィルスおよびヘル堅スウイルスが指摘されている
。これに基づいて腫瘍発生ウィルスおよびそれらの機能
の選択的阻害剤を求める調査が癌治療への努力でＭ要な
企画とされている。
物に腫鋤な惹起させることは従来示されている。動物に
及ぼす発癌性化学＊＊の作用は潜伏腫瘍ウィルスの活性
化をもたらす。腫瘍ウィルスはヒト１蔚中に包含される
ことが可能である。今日知られている最もあ夛ふれたヒ
トの場合の例としては、例えば白崩病、肉腫、乳癌、ブ
ルキツ） （Ｂｕｒｋｉｔｔ） ！Ｊンパ腫、鼻咽頭癌
および子宮頚癌をあげることができ、その際にはＲＮＡ
腫場ウィルスおよびヘル堅スウイルスが指摘されている
。これに基づいて腫瘍発生ウィルスおよびそれらの機能
の選択的阻害剤を求める調査が癌治療への努力でＭ要な
企画とされている。
抗ウィルス活性を有するグアニン誘導体ｒｊシンセチッ
クコミュニケーションス（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ） Ｊ２ （６） 、 ３４５
〜５５１ （１９７２）、米国特許第４１９９５７４号
および第４３５５０３２号の各明細書、ヨーロッパ特許
出願公開第７４３０６号および第５５２３９号の各ＢＡ
細書中に開示されておシ、後者には抗ウイルス性化合物
？−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニンが開示さ
れている。ヨーロツｌＪ特許出願公開第１０８２８５号
明細書くよれば６−位に水素原子をそして９−位に非環
式鎖をＭしかつ前述のような抗ウィルス活性を有するプ
リン誘導体が存在している。
クコミュニケーションス（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ） Ｊ２ （６） 、 ３４５
〜５５１ （１９７２）、米国特許第４１９９５７４号
および第４３５５０３２号の各明細書、ヨーロッパ特許
出願公開第７４３０６号および第５５２３９号の各ＢＡ
細書中に開示されておシ、後者には抗ウイルス性化合物
？−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニンが開示さ
れている。ヨーロツｌＪ特許出願公開第１０８２８５号
明細書くよれば６−位に水素原子をそして９−位に非環
式鎖をＭしかつ前述のような抗ウィルス活性を有するプ
リン誘導体が存在している。
本発明は次の式
［１
（式中Ｒ１は水素またはヒドロキシメチルであシ、Ｒ２
は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであシ、Ｒ
３は水素であシ、あるいはＲ１とＲ５は一緒になってさ
らに別の炭素−炭素結合を構成するが、ただしＲ１が水
素の場合にはＲ２はヒドロキシまたはヒドロキシメチル
であ）、Ｒ１がヒドロキシメチルのｍ曾にはＲ２は水素
であシそしてＲ２がヒドロキシの場合にはＲ１は水素で
ある）で表わされる新規化合物およびその生理学的に許
容しうる塩、または幾何もしくは光学異性体に関する。
は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであシ、Ｒ
３は水素であシ、あるいはＲ１とＲ５は一緒になってさ
らに別の炭素−炭素結合を構成するが、ただしＲ１が水
素の場合にはＲ２はヒドロキシまたはヒドロキシメチル
であ）、Ｒ１がヒドロキシメチルのｍ曾にはＲ２は水素
であシそしてＲ２がヒドロキシの場合にはＲ１は水素で
ある）で表わされる新規化合物およびその生理学的に許
容しうる塩、または幾何もしくは光学異性体に関する。
また本発明は動物およびヒトのウィルス感染症を撲滅さ
せる新風方滅、かかる治康に使用するための化合物およ
び式Ｉで表わされる化合物を含Ｍする″ｔｒ規装剤にも
関する。
せる新風方滅、かかる治康に使用するための化合物およ
び式Ｉで表わされる化合物を含Ｍする″ｔｒ規装剤にも
関する。
ここで本発明によれは本発明化合物が抗ウィルス作用を
示しかつある値のウィルス性機能例えは腫爆発生機能お
よびウィルスの増加を抑制するということが見出された
。６−位に水素原子を有しそして９−位が（６）−３，
４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシ−３−（ヒド
ロキシメチル）ブチル、４−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）ブチル、シス−４−ヒドロキシ−２−７テ
ニルまたＦｉ４−ヒドロ牛シー３−（ヒドロキシメチル
）−２−ブテニル側鎖によシ置換されているいくつかの
２−アミノプリン化合物はモル基準で生体内において対
応する６−ヒドロキシ化合物よシも有力である。これら
の６−水素化合物は生体内において６−ヒドロキシ化合
物に酸化されそして脂′Ｘ浴媒（例えは１−オクタツー
ル）中および水中の両方においてよ）高い溶解度をＭす
る。またこれらの６−水素化合物はそれらの６−ヒドロ
キシ同康体よシも優れた吸収性および浸透性をイする。
示しかつある値のウィルス性機能例えは腫爆発生機能お
よびウィルスの増加を抑制するということが見出された
。６−位に水素原子を有しそして９−位が（６）−３，
４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシ−３−（ヒド
ロキシメチル）ブチル、４−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）ブチル、シス−４−ヒドロキシ−２−７テ
ニルまたＦｉ４−ヒドロ牛シー３−（ヒドロキシメチル
）−２−ブテニル側鎖によシ置換されているいくつかの
２−アミノプリン化合物はモル基準で生体内において対
応する６−ヒドロキシ化合物よシも有力である。これら
の６−水素化合物は生体内において６−ヒドロキシ化合
物に酸化されそして脂′Ｘ浴媒（例えは１−オクタツー
ル）中および水中の両方においてよ）高い溶解度をＭす
る。またこれらの６−水素化合物はそれらの６−ヒドロ
キシ同康体よシも優れた吸収性および浸透性をイする。
それらの生体内におけるる一ヒト筒キシ同族体への代謝
によってそれらを効率的な前駆薬剤（プロドララグ）と
するものであ勺そしてこれら抗ウィルス化合物の高めら
れた濃度を与えるものである。
によってそれらを効率的な前駆薬剤（プロドララグ）と
するものであ勺そしてこれら抗ウィルス化合物の高めら
れた濃度を与えるものである。
すなわち本発明は化合物、その立体異性体および生理学
的に許容しうる塩を提供し、それら化合物はウィルス性
疾患の治療および／ｌたは予防処置において有用であ）
かつウィルスによって生起される癌の治療および／また
は予防処置において有用である。
的に許容しうる塩を提供し、それら化合物はウィルス性
疾患の治療および／ｌたは予防処置において有用であ）
かつウィルスによって生起される癌の治療および／また
は予防処置において有用である。
許容しうる副作用を伴う有効な選択性抗ウィルス剤は撲
滅されるべきウィルスの特定なウィルス性機能に対する
選択抑制効果を有するべきである。したがって、本発明
の一つの目的はウィルス性機能に対して選択抑制効果を
示すが、しかし宿主細胞の機能に対しては単に無視しう
る抑制効果だけを示す抗ウィルス剤を使用してウィルス
感染症を撲滅させるための新規方法を提供することであ
る。
滅されるべきウィルスの特定なウィルス性機能に対する
選択抑制効果を有するべきである。したがって、本発明
の一つの目的はウィルス性機能に対して選択抑制効果を
示すが、しかし宿主細胞の機能に対しては単に無視しう
る抑制効果だけを示す抗ウィルス剤を使用してウィルス
感染症を撲滅させるための新規方法を提供することであ
る。
本発明化合物に関する特に重要な１ｔ！用領域はヘルペ
スウィルス感染症の治療にある。ヘルはスウイルスには
ヘルペスシンプレックス（Ｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘ
；単純庖疹）型１および２、水痘（Ｈｅｒｐｅｓｇｏｉ
ｔｅｒ）、感染性モノヌクレオシス（ｍｏｎｏｎｕｃｌ
ｅｏｓｉａ；単核細胞増加）を引き起こすウィルス（丁
なわチ、エプスタイン−パールウィルス；Ｋｐｓｔθ１
ｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ）およびチトメガロウイルス
（ａｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ ；巨大細胞ウィル
ス）を挙げることができる。ヘルペスウィルスによって
生起される厘要な医患は庖ψ反Ｉｌｌ炎（ｈｅｒｐｅｓ
ａｅｒｍａｔｌｔｌａ） （例えば口唇蜀行疹、 ｈｅ
ｒｐｅａｌａｂｉａｌｉａ） ％陰部庖疹（ｈｅｒｐｅ
ｓ ｇｅｎｉｔａｌｉｓ）ｓ庖疹角膜炎（ｈｅｒｐｅｓ
ｋｅｒａｔｉｔｉｇ）、庖疹脳炎（ｈｅｒｐｅｓｅｎ
ａｅｐｈａｌｉｔｉｅ）および帯状庖疹（ｈｅｒｐｅｓ
ｚｏｓｔｅｒ ） １である。
スウィルス感染症の治療にある。ヘルはスウイルスには
ヘルペスシンプレックス（Ｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘ
；単純庖疹）型１および２、水痘（Ｈｅｒｐｅｓｇｏｉ
ｔｅｒ）、感染性モノヌクレオシス（ｍｏｎｏｎｕｃｌ
ｅｏｓｉａ；単核細胞増加）を引き起こすウィルス（丁
なわチ、エプスタイン−パールウィルス；Ｋｐｓｔθ１
ｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ）およびチトメガロウイルス
（ａｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ ；巨大細胞ウィル
ス）を挙げることができる。ヘルペスウィルスによって
生起される厘要な医患は庖ψ反Ｉｌｌ炎（ｈｅｒｐｅｓ
ａｅｒｍａｔｌｔｌａ） （例えば口唇蜀行疹、 ｈｅ
ｒｐｅａｌａｂｉａｌｉａ） ％陰部庖疹（ｈｅｒｐｅ
ｓ ｇｅｎｉｔａｌｉｓ）ｓ庖疹角膜炎（ｈｅｒｐｅｓ
ｋｅｒａｔｉｔｉｇ）、庖疹脳炎（ｈｅｒｐｅｓｅｎ
ａｅｐｈａｌｉｔｉｅ）および帯状庖疹（ｈｅｒｐｅｓ
ｚｏｓｔｅｒ ） １である。
本発明化合物に関する別の可能な皮用偵琢は癌および腫
瘍、特にウィルスによって住起きれるものの治療にある
。この効果は種々の方法で得ることができ、例えばウィ
ルス感染された細胞の新生物状態への転換を抑制するこ
とによ〕、転換された細胞から他の正常細胞へのウィル
スの拡散を抑制することＫよ）そしてウィルス転換され
た細胞の生長を阻止させることによシ得られる。
瘍、特にウィルスによって住起きれるものの治療にある
。この効果は種々の方法で得ることができ、例えばウィ
ルス感染された細胞の新生物状態への転換を抑制するこ
とによ〕、転換された細胞から他の正常細胞へのウィル
スの拡散を抑制することＫよ）そしてウィルス転換され
た細胞の生長を阻止させることによシ得られる。
本発明化合物に関するさらに別の使用領域は転換細胞中
におけるチイジンキナーゼのような特異ヘルペスウィル
ス＃索の存在によるこれら細胞の抑制にある。
におけるチイジンキナーゼのような特異ヘルペスウィル
ス＃索の存在によるこれら細胞の抑制にある。
癌化学！Ｒ法に関する本発明化合物のための可能な使用
領域はウィルスが指摘されている白血病、リンＡ腫（例
えばＢｕｒｋｉ ｔｔリンＡａおよびホジキン病）、肉
ｊ重、乳癌、鼻咽頭癌および子宮頚癌の治療にある。癌
化学療法に関する本発明化合物のためのその他の可能な
使用領域は多発性骨髄腫および、肺（および気管支）、
胃、肝臓、結腸、膀胱、酒、骨、腎臓、卵巣、前立腺１
膵臓、皮膚（黒腫）、直腸、唾液腺、口、食道、畢丸、
脳（訃よび頭蓋骨髄膜ン、甲状腺、胆のう（および管）
、鼻、喉頭、結合組織、外陰、陰茎、膣、子宮体部およ
び舌のも癌の治療である。
領域はウィルスが指摘されている白血病、リンＡ腫（例
えばＢｕｒｋｉ ｔｔリンＡａおよびホジキン病）、肉
ｊ重、乳癌、鼻咽頭癌および子宮頚癌の治療にある。癌
化学療法に関する本発明化合物のためのその他の可能な
使用領域は多発性骨髄腫および、肺（および気管支）、
胃、肝臓、結腸、膀胱、酒、骨、腎臓、卵巣、前立腺１
膵臓、皮膚（黒腫）、直腸、唾液腺、口、食道、畢丸、
脳（訃よび頭蓋骨髄膜ン、甲状腺、胆のう（および管）
、鼻、喉頭、結合組織、外陰、陰茎、膣、子宮体部およ
び舌のも癌の治療である。
本発明はさらに以下のことをも提供する。
Ａ、ウィルス感染されたヒトを含む動物に治療上有効量
の式Ｉで表わされる化合ａｔたはその製薬的忙許容しう
る塩を投与することからなるかかる動物の場合のウィル
スにより生起される疾患の治療方法。
の式Ｉで表わされる化合ａｔたはその製薬的忙許容しう
る塩を投与することからなるかかる動物の場合のウィル
スにより生起される疾患の治療方法。
Ｂ、ウィルス特にヘルペスウィルスの増加を抑制させる
ような治療を必要とするヒトを甘む動物に前述の増加を
抑制させるに十分な麓で式Ｉの化合物またはそれの生理
学的に許容しうる塩を投与することによシかかる動物の
場合のウィルスの増加を抑制させるための方法。
ような治療を必要とするヒトを甘む動物に前述の増加を
抑制させるに十分な麓で式Ｉの化合物またはそれの生理
学的に許容しうる塩を投与することによシかかる動物の
場合のウィルスの増加を抑制させるための方法。
Ｃ，ウィルス感染で生起された新生物疾患のあるヒトを
含む動物に治療上有効量の式Ｉで表わされる化合物また
はその生理学的に許容しうる塩を投与することを％徴と
するウィルス機能を表現する細胞の生長を阻害させるこ
とによるかかる動物の場合のウィルスで生起された新生
物疾患の治療方法。
含む動物に治療上有効量の式Ｉで表わされる化合物また
はその生理学的に許容しうる塩を投与することを％徴と
するウィルス機能を表現する細胞の生長を阻害させるこ
とによるかかる動物の場合のウィルスで生起された新生
物疾患の治療方法。
Ｄ、ウィルス転換された細胞の生長を抑制させるための
治療を必要とするヒトを含む動物に式１で表わされる化
合物またはその生理学的に許容しうる塩を前述の生長を
抑制させるに十分な量で投与することを特徴とするかか
る動物の場合のウィルス転換された細胞の生長を抑制さ
せるための方法。
治療を必要とするヒトを含む動物に式１で表わされる化
合物またはその生理学的に許容しうる塩を前述の生長を
抑制させるに十分な量で投与することを特徴とするかか
る動物の場合のウィルス転換された細胞の生長を抑制さ
せるための方法。
Ｅ、ウィルスで生起された新生物疾患の治療を必要とす
るヒトを含む動物にウィルス増加を抑制させるに十分な
量で、式Ｉで表わされる化合物またはその生理学的に許
容しうる塩を投与することを特徴とする腫瘍ウィルスの
増加を抑制させるととくよるかかる動物の場合のウィル
スで生起された新生物疾患の治療方法。
るヒトを含む動物にウィルス増加を抑制させるに十分な
量で、式Ｉで表わされる化合物またはその生理学的に許
容しうる塩を投与することを特徴とする腫瘍ウィルスの
増加を抑制させるととくよるかかる動物の場合のウィル
スで生起された新生物疾患の治療方法。
？、ヒトを含む動物に治療上有効量の式■で表わされる
化合物またはその生理学的に許容しうる塩を投与するこ
とを％値とするかかる動物の場合の新生物疾患の治療方
法。
化合物またはその生理学的に許容しうる塩を投与するこ
とを％値とするかかる動物の場合の新生物疾患の治療方
法。
また本発明は前述の方法ム、Ｂ、 ＯｌＤ、 ］！ｉお
よび１の各々において式■で表わされる化合物またはそ
の生理学的ＫｆｌＦ容しうる塩、幾何または−′ｆ″“
＃ｏ″１ｍＫ ％ １ｌｌｆ６・ １前述
のように本発明の新規化合物は次の式（式中Ｒ１は水３
１ｃまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２は水素、ヒド
ロキシまた鉱ヒドロキシメチルであり、Ｒ３は水素であ
）、あるい嬬Ｒ１とＲ５は一緒になってさらに別の炭素
−炭素結合を構成するが、ただしＲ１が水素の場合Ｋ
Ｆｉｘ２はヒドロキシまたはヒドロキシメチルであ）、
Ｒ１がヒドロキシメチルの場合にはＲｚａ水素でありそ
してＲ２がヒトはキシの場合にはＲ１は水素である）を
有しそしてその生理学的に許容しうる塩、幾何または光
学異性体も包含する。
よび１の各々において式■で表わされる化合物またはそ
の生理学的ＫｆｌＦ容しうる塩、幾何または−′ｆ″“
＃ｏ″１ｍＫ ％ １ｌｌｆ６・ １前述
のように本発明の新規化合物は次の式（式中Ｒ１は水３
１ｃまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２は水素、ヒド
ロキシまた鉱ヒドロキシメチルであり、Ｒ３は水素であ
）、あるい嬬Ｒ１とＲ５は一緒になってさらに別の炭素
−炭素結合を構成するが、ただしＲ１が水素の場合Ｋ
Ｆｉｘ２はヒドロキシまたはヒドロキシメチルであ）、
Ｒ１がヒドロキシメチルの場合にはＲｚａ水素でありそ
してＲ２がヒトはキシの場合にはＲ１は水素である）を
有しそしてその生理学的に許容しうる塩、幾何または光
学異性体も包含する。
前述のＲ１およびＲ２基に関する定義における但し賽は
以下の具体的化合物が、その塩、幾何および光学異性体
をも包含するものであって、本発明の一部分を構成する
ということを意味している。
以下の具体的化合物が、その塩、幾何および光学異性体
をも包含するものであって、本発明の一部分を構成する
ということを意味している。
２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ
メチル）ブチル） −９Ｈ−ｌリン、２−アミノ−９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−ブテニ
ル）−９Ｈ−プリン、シス−２−アミノ−９−（４−ヒ
ドロキシ−２−ブテニル）−９Ｈ−プリン、 ２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ
メチル）ブチル）−９Ｈ−ｌリン、四−２−アミノ−９
−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチル
）−９Ｂ−ｌリン、（団−２−アミノ−９−〔４−ヒド
ロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルクー９Ｈ−プ
リン、■−２−アミノー９− （５，４−ジヒドロキシ
ブチル）−９Ｈ−プリン。
メチル）ブチル） −９Ｈ−ｌリン、２−アミノ−９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−ブテニ
ル）−９Ｈ−プリン、シス−２−アミノ−９−（４−ヒ
ドロキシ−２−ブテニル）−９Ｈ−プリン、 ２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ
メチル）ブチル）−９Ｈ−ｌリン、四−２−アミノ−９
−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチル
）−９Ｂ−ｌリン、（団−２−アミノ−９−〔４−ヒド
ロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルクー９Ｈ−プ
リン、■−２−アミノー９− （５，４−ジヒドロキシ
ブチル）−９Ｈ−プリン。
式■で表わされる化合物は式中Ｒ１がヒドロキシメチル
である場合またはＲ２がヒドロキシである場合１ｃ１個
の不斉中心を含有する。したがって、それらは２橿の光
学形態で存在しそしてこれはさらに別の本発明％黴を構
成する。
である場合またはＲ２がヒドロキシである場合１ｃ１個
の不斉中心を含有する。したがって、それらは２橿の光
学形態で存在しそしてこれはさらに別の本発明％黴を構
成する。
さらＫｓ １１およびＲ５が一緒になってさらに別の結
合を形成する場合、その化合物は２種の幾何異性体とし
て存在する。
合を形成する場合、その化合物は２種の幾何異性体とし
て存在する。
式１で表わされる化合物の好ましい群は式中Ｒ１および
Ｒ２が水素であるかあるいはＲ１およびＲ５が一緒にな
ってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、Ｒ２が水素、
ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであるが、ただしＲ
１が水素である場合にはＲ２はヒドロキシまたはヒドロ
キシメチルであ）そしてＲ２がヒドロキシの場合にはＲ
１は水素である化合物である。
Ｒ２が水素であるかあるいはＲ１およびＲ５が一緒にな
ってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、Ｒ２が水素、
ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであるが、ただしＲ
１が水素である場合にはＲ２はヒドロキシまたはヒドロ
キシメチルであ）そしてＲ２がヒドロキシの場合にはＲ
１は水素である化合物である。
本発明の野ましい化合物は（ト）−２−アきノー９−
（３，４−ジヒドロキシブチル）−９Ｈ−プリンである
。さらに別の好ましい本発明化合物は２−アミノ−９−
〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルツ
ー９Ｈ−プリンであり、特に水痘（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏ
ｓｔｓｒ）ウィルスの治療に使用するのが好ましい。
（３，４−ジヒドロキシブチル）−９Ｈ−プリンである
。さらに別の好ましい本発明化合物は２−アミノ−９−
〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルツ
ー９Ｈ−プリンであり、特に水痘（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏ
ｓｔｓｒ）ウィルスの治療に使用するのが好ましい。
以下に本発明化合物の製造方法について述べる。
本発明化合物は、さらに別の本発明の％徴を構成する以
下の方法Ａ−Ｆのうちの１方法によって得ることができ
る。
下の方法Ａ−Ｆのうちの１方法によって得ることができ
る。
ム、１種また紘それ以上の化学反応を経て９−置換プリ
ン透導体を脱保護させる。
ン透導体を脱保護させる。
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式■で前述された定義を
有する）。
有する）。
Ｒ４は水素であるかまたは保護基である。この保護基に
関しては多機のものが当業者に知られている（例えば「
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃａｈｅｍｌｓｔｒｙＪ、Ｔ、ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、
ｗｉｘｅｙ １９８１；［ＭｅｔｈｏｄｅｎｅＬｅｒ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ ＯｈｅｍｉｅＪ、Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ ＶＩｂ；および「ｃｏｍｐｒｅｈｅｎａ
ｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ＯｈｅｍｉｓｔｒｙＪ。
関しては多機のものが当業者に知られている（例えば「
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃａｈｅｍｌｓｔｒｙＪ、Ｔ、ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、
ｗｉｘｅｙ １９８１；［ＭｅｔｈｏｄｅｎｅＬｅｒ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ ＯｈｅｍｉｅＪ、Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ ＶＩｂ；および「ｃｏｍｐｒｅｈｅｎａ
ｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ＯｈｅｍｉｓｔｒｙＪ。
Ｄ、Ｈ，Ｒ，ＢａｒｔＯｎおよびＷ、Ｄ、Ｃ１１ｌｉｓ
編ｗ １９７９．Ｖｏｌｌ。
編ｗ １９７９．Ｖｏｌｌ。
ｐ、６２３〜６２９を参照されたい）。
Ｒ４のいくつかの例としては例えばアシル基例えばアセ
チルまたはベンゾイル、アルコキシカルボニルまたはア
リールオキシカルボニル基、シリル基例えば第三ブチル
ジメチルシリル、アリールアルキル例えばベンジルおよ
びトリアリールメチル、またはＥＩ０２Ｒ５（ここでＲ
５は１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）、１
〜８個の炭素原子を有する弗素化アルキル例えばトリフ
ルオロメチル、アリールアルキル例えばベンジル、また
はアリールを挙げることができる。
チルまたはベンゾイル、アルコキシカルボニルまたはア
リールオキシカルボニル基、シリル基例えば第三ブチル
ジメチルシリル、アリールアルキル例えばベンジルおよ
びトリアリールメチル、またはＥＩ０２Ｒ５（ここでＲ
５は１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）、１
〜８個の炭素原子を有する弗素化アルキル例えばトリフ
ルオロメチル、アリールアルキル例えばベンジル、また
はアリールを挙げることができる。
’１ａはＲｌｆｉたは０Ｈ２０Ｒ４（ここでＲ４は前述
の定義を有する）であ’）、Ｒ２ａはＲ２、ＯＲ４また
は０Ｈ２０Ｒ４（こむでＲ４は前述の定義をＭする）で
あプ、あるいはＲ１＆およびＲ２ａはさらにＯＲ４と一
緒になって２価基すなわち環式誘導体例えば環状エステ
ル、オルト酸、アセタール、エーテルまたはシリル型化
合物を形成する。
の定義を有する）であ’）、Ｒ２ａはＲ２、ＯＲ４また
は０Ｈ２０Ｒ４（こむでＲ４は前述の定義をＭする）で
あプ、あるいはＲ１＆およびＲ２ａはさらにＯＲ４と一
緒になって２価基すなわち環式誘導体例えば環状エステ
ル、オルト酸、アセタール、エーテルまたはシリル型化
合物を形成する。
Ｒ６およびＲ７は水素であるか、または前述の定義を有
するＲ４である。
するＲ４である。
Ｂ、以下の１ａまたはそれ以上の化学反応を経てその官
能基が場合によシ保護されうる非環式側鎖をプリン誘導
体のＮ−９位に縮合させ、ついで保護基を除去する。
能基が場合によシ保護されうる非環式側鎖をプリン誘導
体のＮ−９位に縮合させ、ついで保護基を除去する。
Ｒ１％Ｒ２１Ｒ５％Ｒ４％Ｒ５％”６ ％Ｒ７％Ｒ１ａ
およびＲ２ａは前述の定義を有し、ＸおよびＹは一般に
は、場合によ）保護された式■の化合物を生成させるた
めに互いに反応しうる群か・ら選択され、Ｘは例、ｔ
ハクロロ、ブロモ、ヨードのような基あるいは基０８０
２Ｒ５（ここでＲ５は前述の定義を有する）であＪ、Ｙ
は例えば水素、第四アンモニウムイオン例えばテトラブ
チルアンモニウムあるいは金属イオン例えばＬｉ 、
Ｎａ またはに＋であ＋ ＋ る。
およびＲ２ａは前述の定義を有し、ＸおよびＹは一般に
は、場合によ）保護された式■の化合物を生成させるた
めに互いに反応しうる群か・ら選択され、Ｘは例、ｔ
ハクロロ、ブロモ、ヨードのような基あるいは基０８０
２Ｒ５（ここでＲ５は前述の定義を有する）であＪ、Ｙ
は例えば水素、第四アンモニウムイオン例えばテトラブ
チルアンモニウムあるいは金属イオン例えばＬｉ 、
Ｎａ またはに＋であ＋ ＋ る。
前記縮合は塩基例えば炭酸カリウムの存在下で（ＹがＨ
の場合）、０°〜１００℃の温度において１時間〜５日
間例えばジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニ
トリルまたはジクロロメタンのような有機溶媒中におい
て実施するのが好ましい。
の場合）、０°〜１００℃の温度において１時間〜５日
間例えばジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニ
トリルまたはジクロロメタンのような有機溶媒中におい
て実施するのが好ましい。
縮合後、それらの化合物を酸または塩基例えば酢酸、水
中の塩酸（１〜３５％）、水中の水酸化ナトリウム（１
〜２０％入水ｌたはメタノール中のアンモニア（１〜２
５％）で０〜１００℃において１〜２４時間加水分解す
るかあるいは１００〜５０００ｋＰａ （１〜５０気圧
）で１〜２４時間金属触媒上において例えばエタノール
またはジメチ １ルホルムアミドのようなＭ後浴媒
中、水素ガスで水素添加させる。
中の塩酸（１〜３５％）、水中の水酸化ナトリウム（１
〜２０％入水ｌたはメタノール中のアンモニア（１〜２
５％）で０〜１００℃において１〜２４時間加水分解す
るかあるいは１００〜５０００ｋＰａ （１〜５０気圧
）で１〜２４時間金属触媒上において例えばエタノール
またはジメチ １ルホルムアミドのようなＭ後浴媒
中、水素ガスで水素添加させる。
Ｃ０以下の１種またはそれ以上の化学反応な経て、その
官能基が場合によシ保護されてもよい不飽和側鎖を金属
触媒を使用してプリン誘導体のＮ−９位に縮合させつい
で保護基を除去する。
官能基が場合によシ保護されてもよい不飽和側鎖を金属
触媒を使用してプリン誘導体のＮ−９位に縮合させつい
で保護基を除去する。
０Ｈ２−ＯＨＨＯ２０Ｈ２０Ｈ
Ｒ６およびＲ７は前述の定義を有し、Ｒ９は水素または
０Ｈ２０Ｈであシ、Ｒ８ａ ｄＲ６または０Ｈ２０Ｒ４
（ここでＲ４およびＲ８は前述の定義を有する）である
。
０Ｈ２０Ｈであシ、Ｒ８ａ ｄＲ６または０Ｈ２０Ｒ４
（ここでＲ４およびＲ８は前述の定義を有する）である
。
前記縮合は金属触媒例えばテトラキス（トリフェニルホ
スフィン） Ａ、ジウム（０）の存在下、０℃〜１００
℃の温度で１時間〜３日間例えばジメチルホルムアミド
、エタノール、アセトニトリルまたはジクロロメタンの
ようなＭ後浴媒中で実施するのが好ましい。
スフィン） Ａ、ジウム（０）の存在下、０℃〜１００
℃の温度で１時間〜３日間例えばジメチルホルムアミド
、エタノール、アセトニトリルまたはジクロロメタンの
ようなＭ後浴媒中で実施するのが好ましい。
Ｄ、以下に示す１工ａｔたはそれ以上の工程でプリン誘
導体の還元または選択還元を行ないついで保護基を除去
する。
導体の還元または選択還元を行ないついで保護基を除去
する。
バＩ Ｒ２
Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７Ｆｉ前述の定
義を有し、Ｒ９は水素であるかまたは前述の定義を有す
るＸであ）、ＲＨＩは前述の定義を有するＲｌａである
か、あるいは０ＯＲ１１（ここでＲ１１は前述の定義を
有するＸ １０Ｒ４またはＯＩ’ｊ５であるかあるいは
活性化されたカルボンｒＩＩ＆誘導体中における例、ｔ
ハ（ＯＨｇ） ２Ｎｅ−ＯＨＯ−Ｏヨうな基である）
であＣ１Ｒ１２は前述の定義を有するＲ２ａまたは０Ｏ
Ｒ１１であ〕、あるいはＩｔｌｏおよびＲ１２は一緒に
なってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、あるいはＲ
１０およびＲ１２はさらにＲ１δと一緒になって２価基
すなわち環式誘導体例えばラクトンまたは別の環状エス
テル、オルト酸、アセタール、エーテルまたはシリル搬
化合物を形成することができ、Ｒ１３は前述の定義を有
する０Ｈ２０Ｒ４または０ＯＲ１１であｆｉ、Ｒ１４は
前述の定義を有するＲ５であシそしてＲ１５は水素であ
）、あるいはＲ１４およびＲ１５はさらに別の炭素−炭
素結合を構成してアルケンを形成するかあるいはＲ１０
およびＲ１２と一緒になってアルキンを形成する。
義を有し、Ｒ９は水素であるかまたは前述の定義を有す
るＸであ）、ＲＨＩは前述の定義を有するＲｌａである
か、あるいは０ＯＲ１１（ここでＲ１１は前述の定義を
有するＸ １０Ｒ４またはＯＩ’ｊ５であるかあるいは
活性化されたカルボンｒＩＩ＆誘導体中における例、ｔ
ハ（ＯＨｇ） ２Ｎｅ−ＯＨＯ−Ｏヨうな基である）
であＣ１Ｒ１２は前述の定義を有するＲ２ａまたは０Ｏ
Ｒ１１であ〕、あるいはＩｔｌｏおよびＲ１２は一緒に
なってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、あるいはＲ
１０およびＲ１２はさらにＲ１δと一緒になって２価基
すなわち環式誘導体例えばラクトンまたは別の環状エス
テル、オルト酸、アセタール、エーテルまたはシリル搬
化合物を形成することができ、Ｒ１３は前述の定義を有
する０Ｈ２０Ｒ４または０ＯＲ１１であｆｉ、Ｒ１４は
前述の定義を有するＲ５であシそしてＲ１５は水素であ
）、あるいはＲ１４およびＲ１５はさらに別の炭素−炭
素結合を構成してアルケンを形成するかあるいはＲ１０
およびＲ１２と一緒になってアルキンを形成する。
これらの還元は触媒としての金属あるいはＭ後浴媒中の
水素化物還元剤を便用して、水素ガスまたは反応系中に
おいて生成される水素によシ実施されうる。
水素化物還元剤を便用して、水素ガスまたは反応系中に
おいて生成される水素によシ実施されうる。
Ｅ、以下の反応に示されるように、２−アミノプリンを
生成させるためにプリンのピリミジン環で置換を行ない
ついで保護基を除去する。
生成させるためにプリンのピリミジン環で置換を行ない
ついで保護基を除去する。
Ｉ Ｒ２
１１％Ｒ２ＳＲ５％Ｒ４％ＲＩ＆およびＲ２ａは前述の
定義を有する。Ｒ１６はフルオロであるかまたは前述の
定義を有するＸである。それは室温〜１００℃の温度、
常圧からそれよ）高い圧力において１〜２５時間例えば
メタノールのよりなＭ゛機機織媒中アンモニアによシ置
換されるかあるいはアジドイオンによ）そしてそれに続
く既知方法による還元で置換される。
定義を有する。Ｒ１６はフルオロであるかまたは前述の
定義を有するＸである。それは室温〜１００℃の温度、
常圧からそれよ）高い圧力において１〜２５時間例えば
メタノールのよりなＭ゛機機織媒中アンモニアによシ置
換されるかあるいはアジドイオンによ）そしてそれに続
く既知方法による還元で置換される。
Ｆ、以下の反応に示されるように置換ピリミジン誘導体
のイミダゾール閉環を実施しついで保護基を除去する。
のイミダゾール閉環を実施しついで保護基を除去する。
Ｒ１’ ”２ 、”５ 、Ｒ４、Ｒ１ａ２？よびＲ２ａ
は前述の定義を有し、Ｒ１７はニトロソ、ニトロ、アミ
ノｌたはアミノ誘導体例えばホルミルアミノ（−ＮＨ−
Ｃ！ＨＯ）である。＃Ｎｅ閉環は既知方法によプ実施さ
れうる（それの原則は例えば「コンプリヘンシブオーガ
ニックケミストリーＪ （Ｏｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｏｈｅｍｌｓｔｒｙ）ｐ、４９９〜５
０４．１９７９．Ｖｏｌ 、ａ、 Ｄ。
は前述の定義を有し、Ｒ１７はニトロソ、ニトロ、アミ
ノｌたはアミノ誘導体例えばホルミルアミノ（−ＮＨ−
Ｃ！ＨＯ）である。＃Ｎｅ閉環は既知方法によプ実施さ
れうる（それの原則は例えば「コンプリヘンシブオーガ
ニックケミストリーＪ （Ｏｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｏｈｅｍｌｓｔｒｙ）ｐ、４９９〜５
０４．１９７９．Ｖｏｌ 、ａ、 Ｄ。
ｆｉ、Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ氏およびＷ、Ｄ、０１ｌｉｓ氏
ｍＫ：ａ己載されている）。
ｍＫ：ａ己載されている）。
この閉環は例えばぎ酸、ホルムアミド、オルトぎ酸エス
テルまたはジェトキシメチルアセテートのような有機浴
媒中で２５〜２５０ Ｃの温度で１０分〜１０時間にお
いて実施されうる。Ｒ１７がニトロソまたはニトロであ
る場合、これらの基は最初に既知方法によ）アミノ基に
還元されなければならない。Ｒｌａ Ｎ ”２ａおよび
Ｒ４がそれぞれＲ１、Ｒ２および水源でない場合、側鎖
保護基はその後の反応工程において方法人にしたがって
除去される。
テルまたはジェトキシメチルアセテートのような有機浴
媒中で２５〜２５０ Ｃの温度で１０分〜１０時間にお
いて実施されうる。Ｒ１７がニトロソまたはニトロであ
る場合、これらの基は最初に既知方法によ）アミノ基に
還元されなければならない。Ｒｌａ Ｎ ”２ａおよび
Ｒ４がそれぞれＲ１、Ｒ２および水源でない場合、側鎖
保護基はその後の反応工程において方法人にしたがって
除去される。
光学異性体の混合物あるいは適当する場合には単一光学
異性体を得るために前記方法Ａ−Ｆを使用することがで
きる。さらに単一光学異性体はそれ自体既知の方法によ
シラセミ混合物から得ることができる。
異性体を得るために前記方法Ａ−Ｆを使用することがで
きる。さらに単一光学異性体はそれ自体既知の方法によ
シラセミ混合物から得ることができる。
幾何異性体の混合物あるいは適当する場合には単一幾何
異性体を得るために前記方法人−１を使用することがで
きる。さらに単一幾何異性体はそれ自体既知の方法で異
性体混合物から得ることができる。
異性体を得るために前記方法人−１を使用することがで
きる。さらに単一幾何異性体はそれ自体既知の方法で異
性体混合物から得ることができる。
前記方法Ａ〜ＰＫおける出発物質は既知化合物であるか
あるいは当業者に既知の方法にしたがって製造されうる
。
あるいは当業者に既知の方法にしたがって製造されうる
。
これらの新規化合物群はそれ自体既知の方法で製造され
うる。
うる。
本発明化合物の生理学的に許容しうる塩は本技術分野で
既知の方法によ）製造される。これらの塩は新規化合物
であシそして本発明のさらに別の％徴を構成するもので
ある。金属塩は金属水酸化物と本発明化合物との反応に
よシ製造されうる。このようにして製造きれうる金属塩
の例としてはＬｌ、 Ｈａおよびにを貧Ｍする臘が挙げ
られる。よカナなく町ａ注の塩はよプ多く可溶性の塩の
溶液から適当な金属化合物の添加によシ沈殿されうる。
既知の方法によ）製造される。これらの塩は新規化合物
であシそして本発明のさらに別の％徴を構成するもので
ある。金属塩は金属水酸化物と本発明化合物との反応に
よシ製造されうる。このようにして製造きれうる金属塩
の例としてはＬｌ、 Ｈａおよびにを貧Ｍする臘が挙げ
られる。よカナなく町ａ注の塩はよプ多く可溶性の塩の
溶液から適当な金属化合物の添加によシ沈殿されうる。
酸塩は本発明化合物を例えばＨＯＬ ｓ ＨＢｒ ｓ
Ｈ２ＢＯ３または有機スルホンばのよ Ｆうな酸で
処理するとと忙よシ製造されうる。
Ｈ２ＢＯ３または有機スルホンばのよ Ｆうな酸で
処理するとと忙よシ製造されうる。
次の式
（式中Ｒ１は水素またはヒドロキシメチルであ）、Ｒ２
は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであ’）、
Ｒｓは水素であシ、あるいはＲ１とＲ３は一緒になって
さら忙別の炭素−炭素結合を構成するが、ただしＲ１が
水素の場合にはＲ２はヒドロキシまたはヒドロキシメチ
ルであＪ）、Ｒ１がヒドロキシメチルの場合にはＲ１は
水素である）で表わされる化合物またはその生理学的に
許容しうる塩、幾何または光学異性体を製薬的に許容し
うる担体と共Ｖｃｔ有する製剤は本発明のさらに別の特
徴を構成する。
は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであ’）、
Ｒｓは水素であシ、あるいはＲ１とＲ３は一緒になって
さら忙別の炭素−炭素結合を構成するが、ただしＲ１が
水素の場合にはＲ２はヒドロキシまたはヒドロキシメチ
ルであＪ）、Ｒ１がヒドロキシメチルの場合にはＲ１は
水素である）で表わされる化合物またはその生理学的に
許容しうる塩、幾何または光学異性体を製薬的に許容し
うる担体と共Ｖｃｔ有する製剤は本発明のさらに別の特
徴を構成する。
本発明化合物は全身的ｉＣ１たは局所的に投与されるこ
とができそして臨床実施上では通常、原化合物の形態ま
たは場合によってはその製薬的に許容しうる塩の形態に
おける活性成分を固体、半固体または液体の希釈剤であ
ることのできる製薬的にｆｆ−容しうる担体あるいは摂
取しうるカプセルと一緒に含有する製剤の形態で局所的
に、経口的に、鼻内に、注射によプ、注入によシまたは
吸入によプ投与されそしてかかる製剤は本発明のさらに
別の特徴を構成する。またこれら化合物は担体物質なし
でも使用できる。
とができそして臨床実施上では通常、原化合物の形態ま
たは場合によってはその製薬的に許容しうる塩の形態に
おける活性成分を固体、半固体または液体の希釈剤であ
ることのできる製薬的にｆｆ−容しうる担体あるいは摂
取しうるカプセルと一緒に含有する製剤の形態で局所的
に、経口的に、鼻内に、注射によプ、注入によシまたは
吸入によプ投与されそしてかかる製剤は本発明のさらに
別の特徴を構成する。またこれら化合物は担体物質なし
でも使用できる。
製剤の例としては例えば錠剤、溶液、点筒剤例えば点鼻
剤、点眼剤、局所用製剤例えば軟膏、ゼリー、クリーム
および懸濁液、吸入用エアロゾル、鼻用噴霧剤、リポソ
ーム（ｌｉｐｏａｏｍｅ）等を挙げることができる。通
常、活性物質は製剤の００１〜９９］ｉ：童％からなる
が、例えば注射用製剤では０５〜２０′ｘｔ％そして経
口用製剤ではａ１〜５０］ｆｊｌｌ−％からなる。これ
ら製剤は単位投与量剤形であるのが好ましい。
剤、点眼剤、局所用製剤例えば軟膏、ゼリー、クリーム
および懸濁液、吸入用エアロゾル、鼻用噴霧剤、リポソ
ーム（ｌｉｐｏａｏｍｅ）等を挙げることができる。通
常、活性物質は製剤の００１〜９９］ｉ：童％からなる
が、例えば注射用製剤では０５〜２０′ｘｔ％そして経
口用製剤ではａ１〜５０］ｆｊｌｌ−％からなる。これ
ら製剤は単位投与量剤形であるのが好ましい。
本発明化合物を含有する経口用投与量単位剤形の製剤を
調製するＫは活性成分を固形の粉状担体例えばラクトー
ス、サッカは一ス、ソルビトール、マンニトール、殿粉
（例えば馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロペクチン
）、セルロース、−ｔ＝ニルロース導体またはゼラチン
と混合しそしてさらに例えばステアリン酸マグネシウム
またはステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリ
コールワックスのような潤滑剤も含有することができつ
いで圧搾して錠剤または糖衣錠の芯を形成させることが
できる。糖衣錠が必要とされる場合には、芯は例えばア
ラビアゴム、メルクおよび／または二酸化チタンを含有
しうる濃縮砂撤溶液あるいはまたフィルム形成剤で被覆
されうる。例えば活性物質の異なる官有型を区別するた
めＫこれらの剤皮に染料を加えることができる。ゼラチ
ンおよび例えばグリセロールないし可塑剤を含有するソ
フトゼラチンカプセルまたは類似の密閉型カプセルを調
製するに／Ｉ′ｉ活性物質をポリエチレングリコールま
たは適当な油例えば胡麻油、オリーブ油または落花生油
と混合させるのがよい。ハードゼラチンカプセルは活性
＊Ｘの横枝を固形の粉状担体例えばラクトース、サッカ
ロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉（例えば馬
鈴薯殿粉、コーンスターチまたはアずロペクチン）、セ
ルロース、セルロース誘導体またはゼラチンと共に含有
することができ、さらにまた潤滑剤としてステアリン酸
マグネシウムまたはステアリン酸を含Ｍしうる。
調製するＫは活性成分を固形の粉状担体例えばラクトー
ス、サッカは一ス、ソルビトール、マンニトール、殿粉
（例えば馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロペクチン
）、セルロース、−ｔ＝ニルロース導体またはゼラチン
と混合しそしてさらに例えばステアリン酸マグネシウム
またはステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリ
コールワックスのような潤滑剤も含有することができつ
いで圧搾して錠剤または糖衣錠の芯を形成させることが
できる。糖衣錠が必要とされる場合には、芯は例えばア
ラビアゴム、メルクおよび／または二酸化チタンを含有
しうる濃縮砂撤溶液あるいはまたフィルム形成剤で被覆
されうる。例えば活性物質の異なる官有型を区別するた
めＫこれらの剤皮に染料を加えることができる。ゼラチ
ンおよび例えばグリセロールないし可塑剤を含有するソ
フトゼラチンカプセルまたは類似の密閉型カプセルを調
製するに／Ｉ′ｉ活性物質をポリエチレングリコールま
たは適当な油例えば胡麻油、オリーブ油または落花生油
と混合させるのがよい。ハードゼラチンカプセルは活性
＊Ｘの横枝を固形の粉状担体例えばラクトース、サッカ
ロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉（例えば馬
鈴薯殿粉、コーンスターチまたはアずロペクチン）、セ
ルロース、セルロース誘導体またはゼラチンと共に含有
することができ、さらにまた潤滑剤としてステアリン酸
マグネシウムまたはステアリン酸を含Ｍしうる。
゛°”°１°５″″′″ｉｌｌ ｔ １！ｅ Ｊ”１１
ｆ ６°゛１” １勺、剤皮な徐々に溶解させて分
離される、小ビーズ上の調整された徐放性錠剤が得られ
る。調整された徐放性を得るための別の方法は活性薬剤
の投与量を異なる厚さの剤皮を有する顆粒に分割しつい
でそれら顆粒をハードゼラチンカプセル中に充填するか
または担体物質と一緒の錠剤に圧搾させることである。
ｆ ６°゛１” １勺、剤皮な徐々に溶解させて分
離される、小ビーズ上の調整された徐放性錠剤が得られ
る。調整された徐放性を得るための別の方法は活性薬剤
の投与量を異なる厚さの剤皮を有する顆粒に分割しつい
でそれら顆粒をハードゼラチンカプセル中に充填するか
または担体物質と一緒の錠剤に圧搾させることである。
またこの活性物質は例えば脂肪およびワックス物質から
ｇ−された錠剤な徐々に溶解させであるいは例えば生理
学的に不活性なプラスチック物質のような不溶性物質か
らなる錠剤中に平等に分配させて混入させることもでき
る。
ｇ−された錠剤な徐々に溶解させであるいは例えば生理
学的に不活性なプラスチック物質のような不溶性物質か
らなる錠剤中に平等に分配させて混入させることもでき
る。
経口用液体製剤はエリキシル、シロップまたは懸濁液の
形態であることができ、例えば約α１〜２０１ｊＬｔ％
の活性物質、砂糖および、エタノール、水、グリセロー
ル、フロピレンゲリコールおよび場合によ〕芳香、サッ
カリンおよび／または分散剤としてのカルボキシメチル
セルロースからなる混合物を富有する溶液であることが
できる。
形態であることができ、例えば約α１〜２０１ｊＬｔ％
の活性物質、砂糖および、エタノール、水、グリセロー
ル、フロピレンゲリコールおよび場合によ〕芳香、サッ
カリンおよび／または分散剤としてのカルボキシメチル
セルロースからなる混合物を富有する溶液であることが
できる。
注射による非経口用では、製剤は望ましくは［Ｌ０５〜
１０％の濃度での活性薬剤またはその生理学的ｔｌｃＷ
答しうる塩の水浴液からなることができ、さらに場合に
よっては水浴液状態での安定剤および／またはバッファ
ー物置も甘Ｍしうる。この溶液の単位投与量はアンプル
中に入れるのが有利である。
１０％の濃度での活性薬剤またはその生理学的ｔｌｃＷ
答しうる塩の水浴液からなることができ、さらに場合に
よっては水浴液状態での安定剤および／またはバッファ
ー物置も甘Ｍしうる。この溶液の単位投与量はアンプル
中に入れるのが有利である。
籍に皮膚、性器、口腔内および目の上のヘルペスウィル
ス感染症治療のための局所用では製剤は溶液、軟膏、ゲ
ル、懸濁液、クリームな゛どの形態であるのが適当であ
る。活性物質の前は例えば［Ｌ０５〜２０重量係の活性
物質であるように変化しうる。かかる局所用製剤は既知
方法で活性物質を既知担体物質例えばインプロパツール
、フロピレンクリコール、グリセロール、パラフィン、
ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールなどと
混合させることＶこよシ調袈されうる。また製薬的に許
容しうる担体は既知の化学吸収促進剤を含有してもよい
。吸収促進剤の例としては例えばアゾン、ジノチルアセ
トアゼド（米１特許第３４７２９３１号明細誉）、トリ
クロロエタノールまたはトリフルオロエタノール（米国
特許第４８９１，７５７号明ＭＡ督）、ある櫨のアルコ
ール類およびその混合物（英国特許第１００１９４９号
明細誉）を挙げることができる。
ス感染症治療のための局所用では製剤は溶液、軟膏、ゲ
ル、懸濁液、クリームな゛どの形態であるのが適当であ
る。活性物質の前は例えば［Ｌ０５〜２０重量係の活性
物質であるように変化しうる。かかる局所用製剤は既知
方法で活性物質を既知担体物質例えばインプロパツール
、フロピレンクリコール、グリセロール、パラフィン、
ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールなどと
混合させることＶこよシ調袈されうる。また製薬的に許
容しうる担体は既知の化学吸収促進剤を含有してもよい
。吸収促進剤の例としては例えばアゾン、ジノチルアセ
トアゼド（米１特許第３４７２９３１号明細誉）、トリ
クロロエタノールまたはトリフルオロエタノール（米国
特許第４８９１，７５７号明ＭＡ督）、ある櫨のアルコ
ール類およびその混合物（英国特許第１００１９４９号
明細誉）を挙げることができる。
活性成分が投与される投与量は広範囲内で変化すること
ができそして櫨々の要因例えば感染症の＠度、患者の年
令、投与部位などによって左右され、個々に調整されな
ければならない。
ができそして櫨々の要因例えば感染症の＠度、患者の年
令、投与部位などによって左右され、個々に調整されな
ければならない。
１日につき投与されうる本発明化金物の量に関する可能
な範囲としては約α１〜約２０００９を挙げることがで
きるが、局所投与用では１〜約２０００ＩＰ、経口投与
用では５０〜約２０００■または１００〜約１０００ｑ
そして注射用では１０〜約２００ｔＣ９または５０〜約
５００■であるのが好適である。
な範囲としては約α１〜約２０００９を挙げることがで
きるが、局所投与用では１〜約２０００ＩＰ、経口投与
用では５０〜約２０００■または１００〜約１０００ｑ
そして注射用では１０〜約２００ｔＣ９または５０〜約
５００■であるのが好適である。
病状が重い場合にはこれらの投与量を５倍から１０倍に
増加させることが必要であシうる。
増加させることが必要であシうる。
さ程重くない場合には５００１１９または１１０００ｊ
Ｉまでを使用すれば十分である。
Ｉまでを使用すれば十分である。
活性成分を含有する製薬組成物は単一投与量単位または
多数倍投与量単位のいずれかとして前述の範囲内の投与
量を提供するように処方するのが適当である。
多数倍投与量単位のいずれかとして前述の範囲内の投与
量を提供するように処方するのが適当である。
したがって本発ｄＡＫよれば式１で表わされる化合物お
よびその生理学的に許容しうる塩はヘルにスウイルス増
加を抑制させるのに１史用されうる。式■で表わされる
化合物およびその生理学的ＫＦＩＦ各しうる塩はライ〜
へ感染症の治遼お １よび／または予防の処置上有
用である。
よびその生理学的に許容しうる塩はヘルにスウイルス増
加を抑制させるのに１史用されうる。式■で表わされる
化合物およびその生理学的ＫＦＩＦ各しうる塩はライ〜
へ感染症の治遼お １よび／または予防の処置上有
用である。
本発明の好ましい特許は式Ｉで表わされる化金物または
その生理学的に許容しうる塩、幾何または光学異性体を
ヘルイスウイルス感染症の治療に使用することである。
その生理学的に許容しうる塩、幾何または光学異性体を
ヘルイスウイルス感染症の治療に使用することである。
以下に、本発明による化合物の製造を実施例によシ説明
する。
する。
実施例 １
（６）−２−アミノ−９−（３，４−ジヒドロキシブチ
ル）プリン （６）−４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ
ル） −□１．０２−インプロピリデンブタン−１，２
−ジオールＢｓｏｒ ） 、無水酢酸ナトリウム（ａ３
５Ｆ ） 、’９ジウム触媒（炭素上の１０％、０．２
ｓｒ）および７〇−無水エタノールからなる混合物をパ
ール装置中において室温で１８時間６気圧の圧力で水素
添加した。ろ過後この溶液を真空中で蒸発させて粗（６
）−４−（２−アミノプリン−９−イル） ＋ ０１，
０２−イソプロピ、リデンブタンー１．２−ジオールな
定量収率で得た。
ル）プリン （６）−４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ
ル） −□１．０２−インプロピリデンブタン−１，２
−ジオールＢｓｏｒ ） 、無水酢酸ナトリウム（ａ３
５Ｆ ） 、’９ジウム触媒（炭素上の１０％、０．２
ｓｒ）および７〇−無水エタノールからなる混合物をパ
ール装置中において室温で１８時間６気圧の圧力で水素
添加した。ろ過後この溶液を真空中で蒸発させて粗（６
）−４−（２−アミノプリン−９−イル） ＋ ０１，
０２−イソプロピ、リデンブタンー１．２−ジオールな
定量収率で得た。
０１ ｘ−！：クトル λｍａｘ（ｎｍ）： １１Ｍ
ＨＯｌ ３１４（２４８）Ｈ２０（ｐｉ１７） ３０
４（２４２）１１Ｍ ＮａＯＨ３０４（〜２４２１ｎｆ
ｉ、）ＩＨＮＭＲ（ｍｓｏ−δ４）：δ１．２４および
ｔ３ｏ（ｚａ）ｃ（ｏｎｓ）２；２−［１２（ｍ ）
Ｎ −０−ＯＨ２ｎ ′５．４７ （ｔ ） ＃ 〜４
−００ （ｍ ）および〜４．１５ （ｍ）ＮＯＨ２お
よび０ＨＯＨ２；４５１ （幅広−）ＮＨ２＊ａ０７（
ＩＩ）Ｈ８＊ａ５６（ｓ）Ｈ６゜ １５０ ＮＭＲ（ＤＭ８０−δ４ ） ： δ２５．７
７ オｊＵ ２７．０５２０１（３； ３３．２１Ｍ−
０−ＯＨ２；５９．９ ＮＯＨ２；６ａ５０００Ｈ２；
７Ａ３４００Ｈ；１０ａ４７０（ＣＨ，）２；１２７．
５５０５；１４ＡＯ４０８；１４９．２２０６；１５Ａ
２８０４；１６（Ｌ７５０２゜脱保護 ４０−の０１Ｍ塩酸水溶液中における粗（６）−４−（
２−アミノプリン−９−イル） ＋ ０１，０２−イン
プロピリデンブタン−１，２−ジオール（α７０ｆ）の
溶液を室温で２時間ついで５０℃で５時間保持し、真空
中でＭ発乾固させそして残留物を水中Ｆｃｍ解し、水性
アンモニアで中和しついで凍結乾燥させた。生成物を温
クロロホルム−メタノール１＋１（容量）で繰勺返し抽
出しそして合一した抽出物を真空中で蒸発乾固させて（
２）−２−アミノ−？ −（５，４−ジヒドロ中ジプチ
ル）プリンを得た。
ＨＯｌ ３１４（２４８）Ｈ２０（ｐｉ１７） ３０
４（２４２）１１Ｍ ＮａＯＨ３０４（〜２４２１ｎｆ
ｉ、）ＩＨＮＭＲ（ｍｓｏ−δ４）：δ１．２４および
ｔ３ｏ（ｚａ）ｃ（ｏｎｓ）２；２−［１２（ｍ ）
Ｎ −０−ＯＨ２ｎ ′５．４７ （ｔ ） ＃ 〜４
−００ （ｍ ）および〜４．１５ （ｍ）ＮＯＨ２お
よび０ＨＯＨ２；４５１ （幅広−）ＮＨ２＊ａ０７（
ＩＩ）Ｈ８＊ａ５６（ｓ）Ｈ６゜ １５０ ＮＭＲ（ＤＭ８０−δ４ ） ： δ２５．７
７ オｊＵ ２７．０５２０１（３； ３３．２１Ｍ−
０−ＯＨ２；５９．９ ＮＯＨ２；６ａ５０００Ｈ２；
７Ａ３４００Ｈ；１０ａ４７０（ＣＨ，）２；１２７．
５５０５；１４ＡＯ４０８；１４９．２２０６；１５Ａ
２８０４；１６（Ｌ７５０２゜脱保護 ４０−の０１Ｍ塩酸水溶液中における粗（６）−４−（
２−アミノプリン−９−イル） ＋ ０１，０２−イン
プロピリデンブタン−１，２−ジオール（α７０ｆ）の
溶液を室温で２時間ついで５０℃で５時間保持し、真空
中でＭ発乾固させそして残留物を水中Ｆｃｍ解し、水性
アンモニアで中和しついで凍結乾燥させた。生成物を温
クロロホルム−メタノール１＋１（容量）で繰勺返し抽
出しそして合一した抽出物を真空中で蒸発乾固させて（
２）−２−アミノ−？ −（５，４−ジヒドロ中ジプチ
ル）プリンを得た。
ＵＶスペクトル λｍａｘ（ｎｍ）：α１Ｍ ＨＯＬ３
１５（２４８）Ｈ２０（ｐＨ７） ３０４（２４２） α１Ｍ ＮａＯＨ３０４（２４２１ｎｆ１．）ＩＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−（１６）：δ１．６９および１．９７
（２ｍ ｅ ２Ｈ）Ｎ−０−０Ｈ２ｐＡ２〜５．５（ｍ
−３Ｈ）ＯＨＯＨ２０；４．１５（ｍ＊２Ｈ）ＮＯＨ２
；６．５（幅広ｅ。
１５（２４８）Ｈ２０（ｐＨ７） ３０４（２４２） α１Ｍ ＮａＯＨ３０４（２４２１ｎｆ１．）ＩＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−（１６）：δ１．６９および１．９７
（２ｍ ｅ ２Ｈ）Ｎ−０−０Ｈ２ｐＡ２〜５．５（ｍ
−３Ｈ）ＯＨＯＨ２０；４．１５（ｍ＊２Ｈ）ＮＯＨ２
；６．５（幅広ｅ。
２Ｈ）ＮＨ２；δ０２（ｓ、 ＩＨ）Ｈ８；δ５６（ｓ
、 ＩＨ）Ｈ６゜１５０ ＮＭＲ（ＤＭＢＯ−δ４）
δ３！Ｌ７４ Ｎ−０−ＯＨ２；４０．０７ Ｎ−ＯＨ
２；６６．１０ （：！Ｈ２０；６ａ９４ Ｃ１（Ｏ；
１２７．２７０５；１４ｉ４７０８；１４θ２９ ０６
；１５Ａ３５０４；１６α７９０２゜出発物質（６）−
４−（２−アば）−６−クロロプリン−９−イル） ＋
０１，０２−イソプロピリデンブタン−１，２−ジオ
ールは以下のようにして製造された。
、 ＩＨ）Ｈ６゜１５０ ＮＭＲ（ＤＭＢＯ−δ４）
δ３！Ｌ７４ Ｎ−０−ＯＨ２；４０．０７ Ｎ−ＯＨ
２；６６．１０ （：！Ｈ２０；６ａ９４ Ｃ１（Ｏ；
１２７．２７０５；１４ｉ４７０８；１４θ２９ ０６
；１５Ａ３５０４；１６α７９０２゜出発物質（６）−
４−（２−アば）−６−クロロプリン−９−イル） ＋
０１，０２−イソプロピリデンブタン−１，２−ジオ
ールは以下のようにして製造された。
ａ）（へ）−１，２，４−ブタントリオールＢｏｇｅｒ
、Ｄ、Ｌ１氏およびＰａｎｅｋ、Ｊｍｌｌ？−氏による
Ｊ。
、Ｄ、Ｌ１氏およびＰａｎｅｋ、Ｊｍｌｌ？−氏による
Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｏｈａｍ、 １９８１．４６．１２０８−１０
Ｋ記載の方云によって製造された■−ジメチルマレー
ト（１，６２Ｆ。
Ｋ記載の方云によって製造された■−ジメチルマレー
ト（１，６２Ｆ。
１０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍ）中に浴解し、とれな
ＴＨＰ （１５ｗｄ）中における水素化アルミニウムリ
チウム（α６３ｔ、１＆５ミリモル）のあらか
（じめ加温された懸濁液に滴加した。この反応混合物を
５５℃で一夜攪拌した。水（ｏ、６ｚｍｚ）、１０％水
酸化ナトリウム（１，２０ｗＪ）および水（１，９０ａ
ｄ）を遂次加えた後、この混合物をろ過しそして固形残
留物をＴａｙ（２ｘ２０ｍ）で２回沸騰させついでろ過
した。合一したろ液をプールしついで減圧下（１３Ｐａ
ｓ３０℃）で蒸発させて粗１，２．４−ブタントリオー
ル（α７ｒ％＆６ミリモル、６６％）を得た。
ＴＨＰ （１５ｗｄ）中における水素化アルミニウムリ
チウム（α６３ｔ、１＆５ミリモル）のあらか
（じめ加温された懸濁液に滴加した。この反応混合物を
５５℃で一夜攪拌した。水（ｏ、６ｚｍｚ）、１０％水
酸化ナトリウム（１，２０ｗＪ）および水（１，９０ａ
ｄ）を遂次加えた後、この混合物をろ過しそして固形残
留物をＴａｙ（２ｘ２０ｍ）で２回沸騰させついでろ過
した。合一したろ液をプールしついで減圧下（１３Ｐａ
ｓ３０℃）で蒸発させて粗１，２．４−ブタントリオー
ル（α７ｒ％＆６ミリモル、６６％）を得た。
ｂ）＠）−イソプロピリデンブタン−１，２，４−）ジ
オール 前記ａ）工程に記載のようにして製造された（６）−（
ト）−１，２，４−ブタントリオール（（Ｌ７ｆ％６．
６ミリモル）を３滴の濃過塩累酸含庸のアセトン（５０
ｍ）中で１．５時間攪拌し、これに水（５−）中の炭酸
水翼す） ＩＪウム飽和溶液を加えてさらに１０分間攪
拌を続けた。沈殿をろ去しモしてろ液を減圧下（２，７
ｋＰａ ％ ３０℃）Ｋ蒸発させた。
オール 前記ａ）工程に記載のようにして製造された（６）−（
ト）−１，２，４−ブタントリオール（（Ｌ７ｆ％６．
６ミリモル）を３滴の濃過塩累酸含庸のアセトン（５０
ｍ）中で１．５時間攪拌し、これに水（５−）中の炭酸
水翼す） ＩＪウム飽和溶液を加えてさらに１０分間攪
拌を続けた。沈殿をろ去しモしてろ液を減圧下（２，７
ｋＰａ ％ ３０℃）Ｋ蒸発させた。
残留物を酢酸エチル中にＭＲ〕入れ、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（５−）および塩水（５−）で洗浄しつい
で硫酸マグネシウムで乾燥させた。
リウム水溶液（５−）および塩水（５−）で洗浄しつい
で硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を蒸発させついで蒸留して標記化合物を無色油状物
（０，５ｆ％２．０５ミリモル、６１％）として得た。
（０，５ｆ％２．０５ミリモル、６１％）として得た。
沸点１０４〜１０６℃（約２．７ ｋＰａにおいて）。
ｎｎ ；１−４３９０゜
ａ） ■−４−プロモーイソプロピリデンブタン−１
，２−ジオール （２）−イソプロピリデンブタン−１，２，４−）ジオ
ール（０３Ｆ、２．０５ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン（ＬＬ６３２，２．４ミリモル）？メチレン
クロライド（５−）中に溶解しついで０℃に冷却し、こ
れＫＮ−ブロモスクシンイミド（０，３８ｒＳ２．１６
ミリモル）を攪拌しながら少しずつ加えた。０℃でさら
に１時間攪拌後、ヘキサン（１５ｍ）を加えそして生成
する沈殿をろ過によシ取）出しついでヘキサン（２Ｘ５
１Ｍｔ）で２回洗浄した。合一したヘキサン溶液をシリ
ヵゲパ５ｔ）の類カラムに通した。蒸発および蒸留を行
なった後にヘキサン（１５ｔｄ）で溶出させて標記化合
物を無色油状物（０，１Ｐ％α９６ミリモル、４７％）
として得た。沸点７４〜７６℃（Ｚ７ｋＰａ（２０ｍｍ
Ｈｇ）において） 、ｎＨｏ ＝ １．４６３０．鴫’
１２７．７゜（ｃ ＝ ２ ｏ、０ＨＯｔ３）。
，２−ジオール （２）−イソプロピリデンブタン−１，２，４−）ジオ
ール（０３Ｆ、２．０５ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン（ＬＬ６３２，２．４ミリモル）？メチレン
クロライド（５−）中に溶解しついで０℃に冷却し、こ
れＫＮ−ブロモスクシンイミド（０，３８ｒＳ２．１６
ミリモル）を攪拌しながら少しずつ加えた。０℃でさら
に１時間攪拌後、ヘキサン（１５ｍ）を加えそして生成
する沈殿をろ過によシ取）出しついでヘキサン（２Ｘ５
１Ｍｔ）で２回洗浄した。合一したヘキサン溶液をシリ
ヵゲパ５ｔ）の類カラムに通した。蒸発および蒸留を行
なった後にヘキサン（１５ｔｄ）で溶出させて標記化合
物を無色油状物（０，１Ｐ％α９６ミリモル、４７％）
として得た。沸点７４〜７６℃（Ｚ７ｋＰａ（２０ｍｍ
Ｈｇ）において） 、ｎＨｏ ＝ １．４６３０．鴫’
１２７．７゜（ｃ ＝ ２ ｏ、０ＨＯｔ３）。
（ｄ）ＣＲ）−４−（２−７ｔノー６−りｏｏプリン−
９−イル） ＋ ０１，０２−イソプロピリデン−ブタ
ン−１，２−ジオール ２−アずノー６−クロロプリン（１６２麿ｆ、α９６ミ
リモル）、＠−４−ブロモイソプロピリデンブタンジオ
ール（２００１ｇ、１９６ミリモル）および炭酸カリウ
ム（１３２１ｇ）をＤＭＦ （１０ｍ）中で混合させた
。１６時間攪拌後、この反応混合物を上２イトを通して
ろ過しそして溶媒を減圧下Ｃ１３Ｐａ（Ｑ、１ ｍｍＨ
ｇ）−５０Ｃ）に蒸発させた。残留物を温クロロホルム
（５−）で磨砕し、未溶解物質をろ去した。溶媒を蒸発
させて、主として９−および７−異性体からなる淡黄色
結晶固体を得た。これらはシリカゲルフラッシュクロマ
ドグ２フイーによル分離された。クロロホルム／メタノ
ール（１５：１）で溶出させて標記化合物を純粋な形態
で得た（１０６■、α３６ミリモル、３７％）：融点１
２９〜１３０℃、（ｆｆ）” ＝＋５７．５°（ｃ＝６
．９７、ｏＨａｔ５ ）。
９−イル） ＋ ０１，０２−イソプロピリデン−ブタ
ン−１，２−ジオール ２−アずノー６−クロロプリン（１６２麿ｆ、α９６ミ
リモル）、＠−４−ブロモイソプロピリデンブタンジオ
ール（２００１ｇ、１９６ミリモル）および炭酸カリウ
ム（１３２１ｇ）をＤＭＦ （１０ｍ）中で混合させた
。１６時間攪拌後、この反応混合物を上２イトを通して
ろ過しそして溶媒を減圧下Ｃ１３Ｐａ（Ｑ、１ ｍｍＨ
ｇ）−５０Ｃ）に蒸発させた。残留物を温クロロホルム
（５−）で磨砕し、未溶解物質をろ去した。溶媒を蒸発
させて、主として９−および７−異性体からなる淡黄色
結晶固体を得た。これらはシリカゲルフラッシュクロマ
ドグ２フイーによル分離された。クロロホルム／メタノ
ール（１５：１）で溶出させて標記化合物を純粋な形態
で得た（１０６■、α３６ミリモル、３７％）：融点１
２９〜１３０℃、（ｆｆ）” ＝＋５７．５°（ｃ＝６
．９７、ｏＨａｔ５ ）。
以下の例は本発明の製薬組成物の調製法を説明するもの
である。「活性物質」の語は本発明による化合物または
その塩を意味する。
である。「活性物質」の語は本発明による化合物または
その塩を意味する。
錠 剤
Ｓ−＠ ｉｌｌ ｔ″′″′１°４Ｆ）ｔ！１６°
）活性物質 ２Ｑ、０ｍ９トウ
モｐコシ殿粉 ２＆Ｏｑラクトース
１９α０１Ｍｇゼラチン
１．５ｑタルク １２．ｏ■ス
テアリン酸マグネシウム １．５Ｗ９２
５αＯｑ 錠 剤 各錠剤は以下のものを含有する。
）活性物質 ２Ｑ、０ｍ９トウ
モｐコシ殿粉 ２＆Ｏｑラクトース
１９α０１Ｍｇゼラチン
１．５ｑタルク １２．ｏ■ス
テアリン酸マグネシウム １．５Ｗ９２
５αＯｑ 錠 剤 各錠剤は以下のものを含有する。
活性物質 １ｏα０鳳ｉ殿 粉
６（ＬＯｑラクトース
１９α０１１９ポリビニルピロリドン
５．０１＋９ステアリン酸マグ
ネシウム ５０ｑ３６［ＬＯ＃ ハードゼラチンカプセル 活性物質 １０（Ｌ（ＣＰ殿 粉
１０Ｑ、０３１ｇステア
リン酸マグネシウム ２．ｏｍｔソフト
ゼラチンカプセル 活性物質 １００．Ｏ１ｆポリエチレ
ングリコール １０（Ｌ（Ｃ９坐 薬 各座薬は以下のものを含有する。
６（ＬＯｑラクトース
１９α０１１９ポリビニルピロリドン
５．０１＋９ステアリン酸マグ
ネシウム ５０ｑ３６［ＬＯ＃ ハードゼラチンカプセル 活性物質 １０（Ｌ（ＣＰ殿 粉
１０Ｑ、０３１ｇステア
リン酸マグネシウム ２．ｏｍｔソフト
ゼラチンカプセル 活性物質 １００．Ｏ１ｆポリエチレ
ングリコール １０（Ｌ（Ｃ９坐 薬 各座薬は以下のものを含有する。
活性物質 ２（ＬＯ叩アスコルビル
Ａルミテート １．Ｏｑ坐座薬剤 シロップ 活性物質 α２０ｏ２液体グルコース
３ＣＬＯｔスクロース
５αＯｆ アスコルビン酸 ａｌ ｔピロ亜硫酸ナト
リウム ０．０１ｆジナトリウムエデテ
ート ００１ ｆオレンジエツセンス
α０２５ｆ検定済層色剤 α
０１５を浄水を■えて １０ＣＬＯｔとする
。
Ａルミテート １．Ｏｑ坐座薬剤 シロップ 活性物質 α２０ｏ２液体グルコース
３ＣＬＯｔスクロース
５αＯｆ アスコルビン酸 ａｌ ｔピロ亜硫酸ナト
リウム ０．０１ｆジナトリウムエデテ
ート ００１ ｆオレンジエツセンス
α０２５ｆ検定済層色剤 α
０１５を浄水を■えて １０ＣＬＯｔとする
。
注射溶液
活性物質 ５．ｏｏｏ峠ピロ亜硫酸ナ
トリウム ａ、ｓｏｏｍｐジナトリウム
ニブテート α１００ｍｙ塩化ナトリウム
ａｓｏｏｉｇ注射用滅菌水を加えて
１．００−とする。
トリウム ａ、ｓｏｏｍｐジナトリウム
ニブテート α１００ｍｙ塩化ナトリウム
ａｓｏｏｉｇ注射用滅菌水を加えて
１．００−とする。
舌下錠剤
活性物質 ５０１ｇ
ラクトース ＢＳ、ＯＱ
タルク ５．０■
寒 天 ５．０ｑ１
０αＯｑ ゼリー 活性物質 １．０ｔメトセＩＬＩ（
Ｍｅｔｈｏｏｅｌ；登録面ｍ ｔａｒメチルｐ
−ヒドロキシベンゾエート （Ｌ１２Ｆプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート α０５ｆ軟 膏
■ 活性物質 １．０ｔセチルトリメ
チルアンモニウムプロ１イド α６ｔステアリルアルコ
−＃ ２．２５ｆセタノール
＆７５を液体Ａラフイン
１７．Ｏｆグリセロール １２．Ｏｆ蒸留
水を加えて １０αＯｔと丁ム軟膏■ 活性物質 ｉｏｔ ポリエチレングリコール１５００ ５０ ｔポリ
エチレングリコール４０００ １５ ｆプロピレ
ングリコールを加えて １００ｆとする。
０αＯｑ ゼリー 活性物質 １．０ｔメトセＩＬＩ（
Ｍｅｔｈｏｏｅｌ；登録面ｍ ｔａｒメチルｐ
−ヒドロキシベンゾエート （Ｌ１２Ｆプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート α０５ｆ軟 膏
■ 活性物質 １．０ｔセチルトリメ
チルアンモニウムプロ１イド α６ｔステアリルアルコ
−＃ ２．２５ｆセタノール
＆７５を液体Ａラフイン
１７．Ｏｆグリセロール １２．Ｏｆ蒸留
水を加えて １０αＯｔと丁ム軟膏■ 活性物質 ｉｏｔ ポリエチレングリコール１５００ ５０ ｔポリ
エチレングリコール４０００ １５ ｆプロピレ
ングリコールを加えて １００ｆとする。
軟膏■
活性物質 五〇ｆ
ノルビタンモノオレエート ５．Ｏｆワセ
リンを加えて １００ｆとする。
リンを加えて １００ｆとする。
軟膏■
活性物質 ５ｆ
羊毛脂 ２０？
トウ什ン６０（Ｔｗｅｅ＄ｂＱ；Ａ録商憚） ４
１ ｊスパン４０（Ｓｐａ
ｎ＠）４０；ｆｉｉｔｍ像） ２ ’パラフ
ィン（液状） ４？プロピレング
リコ−Ａ１５を 水を加えて １００ｆとする。
１ ｊスパン４０（Ｓｐａ
ｎ＠）４０；ｆｉｉｔｍ像） ２ ’パラフ
ィン（液状） ４？プロピレング
リコ−Ａ１５を 水を加えて １００ｆとする。
軟膏Ｖ
活性物質 ５を
羊毛脂 ２０？
トウイーン６Ｑ（Ｔｖｅｅｎ＠６０．’登鎌Ｆｍ）４１
ｘノＪｙ４０（８ｐａｎ■４０；登録面（１ｉ）
２Ｆパラフイン（液状） ４１ プロピレングリコール ５？ ホウ酸 ２ｆ 点眼剤 ■ 活性＊＊ （ＬＯＩ〜Ｇ、０３２ジナ
トリウムエデテート ００１２等懺曲に
するだめの塩化ナトリウム 十分量滅菌水を加えて
１０−とする。
ｘノＪｙ４０（８ｐａｎ■４０；登録面（１ｉ）
２Ｆパラフイン（液状） ４１ プロピレングリコール ５？ ホウ酸 ２ｆ 点眼剤 ■ 活性＊＊ （ＬＯＩ〜Ｇ、０３２ジナ
トリウムエデテート ００１２等懺曲に
するだめの塩化ナトリウム 十分量滅菌水を加えて
１０−とする。
点眼剤 ■
活性物質 α０２１ジナトリウムエ
デテート ａ０１ｆ等張性にするための
塩化す） ＩＪウム 十分量ホウ酸
（ＬＯＩＦ保存剤 十分量 滅菌水を加えて １０１Ｍｇとする。
デテート ａ０１ｆ等張性にするための
塩化す） ＩＪウム 十分量ホウ酸
（ＬＯＩＦ保存剤 十分量 滅菌水を加えて １０１Ｍｇとする。
眼用軟ｆｌ
活性物質 ３ｔ
パラフイン油 １９ｔ
ワセリン ７８１
クリーム
活性物質 五〇２
アルラドン ４．Ｏｆセタノール
２．ＯｆステアリンｉＲ２，Ｏｆ パラフィン油 ２．Ｏｆプロピレング
リコール ２．０ｆグリセロール
１．５２ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート α０６ｆプロ
ピルｐ−ヒドロキシベンゾニー） ０．０５ｆ水酸
化ナトリウム ＣＬＯＯ２Ｆゼリ
ー 活性物質 五〇ｔ メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ＠；登録商標） ２
．４５ｆグリセロール １α０２ トウイーン（Ｔｗｅｅｎ■；登録商標）
（ＬＯＯＰメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０
０６１フロヒルｐ−ヒドロキシベンゾニー）
（ＬＯ３ＰＯ３化ナトリウム α
００２を生物試験 ヘルペスウィルスに関する本発明化合物の抑制効果は以
下に記載の方法を便用して試験された。
２．ＯｆステアリンｉＲ２，Ｏｆ パラフィン油 ２．Ｏｆプロピレング
リコール ２．０ｆグリセロール
１．５２ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート α０６ｆプロ
ピルｐ−ヒドロキシベンゾニー） ０．０５ｆ水酸
化ナトリウム ＣＬＯＯ２Ｆゼリ
ー 活性物質 五〇ｔ メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ＠；登録商標） ２
．４５ｆグリセロール １α０２ トウイーン（Ｔｗｅｅｎ■；登録商標）
（ＬＯＯＰメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０
０６１フロヒルｐ−ヒドロキシベンゾニー）
（ＬＯ３ＰＯ３化ナトリウム α
００２を生物試験 ヘルペスウィルスに関する本発明化合物の抑制効果は以
下に記載の方法を便用して試験された。
以下におイテ化合ｖＥ（ＩＩ） −ｆＨ−９−（３，４
−）ヒドロキシブチル）グアニンはＶ工５７４５として
、化合物（６）−２−アミノ−９−（３，４−ジヒドロ
キシブチル）プリンはｖＳムロ０５としてそしてヘルペ
スシンプレックス（単純ｆｆｉ疹） ！ ２ウイルスは
ＨＢ”ｌ−２として示されている。
−）ヒドロキシブチル）グアニンはＶ工５７４５として
、化合物（６）−２−アミノ−９−（３，４−ジヒドロ
キシブチル）プリンはｖＳムロ０５としてそしてヘルペ
スシンプレックス（単純ｆｆｉ疹） ！ ２ウイルスは
ＨＢ”ｌ−２として示されている。
動物試験
１、 Ｖ工８７４３およびｖｓＡ３０５１Ｃヨル−ｒ
ウス（Ｄ”１；−青果”ａｓｖ−２感染のｆｔ！療、 ＨＢＶ−２匹株９１０７５億腔内感染させた１０４ｐｆ
ｕ）で盆前系に感染されたマウスを１０日間１日に２同
経ロ的ｉｌ′２：ＶＩ８７４５またはＶＩＡ ３０５で
処理した。この処置は感染後１時間当に開始された。感
染後のいくつかの日数目に死亡率を測定した。
ＩＭ＊は
表１に示されておシ、それらはＶＳＡ３０５．１５１９
／ ｋＰの低投与量がＶＩＳ ７４３．３０１１１／
ｋＰの高投与量に匹敵しうる効果を有することを示して
いる。
ウス（Ｄ”１；−青果”ａｓｖ−２感染のｆｔ！療、 ＨＢＶ−２匹株９１０７５億腔内感染させた１０４ｐｆ
ｕ）で盆前系に感染されたマウスを１０日間１日に２同
経ロ的ｉｌ′２：ＶＩ８７４５またはＶＩＡ ３０５で
処理した。この処置は感染後１時間当に開始された。感
染後のいくつかの日数目に死亡率を測定した。
ＩＭ＊は
表１に示されておシ、それらはＶＳＡ３０５．１５１９
／ ｋＰの低投与量がＶＩＳ ７４３．３０１１１／
ｋＰの高投与量に匹敵しうる効果を有することを示して
いる。
表 １ マウス（腹腔内）Ｋおける全身系Ｈ８Ｖ−
２感染に及ぼすｖ８ム３０５の抗ウイルス効果 なし ４０ ９２ １００ １００Ｖ
工８７４３ １５３１／ｋＰ ４０ ８０
１００ １００３０鳳ｇ／ｋ）
０ ２８ ４５ ５３ＶＳＡ３
０５ １５１１９／ｋ） ０ ４５ ５
０ ５３ｎ、 Ｖ工ＥＩ ７４５またはＶＳＡ ３
０５の経口投与後におけるマウス内のＶ工５７４３の血
漿一度マウスにＶ工８７４３またはｖ８ムロ０５を経口
的に投与した。各化合物は１５ｑ／ｋＰの投与量で与え
られた。Ｖ工Ｅ＋ ７４３の血漿濃度は投与後３０分、
６０分、９０分および１２０分後ＦＣＨＰＬＯにヨル分
析で測定された。各濃度は２匹のマウスから得られた結
果の平均として決定された。
２感染に及ぼすｖ８ム３０５の抗ウイルス効果 なし ４０ ９２ １００ １００Ｖ
工８７４３ １５３１／ｋＰ ４０ ８０
１００ １００３０鳳ｇ／ｋ）
０ ２８ ４５ ５３ＶＳＡ３
０５ １５１１９／ｋ） ０ ４５ ５
０ ５３ｎ、 Ｖ工ＥＩ ７４５またはＶＳＡ ３
０５の経口投与後におけるマウス内のＶ工５７４３の血
漿一度マウスにＶ工８７４３またはｖ８ムロ０５を経口
的に投与した。各化合物は１５ｑ／ｋＰの投与量で与え
られた。Ｖ工Ｅ＋ ７４３の血漿濃度は投与後３０分、
６０分、９０分および１２０分後ＦＣＨＰＬＯにヨル分
析で測定された。各濃度は２匹のマウスから得られた結
果の平均として決定された。
結果は図１に示されてシシ、それらはＶＩＡ３０５が生
物学的にＶ工５７４３に転換されることおよびＶＳＳム
ロ０５与えることによシ、３倍まで高いレベルのＶ工５
７４３が得られるということを示している。
物学的にＶ工５７４３に転換されることおよびＶＳＳム
ロ０５与えることによシ、３倍まで高いレベルのＶ工５
７４３が得られるということを示している。
図面は（２）−（ト）−９−（５，４−ジヒドロキシブ
チル）グアニン（Ｖ工８７４３）および（６）−２−ア
ミノ−？−（３，４−ジヒドロキシブチル）プリン（ｖ
ｓム３０５）を１５ｑ／ｋＰの投与量で経口的にマウス
に投与した場合のＶ工５７４６の血漿濃度の推移を示す
グ２７で横軸に時間粉）、縦軸に五５７４３の一度（μ
Ｍ）を取ったものである。 外２名
チル）グアニン（Ｖ工８７４３）および（６）−２−ア
ミノ−？−（３，４−ジヒドロキシブチル）プリン（ｖ
ｓム３０５）を１５ｑ／ｋＰの投与量で経口的にマウス
に投与した場合のＶ工５７４６の血漿濃度の推移を示す
グ２７で横軸に時間粉）、縦軸に五５７４３の一度（μ
Ｍ）を取ったものである。 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素またはヒドロキシメチルであり、Ｒ
＿２は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり
、Ｒ＿３は水素であり、あるいはＲ＿１とＲ＿３は一緒
になってさらに別の炭素−炭素結合を構成するが、ただ
しＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシまたはヒ
ドロキシメチルであり、Ｒ＿１がヒドロキシメチルの場
合にはＲ＿２は水素でありそしてＲ＿２がヒドロキシの
場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物およ
びその生理学的に許容しうる塩または幾何もしくは光学
異性体。 ２）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１およびＲ＿３は水素であるか、あるいはＲ
＿１とＲ＿３は一緒になってさらに別の炭素−炭素結合
を構成し、Ｒ＿２は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシ
メチルであるが、ただしＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２
はヒドロキシまたはヒドロキシメチルでありそしてＲ＿
２がヒドロキシの場合にはＲ＿１は水素である）で表わ
される化合物およびその生理学的に許容しうる塩、また
は幾何もしくは光学異性体。 ３）次の式 ２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ
メチル）ブチル〕−９Ｈ−プリンを有する化合物および
その生理学的に許容しうる塩または光学異性体。 ４）次の式 ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−２−ブテニル）−９Ｈ−プリンを有する化合物お
よびその生理学的に許容しうる塩。 ５）次の式 シス−２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−２−ブテニ
ル）−９Ｈ−プリンを有する化合物およびその生理学的
に許容しうる塩。 ６）次の式 ２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ
メチル）ブチル〕−９Ｈ−プリンを有する化合物および
その生理学的に許容しうる塩および光学異性体。 ７）次の式 （Ｒ＿）−２−アミノ−９−（３，４−ジヒドロキシブ
チル）−９Ｈ−プリンを有する化合物およびその生理学
的に許容しうる塩。 ８）光学異性体の形態である前記特許請求の範囲第１〜
２項のうちの１項に記載の化合物。 ９）幾何異性体の形態である前記特許請求の範囲第１〜
２項のうちの１項に記載の化合物。 １０）生理学的に許容しうる塩の形態である前記特許請
求の範囲第１〜２項のうちの１項に記載の化合物。 １１）活性成分としての、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素またはヒドロキシメチルであり、Ｒ
＿２は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり
、Ｒ＿３は水素であり、あるいはＲ＿１とＲ＿３は一緒
になってさらに別の炭素−炭素結合を構成するが、ただ
しＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシまたはヒ
ドロキシメチルであり、Ｒ＿１がヒドロキシメチルの場
合にはＲ＿２は水素でありそしてＲ＿２がヒドロキシの
場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物また
はその生理学的に許容しうる塩、または幾何もしくは光
学異性体を製薬的に許容しうる担体と共に含有する製剤
。 １２）活性成分として、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素であるか、あるいは一
緒になってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、Ｒ＿２
は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであるが、
ただしＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシまた
はヒドロキシメチルでありそしてＲ＿２がヒドロキシの
場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物およ
びその生理学的に許容しうる塩、または幾何もしくは光
学異性体を含有する製剤。 １３）全身投与用に意図された前記特許請求の範囲第１
１〜１２項のうちの１項の記載による製剤。 １４）局所投与用に意図された前記特許請求の範囲第１
１〜１２項のうちの１項の記載による製剤。 １５）ウィルス感染の治療に使用するための次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素またはヒドロキシメチルであり、Ｒ
＿２は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり
、Ｒ＿３は水素であり、あるいはＲ＿１とＲ＿３は一緒
になってさらに別の炭素−炭素結合を構成するが、ただ
しＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシまたはヒ
ドロキシメチルであり、Ｒ＿１がヒドロキシメチルの場
合にはＲ＿２は水素でありそしてＲ＿２がヒドロキシの
場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物もし
くはその生理学的に許容しうる塩、または幾何もしくは
光学異性体。 １６）ウィルス感染の治療に使用するための次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１およびＲ＿３は水素であるか、あるいは一
緒になってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、Ｒ＿２
は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであるが、
ただしＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシまた
はヒドロキシメチルでありそしてＲ＿２がヒドロキシの
場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物およ
びその生理学的に許容しうる塩、または幾何もしくは光
学異性体。 １７）ヘルペスウィルス感染の治療に使用するための前
記特許請求の範囲第１５〜１６項のうちの１つに記載さ
れた化合物。 １８）水痘（帯状疱疹）（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ
）の治療に使用するための前記特許請求の範囲第１５〜
１６項のうちの１つに記載された化合物。 １９）単純疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ）型１
および２の治療に使用するための前記特許請求の範囲第
１５〜１６項のうちの１つに記載された化合物。 ２０）治療剤として使用するための前記特許請求の範囲
第１５〜１６項のうちの１つに定義された式 I で表わ
される化合物。 ２１）医薬分野で予防剤として使用するための前記特許
請求の範囲第１５〜１６項のうちの１つに定義された式
I で表わされる化合物。 ２２）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素またはヒドロキシメチルであり、Ｒ
＿２は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり
、Ｒ＿３は水素であり、あるいはＲ＿１とＲ＿３は一緒
になってさらに別の炭素−炭素結合を構成するが、ただ
しＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシまたはヒ
ドロキシメチルであり、Ｒ＿１がヒドロキシメチルの場
合にはＲ＿２は水素でありそしてＲ＿２がヒドロキシの
場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物およ
びその生理学的に許容しうる塩、または幾何もしくは光
学異性体の製造において Ａ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒ＿３は前述の定義を有し、Ｒ＿４は水素または
保護基例えばアシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、シリル、アリールアルキルまたはＳ
Ｏ＿２Ｒ＿５（ここでＲ＿５はアルキル、弗素化アルキ
ル、アルキルアリールまたはアリールである）であり、
Ｒ＿１＿ａは前述の定義を有するＲ＿１であるかまたは
ＣＨ＿２ＯＲ＿４（ここでＲ＿４は前述の定義を有する
）であり、Ｒ＿２＿ａは前述の定義を有するＲ＿２であ
るかまたはＯＲ＿４またはＣＨ＿２ＯＲ＿４（ここでＲ
＿４は前述の定義を有する）であり、あるいはＲ＿１＿
ａおよびＲ＿２＿ａはＯＲ＿４と一緒になって２価基す
なわち環式誘導体例えば環状エステル、オルト酸、アセ
タール、エーテルまたはシリル型化合物を形成し、Ｒ＿
６およびＲ＿７は水素であるかまたは前述の定義を有す
るＲ＿４である｝で表わされる化合物を脱保護すること
、 Ｂ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛上記式中Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿１＿
ａおよびＲ＿２＿ａは前記Ａに記載の定義を有し、Ｘは
離脱基例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはＯＳＯ＿２
Ｒ＿５（ここでＲ＿５はＡに記載の定義を有する）であ
り、Ｙは水素、第四アンモニウムイオンまたは金属イオ
ン例えばＬｉ＾＋、Ｎａ＾＋、Ｋ＾＋である｝で表わさ
れるプリン誘導体のＮ−９位に縮合させ、ついで場合に
より保護基を除去すること、Ｃ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛上記式中Ｒ＿６およびＲ＿７は前記Ａに記載の定義を
有し、Ｒ＿８＿ａはＲ＿８（水素またはＣＨ＿２ＯＨで
ある）またはＣＨ＿２ＯＲ＿４（ここでＲ＿４は前記Ａ
に記載の定義を有する）である｝で表わされるプリン誘
導体のＮ−９位に縮合させついで場合により保護基を除
去すること、 Ｄ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒ＿６およびＲ＿７は前記Ａに記載の定義を有し
、Ｒ＿９は水素であるかまたはＸ（前記Ｂに記載の定義
を有する）であり、Ｒ＿１＿０はＲ＿１＿ａ（前記Ａに
記載の定義を有する）またはＣＯＲ＿１＿１（ここでＲ
＿１＿１はＸ、ＯＲ＿４、ＯＲ＿５であり、Ｒ＿４およ
びＲ＿５は前記Ａに記載の定義を有しそしてＸは前記Ｂ
に記載の定義を有する）または活性化カルボン酸誘導体
における例えば（ＣＨ＿３）＿２Ｎ＾■＝ＣＨＯのよう
な基であり、Ｒ＿１＿２はＲ＿２＿ａまたはＣＯＲ＿１
＿１（ここでＲ＿１＿１は前述の定義を有する）であり
、Ｒ＿１＿３はＣＨ＿２ＯＲ＿４またはＣＯＲ＿１＿１
（ここでＲ＿４は前記Ａに記載の定義を有しそしてＲ＿
１＿１は前述の定義を有する）であり、あるいはＲ＿１
＿０およびＲ＿１＿２はＲ＿１＿３と一緒になって２価
基すなわち環式誘導体例えばラクトン、環状エステル、
オルト酸、アセタール、エーテルまたはシリル型化合物
を形成し、Ｒ＿１＿４は前記Ａの記載で定義されたＲ＿
３であり、Ｒ＿１＿５は水素であり、あるいはＲ＿１＿
０とＲ＿１＿２またはＲ＿１＿４とＲ＿１＿５は一緒に
なってさらに別の炭素−炭素結合を構成するかあるいは
Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１＿４およびＲ＿１＿５
は一緒になって２個のさらに別の炭素−炭素結合を構成
してアルキンを形成する｝で表わされる化合物を環元ま
たは選択的環元しついで場合により保護基を除去するこ
と、 Ｅ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒ＿１＿ａ、Ｒ＿２＿ａ、Ｒ＿３およびＲ＿４は
前記Ａに記載の定義を有し、Ｒ＿１＿６はフルオロまた
はＸ（ここでＸは前記Ｂに記載の定義を有する）である
｝で表わされる化合物を置換させついで場合により保護
基を除去すること、 Ｆ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿ａ、Ｒ＿２＿ａ、Ｒ＿３およびＲ＿４は
前記Ａに記載の定義を有し、Ｒ＿１＿７はニトロソ、ニ
トロアミノまたは例えばホルミルアミノあるいはオルト
エステルアミノのようなアミノ基である）で表わされる
化合物のイミダゾール環閉環を行ないついで場合により
保護基を除去すること、 そしてその後得られた化合物を場合により生理学的に許
容しうる塩、幾何または光学異性体に変換することによ
る製造方法。 ２３）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１およびＲ＿１＿６は水素であるか、あるい
は一緒になってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、Ｒ
＿２は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルである
が、ただしＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシ
またはヒドロキシメチルでありそしてＲ＿２がヒドロキ
シの場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物
およびその生理学的に許容しうる塩、幾何または光学異
性体の製造において、 Ａ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒ＿３は前述の定義を有し、Ｒ＿４は水素または
保護基例えばアシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、シリル、アリールアルキルまたはＳ
Ｏ＿２Ｒ＿５（ここでＲ＿５はアルキル、弗素化アルキ
ル、アルキルアリールまたはアリールである）であり、
Ｒ＿１＿ａは前述の定義を有するＲ＿１であるかまたは
ＣＨ＿２ＯＲ＿４（ここでＲ＿４は前述の定義を有する
）であり、Ｒ＿２＿ａは前述の定義を有するＲ＿２であ
るかまたはＯＲ＿４またはＣＨ＿２ＯＲ＿４（ここでＲ
＿４は前述の定義を有する）であり、あるいはＲ＿１＿
ａおよびＲ＿２＿ａはＯＲ＿４と一緒になって２価基す
なわち環式誘導体例えば環状エステル、オルト酸、アセ
タール、エーテルまたはシリル型化合物を形成し、Ｒ＿
６およびＲ＿７は水素であるかまたは前述の定義を有す
るＲ＿４である｝で表わされる化合物を脱保護すること
、 Ｂ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛上記式中Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿１＿
ａおよびＲ＿２＿ａは前記Ａに記載の定義を有し、Ｘは
離脱基例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはＯＳＯ＿２
Ｒ＿５（ここでＲ＿５はＡに記載の定義を有する）であ
り、Ｙは水素、第四アンモニウムイオンまたは金属イオ
ン例えばＬｉ＾＋、Ｎａ＾＋、Ｋ＾＋である｝で表わさ
れるプリン誘導体のＮ−９位に縮合させ、ついで場合に
より保護基を除去すること、Ｃ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛上記式中Ｒ＿６およびＲ＿７は前記Ａに記載の定義を
有し、Ｒ＿８＿ａはＲ＿８（水素またはＣＨ＿２ＯＨで
ある）またはＣＨ＿２ＯＲ＿４（ここでＲ＿４は前記Ａ
に記載の定義を有する）である｝で表わされるプリン誘
導体のＮ−９位に縮合させついで場合により保護基を除
去すること、 Ｄ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒ＿６およびＲ＿７は前記Ａに記載の定義を有し
、Ｒ＿９は水素であるかまたはＸ（前記Ｂに記載の定義
を有する）であり、Ｒ＿１＿０はＲ＿１＿ａ（前記Ａに
記載の定義を有する）またはＣＯＲ＿１＿１（ここでＲ
＿１＿１はＸ、ＯＲ＿４、ＯＲ＿５であり、Ｒ＿４およ
びＲ＿５は前記Ａに記載の定義を有しそしてＸは前記Ｂ
に記載の定義を有する）または活性化カルボン酸誘導体
における例えば（ＣＨ＿３）＿２Ｎ＾■＝ＣＨＯのよう
な基であり、Ｒ＿１＿２はＲ＿２＿ａまたはＣＯＲ＿１
＿１（ここでＲ＿１＿１は前述の定義を有する）であり
、Ｒ＿１＿３はＣＨ＿２ＯＲ＿４またはＣＯＲ＿１＿１
（ここでＲ＿４は前記Ａに記載の定義を有しそしてＲ＿
１＿１は前述の定義を有する）であり、あるいはＲ＿１
＿０およびＲ＿１＿２はＲ＿１＿３と一緒になって２価
基、すなわち環式誘導体例えばラクトン、環状エステル
、オルト酸、アセタール、エーテルまたはシリル型化合
物を形成し、Ｒ＿１＿４は前記Ａの記載で定義されたＲ
＿３であり、Ｒ＿１＿５は水素であり、あるいにＲ＿１
＿０とＲ＿１＿２またはＲ＿１＿４とＲ＿１＿５は一緒
になってさらに別の炭素−炭素結合を構成するかあるい
はＲ＿１＿０、Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１＿４およびＲ＿１＿
５は一緒になって２個のさらに別の炭素−炭素結合を構
成してアルキンを形成する｝で表わされる化合物を還元
または選択的還元しついで場合により保護基を除去する
こと、 Ｅ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒ＿１＿ａ、Ｒ＿２＿ａ、Ｒ＿３およびＲ＿４は
前記Ａに記載の定義を有し、Ｒ＿１＿６はフルオロまた
はＸ（ここでＸは前記Ｂに記載の定義を有する）である
｝で表わされる化合物を置換させついで場合により保護
基を除去すること、 Ｆ、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿ａ、Ｒ＿２＿ａ、Ｒ＿３およびＲ＿４は
前記Ａに記載の定義を有し、Ｒ＿１＿７はニトロソ、ニ
トロアミノまたは例えばホルミルアミノあるいはオルト
エステルアミノのようなアミノ基である）で表わされる
化合物のイミダゾール環閉環を行ないついで場合により
保護基を除去すること、 そしてその後得られた化合物を場合により生理学的に許
容しうる塩、幾何または光学異性体に変換することによ
る製造方法。 ２４）治療上有効量の次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素またはヒドロキシメチルであり、Ｒ
＿２は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり
、Ｒ＿３は水素であり、あるいはＲ＿１とＲ＿３は一緒
になってさらに別の炭素−炭素結合を構成するが、ただ
しＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシまたはヒ
ドロキシメチルであり、Ｒ＿１がヒドロキシメチルの場
合にはＲ＿２は水素でありそしてＲ＿２がヒドロキシの
場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物もし
くはその生理学的に許容しうる塩、または幾何もしくは
光学異性体を投与することからなる、治療を必要とする
動物またはヒト宿主中のウィルス感染の治療法。 ２５）治療上有効量の次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１およびＲ＿３は水素であるか、あるいは一
緒になってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、Ｒ＿２
は水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであるが、
ただしＲ＿１が水素の場合にはＲ＿２はヒドロキシまた
はヒドロキシメチルであり、そしてＲ＿２がヒドロキシ
の場合にはＲ＿１は水素である）で表わされる化合物お
よびその生理学的に許容しうる塩、幾何または光学異性
体を投与することからなる、治療を必要とする動物また
はヒト宿主中のウィルス感染の治療法。 ２６）ヘルペスウィルスにより起こる感染を治療するた
めの前記特許請求の範囲第１５〜１６項のうちの１項の
記載による方法。 ２７）水痘（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）ウィルスに
より起こる感染を治療するための前記特許請求の範囲第
１５〜１６項のうちの１項の記載による方法。 ２８）単純疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｐ）型１
および２により起こる感染を治療するための前記特許請
求の範囲第１５〜１６項のうちの１項の記載による方法
。
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