JPS59501113A - グアニンの新規誘導体２ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グアニンの新規誘導体■ 発明の分野 本発明はグアニンの新規誘導体、それらの製法、新規薬学的組成物および、普通 の感染および新生物疾患、すなわち癌、の両方を含めて動物またはヒト宿主に種 々の疾患をひき起しうるヘルペスウィルス感染のようなウィルス感染の治療にお ける前記化合物の使用に関する。

発明の背景 身体機能に及ぼすウィルスの影響は細胞および細胞下レベルで生ずる変化の最終 結果である。細胞レベルでの病原性変化はウィルスと宿主の異なる組み合せに応 じ異なる。ある種のウィルスはある種の細胞の一般的破壊（殺害）をひき起すが 、他のものは細胞を新生物状態に変換させうる。

重要な普通のウィルス感染はヘルはス皮膚炎（口唇匍行疹全含む）、ヘルペス角 膜炎、陰部庖疹、帯状庖疹、ヘルはス脳炎、感染性単核症およびそのすべてがヘ ルはスウィルス群に属するウィルスによシ惹起されるサイトメガロウィルス感染 である。他の重要なウィルス性疾患はそれぞ扛インフルエンザＡ型およびＢ型つ ィル子によシ惹起されるインフルエンザＡｆｆｉおよびインフルエンザＢ型であ る。もう一つの重要な普通のウィルス性疾患はウィルス性肝炎でありそして特に Ｂ型肝炎ウィルス感染が広く蔓延している。有効でかつ選択的な抗ウィルス剤は これら疾患のみならずウィルスによりひき起される他め疾患の治療に要求される 。

ＤＮＡ型およびＲＮＡ型の幾つかの異なるウィルスが動物に腫瘍全惹起すること が示された。発癌性化学物質の作用は動物における潜伏した腫瘍ウィルスの活性 化を米しうる。腫瘍ウィルスがヒトの腫瘍中に包含されることはありうる。今日 知られた最もあシそうなヒトの症例は白血病、肉腫、乳癌、パーキラ）　ＩＪン パ腫、鼻咽頭癌および、　ＲＮＡ腫瘍ウィルスおよびヘルはスウイルスが指摘さ れる頭痛である。このことは発癌性ウィルスおよびそれらの機能の選択的抑制剤 についての探求を癌治療のための努力における重要な企画となしている。

従来技術 化合物９−（４−ヒドロキシブチル）−グアニンはＣ！ｂｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、 　Ｂｕｌｌ、第１７巻、第１２６８−１２７０頁（１９６９年）およびＡｇｒ、 　Ｂｉｏｌ、、　Ｃｈｅｍ、第３７巻、第２Ｃ１７−２０４６頁（１９７５年） に公開されている。しかしながら、この化合物については何ら抗ウィルス作用ま たは他の楽理学的作用は記載されていない。

米国特許第４，１９９，５７４号明細書には式を有する広い種類の置換プリンが 記載されている、ここで上式中Ｘは酸素またｌ′ｉ硫黄であシ　Ｒ１は水素、ノ ・ロゲン、ヒドロキレ、アルコキシ、アジド、チオ、アルキルチオ、アミノ、ア ルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり　Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキ ルチオ、アシルアミノ、アミノまたはアジドであり　Ｒ５は水素、直鎖または分 枝状または環状アルキル、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、また はフェニルであり　Ｒ４は水素、ヒドロキシまたはアルキルであり、Ｒ５は水素 、ヒドロキシ、アミン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、×ン ゾイルオキシ、ベンゾイルオキシメチル、スルファモイルオキシ、ホスペードカ ルボキシプロピオニルオキシ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状１だハ環状ア シルオキシ例えばアセトキシまたは式ＮＨＯＯ−Ｚ　（ここでＺは場合により１ 個またはそれ以上のスルホニル、アミン、カルバモイルまたは）・ロゲンによっ て置換されていてよいアルキル、アリールまたはアラルギルである）を有する置 換カルバモイル基であり、Ｒ６は水素またはアルキルである、但しＸが酸素であ シそしてＲ２ｔ　Ｒ３ｔ　Ｒ’およびＲ６が水素である場合はＲ１はＲ５が水素 またはヒドロキシである場合はアミンまたはノチルアミノではないものとする。

これら化合物は種々の種類のＤＮＡおよびＲＮＡウィルスに対し抗ウィルス作用 を有すると主張されている。９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンお よび２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）アデニンが特に活性な 化合物の例として記述されている。

発明の開示 本発明は式 （式中Ｒ１は水素、ヒドロキシ捷たはメルカプトである）ｆＩ：有する新規な抗 ウイルス性化合物およびその生理学的に受容しうる塩または光学異性体に関する 。

かかる化合物は抗ウィルス作用を働かせそしてウィルスの発癌性機能および増殖 を含めある種のウィルス機能を抑制することが見出された。

従って本発明はウィルス性疾患の治療的および／または予防的処置において有用 であシそしてウィルスにより惹起された癌の治療的および／または予防的処置に 有用でありうる化合物、およびその生理学的に受容しうる塩を提供するものであ る。

受容しうる副作用のある有効な選択的抗ウィルス剤は撲滅すべきウィルスの特異 的なウィルス機能に対し選択的な抑制作用を有するべきである。それゆえ、ウィ ルス機能に選択的な抑制作用を及ぼすがしがし宿主細胞の機能には無視しうる抑 制作用しか及ぼさない抗ウィルス剤を使用してウィルス感染を撲滅する新規な方 法を提供することか本発明の目的の一つである。

本発明は捷た抗ウイルス剤全含有する新規な薬学的組成物にも関する。

本発明は広く動物および人間のウィルス感染を撲滅するだめの新規な方法、およ びかがる治療で使用される化合物に関するが、ヘルズスウィルス感染の治療に特 に有用であろう。

本発明の化合物にとって特に重要な使用領域はヘルＲスウイルスの治療において である。ヘルはスウィルスのうち単純庖疹１型および２型、水痘（帯状庖疹）、 感染性単核症を惹起するウィルス（すなわちエプスタイン−バール（Ｅｐｓｔｅ ｉｎ−Ｂａｒｒ）ウィルス）およびサイトメガロウィルスがあげられうる。ヘル 択スウィルスにょシ惹起でれる重要な疾患はヘルズス皮膚炎（口唇匍行疹を含む ）、陰部庖疹、ヘルはス角膜炎、ヘルはス脳炎および帯状庖疹である。

本発明化合物にとってもう一つのありうる使用領域は特にウィルスによ）惹起さ れる癌および腫瘍の治療においてである。この効果は種々の方法、すなわちウィ ルス感染した細胞が新生物状態に変換するのを抑制することにより、変換した細 胞から他の正常な細胞にウィルスが拡大するのを抑制することによりおよびウィ ルスにより変換された細胞の生長全停止させることによシ得られう□る。

本発明化合物のもう一つの使用領域は変換された細、胞中にチミジンキナーゼ様 の特異的なヘルはスウィルス酵素が存在することによるこれら変換された細胞の 抑制にある。

癌化学療法に関する本発明化合物のありうる使用領域は白血病、バーキットリン パ腫およびポジキン氏病を含むリン／ぐ肺、肉腫、乳癌、鼻咽頭癌およびウィル スが指摘される頭痛の治療である。癌化学療法に関し本発明化合物の他のるシう る使用領域は多発性骨髄腫および肺（および気管支）、胃、肝臓、結腸、膀胱、 唇、骨、腎臓、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚（黒色腫）、直腸、唾液腺、口、食道 、翠丸、脳（および頭蓋髄膜）、甲状腺、胆のう（および胆管）、鼻、喉頭、結 合組織、陰茎、外陰、腟、子宮体および舌の癌の治療である。

本発明はさらに下記のことを提供するものである。すなわち Ａ２人間を含む動物においてウィルスにより惹起された疾患を治療するにあたり 、かくの如く感染した動物に式Ｉの化合物またはその生理学的に受容しうる塩の 治療上有効な量を投与することからなる方法。

Ｂ１人間を含む動物においてウィルス特にヘルはスウィルスの増殖を抑制するに あた９、かがる処置を必要とする動物に式Ｉの化合物またはその生理学的に受容 しうる塩を前記増殖を抑制するに充分な量投与することからなる方法。

Ｃ９人間を含む動物においてウィルス性機能を表示する細胞の生育を抑制するこ とによりウィルスにより誘発された新生物性疾患を治療するにあたり、かくの如 く感染した動物に式Ｉの化合物またはその生理学的に受容しうる塙の治療上有効 な量全投与すること全特徴とする方法。

Ｂ１人間を含む動物においてウィルスにより変換された細胞の生育を抑制するに あたり、かがる処置を必要とする動物に式Ｉの化合物またはその生理学的に受容 しうる塩を前記生育を抑制するに充分な量投与することを特徴することによりウ ィルスに誘発された新生物性疾患を治療するにあたり、かかる治療を必要とする 動物に式Ｉの化合物せたはその生理学的に受容しつる塩をかかる増殖全抑制する に充分な量投与することを特徴とする方法。

Ｆ１人間を含む動物において新生物性疾患を治療するにあたり、動物に式Ｉの化 合物またはその生理学的に受容しうる塩の治療上有効な量を投与することを特徴 とする方法。

本発明はまた式Ｉの化合物またはその生理学的に受容しうる塩の、前記した方法 Ａ、　Ｂ、　Ｃ，Ｄ、　ＥおよびＦの各項における使用にも関する。

先に述べたように本発明の化合物はその生理学的に受容しうる塩および光学異性 体を含めて式（式中Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはノルカプトである）を有する 。

基Ｒｊ［ついての定義における前記条件は下記６種の明細な化合物のみが、その 塩および光学異性体を含め、本発明の部分全構成することを意味する。

９−（２−オキソ−４−ヒドロキシブチル）グアニン９−（２−オキソ−３，４ −ジヒドロキシブチル）グア９−（２−オキソ−６−ノルカプドー４−ヒドロキ シブチル）グアニン 式１の化合物のうちの２種は１個の不斉中心を含有する。従って、それらはそｎ ぞれ２９の光学形態で存在し。

そしてかかる形態すべては本発明のもう一つの局面全構成するものである。

製　法 本発明の化合物は本発明のもう一つの局面を構成する下記方法Ａ−Ｄの１種によ Ｑ得られうる。

Ａ、官能基が場合により保護されていてもよい非環式側鎖をグアニン誘導体のＮ −９位に縮合させ、続いて１種またはそれ以上の化学反応により保護基を除去す る。

上式中Ｘは塩素、臭素、沃素のような基または基０８Ｏ２Ｒ９（ここでＲ９は１ 〜８個の炭素原子を含有するアルキル、１〜８個の炭素原子を含有する弗素化ア ルキル例えばトリフルオロメチル、アリールまたはアルキルアリール例えばベン ジルである）である。Ｙは水素または例えばテトラブチルアンモニウムのような 四級アンモニウムイオンである。Ｒ２およびＲ３は一緒になって二重結合した酸 素すなわち０Ｒ２Ｒ３がカルボニルであるか、または開放型あるいは環状ケター ルを形成するアルコキシ基である。Ｒ４は水素であるかまたはその広い種類が当 業者に知られておりそして例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　（ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ 、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）著へ　ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）出版、１９８１年）、「Ｍ ｅｔｈｏａｅｎｉｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪフーベンーワ イル（ａｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ）著、第Ｖｌ／　１ｂ巻、または「ｃｏｍｐｒ ｅｈｅｎｓｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｊ　（ディー・エッチ・ アール−パート７　（Ｄ、Ｈ。

Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ）およびダブリュー・ティー・オリス（Ｗ、Ｄ、０１１ｉｓ） 編、１９７９年）、第８巻、第６２６〜６２９頁に記載きれているヒドロキシル 保護基である。Ｒ４のいくつかの適当な例はアセチル捷たはベンゾイルのような アシル基、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル基、例えば第 ３ブチルジメチルシリルのようなシリル基、ベンジルおよびトリアリールメチル のようなアリールアルキルまたは５Ｏ２Ｒ９（ここでＲ９は前記定義のとおりで ある）である。

Ｒ５は前記定義のＲうであるか、まだはＯＲ４ｉたは５Ｒ４（ここでＲ４は前記 定義のとおりである）である。

Ｒ４およびＲ５はＲ１がＯＨである場合は一緒になってエポキサイドを形成でき そしてＲ４およびＲ５はさらに例えばカーボネートエステル、カーボネートチオ エステルまたは相当するオルト酸環状誘導体１だは環状アセタール型化合物のよ うな環状誘導体を形成することもできる。

Ｒ６ハヒドロキシル、塩素、臭素、沃素、チオール　チオエーテル、　５Ｏ２Ｒ ９（ここでＲ９［前記定義のとおシである）、または酸素誘導体ＯＲ，ｊ（ここ でＲＮはアルキルであるか、ベンジルのようなアリールアルキルであるが、置換 シリルであるか、ホスホリルジエステルであるがホ（１１） スフイノチオイルであるか、またはＢＯ２Ｒ９（ここでＲ９は前記定義のとおり である）である〕である。Ｒ７およびＲ８は同一または相異なシておｐそして水 素またはＲ２Ｏ（ここでＲ１０は当業者に知られておシそして例えばｒＰｒｏｔ ｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｊ　（ ティー・ダブリュー彎グリーン著、ウィリー出版、１９８１年）、「Ｍｅｔｈｏ ｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉｅｌ　ツーベン−ワイル著 、第Ｖ１巻、第１００５頁以下、またはｆ−’　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　 ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　（ディー・エッチ・アール・バートンお よびダブリュー・ティー・オリス編、１９７９年）、第２巻、第４９〜５２頁に 記載されているアミン保護基である）である。Ｆｔ＋ｏのいくつかの例はアシル 基、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル基またはシリル基で ある。

縮合は例えばジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニトリルまたはジクロ ロメタンのような有機溶媒中例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下（ＹがＨ である場合）に０℃〜１００℃で１時間〜６時間笑施するのが好ましい。

縮合後、化合物を例えば酢酸、水中の頃酸（１〜３５動、水中の水酸化ナトリウ ム（１〜２０％）、水またはメタノール中のアンモニア（１〜２５％）のような 酸または塩基を用い０〜１００℃で１〜２４時間加水分解するか、または例えば エタノ−、ルまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中金属触媒上水素ガ スを用い０１〜５　ＭＰａ（１２） の圧力の下１〜２４時間水素添加する。

Ｂ１．グアニンのＮ−９位誘導体化された炭素原子４個の側鎖での置換反応によ る。

式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は前記定義のとおりである。Ｒ１２は沃 素または０８Ｏ２Ｒ９（ここでＲ９は前記のとおりである）である。

置換反応はジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニトリルまたはジクロロ メタンのような有機溶媒中０℃〜１００℃の温度で１〜２４時間遂行されそして 置換試薬は水、アンモニアまたは硫化水素またはそれらのそれぞれのイオンまた はイオン対であろう。

Ｒ４，Ｒ７およびＲ８が水素では々い場合は続く反応においてそれらは方法Ａに よシ除去さ扛る。

Ｂ２１．エステル基のアルコールへの還元による。

（１６） 式中Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢおよびＲ９は前記定義のとおりである 。還元は水素ガスまたはその場で発生された水素を用い、触媒としての金属を使 用してまたは有機溶媒中水素化物還元剤ケ用いて遂行されうる。

Ｃ１，置換イミダゾール誘導体音グアニン塩基にピリミジン閉環させる。

上式中Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりであり、２はＮＨ２−ま たはアルコキシであるすなわちＣＯＺはブミドまたはエステル基でありそしてＲ １口はＮＨ２−ｉたはグアニジンである。閉環はその原理が例えハ「Ｏｏｍｐｒ ｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃ　ＯｈｅｍｉｓｔｒｙＪ第５０５−５０８頁（ １９７９年、第４巻、ティー・エッチ・アール・バートンおよびダブリュー・テ ィー・オリス編）に記載されている既知方法により遂行さｎうる。

閉環は有機溶媒中５０℃〜２５０℃の温度で例えばグアニジンのような試薬を添 加してまたは添加せずして遂行される。Ｒ４がＨでなくそしてＲ５がＲ１でない 場合は、側鎖保護基は続く反応工程において方法Ａにより除去される。

０２、置換ピリミジン誘導体のグアニン塩基へのイミダゾ上式中Ｒ２、Ｒ５、’ Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりであ（１５） ［ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｊ第４９ ９−５０４頁（１９７９年、第４巻、ティー・エッチ・アール・パートンおよび ダブリュー・ティー・オリス編）に記載されている既知方法によシ遂行されうる 。

閉環は例えば蟻酸、ホルムアミド、オルト蟻酸エステルのような有機溶媒中５０ 〜２５０℃の温度で残時間〜１０時間遂行されうる。Ｒ１がニトロンまたはニト ロである場合は、これらの基ははじ′めに既知方法によジアミノ基に還元されね ばならない。Ｒ４がＨでなくそしてＲ５がＲ１でない場合は、側鎖保護基は続く 反応工程において方法Ａにより除去さ牡る。

Ｄ、プリンのピリミジン環において置換してグアニン環上式中Ｒ２，Ｒ６，Ｒ４ およびＲ５は前記定義のとおりである。Ｈａｌは弗素、榔累、臭素または沃素で あシそしてＲ１５はヒドロキシル捷たはアミンである。ノ・ロゲン原子をメ（１ ６） タノールのような有機溶媒中常圧〜加圧下に室温〜１００℃で１〜２５時間アン モニアで置換するか才たけアジドイオン続いて既知方法で水素添加することによ ジ置換する。Ｒｊ５がアミンである場合そのアミン基は酢酸のような溶媒中０℃ 〜５０℃で１〜２４時間亜硝酸塩を用いて選択的にンアゾ化することにより、丑 たは水中でｐＨ６〜９で１〜４８時間アテノシンデアミナーゼを用いて酸素的に ヒドロキシル機能に置換さ扛うる。Ｒ４が水素ではなくそしてＲ５がＲ１で々い 場合は、側鎖保護基は続く反応工程で方法Ａにより除去される。

前記方法Ａ−Ｄが用いられて鏡像異性体混合物を生成するか、寸たは適当な場合 は単一の鏡像異性体を生じうる。きらに加えて単一の鏡像異性体は鏡像異性体混 合物から自体知られた方法により取得さｎうる。

前記方法Ａ〜゛Ｄにおける出発物質は既知化合物であるか才／ζ、は尚業者に知 ら扛た方法により調製されうる。

本発明化合物の生理学的に受容しつる塩は当菜上知らｎた方法により調製さね、 る。塩は新規化合物でありそして不発り］のもう一つの局面全構成する。金属塩 は金属水酸化物を本発明化合物で処理することにより調製恣れうる。この方法で 調製さ扛うる金属塩の例けＴＪＩ　、ＮａおよびＫｉ金含有る塩である。より溶 解度の低い金゛属塩はより溶解度の話い塩の浴液から適当な金属化合物を添加す ることにより沈殿さｔうる。酸塩は本発明の化合物ｆ　ＨＣｌ、（１７） ＨＢｒ　、Ｈ２ＳＯ４、’！たは有機スルホン酸のような酸で処理することによ シ調製されうる。

薬学的組成物 本発明の化合物の薬学的組成物は本発明のもう一つの局面を構成する。

臨床上の実施においては本発明の化合物は局所的または全身的に投与されうる。

これらは通常固体、半固体または液体希釈剤でありうる渠“学的に受容しうる担 体または摂取しうるカプセルと一緒の、もとの化合物の形態または場合によりそ の薬学的に受容しうる塩の形態の活性成分を包含する薬学的組成物の形態で注射 せたけ吸入により局所的に、経口によりまたは鼻内に投与されようし、そしてか かる組成物は本発明のもう一つの局面を構成する。化合物にまた担体物質を用い ずして使用することもできる。薬学的組成物の例としては錠剤、点鼻剤、点眼剤 のような滴剤、軟膏、ゼリー、クリームのような局所適用のだめの製剤および懸 濁液、吸入用壬−ロゾル、鼻スプレー、リポソーム等があげられうる。

通常活性物質はその組成物の００１〜９９、捷たは０．１〜９９重量係、例えば 注射用に意図された組成物では０５〜２０係そして経口投与が意図された組成物 では０８１〜５０係からなるであろう。

組成物ｉｌ′ｊ：桑量単位形量単位形態が好ましい。さらに、それらは滅菌され た形態で提供されるのが好ましい。

本発明の化合物を含有する経口投与のだめの投薬量単位の形態をした薬学的組成 物を調製するには、活性成分を固形の、粉状の担体、例えば乳糖、蔗糖、ソルビ トール、マンニトール、バレイショ殿粉、コーンスターチ、アミロペクチンのよ うな殿粉、ラミナリア末またはミカン類果肉末、セルロース誘導体またはゼラチ ンと混合しうるしそしてまたステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムまたは カーボワックス（登録商標）脣たは他のポリエチレングリコールワックスのよう な潤滑剤をも含有できそして圧縮して錠剤捷たは糖衣錠用の核を形成しうる。糖 衣錠が要求される場合は、核を例えばアラビアゴム、タルクおよび／または二酸 化チタンを含有しうる濃厚糖溶液で被覆するか、あるいは代りに容易に揮発する 有機溶媒まだは有機溶媒の混合物中に溶解した膜形成剤で被覆しつる。これらの 被覆に、例えば、活性化合物の異なる含量間を区別するために染料が添加されう る。セラチンおよび、例えば、グリセリンおよび可塑剤からなる軟膏七うチンカ プセル丑たは同様の密閉カプセルヲ調製するためには、活性物質をカーボワック スまたは例えばゴマ油、オリーブ油または落花生油のような適当な油と混合しう る。硬質セラチンカプセルは乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、殿粉（ 例えばバレイショ殿粉、コーンスターチまたはアミロはクチン）、セルロース誘 導体またはゼラチンのような固形、粉状担体と一緒に活性物質の顆粒を含有でき 、そしてまた潤゛滑剤としてステアリン酸マグネシウム捷たはステアリン酸ヲも 含有（１９） しうる。

徐々に溶鋼するコーティングにより分離された、活性な薬物の幾層かを用いるこ とにより、徐放性錠剤が得られる。徐放性錠剤を調製するもう一つの方法は活性 薬物の薬量を異なる厚さのコーティングを有する顆粒中に分割（〜そしてその顆 粒を担体物質と一緒に錠剤に圧縮することにある。活性駿・質は捷た例えば脂肪 およびワックス物質で作られた溶解の遅い物質中に混入されることもできるまた は生理学的に不活性な塑性物質のような不溶性物質の錠剤中に均一に分配される こともできる。

経口適用のだめの液体組成物はエリキシール、シロツプまたは懸濁液の形態、例 えば約０１〜２０重量係の活性物質、糖、およびエタノール、水、グリセリン、 プロピレングリコールおよび場合によりアロマ、サッカリンおよび／−１または 分散剤としてのカルボキシメチルセルロ−ス注射による非経口適用には組成物は 望１しくに０．０５〜１０％の濃度の活性薬物またはその生理学的に受容しつる 塩の水溶液、および場合（こより１だ安定剤および／または水溶液中の緩衝物質 を包含しつる。溶液の投薬量即位は好都合にはアンプル中て封入されうる。

局所膜力、特に皮膚、性器および口内および眼におけるヘルＲスウイルス感染の 治療には組成物は適当には溶液、軟膏、ゲル、懸濁液、クリーム等の形態である 。活性物質の量は例えば活性物質０．０５〜２０重量係の間を変（２０） 動しうる。局所適用のためのかかる組成物は既知方法で活性物質をイソプロパツ ール、グリセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコー ル等のような既知担体物質と混合することにより調製されうる。

薬学的に受容しうる担体は捷だ既知化学的吸収促進剤をも包含しうる。吸収促進 剤の例は例えばジメチルアセトアミド（米国特許ｉＪ３，４　７　２，９　３　 １号）、トリクロロエタノールまたはトリフルオロエタノール（米国特許第３， ８９１，７５７号）、ある種のアルコールおよびすれらの混合物（英国特許第１ ，０　０　１，９　４　９号）である。

活性成分が投与される薬量は広範囲に変動できそして例えば感染の重さ、患者の 年令その他のような種々の因子の如何によるであろうし、そして個々に調整され ねばなる捷い。−日当り投与されうる本発明化合物の量についてのありうる範囲 としては局所適用には約ｏ．　ｉ　ｍｙ〜約２約２０００１１丑 １　ｍ９〜約２０００１１１１７がおばら扛、経口投与には５０Ｑ〜約２０００ １１１ｇ寸たー、１００〜約１　０　０　０　Ｉｎｇがそして注射には１０ｍｇ 〜約２０００１１１ｇ捷たけ５０〜約５００１１１１７があげられうる。

重症の場合はこ扛らの某用量全５倍〜１０倍に増量することが必要でありうる。

それほど重症でない場合は５００１１１ｇｔだは１０００１１１ｇまでの使用で 充分であろう。

活性成分を含有する薬学的組成物は適当にはそれらがこれらの範囲内の桑用量全 単−系量単位としてまたはバイアル量単位として提供するように製剤化されうる 。

（２１） かくの如く、式１の化合物およびその生理学的に受容しうる塩かヘルはスウィル ス増殖の抑制に使用されうろことが本発明に・より見出された。式１の化合物お よびその生理学的に受容しうる塩はウィルス感染の治療的および／または予防的 処置において有用である。

本発明の好ましい局面はヘルはスウィルス感染の治療における式Ｉの化合物また はその生理学的に受容しうる塩の使用である。

以下に本発明による化合物の製法を実施例により説明する。

実施例１　９−（２−オキシー４−ヒドロキシブチル）４−（２−アミノ−６− クロロゾリン−９−イル）−３−オキソブチル０−クロロベンゾニー）（１８１ １ｇ）ｋ１Ｍ塩酸（２０ｄ）に溶解させそして６時間還流した。

この溶液を希水酸化アンモニウムでアルカリ性にしついで蒸発乾固させた。残留 物に逆相カラム〔μＢｏｎｄａｐａｃｋＣ１Ｂメタノール／水（１１）’３上の プレパラテイプ）ＩＰＬＯにより、ついで水で溶解されるバイオゲルｐ−２カラ ム上でのクロットグラフィーによりｆｆ製さ扛た。残留物５．４嘘はＨＰＬＣ！ 　（前記と同一の溶媒系）上に単一のピークを与える白色固体であった。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、５）　：δ３．１（２Ｈ，三重線、−０Ｈ２−）、４． １　（２Ｈ、ＮＣＨ２０））、４．３（２１（、三重線、−０Ｈ２−）、６．６ 　（，２１（、−重線、ＮＨ２，プリン）、７．７（１１（。

−重線、　Ｈ−８，プリン）。

出発物質として使用された４−（２−アミノ−６−りｏ　ｏ　ゾリン−９−イル ）−３−オキシブチル０−クロロベンゾエートは以下のようにして製造された。

ａ）６−ヒドロキシブチル０−クロロベンゾエートブタン−１，６−ジオール（ １，Ｏｆ　）をピリジン（５０ｄ）に溶解させそして０℃に冷却した。こｆＬに Ｏ−クロロペンジイルフロラ１ド（１，９ｇ）ｋ’＆拌しながら加えた。反応混 合物を０℃で１時間ついで室温で一夜保持した。この溶液を氷水（〜１００ｒｎ ｌ）中に攪拌しながら注いだ。１５分攪拌した後その水性混合物全クロロホルム で抽出した。クロロホルム抽出物を合一し、これを氷冷した０、　２５　Ｍ硫酸 水溶液、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液および水で洗浄した。乾燥した（硫 酸ナトリウムで）溶液をシロップに濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラ フィー〔トルエン／酢酸エチル（１：１）］により精製してクロマトグラフィー 上純粋な６−ヒトロキシーブチｋＯ−クロロベンゾエート（、１，９２９）　’ ｅ得た。同一溶媒（２６） 中におけるＴＬＯ％Ｒｆ：［］、５６゜ＮＭＲ（ｃＤｃｔ３　）　：δ１．２４ （３）Ｉ、ｄ、　−（！Ｈ３人１．６３〜２．１０（２Ｈ，ｍ、−０Ｉ（２−） 、（５℃５ｍ、芳香族プロトン）、７．６３−７．９２（１Ｈ，ｍ、芳香族プロ トン）。

ｂ）６−オキソブチル０−クロロ（ンゾエート酸化アルミニウムに吸着されたピ リジニウムクロロクロノート（６５２，６２８ミリモル）（Ｙｕ−８ｈｉａ　Ｃ ｈｅｎｇ氏等による「５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　（１９８０年６月）にしたがって 製造さ扛る０ｒ０３・Ｃ３Ｈ３Ｎ−ＨＣＡ：ｌ　ｆ　ｎ　−ヘキサン（１００ｒ ｎｌ）中の６−ヒドロキシブチル０−クロロベンゾエート（１，８ｆ　、　７． ８ミリモルーａ）にしたかつて製造）に加えた。室温で一夜攪拌した後、固体を ｐ過しそしてＰ液を蒸発乾固させて１２１２の６−オキシブチル０−クロロベン ゾエートを得た。ＴＬＣ，）ルエン／酢酸エチル（１：１）、Ｒｆ：０．７４゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、）　：δ２．２１（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）、２．８１　（２ Ｈ、三重線−０Ｈ２−）、４．５４（２Ｈ，三重線−ＣＨ２−）、７．０〜７． ４５（５Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）、７．４５−７．８４（１Ｈ，ｍ、芳香族プ ロトン）。

ｃ）４−ブロモ−６−オキソブチルＯ−クロロベンゾエート ６−オキソブチル−〇−クロロベンゾエート（６７０Ｆｇ、２．９６″ミリモル ーｂ）にしたがって製造）を無水メタン（２４） −ル（Ｉ　Ｑｄ）に溶解させた。その溶液を攪拌し、水浴中で冷却しそして臭素 （０，１５ｄ、２．９６．：リモル）全迅速に加えた。反応混合物を１８時間＋ ５℃に保持した。水Ｃ７ｍ１）および濃硫酸（０，６ｍ１）を加えそしてその混 合物を一夜室温で攪拌した。

この溶液に水（１０ｒｎＩ！、）ｋ加えそしてその水性混合物をクロロホルムで 抽出した。クロロホルム抽出物を合一し、こ２′Ｌを飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および水で洗浄した。これを乾燥しくｋ酸ナトｌ）ラムで）、その溶液全濃 縮してシロップにしそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔トルエン／酢 酸エチル（１６：１）：ｌにより精製して純粋な４−ブロモ−６−オキソブチル ０−クロロベンゾエートヲ得た。同一溶媒中におけるＴＬＣ％Ｒｆ：０４０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３　）　：δ３．１２（２Ｈ，三重線、−ＣＨ２−）、３．８ ７（２Ｈ，−重線。

プロトン）、７．４８〜７．８１（ＩＨ，芳香族プロトン）。

ｄ）４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−３−オキソブチル０− クロロペンツエート２−アミノ−６−クロロプリン（３６，６１１１１！、０． ２１ｂミリモル）および無水炭酸カリウム（５０，０ｍｇ、０．２１６　：：　 ＩＪモ（２５） ル）をジメチルホルムアミド（７ｒｎｌ）と共に混合した。

この混合物を水浴中で冷却しそしてジメチルホルムアミド（Ｉｍｇ）中における ４−ブロモ−３−オキソブチル〇−クロロベンゾエートＣ６６１１９，０２１６ ミリモルーＣ）にしたがって製造）を加えた。１８時間室温で攪拌した後混合物 ｋ濾過しそしてｐ液を蒸発乾固させた。残留物をプレパラテイブシリカゲル層り ｂマドグラフィー〔クロロホルム／メタノール（６：１））により精製して純粋 な４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−６−オキソブチル０−ク ロロベンゾニー）（１８ｄ）、’ｅ得た。

同一溶媒中のＴＬＣ、Ｒｆ：　０．４０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４６）　：δ３．１ ５（２Ｈ，三重線、−ＣＨ２−）、４．２６（２Ｈ，三重線。

−ＣＨ２−）、５．０９（２Ｈ，−重線、　Ｎ−０Ｈ２−Ｃｏ）、６．９６（２ Ｈ，ｓ、１ＮＨ２プリン残分）、７．４６−７．６＋（３Ｈ，ｍ、芳香族プロト ン）、７．８３−７．９５（ＩＨ，ｍ、芳香族プロトン）、８．０６（ＩＨ，ｓ 、Ｈ−８，プリン）。

実施例２　９−（２−オキシー６，４−ジヒドロキシブチ１　ｍＡの７０係ぎ酸 水溶液中における４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−６−ケド ー０１．０２−インプロピリデンブタン−１，２−ジオール（１０１１ｉの溶液 を１８時間５０℃に保°ち、蒸発乾固させ、アンモニア水溶液で中和−しついで 再び蒸発させた。プレパラテイブＨＰＬＣ、（ｃ１８　ＲＰカラム−、メタノー ル／水（１０：９０）〕によシ純粋な９−（２−オキソ−６，４−ジヒドロキシ ブチル）グアニンを得た。

ｉＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ３．６７（ｄ、２Ｈ）　ＣＨ２０Ｈ、４，１ １３（ｔ、　ＩＨ）ＣＨＯＨ。

５１ｏ（ａ、ｚＨ）　ＮＣＨ７ＣＯＬ　６．２５（巾広のｓ、２Ｈ）　Ｈ２Ｎ　 、　７．５（ｓ、　ＩＨ）　Ｈ８゜ＵＶ（０，０１Ｍ塩酸）　”　ｍａＸ（ｎｍ ）　２５２−２７４（ｊ、ｎｆ］、、）（Ｈ２０、ｐＨ７）　：　２５０−２７ ０’（ｉｎｆｌ、　）（０，０１Ｍ水酸化ナトリウム）：　２６７−２５５（ｉ ｎｆｌ−）出発物質として使用された４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９ −イル）−６−ケドー０１．０２−インプロピリデンブタン−１，２−ジオール は以下のようにして製造された。

ａ）　４−クロロアセチル−２，２−ジメチルジオキソラン１１Ｉ ＣＨ２ＣＨＣＣＨ２Ｃ４ ２−のジエチルエーテル中におけるグリセロイルクロライドアセトニドの溶液（ ０，２２ｆ、　１．３２ミリモル）〔Ｔ。

Ｒｅｌｃｂｓｔｅｉｎ氏、　Ａ、Ｐｅｃｌｏｌｉｎ氏およびＡ、Ｇｒｉｉｓｓｎ ｅｒ氏による「Ｈｅ１ｖ、　Ｏｈｉｍ、ＡｃｔａＪ第１８巻第５９８頁（１９３ ５）参照〕’１１０ｍ７！のジエチルエーテル中におけるジアゾメタンの溶液（ ２，７ミＩＪモル）に攪拌しながら加えた。１時間後、ジエチルエーテル中にお ける塩化水素の溶液（１ｒｎｌ、３．５Ｍ）ｋ室温で攪拌しながら加え、その溶 液全中和しそしく２７） て固体炭酸カリウムで乾燥させついで真空中で蒸発させて小容量にした。この淡 黄色油状物（１４６Ｑ、６２％）は次の工程で直ちに使用された。

ｉＨＮＭＲ（ＣＤＣ４５）：δ１．４０および１．５２（２ｓ　、　２Ｘ３Ｈ） Ｃ（ＣＨ３）　２　、３．８−４．８（ｍ＋　６Ｈ）ＣＨＣ！Ｈ７，４，４８（ Ｓ　、　２Ｈ）ＣＨ２Ｃ２０ｂ）４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ ル）−６−ケドー□４．０２−インプロピリデンブタン−２−アミノ−６−クロ ロプリン（２７７＃ｌ！？、１．６５５　ミリモル）、微細に粉砕さｎた無水炭 酸カリウムＣ２２６ｍＦｌ、１．６３５ミリモル）および２０ｍ１の乾燥レメチ ルホルムアミｌ−’の混合物を５分間１００℃に加温しついで冷却し、最後に氷 水中で冷却した。５ゴのＤＭＦ中における４−クロロアセチル−２，２−ジメチ ルジオキソラン（１４６ＪＩ！？、０．８１７ミｌＪモル、ａ）にしたかつて製 造）の溶液を０℃で攪拌しながら流加しそしてその混合物上１８時間５０℃度で 撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー〔１５０２のシリカ ゲル、ＣＨＣｔ３／ＭｅＯＨ（９：　Ｉ　Ｂ容量で〕〕により３１．ＩＩ１ｇ（ １４％）の４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−６−ケドー０１ ．０２−イソ（２８） プロピリデンブタン−１，２−ジオールを得た。

ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１５）　：　１．４５および１．６２（２ｓ、２Ｘ５Ｈ） 　０（ＣＨ５）２　、４．２〜４．４および４．６７　（ＡＢＸ系、　Ｊｖｉｏ ３Ｈｚおよび７Ｈ２）　ＣＨ２（Ｊ（、５，１５（巾広のｓ、２Ｈ）　Ｈ２Ｎ　 、　５．１８（ｓ、２Ｈ）　ＮＣＨ２，７，７７（８，ＩＨ）　ＨＢ　。

以下に本発明の薬学組成物の調製法を実施例により説明する。「活性物質」なる 用語は本発明による化合物またはその塩全意味する。

錠剤 各錠剤は以下のものを含有する。

活性物質　２０．０叩 とうもろこし殿粉　２５．　ＯＱ ラクトース　１９０．Ｏｊ１ｇ ステアリン酸ブグネシウム　１．５Ｑ ２５０、Ｑｍｙ 坐　薬 各生薬は以下のものを含有する。

活性物質　２０．　ＯＩＩｇ １ｇアスコルビルノミルミチー　１．　ＯＩＩ？ｊニアｑ、型インＨ−ｉたはウ ィテプゾルＨ■）を加えて２０００．０■とする。

シロップ 活性物質　０．２０　Ｏｆ 液体グルコース　３０．０　ｆ （２９Ｊ ピロ亜硫酸ナトリウム　ｏ、ｏｉｒ 認可着色剤　ｔｌ、０１５Ｆ 精製水を加えてｉｏｏ、ｏｆとする。

注射液 活性物質　３．０００即 ピロ亜硫酸ナトリウム　ｏ、５ｏｏｉ＋ｇジナトリウムエデテート　０．１００ １１１？塩化ナトリウム　ａ５０ｏｊＩｇ 注射用滅菌水を加えて１．ＯＯｄとする。

舌下錠剤 活性物質　５．［ｌ　嘘 １００．０１９ ゼリー 活性物質　１．Ｏ８’ メンセル■　４．０ｆ ｊｆルパラオキシベンゾエー）　０．１２１プロビルパラオキシベンゾエー）　 ０．０５　Ｆ水酸化ナトリウムおよび塩酸を加えてｐＨ６，７にする。

（６ｏ）ＩＩＩＩ１１５９−５０１１１３（１Ｇ）蒸留水を加えてｉｏｏ、、ｏ ｉＫする。

軟膏１ 活性物質　１．８９ セチルトリメチルアンモニウムブロマイド　０．６９液体ノξラフイン　１７． ０’ｆ グリセロール　１２．Ｏｆ 塩酸を加えてＩ）Ｈ６，５にする。

蒸留水を加えて１００．Ｏｆにする。

軟膏■ 活性物質　６・ｏ２ ポリエチレングリコール１５００　５０．Ｏｆポリエチレングリコール４０００ 　１５．Ｏｆプロピレングリコールを加えて１００．Ｏｆにする。

軟膏■ 活性物質　３．０ｆ ソルビタンモノオレアート　５．０２ はトロラタムを加えてｉｏｏ、ｏｙとする。

軟膏■ 活性物質　５，０９ 羊毛脂　２０．０ｒ ノξラフイン（液体）　４．０’ｆ （３１） プロピレングリコール　５．０　タ 塩酸を加えてｐＨ６，５〜８にする。

滅菌水を加えてｉｏｏ、ｏｒとする。

軟膏■ 活性物質　５．Ｏｆ 羊毛脂　２０．Ｏｆ パラフィン（液体）　４０　ｆ プロピレングリコール　５．Ｏｆ 硼　酸　２．０２ 水酸化ナトリウムを加えてｐＨ６，５〜８にする。

滅菌水を加えてｉｏｏ、ｏｒにする。

点眼剤Ｉ 活性物質　０．１９ ジナトリウムエデテート　０．１０２ 等張のための塩化ナトリウム　適量 塩酸を加えて］）Ｈ／）、５〜８にする。

メソセル■６５）ＩＧ４０００　０．６５１滅閉水を加えて１００．Ｍとする。

点眼剤■ 活性物質　０．６２ ジナトリウムエデテート　ｏ、ｉｏｙ 等張のだめの塩化ナトリウム　適　量 塩酸を加えてｐＨ６，５〜８にする。

（３２） ｊ　’／−１＝ル”６５ＨＧ４０００　０．６５ｆ滅菌水を加えて１００．０ｍ とする。

点眼剤■ 活性物質　０．２ｆ ジナトリウムエデテート０．１ｆ 等張のだめの塩化ナトリウム　適量 滅菌水を加えて１００．Ｏｄとする。

眼の軟膏１ 水酸化ナトリウム　Ｑ、　００２９ 塩酸２Ｍを加えてｐＨ８，０にする（水相）。

（６３） 蒸留水を加えてｉｏｏ、ｏｒとする。

ゼリー 活性物質　３０　？ メンセル■　２．４４Ｍ’ グリセロール　１０．０　？ トウィーン■　０１０７ メヂルｐ−ヒドロキシベンゾエート　［］、０６ｆフｏ　ヒ／ｌ／　１）−ヒド ロキシはンゾエー）　０．０３．ｆ水酸化ナトリウム　０．００２ｒ 塩酸２Ｍ全加えてｐＨ８，０にする。

蒸留水を加えてｉｏｏ、ｏｒにする。

錠剤 各錠剤は以下のものを含有する。

活性物質　１００．ＯＱ 殿　粉　６０．　Ｏｍｇ ラクトース　１９０．０Ｑ ポリビニルピロリドン　５．０　ｍ９ ステアリン酸マグネシウム　５．　Ｏｍ９６００１ｇ 生物試験 下記の方法を使用してヘルはスウイルスに対する本発明化合物の抑制効果が試験 された。また宿主の細胞機能におけるそれらの化合物の細胞毒性も試験された。

以下の化合物 ？−（２−オキソ−４−ヒドロキシブチル）グアニン　■工５５９０９−（２− オキソ−６，４−ジヒドロキシブチル）グア、＝７　ＶＳＡ　６８７が試験され た。

■、細胞培養におけるウィルス増加の抑制Ｖ工Ｓ　５９０およびＶＳＡ　６８７ によるヘルはスウィルスの抑制は以下の操作により斑点減少として測定された。

１型ヘルハスシンゾレツクスのだめの斑点減少効力検定はＦ２　ｊ　ｅ　ｒ　Ｃ １ｔＯ氏等による「Ｊ、Ｇｅｎ、ＶｉｒｏｌＪ第２３巻第６５７頁（１９６８） に記載のようにベロ（ミドリザルの腎臓）細胞について実施された。５儂ベトリ 皿上にある単一層が使用されそしてウィルス吸着後試験すべき化合物１が培養基 に加えらｔた。結果は表１に示されている。

１０　ＶＩＳ５９０　３５ １００　ＶＩＳ　５９０　＞９０ ５５　ＶＳＡ６８７　＞９０ ■、細胞毒性 ＶＩＳ５９０は以下の表２に示さ扛ているように細胞毒性について試験さｎた。

使用した方法はＳｔｅｎｂｅｒｇ氏（［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙｊ　ｆ＆　５０巻第１００５−１００８頁（１９８０）］により記 載されたものである。１００μＭではｖ■ｓ　５９０が細胞生長に悪影響を与え なかったことがわり・る。しかしながら、この濃度ではヘルはスウィルス増（３ ５） 加は９０％以」二に抑制された（表１を参照）。

１００　ＶＩＳ５９０　０ 手続補正書（方式） ％式％ 事件の表示　ＰＣ’Ｉ’／８Ｐ８３１００２５５１　ノ、−−二 ２゜ ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　アストラ・レーケメデル・アクチェボラーグ４、代理人 【）　所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル）５補正命令の日付 昭和５９年６月８日（発送日　昭５９・６・１６）＆ ２補正の内容 明細書および請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし） 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中Ｒ１は水素、ヒドロキシ捷たはメルカプトである）を有する化合物およ゛ びその生理学的に受容しうる塩貰たは光学異性体。 ２、Ｒｊが水素である請求の範囲第１項記載の化合物９−（２−オキソ−４−ヒ ドロキシブチル）グアニンおよびその生理学的に受容しうる塩。 ３、Ｒ１がヒドロキシである請求の範囲第１項記載の化合？＋９−（２−オキｇ 　−５，４−ジヒドロキシブチル）グアニンおよびその生理学的に受容しうる塩 または光学異性体０ ４、Ｒ１がメルカプトである請求の範囲第１項記載の化合物９−（２−オキソ− ６−メルカブトー４−ヒドロキシブチル）グアニンおよびその生理学的に受容し うる塩または光学異性体。 ５、　薬学的に受容しうる担体と一緒に活性、成分として式（式中Ｒ１は水素、 ヒドロキシまたはメルカプトである）の化合物丑たはその生理学的に受容しうる 塩または光学異性体全包含する薬学的組成物。 ６　全身投与を意図された請求の範囲第５項記載の薬学的組成物。 Ｚ　局所投与を意図された請求の範囲第５項記載の薬学的組成物。 ８　ウィルス感染の治療に使用す、るための請求の範囲第１〜４項のいずれかに 記載の化合物。 ９　ヘルはスウイルス感染の治療に使用するための請求の範囲第８項一記載の化 合物。 １０　新生物医患の治療に使用するだめの請求の範囲第１〜４項のいずれかに記 載の化合物。 １１　式Ｉ （式中Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはメルカプトである）を有する化合物または その生理学的に受容しうる塙ま庭は光学異性体を製造するに当シ、下記の項から なる方法すなわち、 Ａ０式 (３８） を有する非環式側鎖を式 〔ここで上式中Ｘは塩素、臭素、沃素のような基または基０８Ｏ２Ｒ９（ここで Ｒ９は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル、１〜８個の炭素原子を含有する 弗素化アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕であり、Ｙは水素ま たは四級アンモニウムイオ７ＴあＪ、Ｒ２およびＲ３は一緒になって二重結合し た酸素であるが、またけ開放型あるいは環状ケタールを形成するアルコキシ基で あシ、Ｒ４は水素捷たはヒドロキシル保護基であす、Ｒ５１ｄ前記定義のＲ１で あり、Ｒ４およびＲ５はＲ１がＯＨである場合は場合によシー緒になってエポキ サイドを形成してもよく、捷たはＲ４およびＲ５は場合によりカーボネートエス テル、カーポネートチオエステルオたは相当するオルト酸榎状誘導体重たは環状 アセタール型化合物のような環状誘導体を形成してもよく、Ｒ６はヒドロキシル 、塩素。 臭素、沃素、チオール、チオエーテル、　５Ｏ２Ｒ９（？Ｃコ−ｃＲ９は前記定 義のとお９である）または酸素誘導体ＯＲＨ〔ここでＲＮはアルキルであるか、 ベンジルのような了り−ルアルキルであるか、置換シリルであるか、ホスホリル ジエステルであるかホスフィノチオイルであるか、または５Ｏ２Ｒ９（ここでＲ ９は前記定義のとおりである〕である〕であり、Ｒ７およびＲ８は同一またけ相 異なりておりそして水素またはＲｌｏ（ここでＲｌｏは前記定義のとおりである ）である〕を有するグアニン誘導体のＮ−９位に縮合させ、続いてありうる保護 基を除去する、捷だは（式中Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８は前記定義のと おりであり、そしてＲ１２は沃素捷たは０８Ｏ２Ｒ９（ここでＲ９ｌ１′ｊ：前 記定義のとおシである）である）全有する化合物中の基を置換し続いてありうる 保護基を除去する、またはＢ２式 （式、中Ｒ２、Ｒｙ、　、、　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢおよびＲ９は前記定義の とおりである）を有する化合物中のエステル基をアルコールに還元し、続いてあ りうる保護基全除去する、または（４０） （式中Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりであり、２はＮＨ２−ま たけアルコキシ基でありそしてＲ１５はＮＨ２’Ｊたはグアニジンである）を有 する化合物を閉環させ続いてありうる保護基を除去する、首たは （式中Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりであり、そしてＲｌａは ニトロソ、ニトロ、アミノ、蟻酸アミド丑たはアミノオルトエステルである）を 有する化合物を閉環させ続いてありうる保護基を除去する、−またけ（式中Ｒ２ ，Ｒ５，Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりであり、Ｈａ４は弗素、塩素、臭索 才だは沃素であり、そしてＲ１５はヒドロキシルまたはアミンでありその際Ｒ１ ５がアミンである場合はそのアミン基はヒドロキシル機能に変換される）金石す る化合物のピ１，１　ミシン環において置換し続いてありうる保護基を除去し、 式１の化合物を形成させ、そこで場合により得ら扛た塩（４１） 基全薬学的に受容しうる塩に変換するか捷たは得られた頃を塩基にまたけ異なる 、薬学的に受容しうる塩に変換し、そして場合により得られた異性体混合物を純 粋な鏡像異性体に分割する。 １２　請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の化合物を製造するための請求の 範囲第１１頂記載の方法。 浄書（内蓉ε変更なし）