JPH0625241A

JPH0625241A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH0625241A
Application number: JP5130044A
Authority: JP
Inventors: Michael Raymond Harnden; レイモンドハーンデンマイケル; Richard L Jarvest; ルイスジヤーベストリチヤード
Original assignee: Beecham Group PLC; SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: Beecham Group PLC; SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1984-09-20
Filing date: 1993-05-07
Publication date: 1994-02-01
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: JPH0826021B2; AU4756085A; NO874764D0; BG61493B2; DK424685A; CZ283721B6; NL960006I2; NO874764L; AU589371B2; JPH0586792B2; JPS6185388A; HK128693A; IE58141B1; FI87564C; EP0182024B1; FI87564B; ES8703876A1; NO167572B; HU198934B; GR852272B

Abstract

(57)【要約】【構成】式（１）、化１【化１】（式中Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立して水素、アシル又
はホスフェートであってＲ₁又はＲ₂の一つがホスフェ
ートのとき他は水素であり；又はＲ₁及びＲ₂は一緒に
結合して環状アセタール基：環状カーボネート基又は環
状ホスフェート基を形成する）で表される化合物又はそ
の塩、及びそれらを含有するヘルペスウイルス感染の治
療医薬。【効果】これらの化合物は優れた経口吸収性を有し且つ
抗ヘルペスウイルス活性を有するプロドラックとして有
用ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス活性を有する
化合物、その製法及びそれらを含む製薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】

式Ａ：化９の化合物９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）グアニンは「シンセティッ
ク・コンミユニケーションズ（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」，２（６），３４５〜
３５１（１９７２）に記載されているがこの文献には製
薬上の活性は何もこの化合物について示されていない。
本発明者らは式（Ａ）の化合物が製薬上の活性を有する
ことを次に示しそしてこれは我々の公開されたヨーロッ
パ特許出願第０１４１９２７号に開示されている。

【０００３】

【化９】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは有用な経
口吸収性を有しそして生体内で抗ウイルス活性を有する
式（Ａ）の化合物へ転換される式（Ａ）の化合物の一連
の類縁体を製造した。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】本発明によれば式
（Ｉ）、化１０（式中Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立して
水素、アシル又はホスフェートであって、Ｒ₁及びＲ₂
の一つがアセチルであるときは他の一つはアセチルでは
なく、Ｒ₁又はＲ₂の一つがホスフェートのときは他は
水素であり；又はＲ₁及びＲ₂は一緒に結合して環状ア
セタール基、環状カーボネート基又は環状ホスフェート
基を形成する）の化合物又はその塩が提供される。

【０００６】

【化１０】

【０００７】Ｒ₁およびＲ₂に関するアシル基の例は基
Ｒ₁Ｏ−又はＲ₂Ｏ−が製薬上許容しうるエステル基例
えばカルボン酸エステル基であるものである。

【０００８】Ｒ₁及びＲ₂に関する好適なアシル基はＲ
₃ＣＯ−（式中Ｒ₃はＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アル
コキシ又は置換されていてもよいアリールである）であ
る。

【０００９】本明細書で用いられる用語「アリール」は
フェニルを含みそれは任意にＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜
₆アルコキシ又はハロゲン例えば弗素又は塩素から選ば
れる１個又は２個の基により置換されていてもよい。

【００１０】好ましくはＲ₃はメチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ又はフェニルである。

【００１１】好適にはＲ₁及びＲ₂が一緒に結合したと
きそれらは基Ｃ＝０，＝Ｐ（Ｏ）ＯＨ又は＝Ｃ（Ｃ₁
〜₃アルキル）₂例えば＝Ｃ（ＣＨ₃）₂を構成する。

【００１２】式（Ｉ）の化合物の好適な例はＲ₁又はＲ
₂の一つが（ＨＯ）₂−Ｐ（Ｏ）−であって他が水素で
ある化合物である。

【００１３】Ｒ₁又はＲ₂の一つがアシル又はホスフェ
ート基である式（Ｉ）の化合物の場合化合物は２種の鏡
像異性体の型で存在する。本発明は単離された型の鏡像
異性体及びその混合物の両方を含む。

【００１４】本発明の化合物は結晶の形又は水和物とし
て存在しそして両方の型は本明細書で用いられる
「（Ｉ）の化合物」という表現により包含されることを
目指している。

【００１５】式（Ｉ）の化合物の塩は好ましくは製薬上
許容されるが製薬上許容されない塩も又本発明の範囲内
にある。それはこれらが製薬上許容しうる化合物の製造
の中間体として有用だからである。

【００１６】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩の
例は製薬上許容しうる酸例えば塩酸、オルト燐酸及び硫
酸により形成される酸付加塩である。

【００１７】式（Ｉ）の化合物がホスフェート基を含む
とき好適塩は金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属
塩例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩
例えばカルシウム又はマグネシウム並びにアンモニウム
又は置換アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例え
ばトリエチルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例
えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンとのものを含む。

【００１８】式（Ｉ）の好適な化合物は以下のものを含
む。２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−
（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）プリン；２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル
−４−メトキシカルボニルオキシブト−１−イル）プリ
ン；２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−５−イル）エチル〕プリン；２−アミ
ノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロピオニル
オキシメチルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９
−（４−ブチリルオキシ−３−ヒドロキシメチルブト−
１−イル）プリン；２−アミノ−９−（４−ベンゾイル
オキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリ
ン；２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン４′−ホスフェート；
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン４′：４″ホスフェート；
及びその製薬上許容しうる塩。

【００１９】本発明の化合物はヘルペスウイルス例えば
単純ヘルペス１型（ｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｔｙ
ｐｅ１）、単純ヘルペス２型（ｈｅｒｐｅｓｓｉｍ
ｐｌｅｘｔｙｐｅ１）及び水痘帯状ヘルペスウイル
ス（ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒｖｉｒｕｓｅｓ）
により生ずる感染の治療に極めて有用である。

【００２０】従って本発明は又活性を治療物質として用
いられそして特にウイルス感染の治療に用いられる式
（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供す
る。

【００２１】Ｒ₁及びＲ₂がともに水素又はその塩であ
る式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）、化１１の化合物の
１，３−ジオキサン環を加水分解しそして次にもし必要
ならばこのようにして形成した式（Ｉ）の化合物を遊離
塩基又はその異なる塩へ転換することにより製造されよ
う。

【００２２】

【化１１】

【００２３】好ましくは式（ＩＩ）の化合物の加水分解
は酸媒体好都合には水性塩酸中でおこなわれる。

【００２４】式（ＩＩ）の化合物はそれ自体式（Ｉ）の
化合物の例でありそして式（ＩＩＩ）、化１２の化合物
を還元することにより製造されよう。還元は好ましくは
触媒上で木炭上パラジウムを用いて行なわれそして式
（Ｉ）の化合物への次の加水分解は好都合には反応生成
物の混合物について直接行なわれよう。

【００２５】

【化１２】

【００２６】式（ＩＩＩ）の中間体化合物は式（Ｉ
Ｖ）、化１３の化合物を式（Ｖ）、化１４の化合物によ
り処理することにより製造されよう。反応は無機塩基好
ましくは炭酸カリウムの存在下不活性有機溶媒好ましく
はジメチルホルムアミド中で行なわれよう。

【００２７】

【化１３】

【００２８】

【化１４】

【００２９】式（ＩＶ）の化合物は式（ＶＩ）、化１５
の化合物を臭素化することによりそれ自体製造されよ
う。反応は好ましくは有機の非プロトン性溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で四臭化炭素及びトリフェニルホ
スフィンにより式（ＶＩ）の化合物を処理することによ
り行なわれる。

【００３０】

【化１５】

【００３１】式（ＶＩ）の化合物はそれ自体アセトン又
はテトラヒドロフラン中で２，２−ジメトキシプロパン
及びｐ−トルエンスルホン酸により式（ＶＩＩ）、化１
６の化合物を処理することにより製造されよう。

【００３２】

【化１６】

【００３３】Ｒ₁及びＲ₂がアシル基であるか又は一緒
に結合して環状カーボネート基を形成する式（Ｉ）の化
合物は式（ＶＩＩＩ）、化１７（式中Ｒ₄及びＲ₅は同
一又は異なるアシル基であるか又はＲ₄及びＲ₅は一緒
に結合して環状カーボネート基を形成する）の化合物の
還元により製造されうる。

【００３４】

【化１７】

【００３５】Ｒ₄及びＲ₅に関する好適なアシル基は前
記で規定した基Ｒ₃−Ｃ（Ｏ）−を含む。

【００３６】還元は好適には式（ＩＩＩ）の化合物の還
元について前述した条件で行なわれる。

【００３７】Ｒ₁及びＲ₂がアシル基である式（Ｉ）の
化合物は従来行なわれている脱アシル化又は部分的脱ア
シル化方法によりＲ₁及び／又はＲ₂が水素である式
（Ｉ）の化合物へ転換されうる。例えばメタノール性ア
ンモニアによる反応が用いられて完全な脱アシル化を行
なってＲ₁及びＲ₂の両者が水素である式（Ｉ）の化を
生じさせる。温和な塩基例えば炭酸カリウムとの反応は
部分的脱アシル化をもたらしてＲ₁又はＲ₂の一つが水
素であって他がアシル基である式（Ｉ）の化を生じさせ
る。

【００３８】式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（Ｘ）、化１
８（式中Ｒ₄及びＲ₅は式（ＶＩＩＩ）で規定した通り
でありＺは脱離基例えばＣｌ，Ｂｒ又はＩ好ましくはＢ
ｒである）の化合物により前記の式（Ｖ）の化合物を処
理することにより製造されよう。

【００３９】

【化１８】

【００４０】式（Ｖ）の化合物は周知の化合物である。

【００４１】Ｚが臭素である式（Ｘ）の化合物は好まし
くは有機の非プロトン性の溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中の四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンによる
処理により式（ＸＩ）、化１９の化合物を臭素化するこ
とにより製造されよう。

【００４２】

【化１９】

【００４３】ＺがＣｌ又はＩである式（Ｘ）の化合物は
同様な方法で製造されよう。

【００４４】Ｒ₄及びＲ₅が同一でしかもアシル基であ
る式（ＸＩ）の化合物は下記の反応式により製造されよ
う。反応式Ｂ、化２０（式中Ｒ₆は除去しうる保護基で
ある。）

【００４５】

【化２０】

【００４６】好適にはＲ₆は加水分解又は水素化分解に
より除去しうる基である。

【００４７】好ましくはＲ₆は水素化分解により除去し
うる基例えばベンジルである。この基は従来行なわれて
いる方法例えばパラジウム／炭素触媒の存在下水素を用
いて除去されうる。

【００４８】Ｒ₅及びＲ₅が一緒に結合して環状カーボ
ネート基を形成する式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩＩ）
（式中Ｒ₆は前記同様である）の化合物とホスゲン又は
１，１′−カルボニルジイミダゾールとを反応させ次に
もし所望ならば保護基Ｒ₆を除去することにより製造さ
れよう。反応は好適には０°〜５０℃好都合には常温の
温度で乾燥有機溶媒例えばピリジンで行なわれる。

【００４９】（ＨＯＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₂）ＯＲ₆ （ＸＩＩ）

【００５０】式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）
の化合物を製造する上記の方法は又公開されたヨーロッ
パ特許出願第０１４１９２７号に開示されている。

【００５１】Ｒ₁及び／又はＲ₂がアシルである式
（Ｉ）の化合物は従来行なわれている方法によりＲ₁及
びＲ₂が水素である式（Ｉ）の化合物をエステル化する
ことにより製造されよう。もし必要ならばエステル化法
の間−ＮＨ₂基そして任意に−ＯＲ₁又は−ＯＲ₂基の
一つは好適な保護基例えばトリチル又はモノメトキシト
リチルにより保護されよう。生成物は次に例えば酸例え
ば酢酸による処理により脱保護基される。例えばＲ₁Ｏ
−及び／又はＲ₂Ｏ−がカルボン酸エステル基である式
（Ｉ）の化合物は脱水剤例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣＩ）の存在下（ａ）適切なカルボン酸
塩化物又は（ｂ）適切なカルボン酸無水物又は（ｃ）適
切なカルボン酸と式（Ｉ）の化合物（任意に上述の如く
保護されていてもよい）との反応により製造されよう。

【００５２】Ｒ₁及びＲ₂が環状カーボネート基を形成
する式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物（Ｒ₁及びＲ
₂が水素でありそしてＮＨ₂基が保護されていてもよ
い）とホスゲン又は１，１−カルボジニルジイミダゾー
ルとを反応させ次にもし必要ならば生成物を脱保護基す
ることにより製造されうる。ＮＨ₂基に対する好適な保
護基は前述の如くトリチル及びモノメトキシトリチルを
含む。反応は好適には０°〜５０℃好都合には常温の温
度で乾燥有機溶媒例えばピリジン中で行なわれる。

【００５３】Ｒ₁又はＲ₂の一つがホスフェートである
か又はＲ₁及びＲ₂が一緒になって環状ホスフェートを
形成する式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）、化２１
（式中Ｒ₇は保護基でありそしてＲ₈及びＲ₉は水素又
はＲ₈或いはＲ₉の一つが水素のとき保護基である）の
化をホスホリル化剤により処理しそして次にもし所望な
らば得られた生成物を脱保護することにより製造されう
る。Ｒ₈及びＲ₉がともに水素のとき環状ホスフェート
化合物が生成される。Ｒ₇及びＲ₈又はＲ₉に対する好
適な保護基はトリチル又はモノメトキシトリチルであ
る。得られた生成物の脱保護基は次に酸例えば酢酸によ
る処理により行なわれる。

【００５４】

【化２１】

【００５５】好適なホスホリル化剤は任意には塩基例え
ばピリジンの存在下のオキシ塩化燐である。

【００５６】さらにＲ₈又はＲ₉の一つが保護基のとき
Ｒ₁又はＲ₂の一つがホスフェートである式（Ｉ）の化
合物を製造するためにシアノエチル燐酸がホスホリン化
剤として用いられうる。

【００５７】シアノ燐酸による処理後の反応生成物は水
性アンモニアにより処理されそれは最終生成物としてホ
スフェートエステルのアンモニウム塩を生ずる。

【００５８】式（ＸＩＩＩ）の化合物は例えばトリチル
又はモノメトキシトリチルハロゲン化物例えば塩化モノ
メトキシトリチルとの反応によりＲ₁及びＲ₂が水素で
ある式（Ｉ）の化合物の保護により製造されうる。

【００５９】又Ｒ₁及びＲ₂が一緒に結合して環状ホス
フェートを形成する式（Ｉ）の化合物は例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを用いるモノホスフェートの環
化によりＲ₁又はＲ₂の一つがホスフェートでありそし
て他が水素である式（Ｉ）の化合物から製造されうる。

【００６０】Ｒ₁又はＲ₂の一つがアシルであって他が
水素であるか又はＲ₁及びＲ₂が一緒になって環状アセ
タールを形成する式（Ｉ）の化合物はＲ₁及びＲ₂が水
素である式（Ｉ）の化合物と式（ＸＩＶ）（式中Ｒ₁₀は
Ｃ₁〜₆アルキルであり、Ｒ₁₁はＣ₁〜₆アルキルであ
り、ｍは０，１または２でありそしてｎはｍ＋ｎが４に
等しいとき２，３又は４の整数である）の化合物とを反
応させそして次にもしｎが３又は４ならば生成物を加水
分解することにより製造されうる。

【００６１】（Ｒ₁₀）m Ｃ（ＯＲ₁₁）n （ＸＩＶ）

【００６２】Ｒ₁及びＲ₂が環状アセタールである式
（Ｉ）の化合物が要求されるときｍが２でありｎが２で
ある式（ＸＩＶ）の化合物が用いられる。例えばｍが２
でありｎが２でありそしてＲ₁₀がメチルであるとき生成
物は前述の式（ＩＩ）の化合物である。反応は好適には
酸例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下不活性有機溶
媒例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で行なわれる。

【００６３】必要ならば次の加水分解段階は酸例えばｐ
−トルエンスルホン酸の存在下好ましくは行なわれる水
性加水分解である。

【００６４】式（ＸＩＶ）の化合物は周知の化合物であ
るか又は周知の方法により周知の化合物から製造されう
る。

【００６５】式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩は製薬組成物に用いられるのに処方されよう。従っ
て本発明の別の態様において製薬上許容しうる担体又は
助剤とともに式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩よりなる製薬組成物が提供される。

【００６６】ヒトに経口の経路により投与される組成物
はシロップ、錠剤またはカプセルの形にされよう。組成
物が錠剤の形のときこのような固体組成物を処方するの
に好適な任意の製薬担体が用いられ例えばステアリン酸
マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、米、小
麦粉及びチョークがある。組成物は又例えばゼラチンの
消化されうるカプセルの形にされて化合物を含み又はシ
ロップ、溶液又は懸濁液の形にされよう。好適な液体の
製薬担体はエチルアルコール、グリセリン、生理食塩水
及び水を含みそれらに香料又は着色剤を加えてシロップ
を形成させる。化合物は又注射用の滅菌液体担体ととも
に提供されよう。

【００６７】組成物は又皮膚又は眼への局所用として処
方されよう。

【００６８】皮膚への局所用には組成物はクリーム、ロ
ーション又は軟膏の形にされよう。これらの処方は例え
ば製剤学及び化粧品学の標準的を教科書例えばレオナー
ド・ヒル・ブックス（ＬｅｏｎａｒｄＨｉｌｌＢｏ
ｏｋｓ）により出版されている「ハリーズ・コスメヂコ
ロジイ（Ｈａｒｒｙ’ｓＣｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇ
ｙ）」及び英国薬局方に記載されているような当業者に
周知の従来用いられている処方であろう。

【００６９】眼へ適用する組成物は当業者に周知の従来
用いられている点眼組成物又は軟膏組成物であろう。

【００７０】好ましくは本発明の組成物は単位投与の形
又は患者が自分自身で単一の投与で投与する或る他の形
である。好適な投与単位は活性成分を５０ｍｇ〜１ｇ例
えば１００〜５００ｍｇ含むだろう。

【００７１】これら投与物は１日１〜４回又は一層普通
には１日２又は３回投与されよう。化合物の有効な投与
量は一般に１日当たり１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重又は
一層普通には１日当り２．０〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内
であろう。

【００７２】毒性作用は上述の投与量では示されない。

【００７３】本発明の他の態様において有効且つ非毒性
の量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
動物へ投与することよりなるヒト又はヒト以外の動物の
ウイルス感染を治療する方法が提供される。

【００７４】

【実施例】下記の実施例は本発明を説明する。

【００７５】実施例１２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン

【００７６】方法Ａエタノール（１０ｍｌ）及びシクロヘキセン（２０ｍ
ｌ）中の２−アミノ−６−クロロ−９−〔２−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル〕
プリン（０．５４ｇ、１．７５ｍモル）の溶液へ木炭上
１０％パラジウム（４００ｍｇ）を加えそして溶液を７
時間還流した。触媒（２００ｍｇ）をさらに加えそして
溶液を１晩還流した。溶液を濾過しそしてメタノールに
より洗った。濾液に塩酸（５Ｍ、０．３ｍｌ）及び水
（０．７ｍｌ）を加えそして溶液を室温で３０分間攪拌
した。溶液を水性重炭酸ナトリウムの添加により中和し
そして溶媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタノー
ル（５：１、４：１）により溶離するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィにより精製して結晶性固体（１５０
ｍｇ、３６％）（融点１５６〜１５８℃）として２−ア
ミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブ
ト−１−イル）プリンを得た。

【００７７】λｍａｘ（Ｈ₂Ｏ）２４２及び３０３ｎ
ｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３３２０，３２１０，１６４
０，１６１０，１５８０，及び１４３０cm^-1；δＨ
〔（ＣＤ₃）₂ＳＯ〕１．４７（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ）、１．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ，２′−
Ｈ），３．３−３．５（４Ｈ，ｍ，２×４′−Ｈ）、
４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，１′−Ｈ）、４．
４２（２Ｈ，ｔ、Ｊ５．２Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交換可能，２×
ＯＨ）、６．４５（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可能，２−Ｎ
Ｈ₂），８．０６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５６
（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測値；Ｃ，５０．６１；
Ｈ，６．４５；Ｎ，２９．６２％・Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂と
してＣ，５０．６２；Ｈ，６．３７；Ｎ，２９．５２
％）。

【００７８】方法Ｂ（別の還元反応）メタノール（４００ｍＭ，３ｍｌ）中のアンモニウムホ
ルメートの溶液に２−アミノ−６−クロロ−９−〔２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
エチル〕プリン（９０ｍｇ，０．３ｍモル）及び木炭上
１０％パラジウム（２８ｍｇ）を加えそして混合物を還
流下加熱した。１．５時間後２−アミノ−９−〔２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
エチル〕プリンへの還元は完了した。

【００７９】実施例２２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン

【００８０】アンモニウムホルマート（４００ｍＭ）を
含むメタノール（１４０ｍｌ）中の９−（４−アセトキ
シ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミ
ノ−６−クロロプリン（４．８６ｇ，１３．７ｍモル）
の懸濁液へ木炭上１０％パラジウム（０．４ｇ）を加え
そして混合物を４０分間還流下加熱した。冷却後溶液を
濾過しそして溶媒を除去した。残渣を水に移しそしてク
ロロホルム（１００ｍｌ及び５０ｍｌ）により抽出し
た。有機層を合わせ乾燥（硫酸マクネシウム）し溶媒を
除去した。残渣を０℃でアンモニアにより飽和したメタ
ノール（１５０ｍｌ）に溶解しそして溶液を２０時間攪
拌した。溶媒を除去しそして残渣をクロロホルム（２０
ｍｌ）中に懸濁させそして濾過した。固体をイソプロパ
ノール・水により再結晶しそして第二の再結晶をエタノ
ールにより母液から行なった（合計２．７１ｇ，８３
％）。

【００８１】実施例３９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１
−イル）−２−アミノプリン

【００８２】メタノール（９ｍｌ）中の９−（４−アセ
トキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−
アミノプリン（０．４８ｇ，１．５ｍモル）の溶液に無
水炭酸カリウム（１４ｍｇ，０．１ｍモル）を加え溶液
を２０分間攪拌した。氷酢酸２滴を加え溶液を濾過し溶
媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタノール（１
５：１，１０：１）により溶離するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィにより精製して白色の結晶状固体（１
２４ｍｇ，３０％）（融点１６６〜１６８°）として９
−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−
イル）−２−アミノプリンを得た。

【００８３】νｍａｘ（ＫＢｒ）３４４０，３２２０，
１７２０，１６５０，１６１５，及び１５８０cm^-1；δ
Ｈ〔（ＣＤ₃）₂ＳＯ〕１．６８（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ），１．８２（２Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），１．９８（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．８Ｈ
ｚ，Ｄ₂Ｏ交換はｄ，ＣＨ₂ＯＨを生ずる，３．９−
４．０５（２Ｈ、ＡＢＸのＡＢ部分，Ｊ_AB１０．９Ｈｚ
及びＪ_AX＝Ｊ_BX５．８Ｈｚ，ＣＨ₂ＯＣＯ），４．１２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，１′−Ｈ），４．６２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交換可能，ＯＨ），６．
４４（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂），８．
０７（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５６（１Ｈ，ｓ，
６−Ｈ）；観測Ｍ⁺，２７９．１３２６．Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₅
Ｏ₃として２７９．１３３１）。

【００８４】実施例４２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキ
シカルボニルオキシブト−１−イル）プリン

【００８５】乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２
−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ルブト−１−イル）プリン（２３７ｍｇ，１．０ｍモ
ル）の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物（０．
２１ｇ，１．１ｍモル）及びテトラメチルオルトカーボ
ネート（０．５３ｍｌ，４．０ｍモル）を加え混合物を
１００分間攪拌した。水（０．８ｍｌ）を加えそしてさ
らに１５分後に溶液を水性重炭酸ナトリウムの添加によ
り中和した。溶媒を除去しそして残渣をクロロホルム・
メタノール（３：１）により抽出した。溶媒を除去しそ
して残渣をクロロホルム・メタノール（１０：１）によ
り溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより
精製して２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４
−メトキシカルボニルオキシブト−１−イル）プリンが
得られそれは酢酸エチルによる研和後白色の結晶状固体
として得られた。（６５ｍｇ，２２％）（融点１２９〜
１３２°）。

【００８６】νｍａｘ（ＫＢｒ）３４４０，３２２０，
１７４５，１６５０，１６１５，及び１５８０cm^-1；δ
Ｈ〔（ＣＤ₃）₂ＳＯ〕１．７３（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ），１．８１（２Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），３．４１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交換はｄ，ＣＨ₂ＯＨを
生ずる，３．６８（３Ｈ、ｓ，ＣＨ₃）４．０−４．２
（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＯＣＯ及び１′−Ｈ）４．６５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交換可能，ＯＨ），６．
４４（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂），８．
０６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５５（１Ｈ，ｓ，
６−Ｈ）；（観測Ｍ⁺，２９５．１２８６．Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ
₅Ｏ₄として２９５．１２８０）。

【００８７】実施例５２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサン−５−イル）エチル〕プリン

【００８８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
中の２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン（２４０ｍｇ，１．０
ｍモル）の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物
（２１０ｍｇ，１．１ｍモル）及び２，２−ジメトキシ
プロパン（０．６２ｍｌ，５．０ｍモル）を加え溶液を
３０分間攪拌した。炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８
ｍモル）を加え溶液をさらに３０分間攪拌した。水（１
０ｍｌ）を加えそして溶液をクロロホルム（３×８ｍ
ｌ）により抽出した。有機層を合わせ、乾燥（硫酸マク
ネシウム）し溶媒を除去した。トルエン・エーテルによ
り研和すると白色の結晶状固体（２６２ｍｇ，９４％）
として２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−５−イル）エチル〕プリンが得ら
れそれを酢酸エチル・ヘキサンにより再結晶した。（２
１６ｍｇ，７８％）（融点１１８／１２０°）。

【００８９】λｍａｘ（ＭｅＯＨ）２２１（２７，２０
０），２４４（４，９２０），及び３０８（７，１３
０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３４５０，３１４０，１
６３５，１６１５，１５８０，及び１４３５cm^-1；δＨ
〔（ＣＤ₃）₂ＳＯ〕１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），
１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），１．５８（１Ｈ，ｍ，
３′−Ｈ），１．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，２′
−Ｈ），３．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．８Ｈｚ及び
８．５Ｈｚ，２×Ｈ_ax），３．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１
１．８Ｈｚ及び４．４Ｈｚ，２×Ｈ_eq），４．０７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，１′−Ｈ），６．４６（２Ｈ，
ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂），８．０９（１Ｈ，
ｓ，８−Ｈ），及び８．５６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；
（実測値；Ｃ；５６．０９；Ｈ，６．９１；Ｎ，２４．
８８％・Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂としてＣ，５６．３０；Ｈ，
６．９１；Ｎ，２５．２５％）。

【００９０】実施例６２−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロ
ピオニルオキシメチルブト−１−イル）プリン

【００９１】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン（０．２１ｇ，０．９
ｍモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）及
び無水プロピオン酸（０．６４ｍｌ，５．０ｍモル）の
溶液を１６時間攪拌した。溶媒を除去し残渣を水性重炭
酸ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。有機層
を乾燥（硫酸マグネシウム）し溶媒を除去した。残渣を
クロロホルム・メタノール（２０：１）により溶離する
シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して２
−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロピ
オニルオキシメチルブト−１−イル）プリン（１６０ｍ
ｇ，５１％）が得られそれを酢酸エチル・ヘキサンによ
り再結晶した。（１１５ｍｇ，３７％）（融点７７．５
〜７９°）。

【００９２】λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２２（２７，３０
０），２４４（５，０２０），及び３０９（７，１１
０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３３９０，３２１０，１
７３５，１６５０，１６０５，１５８０，１５２５，１
４７５，及び１４２５cm^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１．１
４（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ，２×ＣＨ₃），１．９６
（３Ｈ，ｍ，２′−Ｈ及び３′−Ｈ），２．３４（４
Ｈ，ｑ，Ｊ７．６Ｈｚ，２×ＣＨ₂ＣＨ₃），４．１５
（４Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ，２×ＣＨ₂ＯＯＣ），４．
２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，１′−Ｈ），５．０５
（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂），７．７７
（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．６９（１Ｈ，ｓ，６−
Ｈ）；（観測Ｍ⁺３４６．１７５２．Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄
として３４９．１７５１）。

【００９３】９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノメ
トキシトリチルオキシブト−１−イル）−２−モノメト
キシトリチルアミノプリン（実施例８）及び９−（４−
ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）−
２−モノメトキシトリチルアミノプリン（実施例９）

【００９４】４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）
及びトリエチルアミン（４．２ｍｌ）を含むＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の２−アミノ−９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）プリン（２．３７ｇ，１０ｍモル）の懸濁液にＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の塩化モノメ
トキシトリチル（６．８ｇ，２２ｍモル）の溶液を４０
分かけて加えた。溶液をさらに４０分間攪拌しメタノー
ル（１ｍｌ）を加えそして溶媒を除去した。残渣をクロ
ロホルムに移しそして水及び希釈水性重炭酸ナトリウム
により洗った。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し溶
媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタノール混合物
（４０：１〜６：１）により溶離するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィにより精製した。

【００９５】溶離してきた第一の生成物は９−（３−ヒ
ドロキシメチル−４−モノメトキシトリチルオキシブト
−１−イル）−２−モノメトキシトリチルアミノプリン
であり、それはクロロホルム・メタノール（４０：１）
により溶離する第二のシリカゲルカラムによりさらに精
製しそして無色の泡（３．３４ｇ，４３％）として得ら
れた。

【００９６】λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２７（４７，４０
０），及び３１２（６，４５０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢ
ｒ）３４３０，１６１５，１５８０，１５１０，１４９
０，及び１４１５cm^-1；δＨ〔（ＣＤ₃）₂ＳＯ〕１．
３７（２Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），１．４９（１Ｈ，ｍ，
３′−Ｈ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｏ
Ｃ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＯＨ），３．
６４（５Ｈ，ｍ，１′−Ｈ及びＯＣＨ₃），３．７３
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．
０Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交換可能，ＯＨ），６．７−７．４（２
８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交
換可能，２−ＮＨ），７．８８（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），
及び８．５３（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）：（実測値；Ｃ，７
７．２８；Ｈ，６．２７；Ｎ，８．９４％．Ｃ₅₀Ｈ₄₇Ｎ
₅Ｏ₄としてＣ，７６．８０；Ｈ，６．０６；Ｎ，８．
９６％）。

【００９７】溶離してきた第二の生成物は９−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）−２
−モノメトキシトリチルアミノプリンであり、それはエ
ーテルによる研和及び濾過後白色の結晶状固体（２．０
７ｇ，４１％）（融点１８１〜１８３°）として得られ
た。

【００９８】λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２７（３６，００
０），及び３１２（６，７８０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢ
ｒ）３３９０，１６１５，１５８０，１５２０，１５１
０，１４９０，及び１４２０cm^-1；δＨ〔（ＣＤ₃）₂
ＳＯ〕１．３０（１Ｈ，ｍ，３′−Ｈ），１．３９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ６．８Ｈｚ，２′−Ｈ），３．１５−３．３
５（４Ｈ，ｍ，２×４′−Ｈ），３．７０（３Ｈ，ｓ，
ＯＣＨ₃），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，１′
−Ｈ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交
換可能，２×ＯＨ），６．８−７．４（１４Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ−Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可能，２−
ＮＨ），７．９７（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５２
（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）：（実測値；Ｃ，７０．４９；
Ｈ，６．２４；Ｎ，１３．４１％．Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃と
してＣ，７０．７１；Ｈ，６．１３；Ｎ，１３，７４
％）。

【００９９】実施例９２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン

【０１００】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノメトキシト
リチルオキシブト−１−イル）−２−モノメトキシトリ
チルアミノプリン（０．７０ｇ，０．９ｍモル）及び４
−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液へ無水酪
酸（０．２９ｍｌ，１．８ｍモル）を加え溶液を１５分
間攪拌した。メタノール（１ｍｌ）を加えそして溶媒を
除去した。残渣を８０％酢酸（９ｍｌ）に移しそして溶
液を３０分間７０℃で攪拌した。水（２ｍｌ）を加えそ
して溶液をヘキサン（２×１０ｍｌ）により抽出した。
水性層を保持しそして溶媒を除去した。残渣を飽和水性
重炭酸ナトリウムとクロロホルムとの間に分配しそして
有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）しそして溶媒を除去
した。残渣をクロロホルム・メタノール（１６：１）に
より溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによ
り精製して２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３
−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリンが得られ、
それはメタノールによる研和後の白色結晶状固体として
得られた。（１８８ｍｇ，６８％）（融点１２５〜１２
７°）。

【０１０１】λｍａｘ（ＭｅＯＨ）２２２（２７，６０
０），２４３（４，８３０），及び３０８（６，９５
０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３１９０，１７３０，１
６４０，１６２０，及び１５８０cm^-1；δＨ〔（Ｃ
Ｄ₃）₂ＳＯ〕０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₃），１．５０（２Ｈ，セクステット，Ｊ７．３Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃），１．６８（１Ｈ，ｍ，３′
−Ｈ），１．８２（２Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），２．２３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃），
３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交換はｄ，
ＣＨ₂ＯＨを生ずる，３．９５−４．１（２Ｈ，ＡＢ
Ｘ，Ｊ_AB １１．０Ｈｚ，Ｊ_AX＝Ｊ_BX５．８Ｈｚ，ＣＨ
₂ＯＯＣ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，１′
−Ｈ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．９Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交
換可能，ＯＨ），６．４４（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可
能，２−ＮＨ₂，８．０６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び
８．５６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測値；Ｃ，５４．
４１；Ｈ，６．９１；Ｎ，２２．７０％．Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₅
Ｏ₃としてＣ，５４．７１；Ｈ，６．８９；Ｎ，２２．
７９％）。

【０１０２】実施例１０２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）プリン

【０１０３】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノメトキシト
リチルオキシブト−１−イル）−２−モノメトキシトリ
チルアミノプリン（０．７０ｇ，０．９ｍモル）及び４
−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液に無水安
息香酸（０．６１ｇ，２．７ｍモル）を加え溶液を１時
間攪拌した。メタノール（１ｍｌ）を加え溶媒を除去し
た。残渣を８０％酢酸（９ｍｌ）に移しそして溶液を２
０分間８０℃で攪拌した。水（３ｍｌ）を加え溶液をヘ
キサン（２×１０ｍｌ）により抽出した。水性層を保持
し溶媒を除去した。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムと
クロロホルムとの間に分配し有機層を乾燥（硫酸マグネ
シウム）し溶媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタ
ノール（１４：１）により溶離するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィにより精製して２−アミノ−９−（４
−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−
イル）プリンが得られそれはメタノールによる研和後白
色の結晶状固体として得られた。（２３５ｍｇ，７６
％）（融点１１６〜１１８°）。

【０１０４】λｍａｘ（ＭｅＯＨ）２２３（３６，７０
０），及び３０９（６，６８０）ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢ
ｒ）３３２０，１７１０，１６１０，及び１５８０c
m^-1；δＨ〔（ＣＤ₃）₂ＳＯ〕１．８３（１Ｈ，ｍ，
３′−Ｈ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，２′
−Ｈ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．３Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交
換はｄ，ＣＨ₂ＯＨを生ずる，４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
７．０Ｈｚ，１′−Ｈ），４．２−４．３（２Ｈ，ＡＢ
Ｘ，Ｊ_AB １１．０Ｈｚ，Ｊ_AX＝Ｊ_BX５．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ＯＯＣ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｄ₂
Ｏ交換可能，ＯＨ），６．４３（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換
可能，２−ＮＨ₂），７．５−７．９（５Ｈ，、ｍ，Ｃ
₆Ｈ₅），８．１０（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及び８．５
５（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測値；Ｃ，５９．２０；
Ｈ，５．６３；Ｎ，２０．８２％．Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₃と
してＣ，５９．８１；Ｈ，５．６１；Ｎ，２０．５２
％）。

【０１０５】実施例１１２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン４′−ホスフェート

【０１０６】ピリジン（２ｍｌ）中のオキシ塩化燐
（０．１０ｍｌ，１．１ｍモル）の氷冷溶液にピリジン
（２ｍｌ）中の９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノ
メトキシトリチルオキシブト−１−イル）−２−モノメ
トキシトリチルアミノプリン（０．７８ｇ，１．０ｍモ
ル）の溶液を１５分かけて滴下した。溶液を０°で５分
間次に室温で３０分間攪拌した。溶液を水（７ｍｌ）中
の重炭酸ナトリウム（０．５ｇ，６．０ｍモル）の溶液
に滴下した。溶媒を除去しそして残渣を８０％酢酸（１
０ｍｌ）に移しそして溶液を２５分間７０℃で攪拌し
た。溶媒を除去し残渣を水に移しアンモニアの添加によ
りｐＨ６にした。溶液をクロロホルムにより２回抽出し
溶媒を除去した。残渣を酢酸アンモニウム中の３％メタ
ノール緩衝剤（ｐＨ４．５，５０ｍＭ）により溶離する
Ｃ₁₈逆相μ−ボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｃｋ）カラ
ムの高圧液体クロマトグラフィにより精製して吸湿性の
白色粉末（８５ｍｇ，２５％）として２−アミノ−９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルプト−１−イ
ル）プリン４′−ホスフェートを得た。

【０１０７】λｍａｘ（Ｈ₂Ｏ）２２０，２４１，及び
３０３ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）３４１０，１６６０，
１６２０，及び１５８０cm^-1；δＨ〔（ＣＤ₃）₂Ｓ
Ｏ〕１．５７（１Ｈ，ｍ，３′−Ｈ），１．７７（２
Ｈ，ｍ，２′−Ｈ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．４Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ＯＨ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ＯＰ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈ
ｚ，１′−Ｈ），６．４８（２Ｈ，ｓ，Ｄ₂Ｏ交換可
能，２−ＮＨ₂），８．０８（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），及
び８．５４（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測値；Ｃ，３
５．５３；Ｈ，５．９３；Ｎ，２２．２４％．Ｃ₁₀Ｈ₁₆
Ｎ₅Ｏ₅Ｐ_.０．５ＮＨ₃．Ｈ₂ＯとしてＣ，３４．９
４；Ｈ，５．７２；Ｎ，２２．４１％）。

【０１０８】実施例１２２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン４′：４″−ホスフェート

【０１０９】ピリジン（２ｍｌ）中のオキシ塩化燐（９
３μｌ，１．０ｍモル）の氷冷溶液にピリジン（４ｍ
ｌ）中の９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
ブト−１−イル）−２−モノメトキシトリチルアミノプ
リン（０．４６ｇ，０．９ｍモル）の溶液を４５分かけ
て滴下した。溶液を室温でさらに２０分間攪拌し次に水
（６ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（０．３４ｇ，４．０
ｍモル）の溶液へ滴下した。溶媒を除去しそして残渣を
８０％酢酸（９ｍｌ）に移しそして溶液を２５分間７０
℃で攪拌した。溶媒を除去し残渣を水に移しアンモニア
の添加によりｐＨ６にした。溶液をクロロホルムにより
２回抽出し溶媒を除去した。残渣を酢酸アンモニウム中
の４％メタノール緩衝剤（ｐＨ４．５，５０ｍＭ）によ
り溶離するＣ₁₈逆相μ−ボンダパックカラムの標品高圧
液体クロマトグラフィにより精製して白色の粉末（２２
５ｍｇ，７５％）として２−アミノ−９−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン
４′：４″−ホスフェートを得た。

【０１１０】λｍａｘ（Ｈ₂Ｏ）２２０，２４２，及び
３０３ｎｍ；νｍａｘ（ＫＢｒ）２９００−３２００
（ｂｒ），１７０５，１６１５，及び１５８０cm^-1；δ
Ｈ〔（ＣＤ₃）₂ＳＯ〕１．６３（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ），１．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ，２′−
Ｈ），３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ９．２Ｈｚ，２×Ｈａ
ｘ），３．９８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．３，１０．
９，及び３．５Ｈｚ，２×Ｈｅｑ），４．０８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，１′−Ｈ），６．５１（２Ｈ，ｓ，
Ｄ₂Ｏ交換可能，２−ＮＨ₂），８．１０（１Ｈ，ｓ，
８−Ｈ），及び８．５６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；（実測
値Ｃ，３６．４１；Ｈ，５．１８；Ｎ，２２．３８％．
Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₅Ｏ₄Ｐ_.０．３ＮＨ₃．１．５Ｈ₂Ｏとし
てＣ，３６．２５；Ｈ，５．４５；Ｎ，２２．４０
％）。

【０１１１】

【効果】生物学的データ２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリンのキサンチンオキシダーゼ
触媒化酸化２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン（０．５ｍＭ，０．７ｍ
ｌ；ｐＨ７）の水溶液にウシの乳のキサンチンオキシダ
ーゼ（２０μｌ，０．４単位）を加えた。溶解した大気
中の酸素を電子受容体として働くようにさせ紫外線スペ
クトルの変化を測定した。４分後２５％の転換が生じ
２．５時間後転換は殆ど完全であった。酸化生成物はそ
の紫外線スペクトル及びＨＰＬＯ保持時間により９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニンと確認された。〔同じ条件下のキサンチン
オキシダーゼによる９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）グアニンのインキュベーシ
ョンは２時間かけても変化を生じなかった。〕

【０１１２】マウスにおける２−アミノ−９−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリ
ン及び２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−アセト
キシメチルブト−１−イル）プリンの経口吸収及び９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）へのそれらの転換方法２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン、２−アミノ−９−（４−
アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）プ
リン及び９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
ブト−１−イル）グアニンを経口剤（１％カルボキシメ
チルセルロース０．１ｍｌ中の０．２ｍモル／ｋｇ）に
より２０ｇのメスのバルブ／Ｇマウス（１８時間絶食さ
せた）に投与した。１５分、６０分及び１８０分後、血
液をヘパリン化針を用いて心臓穿刺により各時点で３匹
のマウスから採取した。各時点の等しい量を集めそして
等容量の１６％トリクロロ酢酸を加えた。遠心分離
（８，５００ｇ）して沈澱した蛋白を除き０．５ｍｌの
上澄液を直ちに０．１ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液
へ加えそして得られた混合物を高速液体クロマトグラフ
ィにより分析するか又は分析前に−２０℃で貯蔵した。

【０１１３】結果を表１、表２、表３、表４に示す。

【０１１４】

【表１】投与後の時点における血液中の９−（４−ヒド投与化合物ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニンの濃度（μｇ／ｍｌ）１５分１時間３時間試験１９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン０．７０．４０．１２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン３．０２．２０．３試験２９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン１．３１．００．４２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン４．６２．８０．６

【０１１５】

【表２】投与後の時点における血液中の９−（４−ヒド投与化合物ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニンの濃度（μｇ／ｍｌ）１５分１時間３時間試験３９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン１．４１．１０．５２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン４．８４．６１．２９−（４−アセトキシ− ３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリン１２．９５．１０．３２−アミノ−９−（３− ヒドロキシメチル−４− メトキシカルボチルオキシブト−１−イル）プリン１３．７５．６０．７２−アミノ−９−〔２− （２，２−ジメチル− １，３−ジオキサン−５ −イル）エチル〕プリン８．４２．８０．８

【０１１６】

【表３】投与後の時点における血液中の９−（４−ヒド投与化合物ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニンの濃度（μｇ／ｍｌ）１５分１時間３時間試験４９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン１．１０．９０．４２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン３．５４．００．８２−アミノ−９−（４− プロピオニルオキシ−３ −プロピオニルオキシメチルブト−１−イル）プリン２０．０６．６０．５２−アミノ−９−（４− ブチリルオキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１ −イル）プリン１６．２７．１０．５

【０１１７】

【表４】投与後の時点における血液中の９−（４−ヒド投与化合物ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニンの濃度（μｇ／ｍｌ）１５分１時間３時間試験５２−アミノ−９−（４− ベンゾイルオキシ−３− ヒドロキシメチルブト− １−イル）プリン１６．０６．６０．３９−（４−ヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチルブト− １−イル）グアニン１．３１．００．２２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン４．１４．１１．４２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン４′−ホスフエート２．２４．３１．３２−アミノ−９−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン４′：４″− ホスフェート０．２０．２０．７

【化２２】

フロントページの続き (72)発明者リチヤードルイスジヤーベストイギリス国サリ州サービトンビーコンズフイールドロード 29

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）、化１【化１】（式中Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立して水素、アシル又
はホスフェートであって、Ｒ₁及びＲ₂の一つがアセチ
ルであるときは他の一つはアセチルではなく、Ｒ₁及び
Ｒ₂の一つがホスフェートであるときは他の一つは水素
であり；又はＲ₁及びＲ₂は一緒に結合して環状アセタ
ール基：環状カーボネート基又は環状ホスフェート基を
形成する）の化合物又はその塩。
【請求項２】Ｒ₁及びＲ₂が水素である特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₁及び／又はＲ₂がアシル基であっ
て、基Ｒ₁Ｏ−及び／又はＲ₂Ｏ−が製薬上許容しうる
エステル基である特許請求の範囲第（１）項記載の化合
物。
【請求項４】アシル基Ｒ₁及び／又はＲ₂が基Ｒ₃Ｃ
Ｏ−（式中Ｒ₃はＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキ
シ又は置換されていてもよいアリールである）である特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₁及びＲ₂が一緒に結合して基＝Ｃ＝
０、＝Ｐ（Ｏ）ＯＨ又は＝Ｃ（Ｃ₁〜₃アルキル）₂を
形成する特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₁及びＲ₂が＝Ｃ（ＣＨ₃）₂基とし
て一緒に結合された特許請求の範囲第（５）項記載の化
合物。
【請求項７】Ｒ₁又はＲ₂の一つがホスフェートであ
りそして他が水素である特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。
【請求項８】２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン；２−アミ
ノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメチルブト
−１−イル）プリン；２−アミノ−９−（３−ヒドロキ
シメチル−４−メトキシカルボニルオキシブト−１−イ
ル）プリン；２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル〕プリン；
２−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロ
ピオニルオキシメチルブト−１−イル）プリン；２−ア
ミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３−ヒドロキシメチ
ルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−（４−ベ
ンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）プリン；２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン４′−ホスフ
ェート；２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒド
ロキシメチルブト−１−イル）プリン４′：４″ホスフ
ェート；及びその製薬上許容し得る塩、から選ばれる特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
【請求項９】式（Ｉ）、化２【化２】（式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ水素である）の化合物
又はその塩を製造する方法であり、式（ＩＩ）、化３、【化３】の化合物又はその塩を加水分解し、次にもし所望なら
ば、（ｉ）生成物が塩のとき遊離塩基又はその異なった
塩を形成するか、又は（ｉｉ）生成物が遊離塩基のとき
その酸付加塩を形成してもよいことを特徴とする式
（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項１０】式（Ｉ）、化４【化４】（式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれアシルであって、Ｒ₁
及びＲ₂の一つがアセチルであるときは他の一つはアセ
チルではなく、又はＲ₁及びＲ₂は一緒に結合して環状
カーボネート基を形成する）の化合物又はその塩を製造
する方法であり、式（ＶＩＩＩ）、化５【化５】（式中Ｒ₄及びＲ₅は同一又は異なるアシル基であるか
又はＲ₄及びＲ₅は一緒に結合して環状カーボネート基
を形成する）の化合物を還元し、次にもし所望ならば、
（ｉ）生成物が塩のとき遊離塩基又はその異なった塩を
形成するか、又は（ｉｉ）生成物が遊離塩基のときその
酸付加塩を形成してもよいことを特徴とする式（Ｉ）の
化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項１１】式（Ｉ）、化６【化６】（式中、Ｒ₁及びＲ₂の一つがホスフェートであり他の
一つは水素であり；又はＲ₁及びＲ₂は一緒になって環
状ホスフェートを形成する）の化合物又はその塩を製造
する方法であり、式（ＸＩＩＩ）、化７【化７】（式中Ｒ₇は保護基でありそしてＲ₈及びＲ₉は水素で
あるか又はＲ₈又はＲ₉の一つが水素のとき保護基であ
る）の化合物をホスホリル化し、保護基があればこれを
除去し、次にもし所望ならば、（ｉ）生成物が塩のとき
遊離塩基又はその異なった塩を形成するか、（ｉｉ）生
成物が遊離塩基のときその酸付加塩を形成するか、又は
（ｉｉｉ）生成物がホスフェート基を含むときその塩を
形成するかのいずれか一種以上を行なってもよいことを
特徴とする式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する方
法。
【請求項１２】式（Ｉ）、化８【化８】（式中Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立して水素、アシル又
はホスフェートであって、Ｒ₁及びＲ₂の一つがアセチ
ルであるときは他の一つはアセチルではなく、Ｒ₁及び
Ｒ₂の一つがホスフェートであるときは他の一つは水素
であり；又はＲ₁及びＲ₂は一緒に結合して環状アセタ
ール基：環状カーボネート基又は環状ホスフェート基を
形成する）の化合物又はその製薬上許容し得る塩及び製
薬上許容し得る担体からなるヒト又はヒト以外の動物の
ヘルペスウイルス感染の治療に使用する医薬組成物。
【請求項１３】ヘルペスウイルス感染が単純ヘルペス
１型である特許請求の範囲第３項記載の組成物。
【請求項１４】ヘルペスウイルス感染が単純ヘルペス
２型である特許請求の範囲第３項記載の組成物。
【請求項１５】ヘルペスウイルス感染が水痘帯状のヘ
ルペスウイルスである特許請求の範囲第３項記載の組成
物。
【請求項１６】経口投与に適する特許請求の範囲第１
２項〜１５項のいずれか一つの項記載の組成物。製薬上
許容しうる担体からなる製薬組成物。