SI20022A - Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava - Google Patents

Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava Download PDF

Info

Publication number
SI20022A
SI20022A SI9800216A SI9800216A SI20022A SI 20022 A SI20022 A SI 20022A SI 9800216 A SI9800216 A SI 9800216A SI 9800216 A SI9800216 A SI 9800216A SI 20022 A SI20022 A SI 20022A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
group
compounds
mol
purine
Prior art date
Application number
SI9800216A
Other languages
English (en)
Inventor
Jože Kobe
Suzana Jakša
Genadij Kalayanov
Original Assignee
Kemijski inštitut
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kemijski inštitut filed Critical Kemijski inštitut
Priority to SI9800216A priority Critical patent/SI20022A/sl
Priority to AU48175/99A priority patent/AU4817599A/en
Priority to PCT/SI1999/000021 priority patent/WO2000006573A1/en
Publication of SI20022A publication Critical patent/SI20022A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Izum se nanaša na nov postopek za pripravo alkilno substituiranih purinovih derivatov, specifično N7 ali N9 alkilnih derivatov purina, in na nove spojine, namreč N7 alkilne derivate s potencialno biološko, npr. protivirusno ali protitumorsko učinkovitostjo. Novi postopek omogoča regioselektivno pripojitev določene alkilne skupine na mestu 7 ali mestu 9 purina, nato pa z odstranitvijo zaščitne skupine na drugem dušikovem atomu imidazolnega dela molekule dobimo želeno spojino po regioselektivni poti. Na tak način smo uspeli pripraviti tudi 9-benzil gvanin in sicer iz 7-benzil gvanina. Opisan je tudi nov postopek za pripravo famciklovirja preko vmesnega penciklovirja, pripravljenega po predmetnem postopku iz 7-benzil gvanina.ŕ

Description

Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava
Izum se nanaša na nov postopek za pripravo alkilno substituiranih purinovih derivatov, specifično N7 ali N9 alkilnih derivatov purina, in na nove spojine, namreč N7 alkilne derivate purina s potencialno biološko, npr. protivirusno ali protitumorsko učinkovitostjo. Novi postopek omogoča regioselektivno pripojitev določene alkilne skupine na mestu 7 ali mestu 9 purina.
Purinski derivati, substituirani večinoma na mestu 9, predstavljajo množico pomembnih učinkovin s protivirusno aktivnostjo, med katerimi naj omenimo: aciklovir, ganciklovir in famciklovir ter podobne, ki so še v razvoju. V zadnjem času so obetavni biološki rezultati N7-substituiranega 2-amino purina z aciklično komponento, značilno za ganciklovir (EP-A 448 006, EP-A 452 680), obogatili paleto zanimivih učinkovin. Purinove derivate se običajno pripravlja s pripajanjem stranske verige na osnovno purinsko bazo. Osnovni problem in izziv je zato smiselna izbira izhodne baze (izhodne surovine), na katero je možno selektivno uvesti izbrano stransko verigo na želeno mesto N7 ali N9.
Regioselektivno alkiliranje gvanina seveda ni trivialen problem. Zaščititi ali deaktivirati je potrebno najprej mesti NI in N3, pripajanje na mesto N7 je kinetsko kontroliran proces, medtem ko so N9-substituirani derivati termodinamsko stabilnejši. Končno razmerje med obema produktoma je tudi posebej odvisno od substituente na mestu C6 (Nucleosides & Nucleotides, 8, 225,1989). Če izpostavimo, da se bomo iz komercialnih razlogov pri izbiri izhodne substance koncentrirali na cenene naravno pridobljene derivate, ki jih je možno industrijsko pridobivati s fermentacijo, to sta gvanozin in preko le-tega gvanin, se spoprimemo z resnim problemom. Martin s sod. so že leta 1983 izolirali zmes N7 in N9substituiranih spojin pri uporabi diacetil gvanina (J. Med. Chem., 26, 559, 1983). Enako se dogaja pri sintezi pencikloviija (Chinese J. Chem; 9, 536, 1991).
Na tem mestu lahko omenimo, da je bila večina akademskega dela pri iskanju novih purinskih derivatov opravljena na 2-amino-6-kloropurinu. Z raznimi prijemi so uspeli izboljšati razmerje izkoristkov posameznih derivatov N9 proti N7 tudi na 40 : 1, vendar kondenzacija ni bila selektivna. Obenem naj poudarimo, da 2-amino-6-kloro purin predstavlja mutageno spojino, katere cena je visoka, in smo se njene uporabe namensko izognili. (Tetrahedron Lett.; 33,469,1992).
Ne nazadnje so presenetljivo ugotovili izjemno biološko aktivnost purinskih analogov z aciklično komponento vezano na mestu N7 (EP-A 448 006, 542 680). To dejstvo še posebej motivira iskanje splošnih rešitev selektivnega pripajanja na želeni mesti N7 ali N9. Prvi uspešni rezultati so bili doseženi z uporabo N-triacetilnega glioksalnega derivata gvanina (US Pat. 4 701 526; Acta Chem. Scan. B, 41, 564, 1987), kjer so alkilno verigo uspeli selektivno pripeti na mesto 7 (J. Het. Chem. 23, 625, 1986), vendar s slabim izkoristkom.
Zato se je prav pri uporabi alkilnih verig za substitucijo purina izkazala potreba po novem postopku.
Predmet tega izuma je nov, regioselektiven postopek za pripravo alkilno substituiranih purinovih derivatov, specifično N7 ali N9 alkilnih derivatov purina, izhajajoč iz 7- ali 9benzilgvanina.
Nadaljnji predmet izuma so N7 alkilni derivati purina, ki so nove spojine s potencialno biološko, npr. protivirusno ali protitumorsko učinkovitostjo.
Izumitelji smo za rešitev zgornjih problemov izbrali sintezno pot zaščite imidazolovega dela gvaninove molekule z benzilno skupino na mestu 7 ali na mestu 9, odvisno od namena, na katero mesto želimo pripeti substituento. Benzilno skupino lahko enostavno uvedemo na mesto 7 preko naravnega nukleozida (gvanozina), ki je pripravljen s fermentacijo. (P. Brookes et al. J. Chem. Soc. (C) 2026, 1968 in P.K. Bridson et al.; Synthetic Commun.; 20, 2459, 1990). Seveda zaščita določenega mesta pomeni možnost izvedbe selektivne kondenzacije na preostala aktivna mesta 7 oziroma 9.
V nadaljevanju reakcije pa z odstranitvijo zaščitne skupine na drugem dušikovem atomu imidazolnega dela molekule dobimo želeno spojino po regioselektivni poti. Na tak način smo uspeli pripraviti tudi 9-benzil gvanin in sicer iz 7-benzil gvanina, na katerem smo vršili nadaljnje raziskave. Prav tako opisujemo postopek za pripravo famcikloviija preko vmesnega pencikloviga, pripravljenega po predmetnem postopku iz 7-benzil gvanina.
V skladu s predmetnim izumom pripravimo spojine s formulo 4 ali 5:
5 v kateri:
Ac predstavlja acetil,
R2 predstavlja CrCi2 dolgo ravno ali razvejeno, nasičeno ali nenasičeno alkilno skupino, ki lahko vsebuje 3-7 členski obroč v molekuli in tudi etrsko, tioetrsko, acetalno, tioacetalno, laktonsko, tiolaktonsko, mono ali diacilno skupino, fosforilmetoksi, fosforiletoksi in fosfatno skupino,
R3 predstavlja na obroču substituirano p-metoksi, p-nitro, p-metilno benzilno skupino, X predstavlja klor, brom, jod, p-toluensulfonsko skupino ali meziloksilno skupino, tako, da spojino predstavljeno s formulo 1 ali 2
v kateri Rj predstavlja vodik, Cj-Ce alkilno skupino, CpCe alkoksi skupino, hidroksi skupino, nitro skupino, amino skupino, fluor, klor, brom ali jod, reagiramo s spojino, ki predstavlja želeno substituento (verigo) z reaktivno izstopajočo skupino, predstavljeno s formulo 3 r2x v kateri imata X in R2 zgoraj navedeni pomen.
V skladu z izumom pripravimo 9- in 7-substituirane purinove derivate prikazane s formulo 6 in 7,
v kateri ima R2 zgoraj navedeni pomen, s hidrogeniranjem zgoraj navedenih spojin s formulo 4 in 5.
V tem izumu je predstavljen prednostni primer sinteze pencikloviija
in njegovega N7 izomera s formulo 10
Pri pripravi zgornjih spojin je veriga R2X predstavljena s formulo 9 (R<) A» (R.) A<
kjer R4 predstavlja Ci-Cs acilno skupino, CpCio alkilno skupino ali C7-C22 arilalkilno skupino.
Postopek po predmetnem izumu obsega deoksigenacijo spojin 6 in 7, ki jo vršimo preko
O6-sulfoniliranih intermediatov 11 in 12
OAc
Ac
>Ac
OAc kjer
A C predstavlja acetil,
Ar predstavlja 2,4,6-^3(3^2-, 2,4,6-Me3C$H2-, 4-MeC6H4-, 4-FC6H4-, v famciklovir s formulo 14 in njegov izomer s formulo 13
OAc >Ac
OAc kjer ima Ac zgornji pomen.
Izhodne spojine, ki jih uporabljamo v izumu, to je substituirane N7-benzilne derivate, lahko pripravimo iz purinskih nukleozidov in le-te nato preko intermediata s formulo 4 (R3 = benzil) s hidrogenacijo pretvorimo v 9-benzil gvanin.
Spojina s formulo 3 v tem izumu ima izstopajočo skupino kot klor, brom, jod, tozilno ali mezilno skupino na ravni ali razvejeni verigi, že omenjeni Zgoraj. Alkilna skupina v tem izumu predstavlja stransko verigo, značilno za potencialne biološko aktivne nukleozidne učinkovine, in je pripeta na purinski obroč. Tako sestavljen produkt ima protivirusne ali protitumome lastnosti. Reakcijo prednostno označujemo z naslednjimi substituentami, vendar je nikakor ne omejujemo.
V spodnjih formulah R, R’ in R” predstavljajo acetilno, benzoilno, benzilno ali druge standardne zaščitne skupine, X pa ima uvodoma, pri formulah 4 in 5, navedeni pomen.
RO
OR'
EtOOC
BOOC
Zgoraj omenjene spojine kot N-substituirani derivati so znane učinkovine, medtem ko so N7-substituirani derivati nove spojine.
Reakcija kondenzacije poteka v organskih topilih, kot DMF, DMSO, l-metil-2-pirolidonu, prednostno v l-metil-2-pirolidonu, pri temperaturi od 80 do 120 °C in je končana v nekaj urah. Prebitek stranske verige (20 do 50%) je potreben za izboljšanje izkoristka.
Spojine s formulami 4 in 5 so nove spojine, razen v primeru spojin opisanih v EP-A 728757 A.
Spojine 4 in 5, pripravljene po gornjem postopku, običajno tvorijo soli. V primeru, da sol ne precipitira, je možno reakcijo debenziliranja (hidrogeniranja) izvršiti na surovem produktu. Z odstranitvijo benzilne skupine dobimo želene intermediate 6 in 7. Uporabne so splošne metode, kakor redukcija v prisotnosti paladijevega katalizatoija pod vodikom, ali z mravljinčno kislino ali amonijevim formatom v standardnih topilih.
Na ta način izum predstavlja in omogoča regioselektivno pripravo alkiliranih purinovih derivatov neposredno iz gvanozina s substituentami na mestu 9. 9-Substituirani derivati so uporabni kot zdravila. Novi 7-substituirani izomeri, posebno po deoksigeniranju v 2amino-7-alkilne spojine, predstavljajo novo vrsto spojin s potencialno biološko aktivnostjo, npr. protivirusno ali protitumorsko učinkovitostjo.
Gornji izum predstavljamo z naslednjimi Primeri in ga nikakor ne omejujemo.
EKSPERIMENTALNI DEL
1. Sinteza:
Primer 1
7-benzilgvanin
Gvanozin (56.6 g, 0,2 mol) suspendiramo z mešanjem v DMSO (150 ml) in po dvajsetih minutah mešanja dodamo benzil bromid (13 ml, 0.11 mol). Pri sobni temperaturi mešamo 24 ur. Raztopino prenesemo v čašo, dodamo 10% HCI (250 ml) in segrevamo 2 uri pri temperaturi 70 °C. Iz reakcijske zmesi izpade oborina, ki jo ohladimo in odnučamo. Oborino speremo z vodo (približno 100 ml), jo suspendiramo v vodi in nevtraliziramo s 6 M NaOH. Oborino odnučamo in posušimo v vakuumski pištoli pri temperaturi 100 °C. Dobimo bel prah (35.0 g in 5.5 g iz druge obdelave, skupaj 85%).
‘H NMR (DMSO-d«) δ 8.07 (IH, s, H-8), 7.27-7.36 (5H, m, Ph), 6.13 (2H, razšir. s, NHj, 5.41 (2H, s, CHjPh).
N -acetil-7-benzilgvanin
7-benzilgvanin (9.65 g, 0,04 mol) suspendiramo v l-metil-2-pirolidonu (40 ml) dodamo Ac2O (5.7 ml, 0.06 mol) in segrevamo pri temperaturi 150 °C 1 uro. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom, preostanek suspendiramo v EtOAc (50 ml) in odnučamo. Oborino speremo z acetonom (10 ml). Dobimo bel prašnat produkt (10.5 g, 93%).
‘H NMR (DMSO-d6) δ 12.11 (IH, r.s, NHAc), 11.58 (IH, s, H-l), 8.35 (IH, s, H-8), 7.31-7.35 (5H, m, Ph), 5.51 (2H, s, CH?Ph), 2.15 (3H, s, CH^CO).
J
7,9-dibenzil- N -acetilgvaninijev bromid
V suspenzijo 7V2-acetil-7-benzilgvanina (5.6 g, 0,020 mol) v l-metil-2-pirolidonu dodamo benzil bromid (3.3 ml, 0.030 mol). Zmes segrevamo pri temperaturi 120 °C 2 uri, jo še vročo prelijemo v EtOAc (150 ml) in mešamo eno uro. Obodno odnučamo in speremo z acetonom (10 ml). Po sušenju dobimo 7,9-dibenzil-N -acetilgvamnijev bromid (8.Ig, 90%).
’H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (IH, r.s, NHAc), 12.14 (IH, s, H-l), 9.83 (IH, s, H-8), 7.38-7.52 (10H, m, 2 Ph), 5.71 (2H, s, 7N- CHjPh), 5.50 (2H, s, 9N-CHzPh\ 2.22 (3H, s, CH3CO).
9-benzilgvanin
V metanolu (230 ml) pripravimo zmes 7,9-dibenzil-A2-acetilgvaninijevega bromida (11.5 g, 0,025 mol) in amonijevega formata (4.4 g, 0.07 mol) ter dodamo 10% Pd/C (1.2 g). Reakcijsko zmes segrevamo ob mešanju pri temperaturi vrenja 4 ure, še vroče prefiltriramo in speremo z vročim metanolom. Filtratu dodamo vodno raztopino amonij aka (20 ml) in segrevamo pri temperaturi vrenja 1 uro.
Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom, preostanek prekristaliziramo iz DMF. Dobimo zmes 7-benzilgvanina in 9-benzilgvanina v razmerju 1 proti 7 (določeno iz NMR, H-8 in/ali NH2) (4.85 g, 0.02 mol, 80%).
Zmes (0.5 g) prenesemo na Celite in spiramo z MeOH (500 - 700 ml). Raztopino skoncentriramo, da izpade oborina, ki jo odnučamo. Dobimo 9-benzilgvanin (0.4 g, 91%). ’H NMR (DMSO-d6) δ 10.63 (IH, razšir. s, H-l), 7.76 (IH, s, H-8), 7.207.37 (5H, m, Ph), 6.45 (2H, razšir. s, NH2), 5.18 (2H, s, CHzPh).
7V2-acetil-9-benzilgvanin
Suspenziji 9-benzilgvanina (3.7 g, 0,015 mol) v l-metil-2-pirolidonu (25 ml) dodamo AC2O (2.9 ml, 0.031 mol). Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi 150 °C 4 ure, nakar zmes oddestiliramo do suhega pod znižanim tlakom. Dodamo svež l-metil-2-pirolidon (5 - 10 ml) ter ob intenzivnem mešanju dodamo eter (50 ml). Ohladimo in pustimo stati čez noč. Kristale odnučamo, speremo s THF in posušimo (1.95 g, 46%).
Ή NMR (DMSO) δ 12.03 (IH, razšir. s, NHAc), 11.65 (IH, razšir. s, H-l), 8.09 (IH, s, H-8), 7.2-7.3 (5H, m, Ph), 5.32 (2H, s, CH,Ph), 2.16 (3H, s, CH3CO).
7-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-1 -il]gvanin
N2-acetil-9-benzilgvanin (0.50 g, 0.0018 mol) suspendiramo v l-metil-2-pirolidonu (5 ml), dodamo 4-acetoksi-3-acetoksimetil-l-butil tozilat (0.76 g, 0.0021 mol) in segrevamo 2 uri pri temperaturi 120 °C, nato postopoma dodamo še 4-acetoksi-3-acetoksimetil-l-butil tozilata (0.28 g, 0.0008 mol) ter nadaljujemo s segrevanjem pri temperaturi 120 °C nadaljnjih 18 ur. Ohladimo in prelijemo v Et2O (20 ml). Po 1 uri oddekantiramo topilo, speremo z Et2O (10 ml) in preostanek raztopimo v MeOH (25 ml). Dodamo aktivno oglje, zavremo in še vroče filtriramo. Filtratu dodamo amonijev format (0.4 g), 10% Pd na aktivnem oglju (0.15 g) in segrevamo pri temperaturi vrenja 4 ure. Zmes prefiltriramo in filtrat speremo z MeOH (10 ml). Topilo odparimo pod znižanim tlakom. Preostanek raztopimo v 1 M raztopini NaOH (10 ml) ter segrevamo nad paro pol ure. Ohladimo in nevtraliziramo s koncentrirano HCI. Pustimo stati 3 ure, da izpade oborina, ki jo odnučamo. Oborino speremo z mrzlo vodo ter posušimo v vakuumski pištoli (60 °C). Pridobimo bele kristale (132 mg, 29%).
!H NMR (DMSO-d6) δ 10.74 (IH, razšir. s, H-l), 7.93 (IH, s, H-8), 6.12 (2H, razšir. s, NH2), 4.41 (2H, razšir. s, 2x OH), 4.23 (2H, t, NCH2), pod vodo (CH2O), 1.74 (2H, m, CH2CH), 1.4 (IH, m, CH).
9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-1 -iljgvanin
N -acetil-7-benzilgvanin (1.42 g, 0.005 mol) suspendiramo v l-metil-2-pirolidonu (10 ml), dodamo 4-acetoksi-3-acetoksimetil-l-butil tozilat (2.15 g, 0.006 mol) in segrevamo 2 uri pri temperaturi 120 °C, nato ponovno dodamo 4-acetoksi-3-acetoksimetil-l-butil tozilat (0.36 g, 0.001 mol) ter nadaljujemo s segrevanjem pri temperaturi 120 °C nadaljnji 2 uri. Ohladimo in prelijemo v Et2O (50 ml). Po 1 uri oddekantiramo topilo, speremo z Et2O (10 ml) in preostanek raztopimo v MeOH (25 ml). Dodamo aktivno oglje, zavremo in še vroče filtriramo. Filtratu dodamo amonijev format (0.9 g), 10% Pd na aktivnem oglju (0.3 g) in segrevamo pri temperaturi vrenja 4 ure. Zmes prefiltriramo in filtrat speremo z MeOH (10 ml). Topilo odparimo pod znižanim tlakom. Preostanek raztopimo v 1 M raztopini NaOH (15 ml) ter segrevamo nad paro pol ure. Ohladimo in nevtraliziramo s koncentrirano HCI. Pustimo stati 3 ure, da izpade oborina, ki jo odnučamo. Oborino speremo z mrzlo vodo ter posušimo v vakuumski pištoli (60 °C). Pridobimo bele kristale (0,6 g, 47 %).
'H NMR (DMSO-do) δ 10.51 (IH, razšir. s, H-l), 7.68 (IH, s, H-8), 6.41 (2H, razšir. s, NH2), 4.44 (2H, razšir. s, 2x OH), 3.99 (2H, t, NCH2), pod vodo (CH2O), 1.70 (2H, m, CH^CH), 1.45 (IH, m, CH).
N2-acetil-9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-1 -il] gvanin
V suspenzijo 9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il] gvanina (1.4 g, 0,006 mol) v 1-metil2-pirolidonu (10 ml) dodamo Ac2O (2.4 ml, 0.025 mol) in segrevamo pri temperaturi 150 °C 5 ur. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom in preostanek raztopimo v voda metanol (50 : 50), dodamo aktivno oglje in še vroče prefiltriramo. Ob ohlajanju (hladilnik, uri) izpadejo kristali, ki jih odnučamo. Po sušenju dobimo kristale N -acetil-9-[4hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]gvanina (1.65 g in 0.1 g iz druge obdelave, 83%).
!H NMR (DMSO-d6) δ 12.02 (IH, razšir. s, NHAc), 11.70 (IH, razšir. s., H-l), 8.03 (IH, s, H-8), 4.17 (2H, t, NCH2), 4.03 (4H, d, CH2O), 2.20 (3H, s, NHCOCH3), 1.84 - 2.02 (9H, m, CH2CHiCH,OCOCH3)?).
9- [4-hidroksi-3 -(hidroksimetil)but-1 -il] -2-acetilamino-6-(2 ’ ,4 ’ ,6 ’ triisopropilbenzensulfoniloksi)-977-purin
Zmes N2-acetil-9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-gvanina (1.3 g, 0.0034 mol), 4dimetilaminopiridina (0.021 g, 0.0017 mol), trietilamina (1.9 ml, 0.0014 mol), brezvodnega diklorometana (35 ml) ter 2,4,6-triisopropilbenzensulfonil klorida (2.08 g, 0.0069 mol) mešamo pri sobni temperaturi do popolne zbistritve (2.5 uri). Topilo odparimo pod znižanim tlakom in produkt izoliramo s ‘flash’ kromatografijo (mobilna faza: diklorometan, ki mu sledi etilacetat). Dobimo 9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-213 acetilamino-6-(2’,4’,6’-triisopropilbenzensulfoniloksi)-9//-purin (2.21 g, 99.9 %) kot rumeno peno, ki počasi kristalizira.
9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-1 -il]-2-aminopurin
9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-2-acetilamino-6-(2’,4’,6’-triisopropilbenzensulfoniloksi)-9//-purin (8.5 g, 0.0132 mol), raztopimo v absolutnem etanolu (140 ml) in dodamo 10 % Pd/C (1.4 g) in trietilamin (19.8 ml, 0.140 mol). Hidrogeniramo v Parrovem hidrogenatorju pri temperaturi 80 - 85 °C in pri tlaku 3 bar 8 ur. Oglje odfiltriramo in speremo z vročim etanolom. Po ohlajenju dobimo acetiliran deoksi produkt (3.1 g, 60%), ki ga raztopimo (2.65 g) v vodi (20 ml) in v 40% vodnega metilamina (9 ml). Raztopino nato mešamo 15 minut pri sobni temperaturi in jo uparimo. Uparevanje večkrat ponovimo s po 10 ml vode, da izženemo metilamin. Preostanek prekristaliziramo iz abs. etanola. Dobimo 9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-2-aminopurin (1.7 g, 99%).
'H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (IH, s, H-6), 8.07 (IH, s, H-8), 6.49 (2H, s, NH2), 4.44 (2H, t, 2x OH), 4.11 (2H, t, NCH2), 3.1 - 3.5 (4H, m, 2x, CH2O), 1.76 (2H, q, CHZCH), 1.45 (IH, m, CH).
9-[4-acetoksi-(acetoksimetil)but-1 -il]-2-aminopurin
Zmes 9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-2-aminopurin (1.75 g, 0.0074 mol), Ac2O (1.7 ml) v piridinu (1.8 ml), DMAP (90 mg, 0.0074 mol) v brezvodnem THF (30 ml) mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom in preostanek raztopimo v vodi (25 ml). To zmes ekstrahiramo z diklorometanom (3 x 40 ml). Ekstrakte posušimo z Na2SO4 in uparimo do suhega. Bel prah obdelamo z Et2O in filtriramo. Dobimo famciklovir (2.3 g, 97%).
*H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (IH, s, H-6), 8.9 (IH, s, H-8), 6.49 (2H,. s, NH2), 4.13 (2H, t, NCH2), 4.02 (4H, d, 2x CH2O), 1.99 (6H, s, 2x CH3), 1.87 (3H, m, CH2CH).
N -acetil-7-benzil-9-(4-acetoksibut-l-il)gvaninijev bromid
V suspenzijo N -acetil-7-benzilgvanina (14.1 g, 0,05 mol) v l-metil-2-pirolidonu (35 ml) dodamo 4-bromobut-l-il acetat (10.7 g, 0.055 mol) in segrevamo 2 uri pri temperaturi
120 °C. Nato reakcijsko zmes ohladimo in jo prelijemo v EtOAc (500 ml). Po 1 uri oborino odnučam in jo speremo z acetonom. Po sušenju dobimo N -acetil-7-benzil-9-(4acetoksibut-l-il)gvaninijev bromid kot belo sol (21 g, 88%), ki jo uporabimo v naslednji stopnji brez predhodnega čiščenja.
Ή NMR (DMSO-de) δ 12.60 (IH, razšir.s, NHAc), 12.17 (IH, s, H-l), 9.83 (IH, s, H-8), 7.4 - 7.5 (5H, m, Ph), 5.72 (2H, s, CH2Ph), 4.29 (2H, t, NCH2), 4.04 (2H, t, OCH2), 2.23 (3H, s, NHCOCH3), 2.01 (3H, s, OCOCH3),
1.85 (2H, m, NCHCH^), 1.67 (2H, m, CH2 CH2O).
9-(4-acetoksibut-1 -il)gvanin
V metanolu (400 ml) pripravimo zmes N -acetil-7-benzil-9-(4-acetoksibut-lil)gvaninijevega bromida (21 g, 0.044 mol) in amonijevega formata (7 g, 0.11 mol) ter dodamo 10% Pd/C (2.7 g). Reakcijsko zmes segrevamo ob mešanju pri temperaturi vrenja 4 ure, še vroče prefiltriramo in speremo z vročo vodo (50 ml). Filtrat segrevamo pri temperaturi vrenja še nadaljnjo 1 uro, nakar topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom. Preostanek prekristaliziramo iz vode in dobimo čist 9-(4-acetoksibut-l-il)gvanin (7.7 g, 66%).
‘H NMR (DMSO-d6) δ 10.54 (IH, s, H-l), 7.70 (IH, s, H-8), 6.44 (2H, razšir. s., NH2), 3.97( 4H, m, OCH2 in NCH2), 1.99 (3H, s, CH3), 1.77 (2H, m, Ci^CH2N), 1.52 (2H, m, CH2CH,O).
N2-acetil-9-(4-acetoksibut-1 -il)gvanin
V suspenzijo 9-(4-acetoksibut-l-il)gvanina (3.0 g, 0.01 mol) v l-metil-2-pirolidonu (10 ml) dodamo Ac2O (2.1 ml, 0.02 mol) in segrevamo pri temperaturi vrenja 5 ur. Reakcijsko zmes ohladimo in skoncentriramo na približno 8 ml. Ob mešanju dodamo Et2O (50 ml) in ohladimo, da izpadejo kristali, ki jih odnučamo in speremo z Et2O. Po sušenju dobimo N acetil-9-(4-acetoksibut-l-il)gvanin (3.16 g, 91%), ki ga lahko uporabimo v naslednji stopnji brez predhodnega čiščenja.
Ή NMR (DMSO-de) δ 12.03 (IH, razšir. s, NHAc), 11.71 (IH, razšir. s, H-l), 8.01 (IH, s, H-8), 4.09 (2H, t, NCH2), 4.01 (2H, t, OCH2), 2.18 (3H, s, NHCOCH3), 2.00 (3H, s, OCOCH3), 1.83 (2H, m, CH2 CH2N), 1.55 (2H, m, CH2CH2O).
N2-acetil-9-benzil-7-(4-acetoksibut-1 -il)gvaninij ev bromid
V suspenzijo 9-benzilgvanina (2.4 g, 0,01 mol) v l-metil-2-pirolidonu (20 ml) dodamo 4bromobut-l-il acetat (2.9 g, 0.015 mol) in segrevamo 2 uri pri temperaturi 120 °C. Nato reakcijsko zmes ohladimo in jo prelijemo v Et2O (200 ml). Po 1 uri oddekantiramo topilo od temno obarvanega gumijastega preostanka, ki ga obdelamo z etilacetatom do soli. Oborino odnučamo in speremo z EtOAc. Po sušenju dobimo N -acetil-9-benzil-7-(4acetoksibut-l-il)gvaninijev bromid (4.3 g, 99%), ki ga uporabimo v naslednji stopnji brez predhodnega čiščenja.
'H NMR (DMSO-d«) δ 11.70 (IH, s, H-l), 9.44 (IH, s, H-8), 7.41 (5H, m, Ph), 7.25 (2H, razšir. s, NH2), 5.38 (2H, s, CH2Ph), 4.40 (2H, t, NCH2), 4.02 (2H, t, OCH2), 1.90 (2H, m, NCHCH,). 1.62 (2H, m, CH2 CH2O).
7-(4-acetoksibut-1 -il)gvanin
V metanolu (80 ml) pripravimo zmes 9-benzil-7-(4-acetoksibut-l-il)gvaninijevega bromida (4.3g, 0.010 mol) in amonijevega formata (1.9 g, 0.03 mol) ter dodamo 10% Pd/C (0.4 g). Reakcijsko zmes segrevamo ob mešanju pri temperaturi vrenja 4 ure, še vroče prefiltriramo ter oddestiliramo topilo pod znižanim tlakom do suhega. Katalizator speremo z vročo 2M raztopino NaOH (30 ml) in dodamo suhemu preostanku. Tako dobljeno raztopino segrevamo nad paro 20 minut, nakar nevtraliziramo s konc. HCI. V eni uri izpadejo kristali, kijih odnučamo in speremo z vodo. Po sušenju dobimo 7-(4-acetoksibut-l-il)gvanin (1.55 g, 71%).
‘H NMR (DMSO-ds) δ 10.76 (IH, razšir. s., H-l), 7.91 (IH, s, H-8), 6.12 (2H, razšir. s., NH2), 4.44 (IH, t, OH), 4.18 (2H, t, NCH2), 3.37 (2H, t, CH2O), 1.99 (3H, s, CH3), 1.78 Γ2Η. m. CH,CH,N). 1.35 i2H. m. CH2CH,O).
iV2-acetil-7(4-acetoksibut-l-il)gvanin
V suspenzijo 7-(4-acetoksibut-l-il)gvanina (1 g, 0.004 mol) v l-metil-2-pirolidonu (10 ml) dodamo Ac2O (1.1 ml, 0.011 mol) in segrevamo pri temperaturi vrenja 10 ur. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom, suspendiramo v EtOAc (5 ml) in odnučamo. Speremo z acetonom. Po sušenju dobimo TV2-acetil-7-(4-acetoksibut-l-il)gvanin (1.05 g, 90%).
]H NMR (DMSO-d$) δ 12.05 (IH, razšir. s, NHAc), 11.58 (IH, razšir. s, H1), 8.19 (IH, s, H-8), 4.30 (2H, t, NCH2), 4.00 (2H, t, CH2O), 2.16 (3H, s, NHCOCHA, 1.98 (3H, s, OCOCH3), 1.85 (2H, m, NC^CH^), 1.51 (2H, m, CH2 CH2OAc).
7-(4-acetoksibut-1 -il)-2-acetilamino-6-(2’, 4’, 6 ’-triisopropilbenzensulfoniloksi)-7//-purin
Zmes A?-acetil-7(4-acetoksibut-l-il)gvanina (0.5 g, 0.0016 mol), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.0001 mol), trietilamina (0.9 ml, 0.0064 mol), brezvodnega diklorometana (20 ml) ter 2’,4’,6’-triisopropil-benzensulfonil klorida (1.0 g, 0.0033 mol) mešamo pri sobni temperaturi do zbistritve in prefiltriramo. Speremo z 2 x 15 ml vode, vodni fazi združimo in speremo z 20 ml diklorometana. Združene organske faze speremo s slanico (»brine«, raztopino natrijevega klorida) (2 x 25 ml) in posušimo z Na2SO4. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom in produkt izoliramo s ‘flash’ kromatografijo (mobilna faza; CH2C12 (300 ml), ki mu sledi EtOAc (600 ml)). Dobimo 7-(4-acetoksibut-l-il)-2-acetilamino-6(2’,4’,6’-triisopropilbenzen-sulfoniloksi)-7//-purin (0.9 g, 96%) kot rumeno peno, ki počasi kristalizira.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (IH, s, NH), 7.62 (IH, s, H-8), 7.27 (2H, s, 3’5’ Ar), 4.42 (2H, t, NCH2), 4.14 (2H, t, CH2O), 4.06 (2H, m, 2’-CH, 6’-CH),
2.97 (IH, m, 4’-CH), 2.12 (3H, s, NHCOCHj), 2.07 (3H, s, OCOCH3), 1.73 (2H, m, NCH,CHA 1.63 (2H, m, -CH2), 1.30 (6H, d, p-CHfCH^), 1.25 (12H, d, o-CH(CHA?)·
7-(4-acetoksibut-1 -il)-2-acetilamino-777-purin
7-(4-acetoksibut-1 -il)-2-acetilamino-6-(2’, 4 ’, 6 ’ -triisopropilbenzensulfoniloksi)-7//-purin (0.55 g, 0.001 mol) raztopimo v absolutnem etanolu (25 ml), dodamo 10% Pd/C (0.2 g) in trietilamin (0.15 ml, 0.0011 mol). Hidrogeniramo v Parrovem hidrogenatorju pri temperaturi 75 °C in pri tlaku 3 bar 6 ur. Oglje odfiltriramo in speremo z vročim etanolom. Po ohlajenju dobimo zmes ?/-acetil-7(4-acetoksibut-l-il)gvanina in 7-(4-acetoksibut-l-il)2-acetilamino-7/7-purina. Ločimo ju s ‘flash’ kromatografijo (mobilna faza: CH2CI2 : MeOH = 20 : 1 (400 ml), 10 : 1 (400 ml). Dobimo 7-(4-acetoksibut-l-il)-2-acetilamino777-purina (0.14 g, 50%) kot belo oborino.
Ή NMR (DMSO-de) δ 10.42 (IH, razšir. s, NHAc), 9.10 (1Η, s, H-6), 8.62 (IH, s, H-8), 4.35 (2H, t, NCH2), 4.01 (2H, t, CH2O), 2.18 (3H, s, NHCOCH3), 1.98 (3H, s, OCOCH3), 1.89 (2H, m, NCH,CHZL 1.54 (2H, m, CH2CH2OAc).

Claims (10)

1. Postopek za pripravo spojin s formulo 4 ali 5:
4 5 v kateri:
Ac predstavlja acetil,
R2 predstavlja Cj-Cn dolgo ravno ali razvejeno, nasičeno ali nenasičeno alkilno skupino, ki lahko vsebuje 3-7 členski obroč v molekuli in tudi etrsko, tioetrsko, acetalno, tioacetalno, laktonsko, tiolaktonsko, mono ali diacilno skupino, fosforilmetoksi, fosforiletoksi in fosfatno skupino,
R3 predstavlja na obroču substituirano p-metoksi, p-nitro, p-metilno benzilno skupino, X predstavlja klor, brom, jod, p-toluensulfonsko skupino ali meziloksilno skupino, označen s tem, da spojino predstavljeno s formulo 1 ali 2 u
«M?
v kateri Rj predstavlja vodik, Cj-Cg alkilno skupino, Ci-Ce alkoksi skupino, hidroksi skupino, nitro skupino, amino skupino, fluor, klor, brom ali jod, reagiramo s spojino, ki predstavlja želeno substituento (verigo) z reaktivno izstopajočo skupino, predstavljeno s formulo 3
R2X v kateri imata X in R2 zgoraj navedeni pomen.
2. Spojine s formulo 6
O v kateri ima R2 v zahtevku 1 navedeni pomen.
3. Postopek za pripravo 9 in 7 substituiranih purinovih derivatov s formulo 6 in 7 v kateri ima R2 v zahtevku 1 navedeni pomen, s hidrogeniranjem spojin s formulo 4 in 5 v kateri imajo Ac, X, R2 in R3 v zahtevku 1 navedeni pomen.
4. Spojine s formulo 4 v kateri imajo Ac, X, R2 in R3 v zahtevku 1 navedeni pomen.
5. Spojine s formulo 5 v kateri imajo Ac, X, R2 in R3 v zahtevku 1 navedeni pomen.
6. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da dobimo penciklovir s formulo v kateri ima R2 v zahtevku 1 navedeni pomen, in njegov N7 izomer s formulo 10
OH
7. Postopek po zahtevku 1,3,6, označen s tem, daje veriga R2X predstavljena s formulo 9 (R.) A« (M Ai
OTs kjer R4 predstavlja Cj-Ce acilno skupino, Ci-Cjo alkilno skupino ali C7-C22 arilalkilno skupino.
8. Postopek za deoksigenacijo spojin 6 in 7, navedenih v zahtevku 3, označen s tem, dajo vršimo preko O6-sulfoniliranih intermediatov 11 in 12 kjer
Ac predstavlja acetil, in
Ar predstavlja 2,4,6-’Pr3C6H2-, 2,4,6-Me3C6H2-, 4-MeCgH4-, 4-FC6H4-, v famciklovir s formulo 14 in njegov izomer s formulo 13 kjer ima Ac zgornji pomen.
9. Spojine s formulo 12 kjer ima Ac v zahtevku 1 navedeni pomen, Ar pa ima v zahtevku 8 navedeni pomen.
10. Spojina s formulo 13 { 7-[4-acetoksi-3-(acetoksimetil)but-l-il]-2-amino-7//-purin} kjer ima Ac v zahtevku 1 navedeni pomen.
SI9800216A 1998-07-29 1998-07-29 Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava SI20022A (sl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800216A SI20022A (sl) 1998-07-29 1998-07-29 Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava
AU48175/99A AU4817599A (en) 1998-07-29 1999-07-28 Antiviral alkyl substituted purine derivatives and their preparation
PCT/SI1999/000021 WO2000006573A1 (en) 1998-07-29 1999-07-28 Antiviral alkyl substituted purine derivatives and their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800216A SI20022A (sl) 1998-07-29 1998-07-29 Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20022A true SI20022A (sl) 2000-02-29

Family

ID=20432315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9800216A SI20022A (sl) 1998-07-29 1998-07-29 Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU4817599A (sl)
SI (1) SI20022A (sl)
WO (1) WO2000006573A1 (sl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ806700A0 (en) * 2000-06-08 2000-07-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
GB0111072D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Pharmacia & Upjohn Spa Disubstituted 7, 9-guaninium halides
EP1288215B8 (en) 2001-08-30 2005-04-06 Ajinomoto Co., Inc. Production method of famciclovir and production and crystallization method of intermediate therefor
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
JP2007538087A (ja) * 2004-05-18 2007-12-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶固形ファムシクロビルを調製するための乾燥方法
CA2602257A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Conforma Therapeutics Corporation Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors
GB2426247A (en) * 2005-05-20 2006-11-22 Arrow Int Ltd Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir
ES2874774T3 (es) 2011-12-22 2021-11-05 Geron Corp Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros
US20160002240A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-07 The Board Of Trustees Of The University Of Alabama Nucleoside analog salts with improved solubility and methods of forming same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0182024B1 (en) * 1984-09-20 1991-04-03 Beecham Group Plc Purine derivatives and their pharmaceutical use
JP3906488B2 (ja) * 1995-02-21 2007-04-18 味の素株式会社 プリン誘導体の製造方法
AUPO912997A0 (en) * 1997-09-11 1997-10-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU4817599A (en) 2000-02-21
WO2000006573A1 (en) 2000-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Francis et al. Structure-activity profile of a series of novel triazoloquinazoline adenosine antagonists
CA2165819C (en) Dc-89 derivatives
Peterson et al. Synthesis and biological evaluation of 4-purinylpyrrolidine nucleosides
US5929046A (en) Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
KR102377688B1 (ko) 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
CS203093B2 (en) Method of preparing substituted purines
JPS62142178A (ja) キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体
EP0429149A1 (en) Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
MATSUMOTO et al. A convenient synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) and related compounds
HU204829B (en) Process for producing purine derivatives with antiviral effect
SI20022A (sl) Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava
MIYAKI et al. N→ N alkyl and glycosyl migration of purines and pyrimidines. III. N→ N alkyl and glycosyl migration of purine derivatives
US5831092A (en) Process for producing purine derivatives
US6252075B1 (en) Process for producing purine derivatives
KR20040107812A (ko) 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린 및 이를 이용한9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
KR100573859B1 (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
US3050525A (en) Certain derivatives of s-triazolo [4, 3-a]-pyridine
US4668778A (en) Nucleoside 5&#39;-alkyl- or alkenylphosphate
CA2579302A1 (en) 2-substituted-6-trifluoromethyl purine derivatives with adenosine-a3 antagonistic activity
WO2008072074A1 (en) An improved process for the preparation of purine derivative
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
Kohda et al. Synthesis and properties of N-aminoguanines
EP0298601A1 (en) 6-Deoxy guanine derivatives and pyrimidine intermediates
Bridson et al. Preparation of xanthine-3-acetic acid and some derivatives
SU637086A3 (ru) Способ получени производных пурина или их кислотноаддитивных солей,или солей щелочных металлов

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the prs date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060410