JP2007538087A

JP2007538087A - 結晶固形ファムシクロビルを調製するための乾燥方法

Info

Publication number: JP2007538087A
Application number: JP2007527385A
Authority: JP
Inventors: エイセン−ネボ，ハジット; マイダン−ハノチ，ダリア
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2004-05-18
Filing date: 2005-05-18
Publication date: 2007-12-27
Also published as: WO2005116031A1; KR20070012540A; US7473780B2; KR20080091298A; US20090076270A1; TW200613304A; CA2566803A1; CN101072777A; US20060004027A1; IL179329A0; EP1747223A1

Abstract

本発明は結晶固形ファムシクロビルフォームＩを調製するための乾燥方法を提供し、当該方法は以下のステップ：(i)湿式結晶形態のファムシクロビルを調製し；(ii)当該湿式結晶形態のファムシクロビルを50°C未満の温度で、15重量％未満の湿度を有すまで乾燥させ；そして(iii)50°C超の温度で、当該湿式結晶形態のファムシクロビルが0.05重量％未満の水を有すまで乾燥させ、結晶固形ファムシクロビルフォームＩを得ること、を含んで成る。

Description

本発明は結晶固形ファムシクロビルを調製するための乾燥方法に関する。

ファムシクロビルは、スミスクラインビーチャム社により販売される抗ウィルス剤であり、Famvir（商標）として入手できる。Famvir（商標）は急性帯状ヘルペス(帯状疱疹)の治療に適用される。それはまた免疫正常患者(immunocompetent patients)における再発性性器ヘルペスの治療又は抑制、及びHIV感染患者における再発性皮膚粘膜単純帯状疱疹に適用される。ファムシクロビルの化学名は、2-[2-(2-アミノ-9H-プリン-9-イル)エチル]-1,3-プロパンジアセテートである。

米国特許No.5,246,937は、抗ウィルス性化合物としてのファムシクロビルを含むプリン誘導体を開示する。WO 97/29108及びEP 0885223 B1は、ファムシクロビルの無水形態及び１水和物形態を発表する。これらの特許刊行物は、ファムシクロビルの無水形態は従来技術である旨を述べるが；無水形態又は１水和物形態の物理化学的特性については述べていない。更に、これらの特許刊行物中にこれら２つの形態に関する任意の実験データ(例えばXRD、FTIR、及びDSC)の開示は存在しない。ファムシクロビル１水和物の結晶学的データはNucleosides & Nucleotides 9(4)：(1990)にある。

特に多形体は、粉体X-線回折、固形状態¹³C NMR分光光度法、又は赤外分光光度法により検出可能である識別し得る分光領域を生じる。物質的特性に基づき、ファムシクロビルの多様な結晶固形形態は、WO 2004/018470に発表された；即ち、無水ファムシクロビルは、結晶固形ファムシクロビルフォームI、II及びIIIと命名された。

ファムシクロビルの多様な結晶固形形態は、多様な固形状態物質的特性、熱安定性、調製コスト、崩壊特性及びバイオアベイラビリティーを有す。従って、当該形態は粉砕した固形の流動能へ影響を及ぼし得るので、原料の加工の際の取り扱い易さに影響を及ぼす。更にファムシクロビル多形の結晶固形状態は、その圧縮における挙動及び貯蔵安定性と共に治療への因果関係を有し得る水性流体物中(例えば、患者の胃の流体物)のその崩壊率に影響を及ぼし得る。

ファムシクロビルの生産に関して２つの問題が存在する。第一は、ファムシクロビルの乾燥手順が困難であることである。乾燥ファムシクロビル、及び結晶形態のファムシクロビルの融点はおよそ102℃である。結晶固形ファムシクロビル形態が湿式である場合、その融点は減少する。第二は、都合の良い結晶化方法により実質的に純粋な結晶固形ファムシクロビルを得ることは困難であることである。結晶固形ファムシクロビルフォームIは、しばしば他のファムシクロビル形態由来の多くの混入物と共に得られる。

ファムシクロビルの良好な結晶固形形態を調製するよりよい乾燥方法を開発するための不変的な必要性が存在し；特にファムシクロビルフォームIは、良好な安定性、ハンドリングクオリティー及びそのような特質から、錠剤又はカプセル剤で使用するために適した、より良い医薬組成物を提供することができる。

発明の概要
本発明の１つの態様は、結晶ファムシクロビルを調製するための方法を提供し、当該方法は、以下のステップ：
a)約40重量％以下の溶媒、例えば約5%から約40重量％、好適には約15%から約40重量％、又は約5%から約20重量％の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを提供し；
b)約30℃から約50℃の温度で、ステップa)の湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、そして
c)更にステップb)から得た湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、ここでの湿式結晶形態のファムシクロビルは、好適には、50℃超の温度で、約15重量％未満の溶媒を含み、約1重量％未満、好適には約0.5重量％未満の溶媒、より好適には約0.2重量％未満、そして更に好適には約0.05重量％未満の溶媒を含む結晶形態のファムシクロビルを獲得する、
ことを含んで成る。

他の態様では、本発明は結晶ファムシクロビルを調製するための方法を提供し、当該方法は、以下のステップ：
a)約40重量％超の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを提供し；
b)約25°Cから約35°Cの温度で、湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、約40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを獲得し；
c)更に約30°Cから約50°Cの温度で、湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、好適には15重量％未満の溶媒を含む、ファムシクロビルの湿式形態を獲得し；そして
d)更に50°C超の温度で湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、1重量％未満の溶媒、好適には約0.5重量％未満の溶媒、より好適には約0.2重量％未満の溶媒、及び更により好適には約0.05重量％未満の溶媒を含む結晶形態のファムシクロビルを獲得する、
ことを含んで成る。

上記手順における溶媒が水である場合、得られた産物はファムシクロビルフォームＩである。

好適には、上記手順において得られた結晶形態のファムシクロビルは、約10重量％未満の他の結晶形態を含むファムシクロビルフォームＩ、特にファムシクロビルフォームIIである。最適にはこれらの手順により得られたフォームＩは2重量％未満の他の結晶形態、特にファムシクロビルフォームIIを含む。

発明の詳細な説明
特に断りのない限り、用語"結晶形態のファムシクロビル"とは、多様な結晶固形形態のファムシクロビルを調製するための出発原料として使用する場合、結晶固形ファムシクロビルフォームＩと結晶固形ファムシクロビルフォームIIの混合物を言う。

原料が溶解するのを防止する目的のため、次の温度段階へ移る前に、融点と比べてより低い温度で、より低い湿式段階へファムシクロビル原料を乾燥させることが好適である。従って、結晶ファムシクロビルを好適には50°C超から65°Cまでの範囲の温度で、溶媒含有量が十分に低くなるまで乾燥し、その後、当該工程を加速するために、温度を80°Cまで上昇させることができる。

以下の表は湿度を例示し、表中の原料は溶解している：

上記表中に示す温度以下で、表中に示す対応する固有の湿度以下の湿度を有する原料を加熱することにより乾燥させることができる。例えば、出発ファムシクロビル原料が20重量％以上の湿度を有すならば、最初に約45°Cまで当該原料を加熱することが望ましく、15％未満の湿度を得て、その後、当該原料を65°Cへ加熱することが望ましい。

本発明の１つの態様では、当該出発原料が約40％未満、好適には約15-40重量％の溶媒を含む場合、当該方法は、約30°Cから約50°Cの温度で、好適には約40°Cから約50°Cの温度で、より好適には約45°Cの温度で、15重量％未満の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルが得られるまで、湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、その後、50°C超の温度で、好適には約50°C超から約80°Cの範囲の温度で、より好適には約50°C超から約65°Cの温度で、1重量％未満の溶媒を含むファムシクロビル結晶形態が得られるまで更に乾燥させることを含んで成る。当該方法は、約50°C超から約80°Cの温度で、1重量％未満の溶媒を含む結晶ファムシクロビルを乾燥させることを更に含んで成り、約0.5重量％未満の溶媒、より好適には約0.2重量％未満の溶媒、及びさらにより好適には約0.05重量％未満の溶媒を含む、ファムシクロビル結晶形態を得る。

任意に約40重量％未満の溶媒を含む出発原料は、上記乾燥工程の前に溶媒で更に洗浄し、40％超の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを得る。その後40％超の溶媒を含む得られた湿式結晶形態のファムシクロビルを約25°Cから約35°Cの温度で、40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルが得られるまで乾燥させる。

本発明の方法の他の態様では、出発原料が40重量％超の溶媒を含む場合、当該方法は湿式結晶形態のファムシクロビルを、約25°Cから約35°Cの温度で、40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルが得られるまで、乾燥させることを含む。その後当該方法は、約40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態を更に約30°Cから約50°Cの温度で、好適には約40°Cから約50°Cの温度で、より好適には約45°Cの温度で、15重量％未満の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルが得られるまで乾燥させ、その後更に50°C超の温度、好適には約50°C超から約80°Cの範囲の温度、より好適には約50°C超から約65°Cの範囲の温度で、1重量％未満の溶媒を含むファムシクロビル結晶形態が得られるまで乾燥させることを含む。当該方法は、約50°C超から約80°Cの範囲の温度で、0.5重量％未満の溶媒、より好適には約0.2重量％未満の溶媒、及び更に好適には約0.05重量％未満の溶媒を含むファムシクロビル結晶形態を得るために、1重量％未満の溶媒を含む結晶ファムシクロビルを乾燥させることを更に含む。

本発明の結晶ファムシクロビル調製方法では、当該溶媒は、好適には水、C_1-4アルコール類、C_5-8アルカン類、ジイソプロピルエーテル、クラス3溶媒、及びそれらの混合物から成る群から選定される。

クラス3溶媒は、ICH ３極調和ガイドライン、不純物：残留溶媒のためのガイドライン中に発表されている。クラス3溶媒は、より毒性が少なく、及びより人体への危険が少なく、且つ医薬に通常許容される公知の人体への危険を有する溶媒を含むものとして発表されている。クラス3溶媒は：酢酸、アセトン、1-ブタノール、2-ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3-メチル-1-ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2-メチル-l-プロパノール、ペンタン、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、及び酢酸プロピルから成る群から選定することができる。

上記方法は、乾燥工程の前に湿式結晶形態のファムシクロビルを洗浄することを更に含み得る。

好適には、上記方法における乾燥は；好適には65mmHg未満、及びより好適には30mmHg未満、そしてより好適には5mmHg未満のような高真空での減圧下で実施する。当該乾燥はトレイオーブン(静電気乾燥(Static Drying))、撹拌乾燥機(stirred dryer)又は流動層中の真空下で実施する。撹拌乾燥機中での迅速な撹拌は、任意に乾燥工程を加速するために使用してよいが；結晶の破壊をもたらし得る。

更なる他の態様では、本発明は約1重量％未満の溶媒、及び好適には約0.5重量％未満の溶媒を含む結晶形態のファムシクロビルを含んで成る。より好適には、結晶形態は約0.2重量％未満の溶媒、及び更により好適には、約0.05重量％未満の溶媒を含む。好適には、当該結晶形態はファムシクロビルフォームＩである。

上記方法における出発原料が溶媒として水を含む場合、ファムシクロビルフォームＩが得られる。ファムシクロビルフォームＩは、約10重量％未満の他の結晶形態、特にファムシクロビルフォームIIを含み、これらの方法により得られる。最適には、これらの方法により得られたフォームＩは、2重量％未満の他の結晶形態、特にファムシクロビルフォームフォームIIを含む。

本明細書で開示された水含有量は、Karl Fischerによる測定に基づく。

結晶固形ファムシクロビル形態
結晶固形形態のファムシクロビルの粉体X-線回折パターンは、当業界において公知の方法である、3°／分のスキャン速度、スキャン範囲2-40度２θで、熱電的に冷却した固形状態Si(Li)を備えたScintag X'TRA X-線粉体回折計を用いて得た。銅放射線λ＝1.5418を使用した。

i)結晶固形ファムシクロビルフォームＩ：得られた結晶固形ファムシクロビルフォームＩは、図１で示す通り、15.5及び15.9±0.2度.2θでのXRDピークで特徴づけられた。他のXRDピークは、8.2、10.4、14.5、17.0、17.7、19.5、20.6、21.1、22.3、23.0、23.9、24.4、25.6、26.5、28.6、29.0及び32.6±0.2度.2θで観察された。

ii)結晶固形ファムシクロビルフォームII：得られた結晶固形ファムシクロビルフォームIIは、図２に示す通り、16.2及び16.4±0.2度.2θでのXRDピークで特徴づけられた。他のXRDピークは8.3、14.6、17.0、17.8、19.3、19.7、20.7、21.2、24.5、25.6、26.5、28.5及び32.6±0.2度.2θで観察された。

iii)結晶固形ファムシクロビルフォームIII ：観察された結晶固形ファムシクロビルフォームIII (メタノール溶媒和物)は、図3に示す通り、6.6及び13.0±0.2度.2θでのXRDピークにより特徴づけられた。他のXRDピークは15.9、16.7、17.9、18.4、19.1、19.6、22.1、22.8、23.1、24.5、25.0、26.2、28.4及び28.8±0.2度.2θで特徴づけられた。

本発明は、本発明のいかなる範囲も制限せずに、ファムシクロビルの調製を発表する以下の実施例、及びファムシクロビルを乾燥させる以下の実施例により更に説明される。これらの実施例は、本発明の利点を説明することを意図するものであるが、本発明の全範囲を必然的に例示するものでない。

実施例
水及び溶媒含有量はMettler(ハロゲン水分分析器)：Mettler HB43、"Mettler Toledo"により測定した。

以下の実施例において出発原料として使用したファムシクロビルは、米国特許No.5,246,937によって調製することができる。

0.25リットル撹拌反応器中での乾燥(30グラム)
30グラムの湿式ファムシクロビルを水で洗浄した。当該原料を撹拌反応器中で乾燥させた。フォームＩを得た。以下の表は乾燥工程及びその条件を発表する。

0.25リットル中での乾燥(30グラム)
30グラムの湿式ファムシクロビルを水で洗浄した。当該原料を撹拌器中で乾燥させた。フォームＩを得た。以下の表は、乾燥工程及びその条件を発表する。

0.25リットル中での乾燥(30グラム)
30グラムのファムシクロビルを水で洗浄した。当該原料を撹拌器中で乾燥させた。フォームＩを得た。以下の表は、乾燥工程及びその条件を発表する。

200グラムスケール中での乾燥
200グラムの湿式ファムシクロビルを水で洗浄した。当該原料を撹拌器中で乾燥させた。フォームＩを得た。以下の表は、乾燥工程及びその条件を発表する。

40％超の湿度を有するファムシクロビルの乾燥
10グラムの湿式ファムシクロビル(43％の湿度)を10時間、30°C、8時間、45°C、及び4時間、65°Cで乾燥させた。乾燥工程の間に、融点は存在しなかった。

大規模でのファムシクロビル調製方法
不活性環境（窒素）下で、自動撹拌器及びリフラックスコンデンサーを備えたジャケット反応器中へ湿度10％Pd/C(16.7 Kg、52％H₂0)、EtAc(376 L)及びCl-Ap (80 Kg)を添加した。当該反応混合物を60-70°Cへ加熱した。ギ酸アンモニウム(17 Kg)を11に分割して添加した。当該分割添加は20分ごとに行った。４時間後、全てのCl-Apを使い切った。当該反応混合物を64Lに希釈し、そして40°C-50°Cでろ過した。木炭(4Kg)をろ液に添加し、そして当該混合物を30分間撹拌し、その後、木炭をろ過して除去し、EtAc(80 L)で洗浄した。洗浄液はろ液へ添加した。ろ液を376LのEtAcへ戻して蒸留した。蒸留の間に沈殿物が生じた。当該混合物を透明溶液が得られるまで加熱した。その後、当該溶液を-8度で6時間冷却した。冷却工程の間で沈殿物が生じた。１時間撹拌後、原料をろ過して除去し、そして水で洗浄した。50Kgの湿式ファムシクロビルを得た(収率66％)。

本発明は、その好適な態様を言及して発表した。当業者は、本発明の精神及び範囲から離れずに好適な態様において成し得る改変を理解することができる。

図１は結晶固形ファムシクロビルフォームＩのXRDディフラクトグラムを描く。

図２は結晶固形ファムシクロビルフォームIIのXRDディフラクトグラムを描く。

図３は結晶固形ファムシクロビルフォームIII のXRDディフラクトグラムを描く。

Claims

結晶ファムシクロビルの調製方法であって：
a)約40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを提供し；
b)当該ステップa)の湿式結晶形態のファムシクロビルを約30℃から約50℃の温度で乾燥させ、湿式結晶形態のファムシクロビルを獲得し、そして
c)当該ステップb)から得た湿式結晶形態を50℃超の温度で乾燥させ、約1重量％未満の溶媒を含む結晶形態のファムシクロビルを獲得すること、を含んで成る方法。
前記ステップａ）の湿式結晶形態のファムシクロビルが約15−40重量％の溶媒を含み、且つ前記ステップｂ）において得た湿式結晶形態のファムシクロビルが約15重量％未満の溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
前記溶媒が水、C_1-4アルコール類、C_5-8アルカン類、ジイソプロピルエーテル、クラス3溶媒、及びそれらの混合物から成る群から選定される、請求項１に記載の方法。
前記クラス3溶媒が、酢酸、アセトン、1-ブタノール、2-ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3-メチル-1-ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2-メチル-l-プロパノール、ペンタン、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、及び酢酸プロピルから成る群から選定される、請求項３に記載の方法。
前記ステップｂ）における乾燥が、約40℃から約50℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
前記ステップｂ）における乾燥が、約45℃の温度で実施される、請求項５に記載の方法。
前記ステップｃ）の温度が、約50℃超から約80℃の範囲にある、請求項１に記載の方法。
前記ステップｃ）の温度が、約50℃超から約65℃の範囲にある、請求項１に記載の方法。
前記ステップｃ）において得た結晶形態のファムシクロビルを、約50℃超から約80℃の範囲の温度で乾燥させ、約0.5重量％未満の溶媒を含む結晶形態のファムシクロビルを得ることを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
前記ステップｃ）において得た結晶形態ファムシクロビルを、約50℃超から約80℃の範囲の温度で乾燥させ、約0.05重量％未満の溶媒を含む結晶形態のファムシクロビルを得ることを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
前記溶媒が水である、請求項３に記載の方法。
前記ステップｃ）において得た結晶形態のファムシクロビルが、ファムシクロビルフォームＩである、請求項１から１１のいずれか１つに記載の方法。
前記ステップｃ）において得た結晶形態のファムシクロビルが、約10重量％未満の他の結晶形態のファムシクロビルを含むファムシクロビルフォームＩである、請求項１１に記載の方法。
前記ファムシクロビルフォームＩが、約10重量％未満の結晶フォームIIのファムシクロビルを含んで成る、請求項１２に記載の方法。
前記ファムシクロビルフォームＩが、約2重量％未満の他の結晶形態のファムシクロビルを含んで成る、請求項１３に記載の方法。
前記ファムシクロビルフォームＩが、約2重量％未満の結晶フォームIIのファムシクロビルを含んで成る、請求項１５に記載の方法。
ステップａ）に先立ち、洗浄溶媒を有する前記約40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを洗浄することを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
前記洗浄溶媒が水、C_1-4アルコール類、C_5-8アルカン類、ジイソプロピルエーテル、クラス3溶媒、及びそれらの混合物から成る群から選定される、請求項１７に記載の方法。
前記洗浄溶媒が水である、請求項１８に記載の方法。
前記クラス3溶媒が、酢酸、アセトン、1-ブタノール、2-ブタノール、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3-メチル-1-ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2-メチル-l-プロパノール、ペンタン、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、及び酢酸プロピルから成る群から選定される、請求項１８に記載の方法。
ステップａ）に先立ち、前記約40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを洗浄してから得た湿式結晶形態のファムシクロビルが、40重量％超の溶媒を含んで成る、請求項１７に記載の方法。
約25℃から約35℃の温度で40重量％超の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥し、ステップａ）の40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを得ることを更に含んで成る、請求項１から２１のいずれか１つに記載の方法。
a)約40重量％以下の水を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを提供し；
b)約30°Cから約50°Cの温度で、当該湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、約15重量％未満の水を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを獲得し；そして
c)50°C超の温度で、ステップｂ）において得た当該湿式結晶形態を乾燥させ、約1重量％未満の水を含む、結晶フォームＩのファムシクロビルを獲得すること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
a)約25℃から約35℃までの温度で、40重量％超の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥し、40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを獲得することにより、40重量％以下の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを提供し；
b)約30°Cから約50°Cの温度で、ステップａ）において得た当該湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、15重量％未満の溶媒を含む湿式結晶形態のファムシクロビルを獲得し；そして
c)50°C超の温度で、ステップｂ）において得た当該湿式結晶形態のファムシクロビルを乾燥させ、1重量％未満の溶媒を含む、結晶形態のファムシクロビルを獲得すること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
前記溶媒が水であり、且つ前記ステップｃ）において得た結晶形態のファムシクロビルが1重量％未満の水を含むファムシクロビルフォームＩである、請求項２４に記載の方法。
約1重量％未満の溶媒を含む結晶ファムシクロビル。
約0.5重量％未満の溶媒を含む、請求項２６に記載の結晶ファムシクロビル。
約0.05重量％未満の溶媒を含む、請求項２７に記載の結晶ファムシクロビル。
前記結晶形態が、ファムシクロビルフォームＩである、請求項２８に記載の結晶形態。
請求項１に記載の方法により調製した、約1重量％未満の溶媒を含む結晶ファムシクロビル。
請求項９に記載の方法により調製した、約0.5重量％未満の溶媒を含む結晶ファムシクロビル。
請求項１０に記載の方法により調製した、約0.05重量％未満の溶媒を含む結晶ファムシクロビル。
前記溶媒が水であり、且つ前記結晶形態がファムシクロビルフォームＩである、請求項３２に記載の結晶形態。