JP2008174551A - ラベプラゾールナトリウムの結晶形態 - Google Patents

Abstract

【課題】ラベプラゾールナトリウムのより安定な結晶性水和物の提供。
【解決手段】約４．５〜約５．０％の範囲の含水率を有する一水和物結晶形態のラベプラゾールナトリウムのγ型結晶。最も強い回折ピークが、２θで１０．５；１８．０；１８．４；１９．４；２１．１；２１．７；２２．９；２３．３；２７．１；３１．６±０．２°に見られる。当該結晶は、ラベプラゾールナトリウムを有機非プロトン性極性溶媒に分散し、それを溶解すること；・場合により、結晶性γ型を接種すること；・その溶液を室温で２４時間以上の期間維持することによって製造される。
【選択図】なし

Description

本発明は、ラベプラゾールナトリウムの新規な一水和物結晶形態、その医薬組成物、治療におけるその使用、その製造方法、およびラベプラゾールナトリウムの精製方法におけるその使用に関する。

発明の背景
式：

のラベプラゾールナトリウム、すなわち、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンジルイミダゾール ナトリウム塩は消化性潰瘍の処置に使用される胃酸分泌抑制剤である。

ＥＰ２６８９５６には、エチルエーテルから結晶化して、融点１４０〜１４１℃（分解）を有する白色結晶を得ることによる、ラベプラゾールナトリウムの製造が開示されている。現在まで、ラベプラゾールナトリウムの６つの結晶形態、すなわち、固体の非晶質ラベプラゾールナトリウムから出発して得られる特開２００１−３９９７５号でＩＩ型と呼ばれるもの；国際公開第０３／０８２８５８号でＸ型およびＹ型と呼ばれるもの；および米国特許出願第２００４／０１８０９３５号でＺ型と呼ばれるものが記述されている。国際公開第０３／０８２８５８号はまた、Ｘ型およびＹ型の水和形態に言及しかつ特許請求しているが、その製造について開示も特徴づけもなされていない。最後に、ＥＰ１６７４４６３には、結晶性水和物形態のラベプラゾールナトリウム、特に、２つの等晶形、α型（実質的に、半水和物）およびβ型（実質的に、セスキ水和物）のラベプラゾールナトリウムが開示されている。生物活性化合物の様々な形態、特に多形は、それらの様々なバイオアベイラビリティ、放出時間、および溶解性の故に、治療において、また、吸湿性、流動性、および／または粉末圧縮性などの薬物の様々な物理的形態に付随する物理的諸特性を有利に活用することができるので、製剤製造の製薬技術においての双方で有用であることが知られている。特に、等晶形のα型およびβ型は、低吸湿性に特徴があり、取り扱いおよび貯蔵を容易にしている。

しかしながら、これらの結晶形態の製造は、工業的見地からすると、それらは他の結晶形態またはそれらの混合物に変換され易い点で、むしろ困難である。
したがって、より安定な結晶性水和物形態が必要とされている。

発明の要約
ラベプラゾールナトリウム水和物が、その水和された結晶形態α型およびβ型に加えて、室温でより安定である、本明細書中でγ型と称する結晶性水和物形態でも存在できることをここに見出した。

したがって、本発明は、γ型としての結晶性水和物形態のラベプラゾールナトリウム、その製造方法、その形態を含む医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。

本発明のさらなる目的は、その結晶性水和物γ型を使用することにより、治療用製品に対する規制要件を満たすのに適した品質のラベプラゾールナトリウムを得る、ラベプラゾールナトリウムの精製方法である。

図面および分析方法の簡単な説明
本発明のラベプラゾールナトリウムの結晶性水和物γ型は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、１Ｈ−ＮＭＲ核磁気共鳴分光法、および示差走査熱量分析（ＤＳＣ）により特徴付けられた。化合物の含水率はカールフィッシャー法に従って滴定によって決定された。

Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、粉末および液体用ＡＰＤ２０００θ／θ自動回折計（Ital-Structures）を用いて、以下の操作条件下で記録された：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）、２θの角間隔３〜４０°で、角ステップ０．０３°で１秒間のスキャン。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Varian Mercury ３００分光計で記録された。

ＤＳＣ示差熱図は、Mettler-Toledo示差走査熱量計ＤＳＣ ８２２を用いて、以下の操作条件下にて記録された：アルミニウムカプセル、１０℃／分の昇温で３０〜４００℃の範囲、パージ用ガスとしての窒素下（８０ｍｌ／分）。

発明の詳細な説明
本発明の第１の目的は、結晶性水和物γ型のラベプラゾールナトリウムである。その水和物形態は、約４．５〜約５．０％、好ましくは約４．６〜約４．８％の含水率を有し、そこで、ほぼ一水和物の形態であると確認できる。本明細書中でγ型と称するこのほぼ一水和物の形態は、吸熱ピークが約１５２℃である、実質的に図２で報告するようなＤＳＣ示差熱図、および、最も強い回折ピークが、２θで１０．５；１８．０；１８．４；１９．４；２１．１；２１．７；２２．９；２３．３；２７．１；３１．６±０．２°に見られる、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤスペクトルを有している。

結晶性水和物γ型のラベプラゾールナトリウムは、
・ラベプラゾールナトリウムを有機非プロトン性極性溶媒に分散し、それを溶解してその溶液を提供すること；
・場合により、結晶性γ型を接種すること；
・その溶液を室温で２４時間以上の期間維持すること；および
・得られた固体を回収すること
を含む方法で製造することができる。

この製造は、非プロトン性極性溶媒中のラベプラゾールナトリウム分散液を出発して実施することができる。原料粗ラベプラゾールナトリウムは、例えばＥＰ２６８９５６に開示されているようにして得ることができる。非プロトン性極性溶媒の例は、一般に式ＲＣＯＯＲ’（式中、Ｒは、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）の低級カルボン酸アルキルエステルまたはその混合物である。アルキル基は直鎖状であっても分枝状であってもよい。溶媒の好ましい例は、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソブチル、および酪酸エチルあるいはそれらの二種または三種の混合物である。より好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル、またはそれらの二種の混合物、特に酢酸エチルである。出発溶液中のラベプラゾールナトリウムの濃度は、約２〜約３０ｗ／ｗ％、好ましくは約１５〜約２０ｗ／ｗ％の範囲とすることができる。次いで、分散液の温度を、２０℃を超える温度、好ましくは約３５〜４５℃に上げて、ラベプラゾールナトリウムの溶解を促進する。得られた溶液を室温で２４時間以上、好ましくは約２４〜約４０時間の期間放置し、それによって結晶性水和物形態のラベプラゾールナトリウム塩を分離する。所望ならば、溶液を少量の結晶性γ型で接種して、結晶化を促進することができる。

結晶性γ型は、ろ過または遠心分離などの公知の技法で、好ましくはろ過により回収し、続いて真空下に乾燥することができる。生成物は、使用した溶媒に応じた温度で乾燥される。本発明の開示において使用される「約」なる用語は、およそ１０％程度を意味する。

ラベプラゾールナトリウムの新規な結晶性γ型は、対応するＤＳＣ示差熱図を比較することにより十分理解することができるように、公知の水和物形態α型およびβ型よりも熱力学的に安定である。

ラベプラゾールナトリウム結晶性水和物、特にγ型は、市販のラベプラゾールナトリウムと同様に、胃酸分泌抑制剤として有用であり、したがって、例えば、消化性潰瘍の処置に使用することができる。

本発明の目的は、また、希釈剤および／または担体ならびに、有効成分として、結晶性水和物形態の、特にγ型としてのラベプラゾールナトリウム塩を含む医薬組成物である。この組成物は、所望ならば、有効成分として、さらに公知の形態のラベプラゾールの少なくとも１つを含有することができる。

公知の形態のラベプラゾールは、例えば、米国新規薬物申請（U.S. New Drug Application）（ＮＤＡ）第０２０９７３号に記載されているようなラベプラゾールナトリウム塩の形態、ならびに特開２００１−３９９７５号、国際公開第０３／０８２８５８号、米国特許出願第２００４／０１８０９３５号、およびＥＰ１６７４４６３に開示されているものである。

１種以上の公知の形態のラベプラゾールに対する、結晶性水和物γ型のラベプラゾールナトリウム塩の比は、その物理的および生物的諸特性に応じて選択され、熟練した医師が決定するであろう。

本発明の医薬組成物は、公知の技法に従って、ヒトまたは動物への投与用の様々な剤形で製剤化することができる。製剤の例は、例えば、懸濁剤、乳剤、液剤、カプセル剤、錠剤、糖衣丸剤、または他の公知の剤形である。錠剤、好ましくは遅延放出性の腸溶性コーティング錠剤の場合、単一錠剤中の有効成分の量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲、好ましくは２０ｍｇとすることができる。本発明の方法は、副反応や生成物自体の分解の双方に由来する、ラベプラゾールの合成プロセス中に形成されたすべての不純物から、最終生成物を精製することが可能である。したがって、本発明のさらなる目的は、例えば、ＥＰ２６８９５６に従って得ることができるような粗ラベプラゾールナトリウム塩を、ラベプラゾールナトリウム塩の結晶性γ型に変換し、所望であればその後に、得られた新規な形態を公知の形態のラベプラゾールに変換することを含む、ラベプラゾールナトリウム塩の精製方法である。その方法は、純度９９．９％以上、すなわち、治療用製品としての規制要件を満たすのに適した品質の、特に結晶性水和物の形態としての、好ましくはγ型としての、ラベプラゾールナトリウム塩を提供する。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。

実施例１ ラベプラゾールγ型の調製
ラベプラゾールナトリウム塩（非晶質）１００ｇを、約２５℃で、酢酸エチル４５０ｍｌに溶解した。この溶液を、約２５℃に保持し、飽和重炭酸ナトリウム溶液８ｍｌを加えた。混合物に、少量のγ型を接種し、その後、撹拌下、約２５℃に２５時間保持した。得られた白色固体を吸引ろ過し、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄し、４５℃で真空下に乾燥した。得られた生成物は、実質的に図１で報告するようなＸＲＰＤスペクトルおよび実質的に図２で報告するようなＤＳＣ示差熱図を有しており、その化合物が結晶性であることを示した。カールフィッシャー法に従って測定された化合物の含水率は、約４．５〜４．７％であった。

実施例２ ラベプラゾールγ型の調製
ラベプラゾールナトリウム塩（非晶質）１００ｇを、約２５℃で、酢酸エチル４５０ｍｌに溶解した。この溶液を、約２５℃に保持し、飽和重炭酸ナトリウム溶液８ｍｌを加えた。混合物を、撹拌下、約２５℃に２５時間保持した。得られた白色固体を吸引ろ過し、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄し、４５℃で真空下に乾燥した。得られた生成物は、実施例１で得られた生成物と同じ物理特性を有していた。

ラベプラゾールナトリウムγ型のＸＲＰＤスペクトル。 ラベプラゾールナトリウムγ型のＤＳＣ示差熱図。

Claims (10)

1. 約４．５〜約５．０％の範囲の含水率を有する一水和物結晶形態のラベプラゾールナトリウム、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンジルイミダゾール ナトリウム塩。
2. 含水率が約４．６〜約４．８％の範囲である、請求項１に記載のラベプラゾールナトリウム。
3. 実質的に図２で報告するようなＤＳＣ示差熱図を有する、請求項１または２に記載のラベプラゾールナトリウム。
4. 最も強い回折ピークが、２θで１０．５；１８．０；１８．４；１９．４；２１．１；２１．７；２２．９；２３．３；２７．１；３１．６±０．２°に見られる、請求項３に記載のラベプラゾールナトリウム。
5. 実質的に図１で報告するようなＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項４に記載のラベプラゾールナトリウム。
6. 希釈剤および／または担体ならびに、有効成分として、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性水和物形態のラベプラゾール；さらに、所望ならば、公知の形態のラベプラゾールの少なくとも一つを含む、医薬組成物。
7. 請求項１に記載の結晶性水和物形態のラベプラゾールの製造方法であって、
   ・ラベプラゾールナトリウムを有機非プロトン性極性溶媒に分散し、それを溶解すること；
   ・場合により、結晶性γ型を接種すること；
   ・その溶液を室温で２４時間以上の期間維持すること；および
   ・得られた固体を回収すること
   を含む方法。
8. 溶媒が、式ＲＣＯＯＲ’（式中、Ｒは、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）で表されるカルボン酸アルキルエステルであり；ラベプラゾールナトリウムの溶解が２０℃を超える温度で行われる、請求項７に記載の方法。
9. 出発溶液中のラベプラゾールナトリウムの濃度が約１５〜約２０ｗ／ｗ％の範囲であり；かつ、その溶液を室温で約２４〜約４０時間の期間放置する、請求項７に記載の方法。
10. ラベプラゾールナトリウム塩の精製方法であって、粗ラベプラゾールナトリウム塩を請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性水和物形態のラベプラゾールナトリウム塩に変換し；さらに、所望ならば、得られた形態を公知の形態のラベプラゾールに変換することを含む方法。

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