KR20120080119A - 결정성 베포타스틴 헤미나파디실레이트 신규염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents
결정성 베포타스틴 헤미나파디실레이트 신규염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 결정형의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산 헤미나파디실레이트 신규 염과 그 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 (II)의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산과 하기 화학식(III)의 1.5-나프탈렌디술폰산(1.5-Naphthalenedisulfonic acid) 을 반응시켜서 충분한 안정성이 확보된 결정성 산부가염인 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 결정형의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜] 메톡시]피페리디노- 부탄산 헤미나파디실레이트 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식 (II)의 베포타스틴과 화학식(III)의 나프탈렌-1.5-디술폰산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 충분한 안정성이 확보되고 비흡습성이고 광학적으로 매우 안정한 화학식(I)의 결정형의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜] 메톡시]피페리디노- 부탄산 헤미나파디실레이트 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 공지된 베포타스틴 베실레이트 혹은 벤조산보다 비흡습성이고 안정성이 확보되었으며 광학적으로 안정한 물질임을 특징으로 한다.
상기 화학식(II)로 표시되는 베포타스틴(bepotastine)은 화학명이 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜] 메톡시]피페리디노 부탄산이며, 강력한 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성을 나타낸다. 베포타스틴 산부가염은 미국특허 제4929638호, 유럽특허 제335586, 949260호 등에 기술되여 있으며, 특히, 일본 공개특허 평 2-25465호는 베포타스틴을 라세믹체 화합물로서 최초로 개시하였으며 일본 특허 공개 제2000-198784호에는 라세믹체 화합물를 광학활성 프로피온산 화합물 또는 광학활성 N-아실-아미노산을 작용시키고 생성된 2 종의 부분입체 이성질체 염을 용해도 차에 의해 분리하여 얻은 광학활성 베포타스틴 벤젠설폰산 또는 벤조산과 염 형성 반응을 시켜 광학활성 피페리딘 화합물(I)의 벤젠설폰산 염 또는 벤조산 염을 기술하고 있다
약학적으로 베포타스틴은 유리 염기형태 (free form) 인 것이 유용하지만 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용가능한 산과의 산부가염 형태로 투여되고 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 1) 우수한 용해도. 2) 뛰어난 안정성. 3) 비 흡습성. 4) 정제제형으로서의 가공의 용이성 등과 같은 네가지 물리화학적 기준을 충족시켜야 한다.
약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 상기한 네가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려운 것이 사실이다.
상기 라세미체 화합물의 제약학적 허용가능한 산부가염으로서 일본 공개특허 제 2000-198784호에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 초산, 프로피온산, 2-옥소푸로판산, 말론산, 호박산, 말레인산, 및 푸마르산등의 유기산을 이용하여 베포타스틴 산부가염을 제조한 예가 개시되어 있다.
그러나 기존의 베포타스틴 산부가염의 대다수가 유상물, 시럽 또는 흡습성의 결정형으로서 얻어졌다.
비교적 안정하고 비흡습성인 결정형으로 알려진 베포타스틴 염으로서는 일본특허공개 제 2000-198784호에 개시된 벤젠술폰산염과 벤조산을 들 수가 있다.
현재 일본의 타나베에서 시판하고 있는 타리온은 베포타스틴 벤젠술폰산염을 유효성분으로 포함하는 항히스타민제 약제이다.
그러나 베포타스틴 벤젠술폰산염도 충분히 안정하지 않는 것으로 나타났다.
예를 들어 베포타스틴 벤젠술폰산염을 통상적인 가속시험조건 (40℃, 75% 상대습도)에 노출시키는 경우 R배열의 이성체 및 분해물이 생성됨이 관찰되었다.
또한 일본특허공개 제 2001-261553호는 베포타스틴을 통상 이 분야에서 범용되는 부형제와 결합제등의 첨가제를 이용하여 제제화할 경우 첨가제중의 수분에 의하여 S-배열의 베포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성체로 라세미화 되어버리므로 베포타스틴을 높은 광학순도로 확보하는 것 이외에 라세미화가 일어나지 않는 제제가 요구된다고 기술하고 있다.
따라서 제형화공정은 물론 보관및 유통기간중 고온, 고습 등의 다양한조건하에서도 광학순도를 유지할 수 있는 베포타스틴의 고형제가 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염의 결정형이 비흡습성이면서 물리화학적 안정성이 우수하여 약학조성물에 유용하게 사용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[문헌1] 일본특허공개 평 2-25465(우베인더스트리 리미티드)1990,1.26
[문헌2]일본공개특허제2000-198784호(우베인더스트리리미티드, 타나베세이야쿠 컴퍼니리미티드)2000. 7.18
[문헌3] 일본특허공개 제 2001-261553호 (타나베 세이야쿠 컴퍼니리미티드,우베인더스트리리미티드)2001,9.26
따라서 본 발명의 목적은 약제학적 조건에서 안정성이 우수하고 비흡습성인 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염의 결정형, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기목적을 달성하기 위해서 본 발명은 하기 화학식(I)의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산 헤미나파디실레이트 신규염의 결정형을 제공한다.
본 발명의 결정형의 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염은 비흡숩성이면서 안정성, 특히 광학안정성이 우수한 것을 특징으로 한다.
이의 결정형태는 CuKa 광원으로 조사된 XRPD 스펙트럼에서 나타난 특징적인 2세타(2 theta, 2θ) 회절각 피크, 각 회절각에 따른 상대적인 피크강도 및 결정면간의 거리등에 의하여 특징되어 진다.
구체적으로 본 발명의 실시예에 따른 결정형의 베포스타틴 헤미나파디실레이트는 XRPD에서 11%이상의 상대강도(I/I。: I는 각 피크의 강도; I。는 가장 큰 피크의 강도)를 가지는 피크가 6.17, 10.15, 10.78, 11.77, 12.3, 13.2, 13.8, 14.16, 14.49, 15.32, 15.75, 16.14, 16.83, 17.3, 17.61, 18.29, 19.34, 20.29, 20.7, 21.02, 21.51, 21.76, 22.67, 23.20, 23.96, 24.29, 24,71, 25.17, 25.66, 26.45, 26.84, 27.75, 28.09, 28.46, 28.89,29.63, 31.07, 31.66, 32.62, 33.41, 33.96, 34.92, 35.53, 36.59, 37.34, 37.76, 39.10 의 회절각에서(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다(도 1 참조).
한편 본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염의 제조방법을 포함하는 바, 그 제조 방법은 다음 [반응식 1] 에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식(II)의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산과 다음 화학식(III)의 나프탈렌-1.5-디술폰산을 반응시켜 충분한 안정성이 확보된 결정형 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염을 제조하는 것으로 구성된다.
반응식 1
상기반응식(1) 로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면
1) 화학식(II)의 베포타스틴을 용해하는 단계;
2) 화학식(III)의 나프탈렌-1.5-디술폰산을 용해시킨 후 상기 베포타스틴 용액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
3) 상기혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과 세척 및 건조시켜 결정성 산부가 염을 형성하는 단계로 구성된다.
본 발명에 따른 베포타스틴 결정성 산부가염은 상기화학식 2로 표시되는 베포타스틴 함유 용액내에 나프탈렌-1.5-디술폰산을 첨가하여 제조하며 각 제조단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
1) 반응액내 베포타스틴의 농도조절이 중요한바 결정화를 효율적으로 촉진하기 위해서는 베포타스틴의 농도를 10-30% 중량범위로 조절하여 사용하는 것이 바람직하다.
2) 베포타스틴 함유 반응액에 산을 첨가하는 과정으로서 나프탈렌-1.5-디술폰산은 베포타스틴에 대해 0.4 내지 0.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
3) 결정성 산부가염 형성 단계로서 반응은 -10~30℃ 온도범위에서 수행한다.
제조방법을 좀 더 상세히 설명하면 화학식(I)의 베포타스틴 헤미나파디실레이트 무수물 결정형은 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 에틸에테르, 이소푸로필에테르, 및 테트라하이드로푸란군으로 구성된 군에서 선택된 1종이상의 용매중에서 화학식(II)의 베포타스틴과 화학식(III)의 나프탈렌-1.5-디술폰산을 1: 0.5 내지 1: 0.4 몰비로 반응시켜 결정화함으로서 제조할 수 있고, 필요에 따라 수득한 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염을 상기의 용매중에서 재결정화 할 수 있다
이와 같이 수득된 화학식(I)의 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염은 99.5% 이상의 높은 광학순도를 갖는 비흡습성의 결정형으로서 종래의 베포타스틴 술폰산염에 비하여 광학적 안정성이 우수하고 이를 포함하는 약학조성물은 고온, 고습 등의 다양한 조건하에서도 높은 광학순도를 유지할 수 있으므로 유통 및 보관에 유리하여 장기간 높은 순도를 유지할 수 있다.
이상에서 설명한 바를, 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의하여 얻어진 화학식 (I)의 신규의 베포타스틴 헤미나파디실레이트 염은 99.5% 이상의 높은 광학순도를 갖는 비흡습성의 결정형으로서 종래의 베포타스틴 술폰산염에 비하여 광학적 안정성이 매우 우수하고 이를 포함하는 약학조성물은 고온, 고습등의 다양한 조건하에서도 높은 광학순도를 유지할 수 있으므로 유통및 보관에 유리하여 장기간 높은 순도를 유지할 수 있다.
도 1은 본 발명의 베포타스틴 헤미나파디실레이트 무수물 결정형의 X-선 분말회절분석(X-ray Powder Diffraction: XRPD) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
실시예 1
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 초산에틸 25ml에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5g을 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 30ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 30ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 5.0g 을 얻는다.
녹는점 : 154-160℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (12 H), 2.3 - 2.6 ( 8 H), 2.4 - 2.8
(8 H ) , 3. 5 ( 2 H), 5.45 (2H), 7.0-7.2 (9H),
7.2 - 7.6 ( 9H), 7.6- 7.8 ( 2 H), 8.5 ( 2 H),
IR (KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
수득된 결정성 분말을 XRPD를 통해 11%이상의 상대강도(다음의 표 1에서 I는 각 피크의 강도; I。는 가증 큰 피크의 강도)를 가지는 피크를 확인한 결과 하기 표 1과 같은 결과를 얻었다.
| 2θ(±0.2) | d | I/I o | 2θ(±0.2) | d | I/I o |
| 6.17 | 14.3 | 27.3 | 23.20 | 3.83 | 12.9 |
| 10.15 | 8.70 | 18.6 | 23.96 | 3.71 | 37.3 |
| 10.78 | 8.20 | 15.1 | 24.29 | 3.66 | 24.1 |
| 11.77 | 7.50 | 22.9 | 24.71 | 3.6 | 46.5 |
| 12.30 | 7.19 | 61.4 | 25.17 | 3.54 | 15.0 |
| 13.21 | 6.70 | 42.8 | 25.66 | 3.47 | 31.3 |
| 13.80 | 6.41 | 16.8 | 26.45 | 3.37 | 30.6 |
| 14.16 | 6.25 | 54.9 | 26.84 | 3.32 | 15.8 |
| 14.49 | 6.11 | 20.9 | 27.75 | 3.21 | 27.2 |
| 15.32 | 5.78 | 56.0 | 28.01 | 3.17 | 24.4 |
| 15.75 | 5.62 | 38.7 | 28.46 | 3.13 | 16.2 |
| 16.14 | 5.49 | 14.6 | 28.89 | 3.09 | 25.0 |
| 16.83 | 5.26 | 49.0 | 29.63 | 3.01 | 17.8 |
| 17.30 | 5.12 | 26.3 | 31.07 | 2.88 | 16.9 |
| 17.61 | 5.03 | 18.9 | 31.66 | 2.82 | 14.6 |
| 18.29 | 4.85 | 54.4 | 32.62 | 2.74 | 14.7 |
| 19.34 | 4.59 | 60.8 | 33.41 | 2.68 | 12.8 |
| 20.29 | 4.37 | 42.3 | 33.96 | 2.64 | 14.7 |
| 20.70 | 4.29 | 43.8 | 34.92 | 2.57 | 14.0 |
| 21.02 | 4.22 | 36.1 | 35.53 | 2.52 | 11.6 |
| 21.51 | 4.13 | 100 | 36.59 | 2.45 | 12.0 |
| 21.76 | 4.08 | 46.1 | 37.34 | 2.41 | 12.7 |
| 22.67 | 3.92 | 62.4 | 39.10 | 2.30 | 14.0 |
| 2θ : 회절각, d : 결정면간의 거리, I/Io : 피크의 상대강도 | |||||
실시예 2
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 테트라하이드로푸란 30ml에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5g을 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 25ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 50ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 4.5 g 을 얻는다.
녹는점 : 154-160℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (12 H), 2.3 - 2.6 (8H), 2.4 - 2.8
(8H), 3. 5(2H), 5.45 (2H), 7.0-7.2 (9H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6 - 7.8 (2H), 8.5 (2H),
IR (KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 3
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 아세토니트릴 60ml 에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5g을 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이 용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 60ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 초산에틸 100ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 5.2g을 얻는다.
녹는점 : 154-160℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (12H), 2.3 - 2.6 (8H), 2.4 _ 2.8
(8H) , 3. 5(2H), 5.45(2H), 7.0-7.2(9H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6- 7.8(2H), 8.5 (2H),
IR (KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 4
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 디옥산 100ml 에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5g을 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 4.4 g 을 얻는다.
녹는점 : 154-160℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.2 (12H), 2.3 - 2.6 (8H), 2.4 _ 2.8
(8H) , 3. 5 (2H), 5.45(2H), 7.0-7.2(9H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6- 7.8(2H), 8.5(2H),
IR(KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 5
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 아세톤 100ml 에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5g을 물 20ml에 녹여 상기용액에 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 60ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 50ml을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 5.1g을 얻는다.
녹는점 : 154-160℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2(12H), 2.3 - 2.6(8H), 2.4 - 2.8
(8H), 3.5(2H), 5.45(2H), 7.0-7.2(9H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6- 7.8(2H), 8.5(2H),
IR (KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 6
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 메탄올 60ml 에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5 g을 물 10ml에 녹인 후 상기용액에 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 60ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 5.15g을 얻는다.
녹는점 : 154-160℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.2(12H), 2.3 - 2.6(8H), 2.4 _ 2.8
(8H), 3.5(2H), 5.45(2H), 7.0-7.2(9H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6- 7.8(2H), 8.5(2H),
IR (KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 7
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 디옥산 100ml 에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5g을 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 4.4g을 얻는다.
녹는점 : 524-160℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8 - 2.2(12H), 2.3 - 2.6(8H), 2.4 _ 2.8
(8H), 3.5(2H), 5.45(2H), 7.0-7.2(9H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6 - 7.8(2H), 8.5(2H),
IR(KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 8
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 아세톤 100ml 에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5g을 물 20ml에 녹여 상기용액에 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 60ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 50ml을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 5.1g을 얻는다.
녹는점 : 154-160℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.2(12H), 2.3 - 2.6(8H), 2.4 _ 2.8
(8H), 3.5(2H), 5.45(2H), 7.0 - 7.2(9H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6 - 7.8(2H), 8.5(2H),
IR(KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 9
(S)-베포타스틴 헤미나파디실레이트염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 메탄올 60ml 에 가해 용해한 후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.5g을 물 10 ml에 녹인 후 상기용액에 가하고 균일용액으로 만든다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 60ml을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 5.15g을 얻는다.
녹는점 : 154-160℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8 - 2.2(12H), 2.3 - 2.6(8H), 2.4 - 2.8
(8H), 3.5(2H), 5.45(2H), 7.0 - 7.2(9H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6 - 7.8(2H), 8.5(2H),
IR(KBr) : 3430cm- , 1720cm-, 1590cm-, 1190cm-
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 2 내지 9에서 제조된 결정들도 실시예1에서와 같은 XRPD강도를 가진다.
실시예 10
(S)-베포타스틴 벤젠 술폰산염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 초산에틸 260ml에 가해 용해한 후 벤젠술폰산 1 수화물 2g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이 용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 하룻밤 교반한다. 다시 감암에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 상기 목적 화합물 3g을 얻는다.
녹는점 : 159-163℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8 - 2.2(6H), 2.3 - 2.6(4H), 2.4 - 2.8
(4H), 3.5(1H), 5.45(1H), 7.0 - 7.2(2H),
7.2 - 7.6(9H), 7.6 - 7.8(1H), 8.5(1H),
시험예 1
시판중인 베포타스틴 벤젠설폰산염과 본 발명의 베포타스틴 헤미나파디실레이트염을 40℃ 및 상대습도 75%의 조건하에 28일간 방치한 후 3일, 7일, 15일, 21일 및 28일째에 각각의 수분함량을 측정하여 칼피셔법으로 흡습성을 각각 측정하여 비교하였다. 그 결과는 다음의 표 2와 같다.
| 베포타스틴 염 | 수분함량 | |||||
| 초기 | 3일 | 7일 | 15일 | 21일 | 28일 | |
| 베포타스틴 벤젠설폰산염 | 0.4 | 0.7 | 0.8 | 0.8 | 0.9 | 0.9 |
| 베포타스틴 헤미나파디실레이트염 |
0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.06 | 0.06 | 0.07 |
상기의 표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 베포타스틴 헤미나파디실레이트염은 공지의 베포타스틴 벤젠설폰산염에 비하여, 그 흡습성이 극히 낮으며, 경시적으로도 그 변화가 거의 없는 안정한 물질임이 확인되었다.
제제실시예 1
베포타스틴 정제의 제조
베포타스틴 헤미나파디실레이트염 17.0mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 12.0mg
유당 60.0mg
폴리에틸렌글리콜 10.0mg
콜로이드성 이산화규소 1.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 104.5mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 건식 또는 습식 타정하여 정제를 제조하였다.
제제실시예 2
베포타스틴 정제의 제조
베포타스틴 헤미나파디실레이트염 17.0mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 40.0mg
D-만니톨 20.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 25mg
프탈산히드록시프로필셀룰로오스 15mg
탈크 2.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 123.5mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 정제를 제조하였다.
제제실시예 3
베포타스틴 정제의 제조
베포타스틴 헤미나파디실레이트염 17.0mg
(베포타스틴으로 10mg)
에틸올레이트 12.0mg
유당 60.0mg
폴리에틸렌글리콜 10.0mg
콜로이드성 이산화규소 1.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 104.5mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 건식 또는 습식 타정하여 정제를 제조하였다.
제제실시예 4
베포타스틴 정제의 제조
베포타스틴 헤미나파디실레이트염 17.0mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 40.0mg
D-만니톨 20.0mg
프로필렌글리콜 25mg
프탈산히드록시프로필셀룰로오스 15mg
탈크 2.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 123.5mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
Claims (7)
- 하기화학식 (I)의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산(I) 헤미나파디실레이트 신규 염.
- 제 1항에 있어서, (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산(I) 헤미나파디실레이트 염이 XRPD에서 11%이상의 상대강도(I/I。: I는 각 피크의 강도; I。는 가장 큰 피크의 강도)를 가지는 피크가 6.17, 10.15, 10.78, 11.77, 12.3, 13.2, 13.8, 14.16, 14.49, 15.32, 15.75, 16.14, 16.83, 17.3, 17.61, 18.29, 19.34, 20.29, 20.7, 21.02, 21.51, 21.76, 22.67, 23.20, 23.96, 24.29, 24,71, 25.17, 25.66, 26.45, 26.84, 27.75, 28.09, 28.46, 28.89,29.63, 31.07, 31.66, 32.62, 33.41, 33.96, 34.92, 35.53, 36.59, 37.34, 37.76, 39.10 의 회절각에서(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 가지는 결정형 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산(I) 헤미나파디실레이트 신규 염.
- 하기 화학식 (II)의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산을 하기 화학식(III)의 나프탈렌-1,5-디슬폰산을 반응시켜서 하기 화학식(I)의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산(I) 헤미나파디실레이트를 제조하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 베포타스틴의 농도가 10~30%(w/w)의 중량범위내의 용액에 나프탈렌-1.5-디술폰산을 베포타스틴에 대해 0.4 내지 0.5 당량을 사용하고, 결정성 산부가염 형성 단계로서 반응은 -10~30℃ 의 온도범위에서 수행하여 화학식(I)의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산(I) 헤미나파디실레이트를 제조하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 베포타스틴 헤미나파디실레이트 무수물 결정형은 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 에틸에테르, 이소푸로필에테르, 및 테트라하이드로푸란군으로 구성된 군에서 선택된 1 종이상의 용매중에서 베포타스틴과 나프탈렌-1.5-디술폰산을 1: 0.5 내지 1: 0.4 몰비로 반응시켜 결정화함을 특징으로 하는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산(I) 헤미나파디실레이트를 제조하는 방법.
- 제 1항 또는 2항의 신규의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산(I) 헤미나파디실레이트 신규 염을 활성성분으로 함유하는 의약조성물.
- 제 6항에 있어서, 의약조성물이 정제, 캡슐제, 산제에서 선택된 경구용 제제인 의약조성물.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| KR1020110105049A KR20120080119A (ko) | 2011-01-06 | 2011-10-14 | 결정성 베포타스틴 헤미나파디실레이트 신규염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
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-
2011
- 2011-10-14 KR KR1020110105049A patent/KR20120080119A/ko not_active Application Discontinuation
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