KR20110087876A - 베포타스틴 1，5―나프탈렌디술폰산염 결정 - Google Patents

베포타스틴 1，5―나프탈렌디술폰산염 결정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 1,5-나프탈렌디술폰산염(베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염) 결정, 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염 결정은 비흡습성이고 광학적으로 안정하므로, 항히스타민 또는 항알러지용 약학조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

베포타스틴 1，5―나프탈렌디술폰산염 결정{Crystalline Bepotastine 1,5-naphthalenedisulfonate salt}
본 발명은 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염 결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물에 관한 것이다.
베포타스틴(Bepotastine)은 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산으로, 하기 [화학식 2]와 같은 구조식을 가지며, 경구투여 후 빠른 효과를 보이면서 약물상호작용이 적고, 졸음과 부정맥 등의 부작용이 없는 선택적인 항히스타민제이다.
Figure pat00001
이의 라세미체는 일본특허공개 평2-25465호에 최초로 개시되었으며, 이에는 라세미체 화합물의 제약학적 허용가능한 산부가염으로서 염산, 브롬화 수소산 등의 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산등의 무기산, 초산, 프로피온산, 2-옥소프로판산(피루믹산), 말론산, 숙신산(호박산), 말레인산 및 푸마르산 등의 유기산이 예시되어 있다.
한편, 일본특허공개 평10-237070호에는 상기 [화학식 2]와 같은 S-배열의 메포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성질체에 비해 약리활성이 훨씬 우수하다고 기재되어 있다. 그러나, [화학식 2]의 베포타스틴은 결정성이 매우 좋지 않은 화합물로서 통상 시럽으로 수득되기 때문에 고도의 품질 확보 및 유지가 어려워 이를 직접 의약품으로 사용하는데 제한이 있다. 즉, 예를 들어, 일본 특허공개 제 2001-261553호에는 베포타스틴을 통상적인 부형제 및 결합제 응의 첨가제와 함께 제제화 할 경우, 첨가제 중의 수분에 의하여 S-배열의 베포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성질체로 라세미화가 일어나므로 베포타스틴을 높은 광학 순도로 확보하는 것이 필요하며, 또한 라세미화가 일어나지 않는 제제가 요구된다고 기재되어 있다. 이에 따라 현재 일본에서 시판되고 있는 타리온R(TalionR)은 베포타스틴 벤젠설폰산염을 유효성분으로 판매되고 있다.
한편, 의약품 분야에서 약리활성성분은 장기간 보관 중에 고순도의 품질을 확보하고 화학적으로 안전한 특성을 가져야한다. 특히, 약리 활성성분이 광학 이성질체 중의 하나로 구성될 경우 광학적 안정성이 확보, 유지되어야 한다. 이러한 활성성분의 물리화학적 안전성은 의약품의 보관기간 내내 유지되어야 하는데, 이는 통상 활성성분 자체의 고형성에 크게 좌우되며, 일반적으로 비흡습성의 결정질 형태가 매우 바람직하다.
이에 본 발명자들은 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 결정이 비흡습성이면서 물리화학적 안정성이 우수하여 약학 조성물에 유용하게 사용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제학적 조건에서 안정성이 우수하고 비흡성성인 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 결정, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 [화학식 1]의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 1,5-나프탈렌디술폰산염 결정(베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염 결정)을 제공한다.
Figure pat00002
본 발명의 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염 결정 형태는 CuKα 광원으로 조사된 XRPD 스펙트럼에서 나타난 특징적인 2쎄타(2θ) 회절각 피크, 각 회절각에 따른 상대적인 피크강도 및 결정면간의 거리 등에 의해 특징지어진다.
본 발명에 따른 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 결정은 XRPD에서 15% 이상의 상대강도(I/I0: I는 각 피크의 강도; I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 8.18, 9.74, 10.82, 11.38, 13.62, 14.14, 16.12, 16.56, 17.28, 18.42, 19.08, 19.46, 20.88, 21.64, 22.54, 22.98, 24.74, 25.20, 25.54, 26.70, 28.32, 28.78, 29.60의 회절각에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다. 여기서, 2θ회절각은 2θ± 0.2 정도의 오차를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 베포타스틴(Bepotastine) 및 1,5-나프탈렌디술폰산을 유기용매하에서 반응시켜 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산 결정을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에서, 베포타스틴은 공지된 방법에 따라 제조한 것일 수 있으며(예를 들어, 일본특허공개 평 10-237070호), 또는 시중에 판매되는 것을 사용할 수 있다. 또한, 1,5-나프탈렌디술폰산염 역시 시중에 서 판매되는 것을 사용할 수 있으며, 1,5-나프탈렌디술폰산염은 4수화물과 같이 수화된 상태의 것을 사용할 수도 있다.
본 발명의 제조방법에서, 유기용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케돈 메틸 이소부틸케톤, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 및 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜로 구성된 군에서 선택할 수 있으며, 아세토니트릴과 알코올이 보다 바람직하고, 에탄올이 가장바람직하다. 유기용매의 사용량은 베포타스틴의 사용 1g 대비 1 내지 5ml가 바람직하며, 5 내지 20ml가 보다 더 바람직하며, 10ml가 가장바람직하다.
본 발명의 제조방법에서, 베포타스틴 및 1,5-나프탄렌디술폰산의 사용량은 1: 0.9 내지 1.2 몰 당량이 바람직하며, 시료의 경제성상 1: 1 몰당량이 보다 더 바람직하다. 나프탈렌 술폰산은 2가산이므로 처음에는 0.5당량을 가하여 실험한 결과 예상과는 달리 술폰산기가 두 개 있음에도 불구하고 1:1 몰비로 염이 생성된다는 것을 확인할 수 있었다. 이에 따라 1당량을 넣고 실험했을 때 가장 좋은 수율을 얻을 수 있었다.
본 발명의 제조방법에서, 반응온도는 0℃ 내지 반응용매의 환류온도 범위내가 바람직하며, 40 내지 80℃가 보다 바람직하며, 반응용매가 에탄올인 경우 60 ℃ 내지 70℃가 보다 더 바람직하다. 반응시간은 20분 내지 12시간이 바람직하나, 반응온도 및 반응용매에 따라 달라 질 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 본 발명의 상기 제조방법에서 재결정단계를 추가하여 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산 결정을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법에서 재결정용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 및 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜로 구성된 군에서 선택할 수 있으며, 아세토니트릴이 바람직하다. 재결정의 온도는 0 내지 40℃에서 이루어질 수 있으나, 실온이 보다 더 바람직하다. 또한 재결정은 교반하거나 방치하여 수행할 수 있으나, 교반하는 것이 보다 바람직하다.
또한 본 발명은 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산 결정을 유효성분으로 함유한 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 의약조성물은 공지의 항히스타민제 또는 항알러지제를 추가로 1종 이상을 함유할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 이러한 제제화 방법은 예를 들어, Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA 등에 개시되어 있는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본발명의 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염을 포유류에 투여하여 알레르기의 증상 완화, 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 용어, “투여”는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 내피 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강내 투여, 경막내 투여될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 의약 조성물은 일일 1회 또는 일정한 시간 간격을 두고 일일 2회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 투여량은 0.1 내지 100mg/kg/day 이며, 이는 환자의 중증, 나이, 성별 등에 따라 변화될 수 있다.
또한, 본 발명은 항히스타민제 또는 항알레르기제를 제조하는데 본 발명의 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염을 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 결정은 광학 안정성이 우수할 뿐만 아니라 비흡습성이어서 광학순도 저하에 따른 약리학적 활성의 감소 없이 장기간 보관할 수 있으므로, 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도2는 본 발명의 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.
이하 하기 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예로 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich 사, Alfa Aesar 사, Acros 사 또는 Cambridge Isotope Labortories사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR데이터는 Unity 400 (Varian 사) 기계로 측정한 값이며, 녹는점 데이터는 Buch사의 melting point 기계로, XRPD는 RICAKU사의 D/MAX-2500으로 측정한 값이다.
<실시예 1> 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 제조
베포타스틴 100mg을 에탄올 0.5ml에 용해하였다. 1,5-나프탈렌디술폰산 사수화물을 베포타스틴의 사용량의 동 몰량을 에탄올 0.5ml에 녹인 후, 베포타스틴을 녹인 용매에 첨가하였다. 65℃에서 혼합물을 1시간 동안 교반하여 결정이 석출되기 시작하면 실온으로 냉각하고 감압농축하여 겔형태의 잔사를 얻었다. 이에 아세토니트릴 1ml를 가하고 실온에서 18시간 동안 교반하여 결정이 석출되면 감압 여과하고 8시간동안, 30℃에서 진공 건조하였다. 그 결과 미백색의 결정성 분말 표제화합물 50mg을 수득하였다.
융점 : 230~233℃
(220℃ 까지는 10℃/min로 온도를 상승시키고, 220℃ 이상부터는 1℃/min으로 상승시켜 융점을 측정하였다)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) : 9.34(d, 1H), 8.86(d, 2H), 8.67(dd, 1H), 8.19(q, 1H), 7.93(d, 2H), 7.843~7.743(m, 1H), 7.667~7.606(m, 1H), 7.498~7.389(m, 6H), 5.94(d, 1H), 3.76(s, 1H), 3.60(m, 1H), 3.43(d, 1H), 3.30(d, 1H), 3.154~3.060(m, 2H), 2.96(m, 1H), 2.85(q, 1H), 2.29(q, 2H), 2.188~2.031(m, 2H), 1.84~1.75(m, 4H)
제조된 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염의 1H-NMR 확인 결과 1분자의 베포타스틴과 1분자의 1,5-나프탈렌디술폰산의 염이었고 스펙트럼에서 베포타스틴의 피리딘기와 피페리딘기가 강한장으로 이동한 것을 확인하였다.
수득된 결정성 분말을 XRPD를 통해 15%이상의 상대강도(I/I0: I는 각 피크의 강도; I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과 하기 [표 1]과 같은 결과를 얻었다.
[표 1]
Figure pat00003

< 실시예 2> 베포타스틴 1,5- 나프탈렌디술폰산염의 제조
베포타스틴 100mg을 아세토니트릴 0.5ml에 용해하였다. 1,5-나프탈렌디술폰산 사수화물을 베포타스틴의 사용량의 동 몰량을 아세토니트릴 0.5ml에 녹인 후, 베포타스틴을 녹인 용매에 첨가하였다. 65℃에서 혼합물을 12시간 동안 교반하여 결정이 석출되기 시작하면 실온으로 냉각하고 결정이 석출되면 감압 여과하고 8시간동안, 30℃에서진공 건조하였다. 그 결과 미백색의 결정성 분말 표제화합물 30mg을 수득하였다.
융점 : 231~233℃ (융점 측정조건은 실시예1과 동일함)
<실험예 1> 가혹조건에서의 광학순도 변화시험
종래의 베포타스틴 베실레이트 결정형과 상기 실시예 1에서 제조한 본 발명에 따른 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염 결정을 60℃ 및 75%상대 습도하에서 노출 또는 밀폐상태로 4주간 방치 후, 광학 순도를 측정하여 이성질체로의 변화정도를 비교하였다.
Figure pat00004

상기 표에서와 같이, 종래의 베포타스틴 베실레이트 결정형의 경우 시험 후에 베포타스틴의 광학상태가 노출상태에서 95.5%, 밀폐상태에서 97.3%로 낮아졌다.
이는 약리학적 효능이 매우 악한 R-배열의 이성질체가 각각 4.5% 및 2.7%씩 증가하였다는 것을 의미한다. 이에 비해, 본 발명에 따른 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염 결정형은 광학순도의 변화가 거의 없음을 알 수 있다.
<실험예 2> 흡습성 실험
종래의 베포타스틴 베실레이트 결정형과 상기 실시예 1 및 2에서 각각 제조된 본 발명에 따른 베포타스틴 1,5-나프탈렌술폰산염 결정형을 40℃ 및 75%상대 습도하에서 4주간 방치 후, 7일, 15일, 21일 및 28일째에 각각 수분 함량을 측정하여 흡습성을 비교하였다.
Figure pat00005
상기 표에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 1,5-나프탈렌디술폰산염은 공지의 벤젠술폰산염에 비하여, 비흡습성을 나타낸다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 1,5-나프탈렌디술폰산염(베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염)의 결정.
    Figure pat00006
  2. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절분광도에서 회절각, 결정면간의 거리 및 상대강도가 하기 표와 같은 것을 특징으로 하는 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산염 결정.
    Figure pat00007
  3. 베포타스틴(Bepotastine) 및 1,5-나프탈렌디술폰산을 유기용매하에서 반응시켜 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산 결정을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 유기용매가 에탄올 또는 아세토니트릴인 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산 결정 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 베포타스틴 및 1,5-나프탄렌디술폰산의 사용량이 1: 0.9 내지 1.2 몰당량인 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산 결정 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 아세토니트릴로 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산을 재결정시키는 것을 추가로 포함하는 베포타스틴 1.5-나프탈렌디술폰산 결정 제조방법.
  7. 베포타스틴 1,5-나프탈렌디술폰산 결정을 유효성분으로 함유한 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물.
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