KR101559296B1 - 베포타스틴 니코틴산염의 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 베포타스틴 니코틴산염 결정형, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 베포타스틴 니코틴산염 결정형은 비흡습성이고 광학적으로 매우 안정한 화합물이다.

Description

베포타스틴 니코틴산염의 결정형 및 이의 제조방법{CRYSTALLINE BEPOTASTINE NICOTINIC ACID AND THE PREPARATION THEREOF}

본 발명은 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜메톡시)]피페리딘-1일]부탄산(베포타스틴) 니코틴산염[화학식 1] 결정형 화합물의 제조방법 및 이를 유효성분으로 이루어지는 약학 조성물에 관한 것이다.

[화학식 1]

하기 [화학식 2]로 표시되는 피페리딘 화합물 또는 그 염은 선택적 히스타민 H1 수용체 길항작용과 인터류킨-5(Interleukin-5)생성을 억제해 코 막힘에 높은 효과를 보이고, 간에서 대사되지 않아 약물상호작용에 대한 우려가 없다는 특징이 있으며, 다년성 알레르기성 비염과 만성두드러기 및 피부질환에 수반된 소양증(습진, 피부염, 피부소양증, 양진) 등에 우수한 치료효과를 가진다고 일본특허공개 평2-25465호에 기재되어 있다. 또한, 하기 [화학식2]로 표시되는 화합물은 제2세대 항히스타민제 중 가장 빠른 효과를 보이며 졸음 및 부정맥 유발 등 부작용을 최소화했으며, 약물 상호작용 가능성이 낮다고 밝혔다.

[화학식 2]

식중, A는 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 페닐기, 또는 알킬 치환 페닐기를 나타낸다.

한편, 광학이성질체간에는 일반적으로 약리 활성 또는 안정성이 상이하고, 단백질 결합율에도 차이가 있다고 알려져 있기 때문에[Pharmacia, 25(4), pp.311~336, 1989] 광학이성질체를 가지는 화합물이 보다 바람직한 의약품으로 제조되기 위해서는 고순도로 광학 분할되어야 하며, 수득된 광학이성질체의 광학 안정성이 확보되고 유지되어야 한다. 또한, 이러한 활성성분은 비흡습성의 결정질 형태이어야 하고, 물리화학적 안정성이 우수해야한다.

더욱이, 일본공개특허 평10-237070호에는 [화학식 3]의 (S)-에스테르의 피페리딘 유도체의 약리 활성이 그의 광학이성질체에 비해 훨씬 우수한 것으로 기재되어있다.

[화학식 3]

그러나 일본공개특허 2001-261553호는 S-배열의 베포타스틴은 흡습성이 크기 때문에 불안정한 화합물이라고 기재하고 있다. 즉, 이 분야에서서 범용되고 있는 부형제나 첨가제등을 이용해서 제제화하면, 첨가제가 흡수한 수분에 의하여 S-배열의 베포타스틴이 R-배열의 이성체로 라세미화되므로 베포타스틴을 고 광학 순도로 확보하는 것이 어렵다. 따라서, 이 특허문헌은 베포타스틴이 라세미화되지 않는 제제의 개발이 요구된다고 역설하고 있다.

이러한 문제를 해결하기 위해 일본공개특허 평10-237070호 및 일본공개특허 2000-198784호에서는 베포타스틴에 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, DL-만델산, 숙신산, L-(+)-젖산, 히벤즈산, 펜디조산, 말산 및 아세트아미도벤조산 등의 산을 이용하여 베포타스틴 산 부가염을 제조하였다. 그러나 위 특허문헌에서, 베포타스틴 산부가물의 대부분은 흡습성 결정형(염산, 브롬화수소산, 황산), 유상물(메탄술폰산), 시럽(푸마르산, 말레산, DL-만델산, 숙신산, 히벤즈산, 펜디조산, 젖산, 말산 및 아세토아미도벤조산) 및 거품상(L-(+)-젖산) 형태로 얻어졌으며, 벤젠술폰산염과 벤조산염 만이 비교적 흡습성이 적고 비교적 물리화학적으로 안정성이 좋은 결정성이 얻어졌다. 이에 따라, 현재 일본 다나베제약에서는 베포타스틴 벤젠술폰산염을 도입한 ‘타리온 정’을 다년성 알레르기성 비염, 만성 두드러기, 피부질환에 수반된 가려움증(습진, 피부염, 피부가려움증, 양진)의 항히스타민제로 판매하고 있다.

그러나, 대한민국공개특허 제10-2009-0061972호에 따르면 베포타스틴 벤젠술폰산염도 통상적인 가속시험조건(온도 : 40℃, 상대습도 : 75%)에 노출할 경우 R-배열의 이성질체 및 분해물이 생성되는 현상이 관찰 되어 충분히 안정하지는 않는 것으로 나타났다. 또한, 실제 본 발명자가 실시한 저장안정성 실험에서도 베포타스틴 벤젠술폰산염은 (R)-이성질체로 전환됨이 관찰되었다.

따라서 다양한 환경에서도 고광학 순도를 유지할 수 있으며, 물리화학적으로 안정한 베포타스틴의 부가염 제조가 요구되는 실정이다.

이에 본 발명자들은, 이 과제 해결을 위하여 다양한 베포타스틴의 부가염 연구를 거듭한 결과 대부분 산부가염들이 결정체가 생성되지 않고 시럽형태로 얻어지나, 베포타스틴 니코틴산염은 결정형이며 비흡습성이면서 높은 광학순도를 유지함을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 고광학 순도를 유지하고, 물리화학적 안정성이 우수하며, 비흡습성인 베포타스틴 니코틴산염의 결정형 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산(베포타스틴) 니코틴산염[화학식 1]의 결정형을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명에서, 베포타스틴 니코틴산염은 무수물 결정형이거나 수화물 결정형일 수 있으며, 무수물 결정형이 보다 더 바람직하다.

또한, 본 발명은 X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 1.5406Å일때, 회절각(2θ±0.2°)로 표시된 피크가 10.0, 12.4, 12.9, 13.2, 14.0, 15.4, 16.1, 18.1, 19.3, 19.9, 20.7, 22.2, 24.1, 25.1, 25.6, 26.8, 28.2, 29.5 및 30.4 나타나는 것을 특징으로 하는 베포타스틴 니코틴산염의 결정형을 제공한다(도 1 참조).

또한, 본 발명의 베포타스틴 니코틴산염 결정형1은 순도가 약99.8%이고, DSC(시차주사열분석)값이 승온 속도가 10℃/min.일 때, 124.0℃인 점에서 흡열피크가 나타나며(도2 참조), 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정법을 통해 포함된 물분자수를 확인해본 결과, 베포타스틴 니코틴산염 결정형1의 수분함량이 0.12%로 무수물임이 확인되었다.

본 발명은 또한, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸에테르, 이소프로필에테르 및 테트라히드로퓨란으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 유기용매 중에서 베포타스틴과 살리실산을 반응시켜 결정화하는 것을 포함하는 베포타스틴 니코틴산염의 결정형의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법에서, 베포타스틴은 시중에서 판매되는 것을 사용하거나 공지된 방법(미국특허 제 6,307,052호)으로 제조하여 사용할 수 있으며, 니코틴산 역시 시중에서 판매되는 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서, 베포타스틴과 니코틴산의 반응몰비는 1: 0.5 내지 3.0일 수 있으며, 시약의 절약, 생성물의 수율향상 및 정제방법의 경제상 1:1.0 내지 2.0인 것이 바람직하며, 1: 1.1 내지 2.0이 보다 더 바람직하며, 1: 1.0 ~1.2인 것이 더욱 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서, 반응용매는 베포타스틴 니코틴산염 형성 반응에 관여하지 않는 용매라면 대부분 사용 가능하며, 예를 들어, 에스테르류(메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등), 니트릴 류(아세토니트릴, 프로피오 니트릴 등), 알코올류(메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 등), 케톤류(아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등), 에테르류(에틸 에테르, 이소프로필에테르 및 테트라히드로퓨란 등) 등이 있다. 바람직하게는 아세톤, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 에탄올, 2-프로판올을 사용하는 것이다. 본 발명에 사용된 용매는 단독으로 사용되는 것이 바람직하나 임의의 용매를 2종류 이상 사용하는 것도 가능하다. 베포타스틴 니코틴산염 생성반응에 사용되는 용매의 사용량은 베포타스틴 1중량에 대하여 0.5~30배 중량부피비(w/v)이며, 바람직하게는 5~20배 중량부피비(w/v)이다.

본 발명의 제조방법에서, 베포타스틴 니코틴산염 생성반응의 온도는 0~70℃이며, 바람직하게는 10~40℃이고, 염을 석출시키는 온도는 -30~40℃이며, 바람직하게는 0~25℃이다.

본 발명의 제조방법에서, 베포타스틴에 니코틴산을 첨가하는 방법은 특별한 제한은 없으나, 용매에 베포타스틴을 넣고 교반하여 용해한 후 니코틴산 고체를 일시에 투입하거나, 고체를 분할 투입 할 수 있으나, 니코틴산을 반응 용매에 녹여서 투입할 수도 있다.

본 발명의 제조방법에서, 생성된 결정은 이 분야의 통상의 방법에 따라 여과하여 세척한 후 건조하여 얻을 수 있다. 필요에 따라, 수득한 베포타스틴 니코틴산염을 상기의 반응 용매 중에서 재결정할 수 있으며, 재결정 용매로 아세토니트릴이 바람직하다.

또한, 본 발명은 베포타스틴 니코틴산염 결정형을 유효성분으로 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에서, 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물은 알러지성 비염(allergic rhinitis), 두드러기(urticaria), 소양증(pruritus) 및 비강 장애(nasal obsrtuction), 피부염 및 습진 등의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 의미한다.

본 발명의 약학조성물은 본 발명의 베포타스틴 니코틴산염에 추가하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 투여를 위해서 상기한 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 공지된 방법(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA, 19th Ed., 1995)을 이용하여 투여 목적 또는 첨가 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.

본 발명의 경구투여용 약학조성물은 유효성분으로 본발명의 베포타스틴 니코틴산염을 조성물 총중량을 기준으로 0.1 내지 95중량%, 바람직하게는 1 내지 70중량%로 함유할 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 베포타스틴의 일일 투여량은 성인 기준 약 5 내지 30㎎/24hrs 이고, 바람직하게는 10 내지 20㎎/24hrs 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.

이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 베포타스틴 니코틴산염의 결정형은 물리화학적 안정성이 우수할 뿐만 아니라 비흡습성이어서 광학 순도 저하에 따른 약리학적 활성의 감소 없이 항히스타민 또는 항알러지용 약제의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 베포타스틴 니코틴산염 결정형의 제조방법은 비교적 공정이 간단하고 높은 수율의 생성물을 제공하므로 경제적이며, 상업적 생산이 가능하다.

도면 1은 본발명에서 제조한 베포타스틴 니코틴산염 결정형의 X-선 분말 회절 분석에 따른 스텍트럼을 나타낸 것이다.
도면 2는 본 발명에서 제조한 베포타스틴 니코틴산염 결정형의 시차주사열량(DSC)의 곡선을 나타낸 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

이하에서 사용된 특별히 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich사제를 사용하였다.

또한, 이하에서 제조된 화합물의 물성을 확인하기 위해 사용한 측정기계, 측정방법 및 측정조건은 다음과 같다.

1) 시차주사열량분석(DSC)

- 모델명(제조사) : DSC Q100 V8.2 Build 268

- 승온속도 : 10℃/min.

- 시료의 사용량 : 5.0mg

2) X-선 분말 회절분광도

- 모델명(제조사) : PANalytical X'Pert PRO

- X-ray source : Tension - 40kV, Current - 30mA

- Source : Fixed Divergence Slit

- Detector : X'clerator

- X선의 광원의 파장 : 1.5406Å

- 시료의 측정 : ‘Zerobackground'위에 시료 0.5g을 올려놓고 ’Gonio' Scan으로 측정

3) 칼-피셔 수분 측정

- 모델명 : Mettler Toledo DL38

- 시료 0.3g을 정확히 달아 측정한다.

4) ¹H-NMR

- 모델명: ¹H NMR(500 MHz)은 Varian Inova 500MHz FT-NMR

- 시료 10mg을 DMSO-d⁶ 에 용해하여 분석한다.

5) HPLC에 의한 광학순도 측정방법

- 모델명 : Jasco UV 2075 plus

- 칼럼 ; ULTRON ES-OVM (4.6 × 150mm)

- 검출기 : UV Detector

- 이동상 : 20mM KH2PO4 : EtOH(9:1(v/v))

- 유속 : 0.5mL/min.

- 검출파장 : 223nm

- Injection volume(미량주입) : 10

베포타스틴은 반응식 1과 같이 미국특허 제 6,307,052호에 기술된 방법을 참고로 하여 제조하였다.

[반응식 1]

[ 제조예 1] (S)-2-[(4- 클로로페닐 )(피페리딘-4- 일옥시 ) 메틸 ]피리딘[ III ]의 제조

2-[(4-클로로페닐)(피페리딘-4-일옥시)메틸]피리딘[I] 89.1g을 에틸아세테이트 370ml에 용해하고 N-아세틸-L-페닐알라닌[II] 36.6g을 가하였다. 이 혼합용액을 50~60℃로 가열하여 맑은 용액이 되게 한 후 천천히 20~25℃로 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 에틸아세테이트 50ml로 세척하였다. 얻어진 결정과 정제수 300ml를 교반하면서 2N 염산 150ml를 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 N-아세틸-L-페닐알라닌을 제거하고 수층에 28% NH₄OH 90ml를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 여기 에틸아세테이트 360ml를 가하여 1시간 동안 교반하고 층분리한 후 유기층을 회수하여 감압농축하여 황갈색 액체의 표제의 화합물 40.5g(수율 45.4%)을 얻었다.

[ 제조예 2] (S)-에틸 4-(4-((4- 클로로페닐 )(피리딘-2-일) 메톡시 )피페리딘-1-일) 부타노에이트 [ IV ]의 제조

제조예1에서 제조한 (S)-2-[(4-클로로페닐)(피페리딘-4-일옥시)메틸]피리딘[III] 40.5g을 아세톤 600ml에 용해하고, 4-브로모부티르산에틸에스테르 31.5g과 탄산칼륨 25.5g을 첨가한 후 65~66℃로 승온하여 7시간 동안 환류반응시켰다. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 천천히 20~25℃로 냉각하여 여과한 후 감압농축하여 연갈색의 표제의 화합물 45.6g(수율 81.7%)을 얻었다.

[ 제조예 3] 베포타스틴의 [V] 제조

제조예2에서 제조한 (S)-에틸 4-(4-((4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시)피페리딘-1-일)부타노에이트[IV] 45.6g을 에탄올 450ml에 용해하고, 정제수 300ml에 용해한 수산화나트륨 18.0g을 가한 후 20~25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 진한 염산 23.3ml를 가하여 중화한 후 에틸아세테이트 700ml를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 층분리한 후 유기층을 감압농축하여 연황색의 베포타스틴 38.1g(수율 90.0%)을 얻었다.

[ 실시예 1] 베포타스틴 니코틴산염의 제조

제조예 3에서 제조한 베포타스틴 10.0g(25.7mmol)을 실온에서 에틸 아세테이트 80ml에 용해하고, 니코틴 2.85g(23.1mmol)을 고체상태로 일시에 첨가하고 24시간 동안 20~25℃에서 교반하였다. 생성된 베포타스틴 니코틴산염 결정을 여과한 후 에틸 아세테이트 30ml로 세척하였다. 얻어진 결정에 아세토니트릴 50ml을 넣고 30분간 환류한 후 10℃까지 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과한 후 아세토니트릴 30ml로 세척 후 35℃에서 8시간 동안 감압(20mmHg)건조하여 백색 결정성 분말의 표제화합물 10.3g(20.1mmol, 수율 87.0%)을 수득하였으며, 이의 물리적 측정값은 다음과 같다.

DSC 융점 : 124.0℃

수분 : 0.12% (칼-피셔 수분 측정법)

광학순도 : 99.8%

선광도 : [α]_D ²⁵ = 5.0 (c=5, 메탄올)

¹H-NMR(DMSO-d⁶,ppm), δ 9.0(s, 1H), 8.7(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(t, 1H), 7.4(m, 4H), 7.2(t, 1H), 5.7(s, 1H), 3.5(bs, 1H), 2.8(bs, 2H), 2.6(bs, 2H), 2.4(bs, 2H), 2.2(t, 2H), 1.9(m, 2H), 1.7(m, 4H)

X-선 분말 회절분광도(XRPD)

[표 1]

Claims (7)

1. X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 1.5406Å일때, 회절각(2θ±0.2°)로 표시된 피크가 10.0, 12.4, 12.9, 13.2, 14.0, 15.4, 16.1, 18.1, 19.3, 19.9, 20.7, 22.2, 24.1, 25.1, 25.6, 26.8, 28.2, 29.5 및 30.4에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산(베포타스틴) 니코틴산염 결정형.
   [화학식 1]
   

   
2. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 무수물 결정형인 베포타스틴 니코틴산염 결정형.
3. 삭제
4. 제2항에 있어서, DSC 값이 승온 속도가 10℃/min.일 때, 124.0℃인 베포타스틴 니코틴산염 결정형.
5. 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸에테르, 이소프로필에테르 및 테트라히드로퓨란으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 유기용매 중에서 베포타스틴과 니코틴산을 반응시켜 결정화하는 것을 포함하는, 제1항의 베포타스틴 니코틴산염 결정형의 제조방법.
6. 제5항에 있어서, 베포타스틴 및 니코틴산의 반응몰비가 1: 1.1 내지 2 인 베포타스틴 니코틴산염 결정형의 제조방법.
7. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항의 베포타스틴 니코틴산염 결정형을 유효성분으로 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물.

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