KR102222443B1 - 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 오로트산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 안정성, 흡습성, 용해도가 현저히 우수하여 안정적으로 제형화가 가능하며, 장기 보관이 가능한 장점이 있어, 위산 분비 억제와 관련된 위 궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염 치료 또는 재발 억제 및 헬리코박터필로리의 살균 보조용 약제학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel Salt of 1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine, method of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민의 오로트산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(Potassium Competitive Acid Blockers, P-CAB)계열 항궤양제는 위벽세포에서 산분비 최종단계에 위치하는 프로톤 펌프의 K+ 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 프로톤(H+)의 교환 과정을 방해하여 위산분비를 억제한다.
칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(P-CAB)는 현재 위산분비 억제제 시장에서 많이 처방되는 오메프라졸, 에소메프라졸, 일라프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 계열 약물의 단점을 보완한 차세대 계열 약물이다. PPI 계열 약물은 활성형 펌프에만 작용하기 때문에 약효 발현이 느리고, 야간 위산분비 억제가 쉽지 않으며, 음식물 섭취에 따른 영향으로 인해 복용시 시간 제한 등이 존재하며, PPI 계열 약물이 주로 대사되는 CYP2C19의 유전자 다형성으로 인해 개인간의 큰 약효 차이, CYP2C19 효소와 관련된 약물 상호작용으로 인한 제한 등이 단점으로 존재한다. 반면 보노프라잔이 속하는 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(P-CAB) 계열 약물은 활성형 펌프뿐만 아니라 비활성형 펌프에도 작용하여 즉각적인 반응이 나오며, 긴 반감기를 갖기 때문에 야간에도 지속적으로 위산분비를 억제하는 효과가 있다. 더욱이 약동학적으로 음식 섭취에 따른 제한이 없어 복용 시간의 특별한 제한이 없으며, PPI 계열 약물과 달리 CYP3A4에서 대사되기 때문에 개인간 약효 차이가 상대적으로 적고, CYP2C19 효소와 관련된 약물 상호작용에 대한 우려가 상대적으로 덜하다는 장점이 있다.
이러한 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제로는 소라프라잔(soraprazan)(BY359), 레바프라잔(revaprazan)(YH1885), AZD0865, YH4808, SCH 28080, CS-526 및 보노프라잔(vonoprazan)(TAK-438)이 포함된다.
이 중 보노프라잔은 화합물명이 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민으로, 하기 화학식 1a로 표시되는 구조를 갖는 화합물이다.
Figure 112019037437109-pat00001
]
Figure 112019037437109-pat00002
상기 화학식 1a로 표시되는 보노프라잔 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 국제공개특허 WO 2007/026916에 최초로 개시되었으며, 산 분비 억제 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 보노프라잔 유리염기는 상온에서 오일(oil) 화합물로서 약제로서 개발하기 적합하지 않고, 공업적으로도 핸들링이 용이하지 않은 단점이 있어 현재 보노프라잔 푸마르산염이 다케캡(Takecab)이라는 상품명으로 일본에서 시판 중이다.
또한, 중국 등록특허 CN 103951652호, 중국 공개특허 CN 105693693호, CN 107759568호 및 CN 108689991호 등에는 보노프라잔의 다양한 염들이 보고된 바 있다.
국제공개특허공보 WO 2007/026916 중국 등록특허공보 CN 103951652호 중국 공개특허공보 CN 105693693호 중국 공개특허공보 CN 107759568호 중국 공개특허공보 CN 108689991호
이에 본 발명자들은 용해도, 안정성, 비흡습성, 제형으로의 가공성 등에서 우수한 보노프라잔의 약제학적으로 허용가능한 염을 연구한 결과, 보노프라잔 오로트산염이 보노프라잔 푸마르산염의 물리화학적 성질에 비해 동등 이상의 장점을 가지면서, 장기 보관 시 유연물질의 발생을 최소화하며, 용해도는 극대화할 수 있다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 물리화학적 안정성, 비흡습성 등이 우수하여 제품 취급, 보관이 유리하고 대량 생산이 가능하며, 용해도가 우수하여 생체이용률이 증진된 의약품을 제공할 수 있는 보노프라잔의 신규한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 구체적인 해결과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 오로트산염을 개시한다.
Figure 112019037437109-pat00003
Figure 112019037437109-pat00004
상기 오로트산염은 2θ값이 11.83±0.2°, 14.34±0.2°, 16.17±0.2°, 19.47±0.2°, 22.68±0.2°, 24.54±0.2° 및 26.54±0.2°인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 (X-ray powder diffraction) 패턴을 가진다.
다른 양태에서, (a) 하기 [화학식 1a]로 표시되는 보노프라잔 유리염기를 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매와 혼합하고 이에 하기 [화학식 1b]로 표시되는 오로트산을 첨가하여 반응액을 제조하는 단계;
Figure 112019037437109-pat00005
Figure 112019037437109-pat00006
Figure 112019037437109-pat00007
Figure 112019037437109-pat00008
(b) 상기 단계 (a)의 반응액을 승온시키고 환류 교반하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 반응액을 냉각하고 교반하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 상기 보노프라잔 오로트산염의 제조방법을 개시한다.
상기 단계 (a)의 유기용매는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 조합일 수 있다.
상기 단계 (a)의 오로트산은 보노프라잔 유리염기 1 당량에 대하여 1.0 내지 1.1 당량의 몰비로 첨가될 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 보노프라잔 오로트산을 포함하는 위 궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염 치료 또는 재발 억제 및 헬리코박터필로리의 살균 보조용 약제학적 조성물을 개시한다.
본 발명에 따른 보노프라잔 오로트산염은 경시변화에 따른 유연물질의 발생을 극소화 시킬 수 있어 이를 포함하는 의약 제품의 보관 과정에서 불순물 생성량을 크게 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있다. 또한, 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 pH에 따른 안정성, 흡습성 및 용해도 등을 크게 개선시켜 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 위 궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염 치료 또는 재발 억제 및 헬리코박터필로리의 살균 보조용의 새로운 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염의 분말 X-선 회절 분광도(Powder X-ray Diffraction pattern)를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염의 시차주사열량도(Differential Scanning Calorimeter)를 나타낸 것이다.
도 3은 광원에 노출 시킨 뒤 실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염 및 비교예 1 내지 비교예 5에서 수득한 보노프라잔 타염들의 색상변화를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염과 비교예 1에서 수득한 보노프라잔 푸마르산염의 용해도 차이를 도식화하여 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염의 가속 시험(40℃, 상대습도 75%)에 따른 X-선 분말 회절 분광도(Powder X-ray Diffraction pattern) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 보노프라잔 푸마르산염의 제조 과정 또는 가혹 조건에서 발생할 수 있는 유연물질의 발생 경로를 나타낸 것이다.
본 발명은 보노프라잔 오로트산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하에서는, 이에 대하여 보다 상세히 살핀다.
보노프라잔 오로트산염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔)의 오로트산염을 제공한다.
Figure 112019037437109-pat00009
Figure 112019037437109-pat00010
본 발명에 있어서, 보노프라잔 오로트산염은 결정형인 것이 바람직하다.
상기 보노프라잔 오로트산염의 결정형은 X선 분말 회절 패턴 분석(X-ray powder diffraction pattern)에서 2θ 회절각은 11.83±0.2°, 14.34±0.2°, 19.47±0.2°, 22.68±0.2° 및 24.54±0.2°의 회절 패턴을 가지며, 바람직하게는 11.83±0.2°, 14.34±0.2°, 16.17±0.2°, 19.47±0.2°, 22.68±0.2°, 24.54±0.2° 및 26.54±0.2°, 더욱 바람직하게는 11.24±0.2°, 11.83±0.2°, 14.34±0.2°, 16.17±0.2°, 19.47±0.2°, 20.96±0.2°, 22.68±0.2°, 24.54±0.2° 및 26.54±0.2°의 회절 패턴을 가진다.
또한, 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 도 2에서 볼 수 있듯이 TA사의 DSC Q20을 이용한 시차주사 열량(DSC) 분석에서 승온 속도가 10℃/min 일 때, 234.8℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
보노프라잔 오로트산염의 제조방법
본 발명은 보노프라잔 오로트산염의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 반응용매 중에서 하기 [화학식 1a]로 표시되는 보노프라잔 유리염기와 하기 [화학식 1b]으로 표시되는 오로트산을 반응시켜 결정화하는 것을 포함하는 보노프라잔 오로트산염의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 하기 [화학식 1a]의 보노프라잔 유리염기와 하기 [화학식 1b]의 오로트산이 1:1로 이온 결합하여 생성된 염 물질로 존재한다.
Figure 112019037437109-pat00011
Figure 112019037437109-pat00012
Figure 112019037437109-pat00013
Figure 112019037437109-pat00014
한 구체예로서, 본 발명의 제조방법은
(a) 상기 [화학식 1a]로 표시되는 보노프라잔 유리염기를 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매와 혼합하고 이에 상기 [화학식 1b]로 표시되는 오로트산을 첨가하여 반응액을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 반응액을 승온시키고 환류 교반하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 반응액을 냉각하고 교반하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 사용된 보노프라잔 유리염기는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 상기 (a) 단계의 반응용매는 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있다. 유기용매로서 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, t-부틸알코올, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 tert-부틸에테르, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드로 구성된 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상 조합일 수 있다. 바람직하게, 유기용매는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올 및 아세톤으로 구성된 유기용매로부터 1종 또는 2종 이상의 조합일 수 있다.
상기 보노프라잔 오로트산염 생성반응에 사용되는 용매의 사용량은 보노프라잔 유리염기 1중량에 대하여 1 내지 30배 부피비이며, 바람직하게는 4 내지 20배 부피비이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 오로트산은 보노프라잔 유리염기 1 당량에 대하여 1.0 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 당량의 양으로 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (b) 단계에서 가온하는 온도는 40℃ 내지 반응 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 65℃ 내지 75℃의 온도에서 수행하는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 오로트산염의 제조
2.5g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔)에 20.0mL의 메틸알코올을 가한 뒤, 이어서 1.1g의 오로트산을 첨가하였다. 30분간 환류 교반한 뒤 상온으로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 메틸알코올로 세척한 후 건조하여 3.23g 의 보노프라잔 오로트산염을 얻었다. (수율 89.7%, 순도 99.96%)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ8.88~8.90(dd, 1H), 8.56~8.57(d, 1H), 7.86~7.89(m, 1H), 7.81~7.82(m, 1H), 7.60~7.64(m, 1H), 7.50~7.56(m, 1H), 7.20~7.25(m, 2H), 7.06~7.10(m, 1H), 6.52~6.52(d, 1H), 5.75(s, 1H), 4.02(s, 2H), 2.55(s, 3H)
실시예 2: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 오로트산염의 제조
2.5g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔)에 12.5mL의 아세톤을 가한 뒤, 이어서 1.1g의 오로트산을 첨가하였다. 30분간 환류 교반한 뒤 상온으로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 아세톤으로 세척한 후 건조하여 3.53g 의 보노프라잔 오로트산염을 얻었다. (수율 98.0%, 순도 99.85%)
실시예 3: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 오로트산염의 제조
2.5g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔)에 12.5mL의 메틸알코올과 50.0mL의 물 혼합액을 가한 뒤, 이어서 1.1g의 오로트산을 첨가하였다. 30분간 환류 교반한 뒤 상온으로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 메틸알코올과 물 혼합액으로 세척한 후 건조하여 3.13g 의 보노프라잔 오로트산염을 얻었다. (수율 87.0%, 순도 99.96%)
실시예 4: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 오로트산염의 제조
2.5g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔)에 10.0mL의 에틸알코올과 50.0mL의 물 혼합액을 가한 뒤, 이어서 1.1g의 오로트산을 첨가하였다. 30분간 환류 교반한 뒤 상온으로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 에틸알코올과 물 혼합액으로 세척한 후 건조하여 3.00g 의 보노프라잔 오로트산염을 얻었다. (수율 83.2%, 순도 99.84%)
실시예 5: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 오로트산염의 제조
2.5g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔)에 10.0mL의 아세톤과 50.0mL의 물 혼합액을 가한 뒤, 이어서 1.1g의 오로트산을 첨가하였다. 30분간 환류 교반한 뒤 상온으로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 아세톤과 물 혼합액으로 세척한 후 건조하여 2.76g 의 보노프라잔 오로트산염을 얻었다. (수율 76.8%, 순도 99.85%)
비교예
비교예 1: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 푸마르산염의 제조
비교예 1의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔) 푸마르산염은 대한민국 등록특허 제1115857호의 실시예 8에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ8.87~8.88(dd, 1H), 8.55~8.56(d, 1H), 7.86~7.89(m, 1H), 7.74~7.74(d, 1H), 7.59~7.63(m, 1H), 7.49~7.55(m, 1H), 7.20~7.25(m, 2H), 7.08~7.12(m, 1H), 6.48~6.49(d, 1H), 6.47(s, 2H), 3.86(s, 2H), 2.42(s, 3H)
비교예 2: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 trans- 신남산염의 제조
2.0g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔)을 20mL의 에틸아세테이트에 가하여 용해시키고, 이어서 0.90g의 trans-신남산과 20mL의 메틸 tert-부틸에테르를 첨가하였다. 30분간 환류 교반한 뒤 상온으로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 에틸아세테이트와 메틸 tert-부틸에테르 혼합액으로 세척한 후 건조하여 2.49g 의 보노프라잔 trans-신남산염을 얻었다. (수율 87.0%, 순도 99.96%)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ8.86~8.87(dd, 1H), 8.56~8.57(d, 1H), 7.87~7.90(m, 1H), 7.59~7.62(m, 4H), 7.48~7.53(m, 1H), 7.41~7.45(d, 2H), 7.33~7.40(m, 3H), 7.19~7.25(m, 2H), 7.09~7.3(m, 1H), 6.49~6.53(d, 1H), 6.44~6.44(d, 1H), 3.67(s, 2H), 2.32(s, 3H)
비교예 3: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 캄실산염의 제조
2.0g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔)에 6.0mL의 메틸알코올과 50.0mL의 에틸아세테이트를 가한 뒤, 이어서 1.35g의 캄실산을 첨가하였다. 30분간 환류 교반한 뒤 상온으로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 에틸아세테이트로 세척한 후 건조하여 2.80g 의 보노프라잔 캄실산염을 얻었다. (수율 85.8%, 순도 99.96%)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ8.89~8.91(dd, 1H), 8.67(s, 1H), 8.57~8.58(d, 1H), 7.87~7.90(m, 1H), 7.82~7.82(d, 1H), 7.62~7.65(m, 1H), 7.52~7.57(m, 1H), 7.22~7.26(m, 2H), 7.08~7.12(m, 1H), 6.51~6.51(d, 1H), 4.02(s, 2H), 2.86~2.89(d, 1H), 2.63~2.71(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.36~2.40(d, 1H), 2.20~2.26(dt, 1H), 1.92~1.94(t, 1H), 1.77~1.87(m, 2H), 1.23~1.32(m, 2H), 1.03(s, 3H), 0.73(s, 3H)
비교예 4: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 뮤식산염의 제조
2.0g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔)에 16.0mL의 메틸알코올을 가한 뒤, 이어서 1.19g의 뮤식산을 첨가하였다. 30분간 환류 교반한 뒤 상온으로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 메틸알코올로 세척한 후 건조하여 2.92g 의 보노프라잔 뮤식산염을 얻었다. (수율 91.7%, 순도 99.96%)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ8.87~8.89(dd, 1H), 8.55~8.56(d, 1H), 7.90~7.93(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.62~7.65(dd, 1H), 7.50~7.55(m, 1H), 7.20~7.25(m, 2H), 7.09~7.13(m, 1H), 6.50~6.51(d, 1H), 4.03(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.44(s, 3H)
비교예 5: 1 -[5-(2- 플루오로페닐 )-1-(피리딘-3- 일술포닐 )-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 ( 보노프라잔 )의 아디프산염의 제조
2.0g의 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔)을 6mL의 메틸알코올에 완전 용해시킨 뒤 0.89g의 아디프산과 12ml의 메틸 tert-부틸에테르를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 상온에서 12시간 동안 교반한 뒤, 수득한 고체를 여과하여 메틸알코올과 메틸 tert-부틸에테르 혼합액으로 세척한 후 건조하여 2.55g의 보노프라잔 아디프산염을 얻었다. (수율 89.9%, 순도 99.78%)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ8.86~8.87(dd, 1H), 8.56~8.56(d, 1H), 7.86~7.89(m, 1H), 7.59~7.63(m, 2H), 7.48~7.54(m, 1H), 7.20~7.25(m, 2H), 7.10~7.14(m, 1H), 6.41~6.42(d, 1H), 3.62(s, 2H), 2.28(s, 3H), 2.12~2.16(t, 4H), 1.45~1.49(m, 4H)
측정방법 및 조건
화합물의 순도는 고성능 액상크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 또한, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2018; Vol. 149: 133-142)에서 발표한 논문을 참조하여 순도를 분석하였다.
- 분석기기: Waters e2695 alliance / Waters 2489 UV/Vis detector
- 칼럼: Phenomenex Gemini C18(250 mm ×4.6 mm, 5 ㎛)
- 이동상: A - 0.03 M sodium phosphate buffer (pH 6.5) / MeOH / Acetonitrile = 72 / 25 / 3
B - 0.03 M sodium phosphate buffer (pH 6.5) / Acetonitrile = 30 / 70
- 샘플 용매: 10 % Acetonitrile
- 샘플 농도: 1 mg/ml
- 샘플 주입량: 10 ㎕
- 유속: 1.0 ml/min
- 칼럼온도: 25 ℃
- 검출기: UV detector(검출파장: 230 nm)
- 분석방법 및 시간
시간(분) 이동상 A 이동상 B
0 100 0
10 74 26
24 0 100
26 0 100
35 100 0
40 100 0
시차주사열량도(Differential Scanning Calorimeter, DSC)의 측정은 TA사의 DSC Q20을 사용하였으며, 분말 X-선 회절 분광 스펙트럼(Powder X-ray DiffractionSpectrum)은 Bruker사의 D8 ADVANCE를 사용하여 측정하였다. 1H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)은 Bruker사의 AVANCE II 400(400MHz)을 사용하여 측정하였다. 실험예
실험예 1: 광안정성 시험
실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염과 비교예 1 내지 비교예 5에서 수득한 보노프라잔의 타염들의 시료를 각각 투명한 유리용기에 넣어 광안정성 챔버에서 광원에 노출시킨 채로 3일 동안 보관하였다. 광원에 노출시킨 뒤 3일 후, 각각의 시료를 HPLC를 이용하여 순도를 분석하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
이때 광안정성 측정기는 CARON Photostability Chamber Model 6545을 사용하였으며, 광노출양은 전체 조명(Overall illumination)이 240만 lux-hr/m2, 근자외선(Near UV)가 400 W·hr/m2로 조건으로 진행하였다.
보노프라잔 오로트산염과 타염들에 대한 광안정성 실험 결과
시험 화합물 초기
(순도, %)		 3일 후
(순도, %)		 유연물질 증가량
(%)
실시예 1 오로트산염 99.96 98.79 1.17
비교예 1 푸마르산염 99.96 98.75 1.21
비교예 2 Trans-신남산염 99.96 95.91 4.05
비교예 3 캄실산염 99.96 96.67 3.29
비교예 4 뮤식산염 99.96 94.76 5.20
비교예 5 아디프산염 99.78 97.90 1.88
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 실시예 1의 보노프라잔 오로트산염이 비교예 1의 보노프라잔 푸마르산염 대비 동등 이상으로 우수한 광안정성을 가지며, 비교예 2 내지 비교예 5의 타염들과 비교하여 1.6~4.4배 우수한 광안정성을 가짐을 확인하였다. 또한 광원에 노출 시킨 뒤 색상 변화를 비교한 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 비교예 1의 보노프라잔 푸마르산염 및 비교예 2 내지 비교예 5에의 타염들은 갈변하였으나, 실시예 1의 보노프라잔 오로트산염은 색상변화 없이 백색을 유지하는 것을 확인하였다. 이러한 우수한 광안정성은 본 발명의 보노프라잔 오로트산을 이용하여 제품화시 취급이나 보관에 매우 유리하게 작용할 수 있음을 의미한다.
실험예 2 : 산, 염기 및 산화 조건에서의 안정성 시험
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2018; Vol. 149: 133-142)에 따르면 비교예 1의 보노프라잔 푸마르산염의 제조 과정 또는 가혹 조건에서 발생할 수 있는 유연물질의 발생 경로는 도 6에 나타난 바와 같다. 또한, 상기 논문에 보노프라잔 푸마르산염은 염기 및 산화 조건에서 분해된다고 기재되어 있다.
실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염과 비교예 1에서 수득한 보노프라잔 푸마르산염의 산, 염기 및 산화 조건에서의 안정성을 HPLC를 이용하여 불순물인 유연물질의 증가량으로 평가하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
이때, 산성조건의 실험은 1N HCl용액에서 100 ℃ 조건에서 300 rpm 교반한 후 6시간 및 24시간 간격으로 샘플을 취해 분석 용매에 희석하여 HPLC로 분석하였다.
또한, 염기 조건의 실험은 0.1N NaOH용액을 넣고 25 ℃ 조건에서 300 rpm 교반한 후 6시간 및 24시간 간격으로 샘플을 취해 분석 용매에 희석하여 HPLC로 분석하였다.
또한, 산화 조건의 실험은 3% 과산화수소 용액을 넣고 100 ℃ 조건에서 300 rpm 교반한 후 6시간 및 24시간 간격으로 샘플을 취해 분석 용매에 희석하여 HPLC로 분석하였다.
산, 염기 및 산소 조건에서의 안정성 실험 결과
시험 화합물 유연물질의 증가량(%)
산 (1N HCl) 염기(0.1 N NaOH) 산화(3% H2O2)
6시간 24시간 6시간 24시간 6시간 24시간
실시예 1
(오로트산염)		 0.00 0.02 13.65 45.83 0.98 10.24
비교예 1
(푸마르산염)		 0.12 0.35 46.32 98.61 14.70 53.66
비교예 1 대비
실시예 1의
유연물질양		 12배
우수		 17.5배
우수		 3.4배
우수		 2.2배
우수		 15.0배
우수		 5.2배
우수
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 실시예 1의 보노프라잔 오로트산염은 비교예 1의 보노프라잔 푸마르산염에 비해 유연물질의 발생량이 현저하게 낮았다. 구체적으로, 산 조건에서는 12~17.5배, 염기 조건에서는 2.2~3.4배, 산화 조건에서는 5.2~15.0배 우수하였으며, 이는 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 가혹 조건에서 우수한 안정성을 나타냄을 의미한다.
실험예 3 : 용해도 시험
실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염과 비교예 1에서 수득한 보노프라잔 푸마르산염의 용해도를 측정하였다. 구체적으로, 보노프라잔 오로트산염과 보노프라잔 푸마르산염을 정제수, pH 1.2 완충액, pH 4.1 완충액, pH 6.8 완충액에 각각 가하고 37±1℃300 rpm 조건에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 교반 후 각각의 완충액에 남아있는 고체를 필터(0.45 ㎛, Whatman, USA)로 여과하고 HPLC 샘플 분석 용액에 희석하여 HPLC로 분석하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
보노프라잔 오로트산염과 푸마르산염의 용해도 시험 결과 (용해도, mg/ml)
시험 화합물 pH 1.2 pH 4.1 pH 6.8 정제수
실시예 1(오로트산염) 67.57 17.33 30.44 16.49
비교예 1(푸마르산염) 37.19 9.75 12.12 8.04
상기 표 4 및 도 4에서 볼 수 있듯이, 실시예 1의 보노프라잔 오로트산염이 각 pH 조건에서 비교예 1의 보노프라잔 푸마르산염에 비해 약 2배 가량 용해도가 우수하였다. 이는 본 발명의 보노프라잔 오로트산염을 약물로 개발할 경우 보노프라잔 푸마르산염인 시판 제품에 비해 흡수, 용출 및 생체이용률의 향상이 가능함을 의미한다.
실험예 4: 흡습성 시험
실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염과 비교예 1에서 수득한 보노프라잔 푸마르산염을 각각 1 g씩 25 ℃에서 상대습도 60 %와 92 % 챔버에 각각 7일간 보관한 후, 흡습에 의한 시료의 질량변화를 측정하였고, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
보노프라잔 오로트산염과 푸마르산염의 흡습성 시험 결과 (중량 증가율, %)
시험 화합물 상대습도 60% 상대습도 92%
실시예 1(오로트산염) + 0.14 + 0.23
비교예 1(푸마르산염) + 0.25 + 0.29
상기 표 5에서 볼 수 있듯이, 실시예 1의 보노프라잔 오로트산염이 비교예 1의 보노프라잔 푸마르산염에 비해 우수한 비흡습성을 나타내었다. 특히, 보노프라잔 오로트산염은 상대 습도 92 %에서도 0.23 %의 매우 낮은 흡습성을 나타내어 공기 중 수분에 원료가 노출되더라도 안정하게 보관될 수 있음을 알 수 있다. 이는 본 발명의 보노프라잔 오로트산염의 보관 안정성이 매우 뛰어나 장기간 보존이 가능하며, 더욱 용이하게 제품화 할 수 있음을 의미한다.
실험예 5 : 고체 상태에서의 가속 안정성 시험
실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염과 비교예 1 내지 비교예 5에서 수득한 보노프라잔 타염들을 가지고 가속 시험(가속조건: 40±2 ℃, 상대습도 75±5 %)을 실시하였다. 1주, 4주, 8주 및 12주 후에 시료를 취하여 HPLC를 이용하여 순도를 분석하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
가속(40±2 ℃, 상대습도 75±5 %) 안정성 실험 결과 (순도 %)
시험 화합물 초기 1주 4주 8주 12주
실시예 1 오로트산염 99.96 99.96 99.93 99.95 99.96
비교예 1 푸마르산염 99.96 99.96 99.94 99.95 99.96
비교예 2 trans-신남산염 99.96 99.97 99.96 99.95 99.96
비교예 3 캄실산염 99.96 99.96 99.95 99.92 99.93
비교예 4 뮤식산염 99.96 99.96 99.95 99.95 99.95
비교예 5 아디프산염 99.78 99.80 99.77 99.79 99.79
상기 표 6에서 볼 수 있듯이, 보노프라잔 오로트산염은 매우 안정한 물질임을 알 수 있다. 또한 가속 조건(40±2 ℃, 상대습도 75±5 %)에서 12주간 보관한 실시예 1의 보노프라잔 오로트산염의 결정형 전이 여부를 확인하기 위해 XRD를 측정한 결과 결정형의 변화가 없음을 확인하였고, 이를 도 5에 나타내었다. 상기 가속 안정성 결과 및 결정형의 분석 결과를 통해 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고체상임을 알 수 있다.
실험예 6: 고체 상태의 가혹 안정성 시험
실시예 1에서 제조한 보노프라잔 오로트산염과 비교예 1 내지 비교예 5에서 수득한 보노프라잔 타염들의 시료를 60 ℃, 80 ℃ 에 각각 보관하였다. 1주, 4주 및 8주 후 시료를 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였고, 그 결과를 하기 표 7 및 표 8에 나타내었다.
보노프라잔 오로트산염, 푸마르산염 및 타염들에 대한
60 ℃에서의 가혹 안정성 실험 결과 (순도, %)
시험 화합물 초기 1주 4주 8주
실시예 1 오로트산염 99.96 99.96 99.96 99.96
비교예 1 푸마르산염 99.96 99.95 99.95 99.95
비교예 2 trans-신남산염 99.96 99.96 99.93 99.93
비교예 3 캄실산염 99.96 99.93 99.94 99.94
비교예 4 뮤식산염 99.96 99.96 99.95 99.95
비교예 5 아디프산염 99.78 99.78 99.77 99.77
보노프라잔 오로트산염, 푸마르산염 및 타염들에 대한
80 ℃에서의 가혹 안정성 실험 결과 (순도, %)
시험 화합물 초기 1주 4주 8주
실시예 1 오로트산염 99.96 99.96 99.96 99.96
비교예 1 푸마르산염 99.96 99.92 99.94 99.94
비교예 2 trans-신남산염 99.96 99.95 99.92 99.89
비교예 3 캄실산염 99.96 99.94 99.94 99.94
비교예 4 뮤식산염 99.96 99.92 99.94 99.91
비교예 5 아디프산염 99.78 99.73 99.68 99.64
상기 표 7 및 표 8에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 60 ℃와 80 ℃의 가혹조건에서 보관하여도 8주간 유연물질이 발생하지 않고 순도 변화가 없는 매우 안정한 물질임을 확인하였다. 이는 비교예 1 내지 비교예 5에서 수득한 보노프라잔 타염들에 비해 우월한 열안정성을 가지기 때문에 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 제조공정상 안정성이 있고 취급이 용이하며, 대량생산에 유용한 것을 의미한다.
본 발명에 따른 보노프라잔 오로트산염은 위 궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염 치료 또는 재발 억제 및 헬리코박터필로리의 살균 보조 효과를 나타내므로, 제약산업 및 의료현장에서 의약품으로서 이용 가능하다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 오로트산염:
    화학식 1
    Figure 112021008424689-pat00015

    이때, 보노프라잔 오로트산염은 2θ값이 11.83±0.2°, 14.34±0.2°, 16.17±0.2°, 19.47±0.2°, 22.68±0.2°, 24.54±0.2° 및 26.54±0.2°인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. (a) 하기 [화학식 1a]로 표시되는 보노프라잔 유리염기를 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매와 혼합하고 이에 하기 [화학식 1b]로 표시되는 오로트산을 첨가하여 반응액을 제조하는 단계;
    Figure 112019037437109-pat00016

    Figure 112019037437109-pat00017

    Figure 112019037437109-pat00018

    Figure 112019037437109-pat00019

    (b) 상기 단계 (a)의 반응액을 승온시키고 환류 교반하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 반응액을 냉각하고 교반하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 제1항의 보노프라잔 오로트산염의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 보노프라잔 오로트산염의 제조방법.
  5. 제 1항의 보노프라잔 오로트산염을 포함하는 위 궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염 치료 또는 재발 억제 및 헬리코박터필로리의 살균 보조용 약제학적 조성물
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