KR101876750B1 - 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1,4-나프토퀴논의 2번 위치에 다양한 아민기가 치환된 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물{Novel 2-amine substituted 1,4-naphthoquinone compounds and pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 1,4-나프토퀴논의 2번 위치에 다양한 아민기가 치환된 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
1,4-나프토퀴논 유도체는 일반적으로 항균작용, 항진균 작용, 항암작용, 항응고 작용 등의 다양한 약리학적 작용을 가지고 있어 항암제, 항균제 등과 같은 신의약품의 개발을 위한 중요한 물질로 활용되고 있다.
특히 2번 위치에 아미노 기를 가지는 1,4-나프토퀴논 유도체는 의약 및 생물학적 분야에서의 다양한 용도로 인하여 오랜 기간 동안 집중적인 연구의 대상이 되고 있다. 이들은 항결핵제, 항말라리아제, 항균제, 항암제, 살충제, 제초제 및 살진균제로서 작용할 수 있다.
2-아미노퀴논의 합성은 일반적으로1,4-나프토퀴논 자체 또는 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논 둘중 하나와 아민의 마이클 반응을 통해 수행된다. 1차 및 2차 지방족 아민, 고리형 아민 및 전자 주게로 치환된 아닐린은 반응성이 커 상응하는 아미노퀴논을 고수율로 수득한다고 알려져 있다.
모노아미노나프토퀴논은 1,4-나프토퀴논으로 아민의 1,4-첨가에 이어 공기 산화 또는 2-할로-1,4-나프토퀴논과 아민의 친핵성 첨가-제거 반응 중 하나에 의해 쉽게 얻어질 수 있다.
한국 등록특허 10-1162647
RSC advances, 2015, 5, 20309-20338 Synthesis 2005, No. 10, 1631-1634 SYNTHESIS 2007, No. 7, pp 0989-0998x
본 발명자들은 1,4-나프토퀴논의 2번 위치에 여러가지 생리활성을 가진 다양한 아민기가 치환되는 경우 암세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내면서 정상 세포에서의 독성은 현저히 낮아짐을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016072382317-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
L1이 -(CH2)b-인 경우 R2는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 니트로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
L1이 (C6-C12)아릴렌 또는 -(CH2)c-L2-(CH2)d-(C=O)e-인 경우 R2는 (C1-C7)알킬, NR3R4,
Figure 112016072382317-pat00002
또는
Figure 112016072382317-pat00003
이고;
L2는 -CH=CH-, -NR'- 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌이고;
R'은 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R3 및 R4은 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
Het는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
e는 0 또는 1의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 6으로 표시되는 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112016072382317-pat00004
상기 화학식 6에서,
R1은 수소, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
L1은 -(CH2)b-, (C6-C12)아릴렌 또는 -(CH2)c-L2-(CH2)d-(C=O)e-이고;
R2는 5 내지 6원의 헤테로아릴, (C1-C7)알킬, NR3R4,
Figure 112016072382317-pat00005
또는
Figure 112016072382317-pat00006
이고, 상기 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 니트로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
L2는 -CH=CH-, -NR'- 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌이고;
R'은 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R3 및 R4은 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
Het는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
e는 0 또는 1의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 1,4-나프토퀴논의 2번 위치에 여러가지 생리활성을 가진 다양한 아민기가 치환된 신규한 구조의 화합물이다.
또한, 본 발명의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 낮은 세포독성을 보이면서 암세포, 특히 대장암 또는 난소암 세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016072382317-pat00007
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
L1이 -(CH2)b-인 경우 R2는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 니트로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
L1이 (C6-C12)아릴렌 또는 -(CH2)c-L2-(CH2)d-(C=O)e-인 경우 R2는 (C1-C7)알킬, NR3R4,
Figure 112016072382317-pat00008
또는
Figure 112016072382317-pat00009
이고;
L2는 -CH=CH-, -NR'- 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌이고;
R'은 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R3 및 R4은 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
Het는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
e는 0 또는 1의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 1,4-나프토퀴논의 2번 위치에 여러가지 생리활성을 가진 다양한 아민기가 치환된 신규 구조의 화합물로서, 낮은 세포독성을 보이면서 암세포, 특히 대장암 또는 난소암 세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내 암의 예방 또는 치료에 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 용어 「알킬」은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「아릴」는 하나의 수소 제거에 의해서방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐(indenyl) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「헤테로아릴」은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹인 5 내지 6원 단환 헤테로아릴을 의미하는 것으로, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 티오펜, 퓨란 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 헤테로아릴은 고리 내 탄소 원자 또는 질소 원자를 결합 부위로 갖을 수 있다.
본 발명에 기재된 용어 「헤테로아릴렌」은 헤테로방향족고리의 2가 라디칼을 의미하는 것으로, 헤테로방향족고리 내 탄소 원자 또는 질소 원자를 결합 부위로 갖는다. 이러한 헤테로아릴렌의 예로는 트리아졸, 피리딘 등의 헤테로방향족고리의 2가 라디칼을 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물에 있어서, 상기 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 하기 화학식 2 내지 5로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112016072382317-pat00010
[화학식 3]
Figure 112016072382317-pat00011
[화학식 4]
Figure 112016072382317-pat00012
[화학식 5]
Figure 112016072382317-pat00013
상기 화학식 2 내지 5에서,
R1은 수소 또는 -(CH2)a-Het이고;
R11은 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
L2는 -CH=CH- 또는 -NR'-이고;
R'은 (C1-C7)알킬이고;
R12는 (C1-C7)알킬, NR3R4, 또는
Figure 112016072382317-pat00014
이고;
R13은
Figure 112016072382317-pat00015
또는 NR3R4이고;
R3 및 R4은 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬 또는 -(CH2)a-Het이고;
Het는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
e는 0 또는 1의 정수이고;
f는 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 일실시예에 따른 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물에 있어서, 상기 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 하기 화합물들로부터 선택될 수 있다.
Figure 112016072382317-pat00016
본 발명에 따른 상기 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.
예를 들어, 상기 화학식 1의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물들은 하기와 같이 1,4-디하이드록시나프탈렌과 1차 아민(A 또는 B)을 반응시켜 합성되거나[반응식 1 또는 반응식 2], 아자이드 화합물(D)과 알킨 화합물(C)의 클릭 반응으로 통해 합성될 수 있다[반응식 3].
[반응식 1]
Figure 112016072382317-pat00017
[반응식 2]
Figure 112016072382317-pat00018
[반응식 3]
Figure 112016072382317-pat00019
상기 반응식 1 내지 3에서,
R1은 수소, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
L1은 -(CH2)b-, (C6-C12)아릴렌 또는 -(CH2)c-L2-(CH2)d- 이고;
R2는 5 내지 6원의 헤테로아릴, (C1-C7)알킬 또는 NR3R4 이고, 상기 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 니트로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
L2는 -CH=CH- 또는 -NR'- 이고;
R'은 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R13은
Figure 112016072382317-pat00020
또는 NR3R4이고;
R3 및 R4은 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
Het는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
e는 0 또는 1의 정수이고;
f는 1 내지 3의 정수이다.
경우에 따라 상기 반응 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정과 크로마토그래피를 이용하여 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 물 또는 기타 유기 용매와 함께 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 수화물 또는 용매화물도 마찬가지로 본 발명의 범주 내에 포함된다. 염 및 용매화물의 경우에 추가적인 이온 및 용매 잔기는 또한 무독성이어야 한다. 본 발명의 화합물은 상이한 동질이상 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기와 같은 모든 형태들을 포함하고자 한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 6으로 표시되는 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112016072382317-pat00021
상기 화학식 6에서,
R1은 수소, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
L1은 -(CH2)b-, (C6-C12)아릴렌 또는 -(CH2)c-L2-(CH2)d-(C=O)e-이고;
R2는 5 내지 6원의 헤테로아릴, (C1-C7)알킬, NR3R4,
Figure 112016072382317-pat00022
또는
Figure 112016072382317-pat00023
이고, 상기 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 니트로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
L2는 -CH=CH-, -NR'- 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌이고;
R'은 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R3 및 R4은 각각 독립적으로 (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 -(CH2)a-Het이고;
Het는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
e는 0 또는 1의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
상기 암 질환은 구체적으로 대장암 또는 난소암을 포함한다.
상기 화학식 6의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 하기 화합물들로부터 선택될 수 있다.
Figure 112016072382317-pat00024
상기 화학식 6의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 1,4-나프토퀴논의 2번 위치에 여러가지 생리활성을 가진 다양한 아민기가 치환된 구조의 화합물로서, 낮은 세포독성을 보이면서 암세포, 특히 대장암 또는 난소암 세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내 암의 예방 또는 치료에 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 화학식 6의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 상기 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다. 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 6의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물의 인체에 대한 투여용량은 총 1일 용량 범위는 0.1 내지 1000 ㎎/㎏/일이나, 이는 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 1의 제조
Figure 112016072382317-pat00025
1,4-Dihydroxy naphthalene (100mg, 0.624mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (20mg, 0.062mmol), Tryptamine (120mg, 0.7488mmol) 및 TEA (130mg, 1.25mmol)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 반응시켰다. 6시간 후 반응 완결 확인(DCM : MeOH = 19 : 1로 TLC확인)한 다음, 물로 재결정하여 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물 1을 수득하였다(수율 82%).
녹는점(℃) 178℃
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 3.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.98 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 10.86 (s, 1H)
[실시예 2] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 2의 제조
Figure 112016072382317-pat00026
1,4-Dihydroxy naphthalene (100mg, 0.624mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (20mg, 0.062mmol), Di-(2-picolyl)amine (149mg, 0.7488mmol)을 및 TEA (130mg, 1.25mmol)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 반응시켰다. 6시간 후 반응 완결 확인(DCM : MeOH = 19 : 1로 TLC확인)한 다음, 물로 재결정하여 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물 2를 수득하였다(수율 92%).
녹는점(℃) 300℃ 이상
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 4.97 (s, 4H), 5.77 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 2H)
[실시예 3] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 3의 제조
Figure 112016072382317-pat00027
1,4-Dihydroxy naphthalene (100mg, 0.624mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (20mg, 0.062mmol), 2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanamine (196mg, 0.7488mmol) 및 TEA (253mg, 2.496mmol)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 반응시켰다. 6시간 후 반응 완결 확인(DCM : MeOH = 19 : 1로 TLC확인)한 다음, 물로 재결정하여 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물 3를 수득하였다(수율 73.4%).
녹는점(℃) 272℃ 이상
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.32 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.46 (t, J=5.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 7.66 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.03 (s, 1H)
[실시예 4] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 4의 제조
Figure 112016072382317-pat00028
1,4-Dihydroxy naphthalene (100mg, 0.624mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (20mg, 0.062mmol), N,N-Dibutylaminopropylamine (140mg, 0.7488mmol) 및 TEA (130mg, 1.25mmol)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 반응시켰다. 6시간 후 반응 완결 확인(EA : HEX = 1 : 4로 TLC확인)한 다음, 물로 켄칭한 후 DCM으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 HEX -> EA : HEX = 1 : 6 까지)로 정제시켜 목적 화합물 4를 수득하였다(수율 38%).
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.84 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.24 (m, 4H), 1.36 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.34 (t, J=7.4 Hz, 4H), 2.43 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 7.77 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1H)
[실시예 5] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 5의 제조
Figure 112016072382317-pat00029
1,4-Dihydroxy naphthalene (100mg, 0.624mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (20mg, 0.062mmol), Oleylamine (200mg, 0.7488mmol) 및 TEA (130mg, 1.25mmol)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 반응시켰다. 6시간 후 반응 완결 확인(EA : HEX = 1 : 4로 TLC확인)한 다음, 물로 켄칭한 후 DCM으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 HEX -> EA : HEX = 1 : 6 까지)로 정제시켜 목적 화합물 5를 수득하였다(수율 30%).
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.81 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.21 (m, 22H), 1.55 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 5.29 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 7.55 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H)
[실시예 6] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 6의 제조
Figure 112016072382317-pat00030
1,4-Dihydroxy naphthalene (200mg, 1.248mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (20mg, 0.062mmol), N,N-Bis(3-aminopropyl)methylamine (91mg, 0.624mmol) 및 TEA (130mg, 1.25mmol)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 반응시켰다. 6시간 후 반응 완결 확인(DCM : MeOH = 19 : 1로 TLC확인)한 다음, 물로 켄칭한 후 DCM으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 HEX -> DCM : MeOH = 19 : 1)로 정제시켜 목적 화합물 6를 수득하였다(수율 18.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.92 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.53 (t, J=6 Hz, 2.8 Hz, 4H), 3.31 (m, 4H), 5.73 (s, 2H), 6.96 (bs, 2H), 7.58 (dt, J=7.5 Hz, 1.0 Hz, 2H), 7.69 (dt, J=7.5 Hz, 1.0 Hz, 2H), 8.04 (m, 4H)
[실시예 7] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 7의 제조
Figure 112016072382317-pat00031
1,4-Dihydroxy naphthalene (100mg, 1.0eq)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (23mg, 0.1eq), N,N-Dimethyl-p-phenylenediamine (101.9mg, 1.2eq)을 및 TEA (0.26ml, 3.0eq)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응 완결 확인(EA:HEX=1:1로 TLC확인)한 다음, 물로 재결정하여 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물 7를 수득하였다(수율 80%).
녹는점(℃) 180℃
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.92 (s, 6H), 5.92 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.2 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.09(s, 1H)
[실시예 8] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 8의 제조
Figure 112016072382317-pat00032
1,4-Dihydroxy naphthalene (100mg, 0.624mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (20mg, 0.062mmol), 2-Thiopheneethylamine (95mg, 0.7488mmol)을 및 TEA (130mg, 1.25mmol)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 반응시켰다. 반응 완결 확인(EA : HEX = 1 : 3로 TLC확인)한 다음, 물로 재결정하여 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물 8를 수득하였다(수율 100%).
녹는점(℃) 136℃
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 3.10 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.34 (dd, J=4.5 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H)
[실시예 9] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 9의 제조
Figure 112016072382317-pat00033
1,4-Dihydroxy naphthalene (100mg, 0.624mmol)을 EtOH 10mL에 용해시킨 후 CeCl3 7H2O (20mg, 0.062mmol), prop-2-yn-1-amine (41mg, 0.7488mmol)을 및 TEA (130mg, 1.25mmol)을 차례대로 천천히 적가하고 상온에서 반응시켰다. 반응 완결 확인(EA : HEX = 1 : 3로 TLC확인)한 다음, 물로 재결정하여 생성된 고체를 여과하여 화합물 9A를 수득하였다(수율 70%).
화합물 9A (100mg, 1.0eq)을 acetone 5 mL와 dmso 2 mL의 혼합용매에 녹인 후 Cu(PPh3)3Br (22mg, 0.25eq) 및 3-(2-azidoethyl)-1H-indole (162mg, 1.2eq)를 순차적으로 첨가하고, Microwave 합성기로 60deg 1시간, 70deg 1시간 30분, 80deg 1시간동안 반응시켰다. 반응 완결 확인(EA:HEX=2:1로 TLC확인, Rf=0.2)한 다음, 물과 EA로 3회 추출한 후 무수 MgSO4로 건조시키고 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 EA:HEX=1:1 -> 2:1 -> 3:1)로 정제시켜 목적 화합물 9를 수득하였다(수율 60%).
녹는점(℃) 155℃
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 4.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.3 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)
[실시예 10] 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 10의 제조
Figure 112016072382317-pat00034
화합물 9A (100mg, 1.0eq)을 acetone 5 mL와 dmso 2 mL의 혼합용매에 녹인 후 Cu(PPh3)3Br (88mg, 0.2eq) 및 2-azido-N,N-bis((pyridin-2-yl)methyl)acetamide (160mg, 1.2eq)를 순차적으로 첨가하고, Microwave 합성기로 70deg 30분동안 반응시켰다. 반응 완결 확인(EA:HEX=1:1로 TLC확인, Rf=0.2)한 다음, 물과 EA로 3회 추출한 후 무수 MgSO4로 건조시키고 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 DCM:MeOH=19:1-> 49:1)로 정제시켜 목적 화합물 10를 수득하였다(수율 46%).
녹는점(℃) 170℃
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 4.5 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.7 (s, 2H), 5.8 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.7 (dd, J=1.6 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.6 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.47 (dd, J=1.2 Hz, 1H), 8.6 (d, J=4.8 Hz, 1H)
[실험예 1] 항암 효과 측정
상기 실시예 1 내지 10에서 제조된 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물들의 항암 활성을 알아보기 위하여, 사람의 암세포에 대한 세포독성능을 측정하였다. 사용한 사람의 암세포는 HCT116(대장암), A2780(난소암), SKOV3(난소암) 및 OVCAR3(난소암)이다.
먼저 암세포를 37℃, 5% CO2 항온항습기에서 배양했으며, 이때 사용한 배지는 RPMI 1640를 기본 배지로 하여 10% 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS)을 첨가하였다.
본 발명의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물의 세포독성능을 확인하기 위하여 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 -diphenyltetrazolium bromide) 어세이법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다[Armichael et al., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemisensitivity testing. Cancer Research, 47, pp.944-946, 1987]. MTT 어세이법은 살아있는 세포의 경우 미토콘드리아의 탈수소 효소작용에 의하여 수용성의 테트라졸륨 염(tetrazolium salt) MTT(노란색)가 포마잔 크리스탈(formazan crystals; 보라색)로 환원되는 것이 기본 원리로서, 즉 살아있는 세포의 수가 많을수록 포마잔 크리스탈 생성이 증가하여 흡광도가 높게 측정된다.
배양한 각각의 암세포들을 96-웰 플레이트에 접종(5 × 104 cells/well)하고 5% FBS를 함유한 RPMI 배지 100 μl에 24시간 배양시켰다. 본 발명의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물을 다양한 농도로 처리하고 48시간 후, 50 μl의 MTT 용액(5.0 μg/ml)을 각 웰에 첨가하고 추가로 4시간 더 배양시킨 다음, 상기 플레이트 상등액을 수득하고, MTT에 의해 생성된 세포 내의 포르마잔 블루(formazan blue) 결정을 100 μl의 DMSO를 첨가하여 침전물을 용해한 후, ELISA분석기(Perkin Elmer Cetus, Foster City, Ca, USA)로 540 nm의 파장에서 각 웰의 흡광도를 측정함으로서 생존 세포수를 측정하였다. 세포를 포함하지 않는 배지만 함유된 웰의 흡광도를 0%, 본 발명의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물을 가하지 않은 웰의 흡광도를 100%로 하였을 때 50%의 흡광도를 나타내는 농도, 즉 암세포를 50% 저해하는 농도 IC50 값을 계산하여 하기 표 1 내지 표 4에 나타내었다.
화합물 HCT116 cell
IC50 (μM)		 화합물 HCT116 cell
IC50 (μM)
1 14.9 4 < 0.4
2 0.65 5 0.40
3 1.17 6 2.97
화합물 A2780
IC50 (μM)		 화합물 A2780
IC50 (μM)
1 3.8 6 44.7
2 6.82 7 24
3 20.5 8 17.6
4 18.3 9 70.9
5 >100 10 39.7
화합물 SKOV3
IC50 (μM)		 화합물 SKOV3
IC50 (μM)
1 41.3 7 11.9
3 29.4 8 8.4
4 50.9 9 28.9
5 >100 10 66.2
6 40.3
화합물 OVCAR3
IC50 (μM)		 화합물 OVCAR3
IC50 (μM)
1 78 5 >100
2 5.63 6 5.9
3 2.5 8 74
4 15.4
상기 표 1 내지 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 각각의 암세포에 대한 세포독성능이 우수하여 강한 항암활성을 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물을 이용한 항암제는 암, 특히 대장암 및 난소암 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 4로 표시되는 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
    [화학식 4]
    Figure 112017080323042-pat00050

    상기 화학식 4에서,
    L2는 -CH=CH- 또는 -NR'-이고;
    R'은 (C1-C7)알킬이고;
    R12는 (C1-C7)알킬 또는
    Figure 112017080323042-pat00051
    이고;
    c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 약제학적 조성물.
    Figure 112017080323042-pat00052
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 암 질환은 대장암 또는 난소암인 약제학적 조성물.
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