KR101932473B1 - 신규한 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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박정호
신수정
전철민
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한밭대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 호노키올의 2번 또는 4번 위치의 히드록시기에 트리아졸을 포함하는 치환체가 치환된 신규한 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물{NOVEL HONOKIOL TRIAZOLE CONJUGATED COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING CANCER COMPRISING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 호노키올의 2번 또는 4번 위치의 히드록시기에 트리아졸을 포함하는 치환체가 치환된 신규한 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인류의 생명에 위험을 주는 주된 질병으로, 암으로 인한 사망률은 매해 증가하고 있다. 이러한 암을 치료하기 위한 연구가 지난 수년간 매우 활발히 진행되어 일부의 방법은 어느 정도의 치료효과를 보이기도 하였지만 아직도 획기적인 치료효과를 나타내는 방법은 없는 실정이다.
암 치료법에는 외과적 수술, 방사선요법, 항암화학요법 등이 있다. 그러나 많은 치료방법에도 불구하고 암으로 인한 사망이 매년 계속 증가하고 있는 이유는, 기존의 치료방법들이 외과적 수술로 암을 제거하고 방사선요법과 항암제 투여에 의해 암 성장을 일시적으로 억제할 수는 있지만, 치료 후 잔여 암세포로부터 생기는 침윤(invasion)과 전이과정으로 예측할 수 없는 조직에 새로운 악성종양이 생기고, 결국 이러한 고형암은 항암제에 대한 내성이 매우 증가하여 항암약물요법 등의 이전 치료방법으로는 환자의 생명을 구할 수 없기 때문이다.
또한, 항암화학요법의 경우 주로 항암제를 투여하는 방법으로 항암제로 이용되는 대부분의 화학물질은 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 강한 세포독성을 나타내므로 많은 부작용이 유발되어 천연물을 이용한 항암제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편, 1978년에 후박(厚朴, Magnolia officinalis Rehd. et Wils.)으로부터 4-O-메틸호노키올이 처음으로 분리되었으며, 4-O-메틸호노키올은 마그놀올과 함께 항균효과가 있고, 모기유충 및 브라인슈림프(brine shrimp)에 살충 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 한국공개특허 제2011-0037516로, 한국등록특허 제10-932962호 및 제10-0926466호, 한국공개특허 제2009-94916호, 한국공개특허 2008-104760호에는 후박 (Magnolia officinalis Rehd. et Wils)의 줄기 및 잎으로부터 추출한 4-O-메틸호노키올이 결장암 또는 전립선암의 치료, 아밀로이드 관련성 질환의 치료, 탈모 방지 및 모발의 생장의 촉진, 피부 미백 용도로 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
그러나, 종래에는 4-O-메틸호노키올에 대한 연구만 보고되어 있을 뿐, 호노키올의 2번 또는 4번 위치의 히드록시기에 트리아졸을 포함하는 치환체가 치환된 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 및 이의 용도에 대해서는 아직 보고된 바 없다.
한국 공개특허 제10-2011-0037516호 한국등록특허 제10-0932962호 한국등록특허 제10-0926466호 한국공개특허 제2009-94916호 한국공개특허 2008-104760호
El-Feraly, F. S. et al., Lloydia, 41, p493, 1978
본 발명자들은 암 치료제를 개발하기 위해 연구를 수행한 결과, 호노키올의 2번 또는 4번 위치의 히드록시기에 트리아졸을 포함하는 치환체를 치환시킨 신규 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물이 암세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내면서 정상 세포에서의 독성은 현저히 낮아짐을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017094014257-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2 중 하나는
Figure 112017094014257-pat00002
이고, 나머지 하나는 수소, -(CH2)mCOR3 또는
Figure 112017094014257-pat00003
이고;
R 및 R'는 각각 독립적으로 C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-C7알콕시, C6-C12아릴옥시, 시아노 또는 니트로로 더 치환될 수 있고;
R3는 C1-C7알콕시, C6-C12아릴옥시, C6-C12아릴C1-C7알킬옥시, 히드록시 또는 -NR4R5이고;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
m은 1 내지 5의 정수이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 호노키올의 2번 또는 4번 위치의 히드록시기에 트리아졸을 포함하는 치환체가 치환된 신규한 구조의 화합물이다.
또한, 본 발명의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 낮은 세포독성을 보이면서 암세포, 특히 난소암 세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017094014257-pat00004
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2 중 하나는
Figure 112017094014257-pat00005
이고, 나머지 하나는 수소, -(CH2)mCOR3 또는
Figure 112017094014257-pat00006
이고;
R 및 R'는 각각 독립적으로 C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-C7알콕시, C6-C12아릴옥시, 시아노 또는 니트로로 더 치환될 수 있고;
R3는 C1-C7알콕시, C6-C12아릴옥시, C6-C12아릴C1-C7알킬옥시, 히드록시 또는 -NR4R5이고;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
m은 1 내지 5의 정수이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 호노키올의 2번 또는 4번 위치의 히드록시기에 트리아졸을 포함하는 치환체가 치환된 신규 구조의 화합물로서, 낮은 세포독성을 보이면서 암세포, 특히 난소암 세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내 암의 예방 또는 치료에 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 용어 「알킬」은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 용어 「알콕시」는 산소와 알킬이 결합된 1가의 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 원자단의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 용어 「아릴」는 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐(indenyl) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 용어 「헤테로아릴」은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸, 벤조이미다졸, 이소옥사졸, 벤조이소옥사졸, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 벤조퓨란 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 헤테로아릴은 고리 내 탄소 원자 또는 질소 원자를 결합 부위로 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 용어 「아릴알킬」은 1, 2 또는 3 개의 고리를 갖는 방향족 탄소환이 치환되어 있는 알킬기를 의미하는 것으로, 벤질 등이 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 용어 「아릴옥시」는 산소와 아릴이 결합된 1가의 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘아릴’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴옥시 라디칼의 예는 페녹시, 나프톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 용어 「아릴알킬옥시」는 아릴알킬의 알킬과 산소가 결합된 1가의 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘아릴알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴알킬옥시 라디칼의 예는 벤질옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 화합물로부터 선택될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112017094014257-pat00007
[화학식 3]
Figure 112017094014257-pat00008
[화학식 4]
Figure 112017094014257-pat00009
상기 화학식 2 내지 4에서,
R 및 R'는 각각 독립적으로 C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R 및 R'의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노 또는 니트로로 더 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -CH2COR3이고;
R3는 C1-C7알콕시, C6-C12아릴옥시, C6-C12아릴C1-C7알킬옥시 또는 히드록시이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 R 및 R'는 각각 독립적으로 페닐, 나프틸, 바이페닐, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴 또는 벤조이미다졸이고, 상기 R 및 R'는 할로겐, 시아노 또는 니트로로 더 치환될 수 있고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -CH2COR3이고; R3는 C1-C7알콕시 또는 C6-C12아릴옥시일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 하기 구조로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112017094014257-pat00010
본 발명에 따른 상기 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 하기와 같이 알킨 화합물(A)과 아자이드 화합물(B, B')의 클릭 반응으로 통해 합성될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112017094014257-pat00011
[반응식 2]
Figure 112017094014257-pat00012
[반응식 3]
Figure 112017094014257-pat00013
상기 반응식 1 내지 3에서, Hal은 할로겐이고, R1, R2, R, R', a, b, c 및 d는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
경우에 따라 상기 반응 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정과 크로마토그래피를 이용하여 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물들을 포함하는 하나의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 형태는 약학 조성물 중의 형태를 포함하여 결정 형태이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 물 또는 기타 유기 용매와 함께 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 수화물 또는 용매화물도 마찬가지로 본 발명의 범주 내에 포함된다. 염 및 용매화물의 경우에 추가적인 이온 및 용매 잔기는 또한 무독성이어야 한다. 본 발명의 화합물은 상이한 동질이상 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기와 같은 모든 형태들을 포함하고자 한다.
상기 본 발명에 따른 신규 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 전구약물은 우수한 함암 작용을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면은 상기 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 암 질환은 구체적으로 난소암을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 상기 퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다. 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물의 인체에 대한 투여용량은 총 1일 용량 범위는 0.01 내지 1000 ㎎/㎏/일(day) 일 수 있으나, 이는 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 알킨 화합물 A1의 제조
Figure 112017094014257-pat00014
호노키올 (3 g, 11.3 mmol)을 아세톤에 용해시킨 후, Cs2CO3 (5.5 g, 16.89 mmol), 프로파질 브로마이드 (1.18 mL, 11.26 mmol) 및 KI (0.37 g, 2.25 mmol)를 가하고 상온에서 6시간동안 반응시킨 다음 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 그 후 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 워-컵(work-up)한 후, 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 9 v:v, Rf = 0.5)로 정제시켜 화합물 A1을 수득하였다(260 mg, 8% yield).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.44(t, J=2.3Hz, 1H), 3.35(d, J=6.6Hz), 3.39(d, J=6.4Hz), 4.60(s, 1H), 4.93(s, 1H), 5.14(m, 4H), 5.97(m, 4H), 6.83(d, J=8.2Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 7.30(m, 2H)
[제조예 2] 알킨 화합물 A2의 제조
Figure 112017094014257-pat00015
호노키올 (3 g, 11.3 mmol)을 아세톤에 용해시킨 후, Cs2CO3 (5.5 g, 16.89 mmol), 프로파질 브로마이드 (1.18 mL, 11.26 mmol) 및 KI (0.37 g, 2.25 mmol)를 가하고 상온에서 6시간동안 반응시킨 다음 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 그 후 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 워-컵(work-up)한 후, 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 9 v:v, Rf = 0.6)로 정제시켜 화합물 A2를 수득하였다(240 mg, 7% yield).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.49 (s, 1H), 3.35(d, J=6.68Hz), 3.44(d, J=6.36Hz), 4.83 (s, 2H), 5.01 (m, 4H), 5.91 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H)
[제조예 3] 알킨 화합물 A3의 제조
Figure 112017094014257-pat00016
호노키올 (3 g, 11.3 mmol)을 아세톤에 용해시킨 후, Cs2CO3 (5.5 g, 16.89 mmol), 프로파질 브로마이드 (1.18 mL, 11.26 mmol) 및 KI (0.37 g, 2.25 mmol)를 가하고 상온에서 6시간동안 반응시킨 다음 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 그 후 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 워-컵(work-up)한 후, 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 9 v:v, Rf = 0.7)로 정제시켜 화합물 A3를 수득하였다(770 mg, 20% yield).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.46 (t, 1H), 2.51(t, 1H), 3.37(d, J=6.8Hz), 3.45(d, J=6.8Hz), 4.73 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.02 (d, J=9.4Hz, 2H), 5.08 (d, J=17Hz, 2H), 5.96 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.09 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H)
[실시예 1] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 1의 제조
Figure 112017094014257-pat00017
화합물 A1 (0.1g, 0.33mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 벤질 아자이드 (0.048g, 0.36mmol)과 Cu(PPh3)3Br (18mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 75℃, 1hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=4:6 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 1을 수득하였다(흰색 고체, 140mg, 97% yield).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.22 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.32 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.97 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.93 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.11 (m, 5H), 7.32 (m, 5H), 8.12 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3,100MHz) δ 34, 39, 54, 63, 113, 115.2, 115.6, 116, 112.6, 112.63, 125, 128(2C), 128.8(2C), 129(2C), 130.5, 130.9, 131.2, 131.4, 133, 134, 136, 137, 145, 153.5, 153.6; ESI-MS: m/z [M+Na]+460.2(calcd.437.53)
[실시예 2] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 2의 제조
Figure 112017094014257-pat00018
화합물 A2 (120 mg, 0.40mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 4-시아노벤질 아자이드 (75 mg, 0.47mmol)과 Cu(PPh3)3Br (18mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 0.5hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=4 : 4 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 2을 수득하였다(182 mg, 82% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.36(d, J=6.6Hz, 2H), 3.38(d, J=6.6Hz, 2H), 5.04(m, 5H), 5.28(s, 2H), 5.62(s, 2H), 5.94(m, 2H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 7.04(m, 2H), 7.26(m, 3H), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 2H)
[실시예 3] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 3의 제조
Figure 112017094014257-pat00019
화합물 A1 (0.12g, 0.39mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 4-시아노벤질 아자이드 (75 mg, 0.47mmol)과 Cu(PPh3)3Br (18mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 0.5hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA:HEX=4 : 6 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 3을 수득하였다(흰색 고체, 150mg, 82% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.34(d, J=6.8Hz, 2H), 3.40(d, J=6.8Hz, 2H), 5.02(m, 4H), 5.06(s, 2H), 5.28(s, 2H), 5.63(s, 2H), 6.00(m, 2H), 6.89(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.59(s, 1H), 7.69(d, J=8Hz, 2H)
[실시예 4] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 4의 제조
Figure 112017094014257-pat00020
화합물 A1 (120 mg, 0.4mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 1-(2-아지도에틸)-2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (186 mg, 0.55mmol)과 Cu(PPh3)3Br (24mg, 0.04mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 70℃, 3hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 19 : 1 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 4을 수득하였다(100 mg, 50% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.82(s, 3H), 3.39(d, J=6.8Hz), 3.45(d, J=6.4Hz) 4.75(s, 4H), 5.09(m, 6H), 6.00(m, 2H), 6.31(bs, 1H), 6.71(d, J=8Hz, 1H), 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.22(ds, J=2Hz, 1H), 8.00(s, 1H); 13C NMR (CDCl3,100MHz) δ 13, 34, 39, 46, 49, 63, 114, 115.2, 115.7, 116, 123.2, 123.3, 125(2C), 128, 128.8, 130, 131.3, 131.4, 133.4, 133.7(2C), 136, 137, 145, 153.3(2C); ESI-MS: m/z [M+Na]+523.2(calcd.500.55)
[실시예 5] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 5의 제조
Figure 112017094014257-pat00021
화합물 A2 (120 mg, 0.4mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 1-(2-아지도에틸)-2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (186 mg, 0.55mmol)과 Cu(PPh3)3Br (24mg, 0.04mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 85℃, 3hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 19 : 1 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 5을 수득하였다(75 mg, 38% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.66(s, 3H), 3.37(d, J=7.6Hz), 3.38(d, J=7.2Hz), 4.67(t, J=5.6Hz, 2H), 4.81(t, J=6Hz, 2H), 5.06(m, 4H), 5.34(s, 2H), 5.95(m, 2H), 6.81(d, J=9.2Hz, 1H), 6.89(d, J=8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.99(ds, J=2Hz, 1H), 7.04(dd, J=2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.84(s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 12, 34, 39, 46, 49, 60, 111, 115.4, 115.5, 116, 123.45, 123.49, 128.2, 128.3, 128.7, 129, 130, 131.2, 131.4, 131.7, 132, 136, 137, 145, 150, 151, 153; ESI-MS: m/z [M+Na]+523.2(calcd.500.55)
[실시예 6] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 6의 제조
Figure 112017094014257-pat00022
화합물 A1 (130 mg, 0.42 mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 트립타민 아자이드 (95 mg, 0.51mmol)과 Cu(PPh3)3Br (24mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 85℃, 3hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 6을 수득하였다(160 mg, 64% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.27(t, J=6.4Hz, 2H), 3.37(d, J=7.2Hz, 2H), 3.39(d, J=7.2Hz, 2H), 4.57(t, J=6.4Hz, 2H), 5.09(m, 6H), 5.64(s, 1H), 5.98(m, 2H), 6.50(ds, J=2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.8Hz, 1H), 6.95(m, 2H), 7.06(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.12(m, 2H), 7.19(m, 3H), 7.30(d, J=8Hz, 1H), 7.51(d, J=8Hz, 1H), 7.83(s, 1H)
[실시예 7] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 7의 제조
Figure 112017094014257-pat00023
화합물 A1 (130 mg, 0.42 mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 트립타민 아자이드 (95 mg, 0.51mmol)과 Cu(PPh3)3Br (24mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 85℃, 3hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 7을 수득하였다(183 mg, 87% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.33(m, 6H), 4.64(t, J=6.4Hz, 2H), 5.04(m, 4H), 5.19(s, 2H), 5.60(s, 1H), 5.93(m, 2H), 6.51(ds, J=1.6Hz, 1H), 6.91(d, J=8Hz, 2H), 7.04(m, 3H), 7.12(t, J=7.6Hz, 1H), 7.18(t, J=7.2Hz, 1H), 7.27(m, 3H), 7.52(d, J=8Hz, 1H), 8.05(s, 1H)
[실시예 8] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 8의 제조
Figure 112017094014257-pat00024
화합물 A1 (150 mg, 0.50mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 1-(아지도메틸)-3-클로로벤젠 (100 mg, 0.60mmol)과 Cu(PPh3)3Br (23mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 0.5hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 8을 수득하였다(188 mg, 81% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.36(d, J=6.96Hz), 3.38(d, J=6.68Hz) 5.11(m, 6H), 5.29(s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.98(m, 2H), 6.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.00(d, J=8.2Hz, 1H), 7.09(m, 3H), 7.22(s, 1H), 7.32(m, 5H)
[실시예 9] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 9의 제조
Figure 112017094014257-pat00025
화합물 A2 (150 mg, 0.50mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 1-(아지도메틸)-3-클로로벤젠 (100 mg, 0.60mmol)과 Cu(PPh3)3Br (23mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 0.5hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 9을 수득하였다(150 mg, 64% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.34(d, J=6.6Hz), 3.41(d, J=6.6Hz), 5.04(m, 4H), 5.27(s, 2H), 5.29(s, 1H), 5.53(s, 2H), 5.95(m, 2H), 6.89(d, J=8.2Hz, 1H), 7.01(ds, J=2.1Hz, 1H), 7.04(dd, J=2.1Hz, 8.2Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(d, J=6.8Hz, 1H), 7.23(ds, J=2.1Hz, 1H), 7.30(m, 4H), 7.54(s, 1H)
[실시예 10] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 10의 제조
Figure 112017094014257-pat00026
화합물 A2 (120 mg, 0.39mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 벤질아자이드 (60 mg, 0.43mmol)과 Cu(PPh3)3Br (18mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 1hr). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 10을 수득하였다(138 mg, 80% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.31(d, J=6.6Hz, 2H), 3.35(d, J=6.6Hz, 2H), 5.02(m, 4H), 5.22(s, 2H), 5.52(s, 2H), 5.90(m, 2H), 6.86(d, J=8.2Hz, 1H), 6.97(ds, J=1.9Hz, 1H), 7.01(dd, J=2Hz, 8.2Hz, 1H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19(ds, J=2Hz, 1H), 7.24(m, 5H), 7.34(m, 3H), 7.48(s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 34, 39, 54, 62, 112, 115.5, 115.7, 115.9, 112.66, 112.69, 127, 128.1(2C), 128.6, 128.8, 129.1(2C), 129.6, 130.3, 130.4, 130.8, 131, 134, 136, 137, 144, 151, 155; ESI-MS: m/z [M+Na]+460.2(calcd.437.53)
[실시예 11] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 11의 제조
Figure 112017094014257-pat00027
화합물 A2 (120 mg, 0.40mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 1-(아지도메틸)-3,4-디클로로벤젠 (96 mg, 0.47 mmol)과 Cu(PPh3)3Br (18mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 40min). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 11을 수득하였다(170 mg, 85% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.32(d, J=6.6, 2H), 3.39(d, J=6.6Hz, 2H), 5.03(m, 4H), 5.12(s, 1H), 5.26(s, 2H), 5.49(s, 2H), 5.92(m, 2H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 7.02(m, 3H), 7.09(dd, J=1.8Hz, 8.2Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 7.36(ds, J=1.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.2Hz, 1H), 7.55(s, 1H)
[실시예 12] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 12의 제조
Figure 112017094014257-pat00028
화합물 A1 (120 mg, 0.40mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 1-(아지도메틸)-3,4-디클로로벤젠 (96 mg, 0.47 mmol)과 Cu(PPh3)3Br (18mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 30min). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 12을 수득하였다(150 mg, 75% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.37(m, 4H), 5.12(m, 6H), 5.30(s, 1H), 5.42(s, 2H), 5.97(m, 2H), 6.77(d, J=8.8Hz, 1H), 6.99(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 7.12(ds, J=2Hz, 1H), 7.27(m, 3H), 7.33(ds, J=1.9Hz, 1H), 7.44(d, J=8.2Hz, 1H)
[실시예 13] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 13의 제조
Figure 112017094014257-pat00029
화합물 A2 (120 mg, 0.40mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 펜에틸아자이드 (70 mg, 0.47mmol)과 Cu(PPh3)3Br (18mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 40min). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 13을 수득하였다(141 mg, 79% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.22(t, J=7.1Hz, 2H), 3.34(d, J=6.6Hz, 2H), 3.38(d, J=6.6Hz, 2H), 4.62(t, J=7.1Hz, 2H), 5.06(m, 4H), 5.16(s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.94(m, 2H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 7.05(m, 5H), 7.27(m, 6H)
[실시예 14] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 14의 제조
Figure 112017094014257-pat00030
화합물 A1 (120 mg, 0.40mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, 펜에틸아자이드 (70 mg, 0.47mmol)과 Cu(PPh3)3Br (18mg, 0.02mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 80℃, 40min). 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA : HEX = 1 : 1 v/v → EA : HEX = 7 : 3 v/v)로 정제시켜 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 14을 수득하였다(90 mg, 51% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.17(t, J=7.3Hz, 2H), 3.36(d, J=6.2Hz, 2H), 3.43(d, J=6.7Hz, 2H), 4.53(t, J=7.2Hz, 2H), 5.13(m, 6H), 5.30(s, 1H), 6.60(m, 2H), 6.81(d, J=8.8Hz, 1H), 6.98(d, J=8.3Hz, 1H), 7.06(m, 4H), 7.12(s, 1H), 7.25(m, 5H)
[실시예 15] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 15의 제조
Figure 112017094014257-pat00031
화합물 1 (0.07g, 0.016mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, CS2CO3 (0.07g, 0.021mmol), TEA (0.067mL, 0.048mmol), 메틸클로로아세테이트 (0.02mL, 0.021mol) 및 KI (0.005g, 0.003mmol)를 가하고 상온에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 물과 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 워-컵(work-up)한 후, 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=19:1 v:v)로 정제시켜 화합물 15를 수득하였다(노란색 액상, 75mg, 92.02% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.35(d, J=6.8Hz, 2H), 3.42(d, J=6.8Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.67(s, 2H), 5.06(m, 4H), 5.14(s, 2H), 5.49(s, 2H), 5.60(m, 2H), 6.69(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(d, J=8Hz, 1H)
[실시예 16] 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 16의 제조
Figure 112017094014257-pat00032
화합물 10 (0.07g, 0.016mmol)을 아세톤에 용해시킨 다음, CS2CO3 (0.07g, 0.021mmol), TEA (0.067mL, 0.048mmol), 메틸클로로아세테이트 (0.02mL, 0.021mol) 및 KI (0.005g, 0.003mmol)를 가하고 상온에서 24시간동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 물과 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 워-컵(work-up)한 후, 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=19:1 v:v)로 정제시켜 화합물 16를 수득하였다(노란색 액상, 94.7mg, 99% yield).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.36(d, J=6.8Hz, 2H), 3.39(d, J=6.8Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 4.55(s, 2H), 5.02(s, 2H), 5.55(s, 2H), 5.96(m, 2H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 7.06(dd, J=2Hz, 6Hz, 1H), 7.13(ds, J=2Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.38(m, 5H), 7.51(s, 1H)
[ 실험예 1] 항암 효과 측정
상기 실시예 1 내지 14에서 제조된 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물들의 항암 활성을 알아보기 위하여, 사람의 암세포에 대한 세포독성능을 측정하였다. 사용한 사람의 암세포는 A2780(난소암) 및 OVCAR3(난소암)이다.
먼저 암세포를 37℃, 5% CO2 항온항습기에서 배양했으며, 이때 사용한 배지는 RPMI 1640를 기본 배지로 하여 10% 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS)을 첨가하였다.
본 발명의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물의 세포독성능을 확인하기 위하여 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 -diphenyltetrazolium bromide) 어세이법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다[Armichael et al., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemisensitivity testing. Cancer Research, 47, pp.944-946, 1987]. MTT 어세이법은 살아있는 세포의 경우 미토콘드리아의 탈수소 효소작용에 의하여 수용성의 테트라졸륨 염(tetrazolium salt) MTT(노란색)가 포마잔 크리스탈(formazan crystals; 보라색)로 환원되는 것이 기본 원리로서, 즉 살아있는 세포의 수가 많을수록 포마잔 크리스탈 생성이 증가하여 흡광도가 높게 측정된다.
배양한 각각의 암세포들을 96-웰 플레이트에 접종(5 × 104 cells/well)하고 5% FBS를 함유한 RPMI 배지 100 μl에 24시간 배양시켰다. 본 발명의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물을 다양한 농도로 처리하고 48시간 후, 50 μl의 MTT 용액(5.0 μg/ml)을 각 웰에 첨가하고 추가로 4시간 더 배양시킨 다음, 상기 플레이트 상등액을 수득하고, MTT에 의해 생성된 세포 내의 포르마잔 블루(formazan blue) 결정을 100 μl의 DMSO를 첨가하여 침전물을 용해한 후, ELISA분석기(Perkin Elmer Cetus, Foster City, Ca, USA)로 540 nm의 파장에서 각 웰의 흡광도를 측정함으로서 생존 세포수를 측정하였다. 세포를 포함하지 않는 배지만 함유된 웰의 흡광도를 0%, 본 발명의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물을 가하지 않은 웰의 흡광도를 100%로 하였을 때 50%의 흡광도를 나타내는 농도, 즉 암세포를 50% 저해하는 농도 IC50 값을 계산하여 하기 표 1에 나타내었다.
Cytotoxicity IC50 (μM)
Ovarian cancer cell
A2780 OVCAR3
화합물 1 14.3 ± 1.4 37.2 ± 2.1
화합물 2 14.1 ± 1.7 >200
화합물 3 10.5 ± 1.0 21.5 ± 1.5
화합물 4 19.2 ± 0.9 32.4 ± 2.2
화합물 5 14.4 ± 1.4 38.4 ± 1.0
화합물 6 7.8 ± 0.3 18.7 ± 1.3
화합물 7 19.7 ± 1.5 31.5 ± 0.0
화합물 8 9.1 ± 1.9 36.9 ± 2.0
화합물 9 8.9 ± 0.2 35.3 ± 1.5
화합물 10 6.2 ± 0.5 4.8 ± 0.6
화합물 11 15.0 ± 0.0 37.4 ± 0.9
화합물 12 10.0 ± 1.3 32.8 ± 0.2
화합물 13 10.0 ± 3.4 42.1 ± 0.9
화합물 14 11.9 ± 2.1 65.0 ± 0.4
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 각각의 난소암 세포에 대한 세포독성능이 우수하여 강한 항암활성을 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물을 이용한 항암제는 난소암 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112017094014257-pat00033

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2 중 하나는
    Figure 112017094014257-pat00034
    이고, 나머지 하나는 수소, -(CH2)mCOR3 또는
    Figure 112017094014257-pat00035
    이고;
    R 및 R'는 각각 독립적으로 C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-C7알콕시, C6-C12아릴옥시, 시아노 또는 니트로로 더 치환될 수 있고;
    R3는 C1-C7알콕시, C6-C12아릴옥시, C6-C12아릴C1-C7알킬옥시, 히드록시 또는 -NR4R5이고;
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    m은 1 내지 5의 정수이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 화합물로부터 선택되는 것인 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112017094014257-pat00036

    [화학식 3]
    Figure 112017094014257-pat00037

    [화학식 4]
    Figure 112017094014257-pat00038

    상기 화학식 2 내지 4에서,
    R 및 R'는 각각 독립적으로 C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R 및 R'의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노 또는 니트로로 더 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -CH2COR3이고;
    R3는 C1-C7알콕시, C6-C12아릴옥시, C6-C12아릴C1-C7알킬옥시 또는 히드록시이다.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물.
    Figure 112017094014257-pat00039
  4. 제 1항 내지 제 3항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 호노키올 트리아졸 컨쥬게이트 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 암 질환은 난소암인 약제학적 조성물.
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Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Cancer Prevention Research (20170228), 10(2), pp. 133-141
한밭대학교 화학생명공학과 신수정 석사학위논문(2017)

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