TW201408659A - ４－［５－（吡啶－４－基）－１ｈ－１，２，４－三唑－３－基］吡啶－２－碳腈之結晶多形及其製造方法 - Google Patents

４－［５－（吡啶－４－基）－１ｈ－１，２，４－三唑－３－基］吡啶－２－碳腈之結晶多形及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種用作醫藥品之4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之結晶多形及製造方法。本發明係關於一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之結晶多形，藉由經由鹽之純化、再結晶或加濕條件下之保存，獲得不同之3種結晶形。

Description

4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之結晶多形及其製造方法
本發明係關於一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之結晶多形、及其製造方法。
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈(1)具有黃嘌呤氧化酶阻礙作用，作為降低血清尿酸值之藥劑而為人所知(專利文獻1)。
作為上述化合物(1)之製造方法，例如已知將異菸鹼酸甲酯N-氧化物藉由Reissert Henze反應製成2-氰基異菸鹼酸甲酯，繼而將其製成醯肼，並使其與4-氰基吡啶進行縮合之方法(專利文獻1、實施例12)，及自異菸鹼酸N-氧化物獲得醯肼後，藉由Reissert Henze反應導入氰基後，與4-氰基吡啶縮合之方法(專利文獻1、實施例39)。又，亦報告有以4-氰基吡啶-N-氧化物為起始原料，與異菸鹼酸醯肼縮合構築三唑環後，保護(專利文獻2)或不保護(專利文獻3)環，藉由Reissert Henze反應導入氰基獲得化合物(1)之方法。
所謂結晶多形係同一化學組成且同一分子，但結晶中之分子序列不同，不同之結晶狀態者。具有此種結晶多形之醫藥化合物由於其物理化學性質不同，已知對藥理活性、溶解性、生物體、穩定性等造成影響。因此，用作醫藥之化合物存在結晶多形之情形時，期望自該等結晶多形中製造有用性較高之結晶形之化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2003/064410號
[專利文獻2]國際公開第2005/009991號
[專利文獻3]日本專利特開2005-41802號公報
然而，於上述專利文獻中未記載任何關於存在與4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈相關之結晶多形，該等製造方法係揭示目的在於提高產量及化學純度之製造方法，完全未記載關於結晶學方面。
因此，本發明之課題在於由至今為止未明確存在結晶多形之4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈提供一種用作醫藥之新穎結晶形及其製造方法。
本發明者等人為了解決上述課題，進行努力研究，結果發現可將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之自由體利用酸製成鹽後，進行鹼處理後，並利用酸進行中和，而獲得I型結晶。又，發現可藉由利用有機溶劑使4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之自由體再結晶，而獲得II型結晶。進而發現可藉由將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之自由體於加濕條件下保 存，而獲得水合物。
即，本發明提供以下[1]~[9]。
[1]一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之I型結晶，其於粉末X射線繞射中，於繞射角2θ之值為10.1、16.0、20.4、25.7及26.7度附近具有特徵之峰。
[2]一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之II型結晶，其於粉末X射線繞射中，於繞射角2θ之值為9.9、16.3、18.2、22.4度附近具有特徵之峰。
[3]一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之水合物，其於粉末X射線繞射中，於繞射角(2θ)之值為8.1、14.9、16.4、25.3、26.9、27.6度附近具有特徵之峰。
[4]一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之I型結晶之製造方法，其特徵在於：利用鹼對4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之酸鹽進行處理，繼而利用酸進行中和。
[5]一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之II型結晶之製造方法，其特徵在於：利用有機溶劑將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈進行再結晶。
[6]一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之水合物之製造方法，其特徵在於：於加濕條件下保存4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈。
[7]一種醫藥組合物，其含有如[1]之I型結晶及藥學所容許之載體。
[8]一種醫藥組合物，其含有如[2]之II型結晶及藥學所容許之載體。
[9]一種醫藥組合物，其含有如[3]之水合物及藥學所容許之載體。
根據本發明，可提供一種用作醫藥之4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之I型、II型結晶或水合物。
又，根據本發明，可提供一種利用4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈分別製造結晶形I型、II型結晶或水合物之方法。
尤其，I型結晶，就工業優勢性、溶解性及作為結晶形之穩定性之觀點而言，較其他結晶形更有用。
圖1表示I型結晶之粉末X射線繞射之測定結果。
圖2表示II型結晶之粉末X射線繞射之測定結果。
圖3表示水合物之粉末X射線繞射之測定結果。
圖4表示I型結晶之熱分析(DSC)之測定結果。
圖5表示II型結晶之熱分析(DSC)之測定結果。
圖6表示II型結晶之熱分析(DSC)之測定結果(放大圖)。
圖7表示水合物之熱分析(DSC)之測定結果。
圖8表示結晶形之溶解性之測定結果。
以下，具體地說明本發明。
I型結晶係藉由利用鹼對4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈(以下稱為化合物(1))之酸鹽進行處理，繼而利用酸進行中和而獲得。
作為化合物(1)之酸鹽，可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽等有機酸鹽，較佳為對甲苯磺酸鹽。該等酸鹽可藉由上述專利文獻1~3中記載之方法而製造。
利用鹼對化合物(1)之酸鹽進行處理時，較佳為將鹼溶解於溶劑 中，於其中添加化合物(1)之酸鹽。作為溶解化合物(1)之酸鹽之溶劑，可列舉：水、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇等質子性溶劑。該等溶劑亦可以任意比率以混合溶劑之形式使用。較佳為水-醇混合溶劑，更佳為水：乙醇=3：1~10：1之混合溶劑。
上述溶劑之使用量、溫度等並無特別限定，只要為對溶解化合物(1)之酸鹽為充分之量、溫度等即可。
作為用於化合物(1)之酸鹽之處理的鹼，只要為可使化合物(1)之酸鹽之溶液成為弱鹼性之鹼即可。例如，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀等無機鹼，三乙基胺、二異丙基乙基胺等三級胺等，較佳為碳酸鉀、磷酸三鉀。
該等鹼之使用量相對於化合物(1)之酸鹽1莫耳，較佳為2~5莫耳，更佳為2~4莫耳。
作為用以中和已利用鹼進行處理之溶液之酸，可使用檸檬酸、鹽酸、硫酸、磷酸等，較佳為鹽酸。
於利用酸進行中和時，反應溫度並無特別限定，較佳為-10℃至30℃，更佳為20~30℃。
由於藉由酸之中和而析出化合物(1)之I型結晶，故而若例如於加溫下進行減壓乾燥則可獲得化合物(1)之I型結晶。
II型結晶可藉由利用有機溶劑將化合物(1)再結晶而獲得。作為再結晶溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、醚、二異丙醚、氯仿、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯等，該等可使用1種或組合複數種使用。作為上述再結晶溶劑，較佳為醯胺系溶劑，更佳為N,N-二甲基甲醯胺。再結晶操作可藉由於60~160℃、較佳為 120~150℃下，溶解化合物(1)之後，於15~40℃、較佳為20~30℃下冷卻溶解液而進行。
化合物(1)之水合物可藉由將化合物(1)於高溫度條件下，例如20~30℃、85%~97%相對濕度之條件保存而獲得。保存時間只要為10日以上即可。
藉由上述獲得之化合物(1)I型結晶，於粉末X射線繞射圖案中，於繞射角(2θ)10.1、16.0、20.4、25.7及26.7度附近具有特徵之繞射峰，其粉末X射線繞射光譜具有圖1所示之圖案。
又，於DSC(Differential scanning calorimetry，差示掃描熱量測定)中，表示圖4所示之於327℃附近之吸熱圖案。
化合物(1)之II型結晶於粉末X射線繞射圖案中，於繞射角(2θ)9.9、16.3、18.2、22.4度附近具有特徵之繞射峰，其粉末X射線繞射光譜具有圖2所示之圖案。
又，於DSC中，表示圖5及6所示之於273℃及327℃附近之吸熱圖案。
化合物(1)之水合物於粉末X射線繞射圖案中，於繞射角(2θ)8.1、14.9、16.4、25.3、26.9、27.6度附近具有特徵之繞射峰，其粉末X射線繞射光譜具有圖3所示之圖案。
又，於DSC中，表示圖7所示之於107℃及327℃附近之吸熱圖案。
作為化合物(1)之水合物，較佳為1水合物。
本發明中所謂粉末X射線繞射光譜係指使用Mini Flex(Rigaku股份有限公司)，於以下之條件下測定之光譜。
X射線光源：Cu
測角儀：縱型
發散狹縫：Variable
散射狹縫：4.2deg
光接收狹縫：0.3mm
掃描模式：連續
掃描速度：2°/分鐘
掃描步進：0.02°
掃描軸：θ/2θ
掃描範圍：3~60°
DSC之吸熱峰係指使用DSC220U(精工電子股份有限公司)，於以下之條件所測定之吸熱峰。
升溫速度：10℃/分鐘
氣氛：氮氣
測定溫度範圍：30~400℃
使用上述裝置分析化合物(1)之結晶之情形時，各個資料及光譜圖案類似者包含於本發明之各個結晶形中。又，本發明之I型結晶、II型結晶及水合物中，包含未利用各個通常之測定方法所檢測出程度之量之其他結晶形之情形亦包含於本發明之結晶形中。
進而，粉末X射線繞射光譜、DSC等物性資料可根據結晶成長之方向、粒徑之大小等、測定條件而發生若干變化。本發明之結晶形應根據說明書記載之物性資料而特定，但如上所述，不應嚴密解釋，各物性資料之若干變化為例如X射線繞射中之±0.5度在其容許範圍內，應包含於本發明之申請專利範圍中。
本發明之化合物(1)之結晶中，I型結晶之水溶性良好、及就熱穩定性優異而言，特佳為I型結晶。
又，本發明之化合物(1)之結晶，就水溶性及熱穩定性良好而言，可與藥學所容許之載體併用而製成各種形態之醫藥組合物。作為此種醫藥組合物，較佳為固形製劑，特佳為口服用固形製劑。
於製備口服用固形製劑之情形時，可於化合物(1)之結晶中視需要添加賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、塗佈劑、濕潤劑、糖衣劑、防腐劑、保存劑、抗氧化劑、矯味‧矯臭劑等之後，利用常法製造錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
本發明之醫藥組合物可用作尿酸值降低劑、痛風預防治療劑。
【實施例1】
以下，列舉實施例及試驗例說明本發明，本發明並不限定於該等。
實施例中之縮寫之意思如下所述。
1H-NMR：質子核磁共振光譜，DMSO-d6：氘化二甲基亞碸，Hz：赫茲，J：偶合常數，s：單峰，dd：雙雙峰，m：多重峰。再者，NMR表示270MHz核磁共振光譜，使用TMS(四甲基矽烷)作為內部標準物質。
實施例1：4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈對甲苯磺酸鹽之合成
於水：2-丁醇=10：1之混合溶液55mL中添加對甲苯磺酸一水合物6.62g後，於80℃下添加4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈7.85g，於相同溫度下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，濾取析出之結晶，利用水：2-丁醇=10：1之混合溶液40mL進行清洗。將所獲得之結晶於80℃下進行10小時減壓乾燥，獲得4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈對甲苯磺酸鹽12.6g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),7.11(m,2H),7.48(dd,2H,J=6.48,1.62Hz),8.32-8.35(m,3H),8.57(dd,1H,J=1.62,0.81Hz),8.94-8.98(m,3H)
實施例2：I型結晶之製備法
於水：乙醇=9：1之混合溶液80mL中溶解碳酸鉀8.22g、4-[5- (吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈對甲苯磺酸鹽10.0g。於20℃下添加6M鹽酸15mL攪拌5小時，濾取析出之結晶之後，利用水100mL進行清洗。於80℃下減壓乾燥23小時，獲得4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈5.78g。所獲得之結晶具有圖1所示之粉末X射線繞射圖案及圖4所示之DSC，為I型結晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(dd,2H,J=4.59,1.62Hz),8.32(dd,1H,J=5.13,1.62Hz),8.55(dd,1H,J=1.62,1.08Hz),8.80(dd,2H,J=4.59,1.62Hz),8.93(dd,1H,5.13,1.08Hz)
熔點：327℃
實施例3：II型結晶之製備法
於4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈40.0g中添加N,N-二甲基甲醯胺300mL，於150℃下攪拌25分鐘。將溶解液冷卻至室溫之後，濾取析出之結晶，將結晶利用水200mL清洗2次後，於80℃下減壓乾燥一整夜，獲得4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈30.4g。所獲得之結晶具有圖2所示之粉末X射線繞射圖案及圖5所示之DSC，為II型結晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(dd,2H,J=4.59,1.62Hz),8.32(dd,1H,J=5.13,1.62Hz),8.55(dd,1H,J=1.62,1.08Hz),8.80(dd,2H,J=4.59,1.62Hz),8.93(dd,1H,5.13,1.08Hz)
熔點：327℃
實施例4：水合物之製備法
將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈約2g於25℃、97%相對濕度之條件保存14天。所獲得之結晶具有圖3所示之粉末X射線繞射圖案及圖7所示之DSC，為水合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(dd,2H,J=4.59,1.62Hz),8.32(dd,1H,J=5.13,1.62Hz),8.55(dd,1H,J=1.62,1.08Hz),8.80 (dd,2H,J=4.59,1.62Hz),8.93(dd,1H,5.13,1.08Hz)
熔點：327℃
試驗例：結晶形之溶解性試驗
I型結晶、II型結晶、及水合物對水之溶解性係藉由吸光度測定法算出各試樣之飽和溶液濃度。結果示於圖8。I型結晶對水之溶解度為6.2μg/mL，相對於此，II型結晶為4.2μg/mL，水合物為1.9μg/mL。
根據圖8，I型結晶及II型結晶之水溶性良好，尤其I型結晶之水溶性良好。

Claims (9)

  1. 一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之I型結晶，其於粉末X射線繞射中，於繞射角2θ之值為10.1、16.0、20.4、25.7及26.7度附近具有特徵之峰。
  2. 一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之II型結晶，其於粉末X射線繞射中，於繞射角2θ之值為9.9、16.3、18.2、22.4度附近具有特徵之峰。
  3. 一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之水合物，其於粉末X射線繞射中，於繞射角(2θ)之值為8.1、14.9、16.4、25.3、26.9、27.6度附近具有特徵之峰。
  4. 一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之I型結晶之製造方法，其特徵在於：利用鹼對4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之酸鹽進行處理，繼而利用酸進行中和。
  5. 一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之II型結晶之製造方法，其特徵在於：利用有機溶劑將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈再結晶。
  6. 一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈之水合物之製造方法，其特徵在於：於加濕條件下保存4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈。
  7. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之I型結晶及藥學所容許之載體。
  8. 一種醫藥組合物，其含有如請求項2之II型結晶及藥學所容許之載體。
  9. 一種醫藥組合物，其含有如請求項3之水合物及藥學所容許之載體。
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