CN107474040A - 一种5‑（2‑氰基‑4‑吡啶基）‑3‑（4‑吡啶基）‑1,2,4‑三唑的精制方法 - Google Patents

一种5‑（2‑氰基‑4‑吡啶基）‑3‑（4‑吡啶基）‑1,2,4‑三唑的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5‑(2‑氰基‑4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的精制方法。本发明的目的是解决现有的托匹司他制备方法制备的产品杂质较多的技术问题。本发明的技术方案是：将5‑(2‑氰基‑4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑粗品加入到碱性乙醇中，搅拌至溶清后过滤，滤液用盐酸调pH值至6.0～8.0，之后将反应体系控温至‑10℃～25℃，搅拌使固体充分析出，将固液进行分离，固体经有机溶剂淋洗，80℃鼓风干燥得类白色固体；将所得类白色固体加入到有机溶剂中，迅速升温使体系溶清，然后降温至5℃‑25℃，静置析晶，过滤并干燥即得精制后的5‑(2‑氰基‑4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑。

Description

一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精 制方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法。
背景技术
5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是一种医药原料药，可用于治疗痛风、高尿酸血症等。专利CN104151297B公布了该化合物的制备方法，以甲基异烟酸-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基异烟酸甲酯，2-氰基异烟酸甲酯经肼解得到2-氰基异烟肼，最后与4-氰基吡啶缩合得到5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，即托匹司他，反应式如下：
但是该制备方法制得的产品杂质较多，且纯度只有98.5％；目前国内尚没有关于上述产品精制方法的报道。
发明内容
本发明的目的是解决现有的托匹司他制备方法制备的产品杂质较多的技术问题，提供一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法，包括以下步骤：
a、5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的化学式为
b、将式(Ⅰ)化合物粗品加入到碱的质量浓度为3％～50％的碱性乙醇中，所述式(Ⅰ)化合物粗品与碱性乙醇的质量体积比为1：5～100g/mL，将反应体系控温至-20℃～25℃，搅拌至溶清后过滤，滤液用浓度为1M～10M盐酸调pH值至6.0～8.0，之后将反应体系控温至-10℃～25℃，搅拌使固体充分析出，将固液进行分离，固体经有机溶剂淋洗，80℃鼓风干燥得类白色固体；
c、将步骤b所得类白色固体加入到有机溶剂中，所述类白色固体与有机溶剂的质量体积比例为1：1～100g/mL，迅速升温至120℃-140℃使体系溶清，然后降温至5℃-25℃，静置析晶，过滤并干燥即得精制后的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。
进一步地，所述式(Ⅰ)化合物粗品与碱性乙醇的质量体积比为1：25～65g/mL。
进一步地，所述碱性乙醇中的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化锶、氢氧化铷、氢氧化钯、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化银、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钙中的一种或多种的任意比例混合物，所述有机碱为三乙胺，三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、四甲基胍、叔丁醇钾/钠、正丁基锂、甲胺、尿素、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺中的一种或多种的任意比例混合物。
进一步地，所述碱性乙醇中碱的质量浓度为10％～35％。
进一步地，所述步骤b中盐酸的浓度为3M～6M。
进一步地，所述步骤b中滤液用盐酸调节pH至6.5～7.5。
进一步地，所述步骤b中的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种的任意比例混合物。
进一步地，所述步骤c中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的任意比例混合物。
进一步地，所述步骤c中的类白色固体与有机溶剂的质量体积比例为1：15～55g/mL。
本发明的有益效果是：
1)本发明可有效地使5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑粗品中的单个杂质降低到0.1％以下，总杂降低到1％以下；
2)本发明具有成本低、操作简单，所得产品纯度高，对环境无污染危等优点，适合于工业化生产中使用。
为验证本发明的精制效果，对制得的式(Ⅰ)化合物精制品进行60℃稳定性测试10天，结果如表1所示。
表1
对得到的式(Ⅰ)化合物精制品进行6个月加速实验(温度：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％)，测试样品稳定性，结果如表2所示。
表2
由表1和表2可知，本发明精制的式(Ⅰ)化合物精制品质量稳定，在6个月加速实验后其性状、熔点及杂质含量均未发生显著改变，表明其质量稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例中的一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法，包括以下步骤：
a、5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的化学式为：
b、将1g式(Ⅰ)化合物粗品加入到10ml碱性乙醇中，所述碱性乙醇为氢氧化钠与乙醇的混合液，且碱性乙醇中氢氧化钠的质量浓度为10％，将反应体系控温至10℃，搅拌至溶清后过滤，滤液用浓度为6M的盐酸调pH值至6.5，之后将反应体系控温至10℃，搅拌使固体充分析出，过滤，滤饼用乙醇淋洗，80℃鼓风干燥得类白色固体；
c、取步骤b所得类白色固体0.5g加入到5mlDMF中，迅速升温至130℃使体系溶清，然后降温至15℃，静置析晶，过滤并干燥后得到类白色固体，即精制后的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。
实施例2
本实施例中的一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法，包括以下步骤：
a、5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的化学式为：
b、将1g式(Ⅰ)化合物粗品加入到25ml碱性乙醇中，所述碱性乙醇为氢氧化钠与乙醇的混合液，且碱性乙醇中氢氧化钠的质量浓度为3％，将反应体系控温至-20℃，搅拌至溶清后过滤，滤液用浓度为1M的盐酸调pH值至6.0，之后将反应体系控温至-10℃，搅拌使固体充分析出，过滤，滤饼用乙醇淋洗，80℃鼓风干燥得类白色固体；
c、取步骤b所得类白色固体0.5g加入到0.5mlDMF中，迅速升温至120℃使体系溶清，然后降温至5℃，静置析晶，过滤并干燥后得到类白色固体，即精制后的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。
实施例3
本实施例中的一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法，包括以下步骤：
a、5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的化学式为：
b、将0.5g式(Ⅰ)化合物粗品加入到2.5ml碱性乙醇中，所述碱性乙醇为氢氧化钠与乙醇的混合液，且碱性乙醇中氢氧化钠的质量浓度为35％，将反应体系控温至25℃，搅拌至溶清后过滤，滤液用浓度为3M的盐酸调pH值至7.5，之后将反应体系控温至25℃，搅拌使固体充分析出，过滤，滤饼用乙醇淋洗，80℃鼓风干燥得类白色固体；
c、取步骤b所得类白色固体0.2g加入到3mlDMF中，迅速升温至140℃使体系溶清，然后降温至25℃，静置析晶，过滤并干燥后得到类白色固体，即精制后的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。
实施例4
本实施例中的一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法，包括以下步骤：
a、5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的化学式为：
b、将0.5g式(Ⅰ)化合物粗品加入到50ml碱性乙醇中，所述碱性乙醇为氢氧化钠与乙醇的混合液，且碱性乙醇中氢氧化钠的质量浓度为50％，将反应体系控温至25℃，搅拌至溶清后过滤，滤液用浓度为6M的盐酸调pH值至8.0，之后将反应体系控温至25℃，搅拌使固体充分析出，过滤，滤饼用乙醇淋洗，80℃鼓风干燥得类白色固体；
c、取步骤b所得类白色固体0.2g加入到11mlDMF中，迅速升温至130℃使体系溶清，然后降温至15℃，静置析晶，过滤并干燥后得到类白色固体，即精制后的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。
实施例5
本实施例中的一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法，包括以下步骤：
a、5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的化学式为：
b、将100g式(Ⅰ)化合物粗品加入到6500ml碱性乙醇中，所述碱性乙醇为氢氧化钠与乙醇的混合液，且碱性乙醇中氢氧化钠的质量浓度为10％，将反应体系控温至25℃，搅拌至溶清后过滤，滤液用浓度为10M的盐酸调pH值至8.0，之后将反应体系控温至25℃，搅拌使固体充分析出，过滤，滤饼用乙醇淋洗，80℃鼓风干燥得类白色固体；
c、取步骤b所得类白色固体0.2g加入到20mlDMF中，迅速升温至130℃使体系溶清，然后降温至15℃，静置析晶，过滤并干燥后得到类白色固体，即精制后的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。
上述实施例中，所述步骤b中碱性乙醇中氢氧化钠可用其他无机碱或有机碱代替，所述无机碱为氢氧化锶、氢氧化铷、氢氧化钯、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化银、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钙中的一种或多种的任意比例混合物，所述有机碱为三乙胺，三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、四甲基胍、叔丁醇钾/钠、正丁基锂、甲胺、尿素、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺中的一种或多种的任意比例混合物；所述步骤b中的有机溶剂乙醇可用甲醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种的任意比例混合物代替；
所述步骤c中的有机溶剂DMF可用N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或其任意比例的混合物代替。

Claims (9)

1.一种5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的化学式为：
b、将式(Ⅰ)化合物粗品加入到碱的质量浓度为3％～50％的碱性乙醇中，所述式(Ⅰ)化合物粗品与碱性乙醇的质量体积比为1：5～100g/mL，将反应体系控温至-20℃～25℃，搅拌至溶清后过滤，滤液用浓度为1M～10M盐酸调pH值至6.0～8.0，之后将反应体系控温至-10℃～25℃，搅拌使固体充分析出，将固液进行分离，固体经有机溶剂淋洗，80℃鼓风干燥得类白色固体；
c、将步骤b所得类白色固体加入到有机溶剂中，所述类白色固体与有机溶剂的质量体积比例为1：1～100g/mL，迅速升温至120℃-140℃使体系溶清，然后降温至5℃-25℃，静置析晶，过滤并干燥即得精制后的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述式(Ⅰ)化合物粗品与碱性乙醇的质量体积比为1：25～65g/mL。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述碱性乙醇中的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化锶、氢氧化铷、氢氧化钯、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化银、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钙中的一种或多种的任意比例混合物，所述有机碱为三乙胺，三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、四甲基胍、叔丁醇钾/钠、正丁基锂、甲胺、尿素、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺中的一种或多种的任意比例混合物。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述碱性乙醇中碱的质量浓度为10％～35％。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述步骤b中盐酸的浓度为3M～6M。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述步骤b中滤液用盐酸调节pH至6.5～7.5。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述步骤b中的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种的任意比例混合物。
8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述步骤c中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的任意比例混合物。
9.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述步骤c中的类白色固体与有机溶剂的质量体积比例为1：15～55g/mL。
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