CN104961730A - 托吡司他新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种托吡司他新晶型，其X-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.38±0.2，8.29±0.2，10.78±0.2，15.46±0.2，21.59±0.2，26.88±0.2度。该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性以及高溶解度，且产品纯度高，非常适合长时间储存，更适合制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体制剂。本发明还提供其制备方法：将托吡司他加入到有机溶剂中，加入碱，搅拌至固体溶清，加入活性炭脱色，过滤，滤液滴加酸，调节pH至6～7，有固体析出，抽滤，淋洗滤饼，烘干，得到托吡司他新晶型。该方法制备出的产品晶型单一、稳定，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种托吡司他新晶型及其制备方法。
背景技术
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他，英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。由日本富士药品株式会社及三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，托吡司他片获得批准。
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)的化学结构如下：
日本富士药品株式会社在专利CN1561340中最先公开了此化合物及其合成路线，并在专利WO2014014515中公开了托吡司他的两种晶型以及一种水合物，专利中介绍到晶型I在水中的溶解度为6.2μg/ml,晶型II的溶解度为4.2μg/ml，水合物的溶解度是1.9μg/ml，由此可见，托吡司他是一种难溶于水的药物，托吡司他晶型I相对于晶型II和水合物来说，溶解度较大，是制剂中优选晶型，但是在专利CN104042577中报道了在制剂压片过程中，晶型I和晶型II有互转现象，晶型的转化对药物制剂的溶出度以及稳定性等方面有潜在的影响，托吡司他的上述性质使得其在制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体制剂时存在巨大的挑战。
因此，本领域的技术人员期待有一种新的托吡司他晶型，有良好的稳定性，同时又有优于晶型I的溶解度，能够制备出具有良好药学特性的托吡司他固体制剂。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种托吡司他新晶型，该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性以及高溶解度，产品纯度高，非常适合长时间储存；本发明还提供其制备方法。
本发明所述的托吡司他新晶型，其X-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.38±0.2，8.29±0.2，10.78±0.2，15.46±0.2，21.59±0.2，26.88±0.2度。其中，XRD图中，“±0.2”为允许的测量误差范围。
所述的托吡司他新晶型其DSC特征峰位于326.60～327.77℃。
所述的托吡司他新晶型其红外吸收图谱特征峰位于751，820，1012，1245，1302，1444，1509，1547，1605，1640，2239，2711，3447cm-1。
本发明所述的托吡司他新晶型的制备方法，包括以下步骤：将托吡司他加入到有机溶剂中，加入碱，搅拌至固体溶清，加入活性炭脱色，过滤，滤液滴加酸，调节pH至6～7，有固体析出，抽滤，淋洗滤饼，烘干，得到托吡司他新晶型。
其中：有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种与二氯甲烷的混合溶剂；优选为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂。
混合溶剂体积比为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种：二氯甲烷为1～5:10，优选为2～3：10。
托吡司他与有机溶剂的比例为1g：10～30ml，优选为1g：15～20ml。
碱为二乙胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基胺、乙二胺或氨水中的一种，优选为三乙胺。
托吡司他与碱的摩尔比为1：1～3，优选为1：1.5～2。
酸为盐酸、醋酸或硫酸中的一种，优选为盐酸。
烘干为鼓风烘干，温度为30～80℃，优选为30～50℃。
综上所述，本发明具有以下优点：
(1)本发明在有机溶剂中制备出了托吡司他的一种新晶型托吡司他晶型III，该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性以及优于晶型I和II的溶解度，且产品纯度高，非常适合长时间储存，更适合制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体制剂。
(2)本发明还提供其制备方法，制备工艺简单可控，该方法制备出的产品晶型单一、稳定，操作时间短，非常适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的托吡司他晶型III的X-粉末衍射图谱；
图2是实施例1制备的托吡司他晶型III的DSC图谱；
图3是实施例1制备的托吡司他晶型III的红外图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤 饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.5g，为托吡司他晶型III，产率95.0％，HPLC纯度99.8％。实施例1制备的托吡司他晶型III的X-粉末衍射图谱见图1，其DSC图谱见图2，其红外图谱见图3。
实施例2
向洁净干燥的500ml的反应瓶中加入250ml二氯甲烷，50ml甲醇，30.0g托吡司他，加入36.8g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一500ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，29.1g，产率97.0％，HPLC纯度99.7％。
实施例3
向洁净干燥的2000ml的反应瓶中加入750ml二氯甲烷，150ml甲醇，30.0g托吡司他，加入12.3g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一2000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，27.9g，产率93.0％，HPLC纯度99.9％。
实施例4
向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g二异丙基胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.5g，产率95.0％，HPLC纯度99.8％。
实施例5
向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，50ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.8g，产率96.0％，HPLC纯度99.8％。
实施例6
向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，250ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至 另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，27.6g，产率92.0％，HPLC纯度99.9％。
实施例7
向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100ml乙醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在50℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.8g，产率96.0％，HPLC纯度99.8％。
实施例8
向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100ml异丙醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加6N盐酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在80℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.5g，产率95.0％，HPLC纯度99.8％。
实施例9
向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100ml甲醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加30％硫酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.2g，产率94.0％，HPLC纯度99.8％。
实施例10
向洁净干燥的1000ml的反应瓶中加入500ml二氯甲烷，100ml乙醇，30.0g托吡司他，加入18.4g三乙胺，搅拌至固体溶清，加入0.6g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，滴加50％醋酸，调节pH至6～7，滴加完毕后，搅拌30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固体在30℃下鼓风烘干6h，得白色固体，28.8g，产率96.0％，HPLC纯度99.8％。
一、对制备得到的托吡司他晶型III进行稳定性试验
将实施例1和实施例3制备出的托吡司他晶型III样品密闭存放在稳定性试验箱中，温度40℃，湿度75％，分别于30天，45天，60天，75天，90天，取样检测其有关物质的变 化，托吡司他纯度的相关数据见表1。
表1 实施例1和实施例3制备得到的托吡司他晶型III的纯度结果
取稳定性考察90天的样品测定其XRD，图谱与图1对比一致，说明本发明所公开的方法制备的托吡司他晶型III具有良好的稳定性。
二、对制备得到的托吡司他晶型III进行溶解度试验
将实施例1制备的托吡司他晶型III 0.5g加入1000ml纯化水中，25℃下搅拌1h，精密过滤后，取滤液利用紫外-可见分光光度法进行定量测定，本发明实施例1所制备的托吡司他晶型III在水中的溶解度为7.3μg/ml，专利WO2014014515A1所公开的晶型I在水中的溶解度为6.2μg/ml，晶型II为4.2μg/ml，水合物为1.9μg/ml，由此可见本发明制备的托吡司他晶型FormIII具有更好的溶解度。
Claims (10)
1.一种托吡司他新晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.38±0.2，8.29±0.2，10.78±0.2，15.46±0.2，21.59±0.2，26.88±0.2度。
2.根据权利要求1所述的托吡司他新晶型，其特征在于：其DSC特征峰位于326.60～327.77℃。
3.根据权利要求1所述的托吡司他新晶型，其特征在于：其红外吸收图谱特征峰位于751，820，1012，1245，1302，1444，1509，1547，1605，1640，2239，2711，3447cm-1。
4.一种权利要求1-3任一所述的托吡司他新晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将托吡司他加入到有机溶剂中，加入碱，搅拌至固体溶清，加入活性炭脱色，过滤，滤液滴加酸，调节pH至6～7，有固体析出，抽滤，淋洗滤饼，烘干，得到托吡司他新晶型。
5.根据权利要求4所述的托吡司他新晶型的制备方法，其特征在于：有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种与二氯甲烷的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的托吡司他新晶型的制备方法，其特征在于：混合溶剂体积比为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮中的一种：二氯甲烷为1～5:10。
7.根据权利要求4所述的托吡司他新晶型的制备方法，其特征在于：托吡司他与有机溶剂的比例为1g：10～30ml。
8.根据权利要求4所述的托吡司他新晶型的制备方法，其特征在于：碱为二乙胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基胺、乙二胺或氨水中的一种。
9.根据权利要求4所述的托吡司他新晶型的制备方法，其特征在于：托吡司他与碱的摩尔比为1：1～3。
10.根据权利要求4所述的托吡司他新晶型的制备方法，其特征在于：酸为盐酸、醋酸或硫酸中的一种。
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Address after: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong Patentee after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP CO.,LTD. Address before: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong Patentee before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address after: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong Patentee after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong Patentee before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL & CHEMICAL Co.,Ltd. |