CN110183424A - 一种托匹司他晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托匹司他晶型及其制备方法，其具有步骤简单、晶型纯度高、溶解度高的特点，其技术方案要点是：所述晶型在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ的值为8.5±0.2、15.2±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2、28.3±0.2度附近具有特征性峰，本发明适用于医药化工技术领域。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，特指一种托匹司他晶型及其制备方法。
背景技术
托匹司他是用于抗高尿血酸和痛风的药物，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用。
现已经公开的合成路线操作步骤较多，反应路线较长，且最终的纯度较低，如中国专利CN104411700A公开了托匹司他多晶型及其制造方法，因此有必要寻找一种步骤简单、且高纯度的托匹司他的制备方法，上述专利中还公开了晶型I和晶型II两种晶型，但本发明在生产过程中还发现了一种新型晶型，其溶解度更高，更有利于制备出生物利用度较高的固体口服制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种托匹司他晶型及其制备方法，其具有步骤简单、晶型纯度高、溶解度高的特点。
本发明的目的是这样实现的：一种托匹司他晶型，其特征在于：所述晶型在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ的值为8.5±0.2、15.2±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2、28.3±0.2度附近具有特征性峰。
一种托匹司他晶型的制备方法，包括以下步骤：
一、以2-氰基异烟酰肼和4-氰基吡啶为原料，将4-氰基吡啶投入于盛有甲醇的反应釜中，使4-氰基吡啶溶解于甲醇中，并加入甲醇钠，搅拌至溶解，再加入2-氰基异烟酰肼，通过加热回流反应8小时，反应结束后冷却至常温析晶，过滤后通过甲醇清洗，并减压干燥得到粗品；
二、将丙酮和乙醇加入一级结晶釜中搅拌混合，再将粗品加入到丙酮和乙醇的混合液中，加热搅拌溶解，溶解半小时后，冷却结晶，过滤后通过纯化水清洗，然后干燥得到精品；
三、将甲苯与正庚烷加入二级结晶釜中搅拌混合，再将精品加入到甲苯与正庚烷的混合液中，加热搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液，调节PH为6-6.5之间，使其在酸性条件下冷却结晶，过滤后通过纯化水清洗，然后干燥得到晶型A。
本发明进一步设置为：所述步骤二中丙酮与乙醇的质量比为2：1。
本发明进一步设置为：所述步骤三中，甲苯与正庚烷的质量比为3：1，盐酸浓度为2mol/L。
本发明进一步设置为：所述步骤二和步骤三中的一级结晶釜和二级结晶釜均包括釜体、位于釜体周侧的夹层和位于釜体内部的搅拌杆，釜体上还设有釜盖，釜盖上设有用于驱动搅拌杆旋转的旋转电机和用于驱动搅拌杆升降的升降电机，釜体底部设有结晶腔室，结晶腔室底部设有出料管和出液管，搅拌杆下端设有用于清理结晶腔室内壁的刮刀；在加热搅拌过程中，升降电机驱动搅拌杆和旋转电机整体上升，实现搅拌作用；搅拌完成后，升降电机驱动搅拌杆和旋转电机整体下降，刮刀与结晶腔室内壁抵触，且结晶过程中，刮刀每隔10分钟转动一圈。
本发明进一步设置为：所述夹层上设有下冷水进管、上冷水出管、下热水进管、上热水出管和排水管，下冷水进管、上冷水出管、下热水进管、上热水出管和排水管上均设有用于控制止通的控制阀；当步骤二或步骤三中开始加热搅拌时，下冷水进管、上冷水出管和排水管处于关闭状态，下热水进管和上热水出管开启并外接热水水箱和热水循环泵，通过热水对釜体实现循环加热；当需要冷却结晶时，下热水进管和上热水出管关闭，排水管开启，将夹层内的热水排出，排完后，排水管关闭，下冷水进管和上冷水出管开启并外接冷水水箱和冷水循环泵，通过冷水对釜体实现循环冷却。
本发明进一步设置为：所述釜盖上设有进料斗，进料斗用于粗品晶体和精品晶体的进料，釜体上还设有进液管，进液管用于溶液的进料。
本发明进一步设置为：所述出液管的上端设有倾斜设置的滤网，结晶完成后，出液管打开，出料管关闭，液体通过滤网过滤后由出液管排出，晶体被截留在滤网上方，然后打开出料管，晶体由位于滤网一侧的出料管排出。
通过采用上述技术方案，本发明提供了一种更为简便的制造方法，通过这种方法可以获得高纯度的结晶，新型A型结晶溶解度更高。
附图说明
图1是本发明托匹司他晶型A的X-射线粉末衍射图；
图2是本发明托匹司他的合成反应式；
图3是本发明中一级结晶釜的结构示意图；
图中附图标记为：1、釜体；2、夹层；3、搅拌杆；4、釜盖；5、旋转电机；6、升降电机；7、结晶腔室；8、出料管；9、出液管；10、刮刀；11、下冷水进管；12、上冷水出管；13、下热水进管；14、上热水出管；15、排水管；16、进料斗；17、进液管；18、滤网。
具体实施方式
下面结合附图以具体实施例对本发明作进一步描述，参见图1-3：
一种托匹司他晶型，其特征在于：所述晶型在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ的值为8.5±0.2、15.2±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2、28.3±0.2度附近具有特征性峰。
一种托匹司他晶型的制备方法，包括以下步骤：
一、以2-氰基异烟酰肼和4-氰基吡啶为原料，将4-氰基吡啶投入于盛有甲醇的反应釜中，使4-氰基吡啶溶解于甲醇中，并加入甲醇钠，搅拌至溶解，再加入2-氰基异烟酰肼，通过加热回流反应8小时，反应结束后冷却至常温析晶，过滤后通过甲醇清洗，由于结晶产品不易溶于甲醇单溶剂中，所以可通过甲醇清洗进行除杂，完成后将结晶产品减压干燥得到粗品，纯度63％；
二、将丙酮和乙醇加入一级结晶釜中搅拌混合，再将粗品加入到丙酮和乙醇的混合液中，加热搅拌溶解，溶解半小时后，冷却结晶，过滤后通过纯化水对晶体表面的杂质进行清洗，然后干燥得到精品,纯度95％；
三、将甲苯与正庚烷加入二级结晶釜中搅拌混合，再将精品加入到甲苯与正庚烷的混合液中，加热搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液，调节PH为6-6.5之间，使其在酸性条件下冷却结晶，过滤后通过纯化水对晶体表面的杂质进行清洗，然后干燥得到晶型A，纯度99.9％以上。
所述步骤二中丙酮与乙醇的质量比为2：1，试验发现采用这种配比方式，粗品溶解度高、提纯效果好。
所述步骤三中，甲苯与正庚烷的质量比为3：1，盐酸浓度为2mol/L，试验发现采用甲苯与正庚烷的合理配比对精品的二次提纯效果最好，且在PH为6-6.5之间酸性条件下，结晶速度快，纯度高。
本制备方法得到的晶型A纯度可达99.9％以上，适合工业化生产，且晶型A溶解度高，经过试验发现其水中溶解量达到7.2ug/ml。
所述步骤二和步骤三中的一级结晶釜和二级结晶釜均包括釜体1、位于釜体1周侧的夹层2和位于釜体1内部的搅拌杆3，釜体1上还设有釜盖4，釜盖4上设有用于驱动搅拌杆3旋转的旋转电机5和用于驱动搅拌杆3升降的升降电机6，釜体1底部设有结晶腔室7，结晶腔室7底部设有出料管8和出液管9，搅拌杆3下端设有用于清理结晶腔室7内壁的刮刀10；在加热搅拌过程中，升降电机6驱动搅拌杆3和旋转电机5整体上升，实现搅拌作用；搅拌完成后，升降电机6驱动搅拌杆3和旋转电机5整体下降，刮刀10与结晶腔室7内壁抵触，且结晶过程中，刮刀10每隔10分钟转动一圈。
采用上述结构，刮刀10可以定时将结晶从结晶腔室7的内部上挂下来，并为原料在结晶腔室7内壁进行新一轮结晶做好准备，使得原料可以重复结晶，大大提高原料的结晶效率，其中刮刀10转动间隔时间也可以为15分钟、20分钟等其它时间。
所述夹层2上设有下冷水进管11、上冷水出管12、下热水进管13、上热水出管14和排水管15，下冷水进管11、上冷水出管12、下热水进管13、上热水出管14和排水管15上均设有用于控制止通的控制阀；当步骤二或步骤三中开始加热搅拌时，下冷水进管11、上冷水出管12和排水管15处于关闭状态，下热水进管13和上热水出管14开启并外接热水水箱和热水循环泵，通过热水对釜体1实现循环加热；当需要冷却结晶时，下热水进管13和上热水出管14关闭，排水管15开启，将夹层2内的热水排出，排完后，排水管15关闭，下冷水进管11和上冷水出管12开启并外接冷水水箱和冷水循环泵，通过冷水对釜体1实现循环冷却，夹层2采用上述通水方式，便于结晶釜实现快速冷却，加快结晶速率，提高生产效率。
所述釜盖4上设有进料斗16，进料斗16用于粗品晶体和精品晶体的进料，釜体1上还设有进液管17，进液管17用于溶液的进料。
所述出液管9的上端设有倾斜设置的滤网18，结晶完成后，出液管9打开，出料管8关闭，液体通过滤网18过滤后由出液管9排出，晶体被截留在滤网18上方，然后打开出料管8，晶体由位于滤网18一侧的出料管8排出，方便收集晶体。
上述实施例仅为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种托匹司他晶型，其特征在于：所述晶型在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ的值为8.5±0.2、15.2±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2、28.3±0.2度附近具有特征性峰。
2.根据权利要求1所述的一种托匹司他晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
一、以2-氰基异烟酰肼和4-氰基吡啶为原料，将4-氰基吡啶投入于盛有甲醇的反应釜中，使4-氰基吡啶溶解于甲醇中，并加入甲醇钠，搅拌至溶解，再加入2-氰基异烟酰肼，通过加热回流反应8小时，反应结束后冷却至常温析晶，过滤后通过甲醇清洗，并减压干燥得到粗品；
二、将丙酮和乙醇加入一级结晶釜中搅拌混合，再将粗品加入到丙酮和乙醇的混合液中，加热搅拌溶解，溶解半小时后，冷却结晶，过滤后通过纯化水清洗，然后干燥得到精品；
三、将甲苯与正庚烷加入二级结晶釜中搅拌混合，再将精品加入到甲苯与正庚烷的混合液中，加热搅拌溶解，然后滴加盐酸溶液，调节PH为6-6.5之间，使其在酸性条件下冷却结晶，过滤后通过纯化水清洗，然后干燥得到晶型A。
3.根据权利要求2所述的一种托匹司他晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤二中丙酮与乙醇的质量比为2：1。
4.根据权利要求3所述的一种托匹司他晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤三中，甲苯与正庚烷的质量比为3：1，盐酸浓度为2mol/L。
5.根据权利要求2所述的一种托匹司他晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤二和步骤三中的一级结晶釜和二级结晶釜均包括釜体(1)、位于釜体(1)周侧的夹层(2)和位于釜体(1)内部的搅拌杆(3)，釜体(1)上还设有釜盖(4)，釜盖(4)上设有用于驱动搅拌杆(3)旋转的旋转电机(5)和用于驱动搅拌杆(3)升降的升降电机(6)，釜体(1)底部设有结晶腔室(7)，结晶腔室(7)底部设有出料管(8)和出液管(9)，搅拌杆(3)下端设有用于清理结晶腔室(7)内壁的刮刀(10)；在加热搅拌过程中，升降电机(6)驱动搅拌杆(3)和旋转电机(5)整体上升，实现搅拌作用；搅拌完成后，升降电机(6)驱动搅拌杆(3)和旋转电机(5)整体下降，刮刀(10)与结晶腔室(7)内壁抵触，且结晶过程中，刮刀(10)每隔10分钟转动一圈。
6.根据权利要求5所述的一种托匹司他晶型的制备方法，其特征在于：所述夹层(2)上设有下冷水进管(11)、上冷水出管(12)、下热水进管(13)、上热水出管(14)和排水管(15)，下冷水进管(11)、上冷水出管(12)、下热水进管(13)、上热水出管(14)和排水管(15)上均设有用于控制止通的控制阀；当步骤二或步骤三中开始加热搅拌时，下冷水进管(11)、上冷水出管(12)和排水管(15)处于关闭状态，下热水进管(13)和上热水出管(14)开启并外接热水水箱和热水循环泵，通过热水对釜体(1)实现循环加热；当需要冷却结晶时，下热水进管(13)和上热水出管(14)关闭，排水管(15)开启，将夹层(2)内的热水排出，排完后，排水管(15)关闭，下冷水进管(11)和上冷水出管(12)开启并外接冷水水箱和冷水循环泵，通过冷水对釜体(1)实现循环冷却。
7.根据权利要求5所述的一种托匹司他晶型的制备方法，其特征在于：所述釜盖(4)上设有进料斗(16)，进料斗(16)用于粗品晶体和精品晶体的进料，釜体(1)上还设有进液管(17)，进液管(17)用于溶液的进料。
8.根据权利要求5所述的一种托匹司他晶型的制备方法，其特征在于：所述出液管(9)的上端设有倾斜设置的滤网(18)，结晶完成后，出液管(9)打开，出料管(8)关闭，液体通过滤网(18)过滤后由出液管(9)排出，晶体被截留在滤网(18)上方，然后打开出料管(8)，晶体由位于滤网(18)一侧的出料管(8)排出。
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