CN104031030A - 一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在9.2°、10.6°、17.1°、18.0°、18.5°、18.8°、19.5°、21.3°、21.5°、22.9°、25.4°、27.1°、29.8°、31.6°、32.6°处有特征衍射峰；所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的差热分析图谱在157.4℃有吸收峰；该晶型具有较好的稳定性、溶解性及溶出度，较低的吸湿性，本发明还提供该右旋雷贝拉唑钠晶型的制备方法，该方法收率高，操作简单，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及(R)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠（右旋雷贝拉唑钠）单水合物晶型及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠（Sodium Rabeprazole）是一种新型的质子泵抑制剂，可于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。与目前市场上其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑钠有更显著的缓解症状能力，不良反应更轻微。
雷贝拉唑钠包含左旋和右旋两种光学异构体，右旋雷贝拉唑钠（DextralRabeprazole Sodium）是雷贝拉唑钠的右旋异构体，化学名（R）-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，其结构式如式1所示，研究表明雷贝拉唑右旋异构体的药理作用要明显强于左旋异构体及其消旋体。其右旋异构体最低有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可以明显提高疗效和降低毒副反应的发生，对胃烧灼痛及胃回流的疗效比雷贝拉唑钠明显提高，且症状缓解时间明显快于雷贝拉唑。
右旋雷贝拉唑钠结构式如式1
式1
右旋雷贝拉唑钠合成路线：
美国专利US2009018249报道了雷贝拉唑钠、钾、镁、锂、钙和锌盐及这些盐的晶型及无定形的性质，以及雷贝拉唑晶型和无定形的性质研究，欧洲发明专利EP1935891报道了雷贝拉唑钠结晶水合形式γ及其在极性非质子溶剂中加入晶种的制备方法，并指出晶型γ在热力学上比已知的水合形式α和β稳定，中国专利CN102924434A提到一种右旋雷贝拉唑钠单水合物的晶型及其制备方法，记载了雷贝拉唑钠一种新晶型，其X射线粉末衍射测定法测定，以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在约10.5°、13.4°、17.1°、18.0°、18.5°、18.9°、19.5°、23.0°、23.3°、27.1°、31.6°处有特征衍射峰；DSC显示吸热峰值为148.27℃；无定形的右旋雷贝拉唑钠吸湿性强，溶出度、稳定性和溶解度差等缺点，因此，获得一个稳定的右旋雷贝拉唑钠晶型是十分必要的。
发明内容
本发明提出一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，具有较好的稳定性、溶解性、溶出度，较低的吸湿性等特点。
本发明还提出了一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，制备方法简单，易于操作，收率高，具有广泛的工业化应用前景。
本发明的技术方案是这样实现的：一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在约9.2°、10.6°、17.1°、18.0°、18.5°、18.8°、19.5°、21.3°、21.5°、22.9°、25.4°、27.1°、29.8°、31.6°、32.6°处有特征衍射峰。
进一步，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的差热分析图谱在157.4℃有吸收峰。
进一步，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的红外光谱在约431.6cm-1、502.6cm-1、521.3cm-1、597.0cm-1、624.5cm-1、741.4cm-1、750.1cm-1、804.7cm-1、829.1cm-1、861.7cm-1、878.0cm-1、898.8cm-1、923.0cm-1、1030.5cm-1、1041.4cm-1、1073.4cm-1、1135.3cm-1、1157.5cm-1、1192.3cm-1、1250.7cm-1、1269.9cm-1、1295.2cm-1、1311.3cm-1、1382.4cm-1、1463.6cm-1、1583.3cm-1、2892.0cm-1、2937.2cm-1、3372.4cm-1处有吸收峰。
进一步，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型外观呈类白色粉末。
一种所述右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的方法，包括如下步骤：
（1）将2.0g氢氧化钠加入10ml第一溶剂，搅拌溶解，
（2）将15g右旋雷贝拉唑加入步骤（1）所得的溶液中，搅拌溶解，
（3）将步骤（2）所得的溶液过滤，浓缩至干，真空抽8h，
（4）将步骤（3）所得浓缩物加入10ml第三溶剂中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩至干，
（5）将步骤（4）所得浓缩物加入10ml乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12h，氮气保护下过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥24h得类白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
进一步，步骤（1）所述第一溶剂选自乙腈、乙醇、异丙醇、甲苯、DMF中的任一种。
进一步，步骤（3）所述加入溶剂选自乙腈、甲醇、乙酸乙酯、乙醇。
进一步，步骤（4）所述第三溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃。
进一步，所得的固体40℃真空干燥24h，得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
本发明的有益技术效果：本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型具有较好的稳定性、溶解性、溶出度，较低的吸湿性，制备方法简单，易于操作，收率高，具有广泛的工业化应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型X-射线粉末衍射图；
图2为图1所示化合物的差示扫描量热图；
图3为图1所示化合物的红外光谱图；
图4为图1所示化合物的HPLC图及分析报告。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明X射线粉末衍射使用Bruker D8ADVANCE粉末衍射仪，方法：Cu40kV40mA；扫描步长0.02°；扫描速度8°/min；扫描范围3～45°。
本发明差热扫描量热使用NETZSCH DSC204F1差示扫描量热仪，方法：A1坩埚（针刺孔）；吹扫气：N220ml/min；保护气：N260ml/min；升温速度：10℃/min。
本发明红外光谱使用Thermo Nicolet670-FTIR红外吸收光谱仪，方法：KBr压片；背景：空气；扫描次数：16次。
本发明有关物质检测采用HITACHI高效液相色谱仪，方法：按照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）测定；条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（250mm*4.6mm，5μm适用），以乙腈-磷酸盐缓冲液（0.1mol/L磷酸二氢钾:0.1mol/L磷酸氢二钠=20:80，pH7.5）（65:35）为流动相，流速每分钟1ml，检测波长为290nm。
实施例1
右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的合成
将2.0g氢氧化钠加入10ml乙腈，搅拌，将15g右旋雷贝拉唑加入所得的溶液中搅拌溶解，将所得的溶液过滤，浓缩至干，真空抽8h，将所得浓缩物加入10ml甲醇中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩至干，将所得浓缩物加入10ml乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12h，氮气保护下过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥24h得类白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。所得的固体X射线粉末衍射图如图1，差示扫描量热图如图2，红外光谱如图3，表明所得化合物为晶型。使用卡尔费舍尔水分滴定测定化合物含水量为4.6%～5.0%。
实施例2
右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的合成
将2.0g氢氧化钠加入10ml乙腈，搅拌，将15g右旋雷贝拉唑加入所得的溶液中搅拌溶解，将所得的溶液过滤，浓缩至干，真空抽8h，将所得浓缩物加入10ml乙腈中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩至干，将所得浓缩物加入10ml乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12h，氮气保护下过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥24h得类白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。所得的固体与实施例1中得到的产品具有相同的物理性质。
实施例3
右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的合成
将2.0g氢氧化钠加入10ml乙腈，搅拌，将15g右旋雷贝拉唑加入所得的溶液中搅拌溶解，将所得的溶液过滤，浓缩至干，真空抽8h，将所得浓缩物加入10ml丙酮中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩至干，将所得浓缩物加入10ml乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12h，氮气保护下过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥24h得类白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。所得的固体与实施例1中得到的产品具有相同的物理性质。
实施例4
右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的合成
将2.0g氢氧化钠加入10ml乙腈，搅拌，将15g右旋雷贝拉唑加入所得的溶液中搅拌溶解，将所得的溶液过滤，浓缩至干，真空抽8h，将所得浓缩物加入10ml乙腈中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩至干，将所得浓缩物加入10ml乙醚中，室温搅拌析晶12h，氮气保护下过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥24h得类白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。所得的固体与实施例1中得到的产品具有相同的物理性质。
实施例5
右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的合成
将2.0g氢氧化钠加入10ml乙腈，搅拌，将15g右旋雷贝拉唑加入所得的溶液中搅拌溶解，将所得的溶液过滤，浓缩至干，真空抽8h，将所得浓缩物加入10ml乙酸乙酯中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩至干，将所得浓缩物加入10ml乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12h，氮气保护下过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥24h得类白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。所得的固体与实施例1中得到的产品具有相同的物理性质。
结果试验例1
本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型和无定形右旋雷贝拉唑钠稳定性比较：
取1g本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物置于室温敞口容器中，五天后固体形态颜色无明显变化，取样HPLC检验，纯度及有关物质没有明显变化。
取1g无定形右旋雷贝拉唑钠置于室温敞口容器中，五天后固体颜色变深红色，黏稠状，取样HPLC检验，最大单杂从0.11%变为0.31%。
结果试验例2
本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型和无定形右旋雷贝拉唑钠吸湿性比较：
取1g本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物置于室温敞口容器中，五天后测定水分，水分含量从5.79%增加到6.04%。
取1g无定形右旋雷贝拉唑钠置于室温敞口容器中，五天后测定水分，水分含量从0.19%增加到4.64%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在约9.2°、10.6°、17.1°、18.0°、18.5°、18.8°、19.5°、21.3°、21.5°、22.9°、25.4°、27.1°、29.8°、31.6°、32.6°处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的差热分析图谱在157.4℃有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的红外光谱在约431.6cm-1、502.6cm-1、521.3cm-1、597.0cm-1、624.5cm-1、741.4cm-1、750.1cm-1、804.7cm-1、829.1cm-1、861.7cm-1、878.0cm-1、898.8cm-1、923.0cm-1、1030.5cm-1、1041.4cm-1、1073.4cm-1、1135.3cm-1、1157.5cm-1、1192.3cm-1、1250.7cm-1、1269.9cm-1、1295.2cm-1、1311.3cm-1、1382.4cm-1、1463.6cm-1、1583.3cm-1、2892.0cm-1、2937.2cm-1、3372.4cm-1处有吸收峰。
4.根据权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型外观呈类白色粉末。
5.一种制备如权利要求1-4中任一所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的方法，包括如下步骤：
（1）将2.0g氢氧化钠加入10ml第一溶剂，搅拌溶解，
（2）将15g右旋雷贝拉唑加入步骤（1）所得的溶液中，搅拌溶解，
（3）将步骤（2）所得的溶液过滤，浓缩至干，真空抽8h，
（4）将步骤（3）所得浓缩物加入10ml第三溶剂中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩至干，
（5）将步骤（4）所得浓缩物加入10ml乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12h，氮气保护下过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥24h得类白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
6.根据权利要求5所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，步骤（1）所述第一溶剂选自乙腈、乙醇、异丙醇、甲苯、DMF中的任一种。
7.根据权利要求5所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，步骤（3）所述加入溶剂选自乙腈、甲醇、乙酸乙酯、乙醇。
8.根据权利要求5所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，步骤（4）所述第三溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃。
9.根据权利要求5所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，其特征在于：所得的固体40℃真空干燥24h，得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140910 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |