CN101343266A

CN101343266A - 光学纯雷贝拉唑的制备方法

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Publication number: CN101343266A
Application number: CNA2008101501100A
Authority: CN
Inventors: 苏晓侠
Original assignee: Shanxi Xin'an Medical Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Shanxi Xin'an Medical Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2008-06-23
Publication date: 2009-01-14

Abstract

光学纯雷贝拉唑的制备方法，是以光学纯联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的雷贝拉唑为客体采用包结拆分的方法制备光学纯的雷贝拉唑，本发明提供的新方法，能获得高光学纯度和化学纯度的雷贝拉唑或其盐；本发明的方法所得的产品成本低，稳定好，适合工业化生产。

Description

光学纯雷贝拉唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于制备医药工业中药物的活性化合物光学纯雷贝拉唑的制备方法。

背景技术

如(例如)从EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956中已知的吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑和结构密切相关的化合物，因其H+/K+-ATPase抑制作用而在治疗与胃酸分泌增加相关的疾病中具有显著重要性。

来自市售的或临床开发中的这类化合物的活性化合物的实例为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑

(INN：奥美拉唑(omeprazole))、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：埃索美拉唑(esomeprazole))、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑(pantoprazole))、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：兰索拉唑(lansoprazole))、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：雷贝拉唑(rabeprazole))和5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶(INN：泰妥拉唑(tenatoprazole))。

由于其作用机制，又被称为质子泵抑制剂或缩写为PPI的上述亚磺酰衍生物为手性化合物。通常用于制备PPI的方法为氧化相应的硫化物。此氧化作用产生(除非采取特殊手段)包含约相同比例的两种对映异构体(立体异构体)的外消旋混合物，意即(+)-和(-)-形式或(R)-和(S)-形式的PPI。

由于对映异构体热量上相对稳定，意即其在储存中不外消旋化(尤其是固体形式)，过去对分离PPI对映异构体混合物或制备不同程度纯净形式的PPI对映异构体作出了大量努力。

现有技术

国际专利申请案WO91/12221描述了一种使用纤维素酶分离对映异构体的方法。借助此方法，所提到的可分离成对映异构体的活性化合物之一为奥美拉唑。

国际专利申请案WO92/08716首次描述了一种化学方法，其允许将吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类分离成其光学异构体。已提到的以示范性方式制备的化合物，尤其是化合物(+)-和(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(+)-和(-)-泮托拉唑]。国际专利申请案WO92/08716提到吡啶-2-基-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类的光学异构体(意即(+)-和(-)-对映异构体或(R)-和(S)-对映异构体)可用作治疗胃肠病药物的活性化合物。关于活性化合物的施用模式和剂量，参考(尤其)欧洲专利166287。

国际专利申请案WO94/27988描述了使用手性助剂将外消旋奥美拉唑分离成对映异构体。

国际专利申请案WO96/02535(＝USP 5,948,789)描述了一种使用手性钛络合物进行PPI对映体选择性合成的方法。其尤其描述了(+)-和(-)-[或者用不同方式表示为(R)-和(S)]-泮托拉唑的合成，用于(+)-泮托拉唑合成的手性助剂的为(+)-酒石酸二乙酯，而用于制备(-)-泮托拉唑的手性助剂为(-)-酒石酸二乙酯。

国际专利申请案WO96/17076和WO96/17077描述了使用某些微生物进行对映体选择性生物氧化或生物还原，以用于制备对映异构纯的或对映异构富集的PPI。

国际专利申请案WO97/02261描述通过选择性沉淀进行PPI对映异构体的富集。

国际专利申请案WO94/24867和WO94/25028主张化合物(-)-和(+)-泮托拉唑用于治疗人类胃病的用途。据说每一种立体异构体比较各自的其它立体异构体具有医学优点。

Tetrahedron，Asymmetry，(2000)，11，3819-3825中描述了对映体选择性亚砜化作用，从而使用手性钛络合物大规模地制备埃索美拉唑((S)-奥美拉唑)。

J.Org.Chem.，(1999)，64(4)，1327描述了在具有多配位基配位体的锆催化剂存在下芳基烷基硫化物和二烷基硫化物的对映体选择性亚砜化作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备光学纯雷贝拉唑或其盐的新方法，既能获得高的光学纯度和化学纯度，又可获得好的收率，产品稳定性好，而且其工艺简单、成本低廉。

本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：

以光学纯联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的雷贝拉唑为客体，采用包结拆分方法来制备光学纯的雷贝拉唑，制得光学纯S-(-)-或R-(+)-雷贝拉唑；在将拆分得到的光学纯S-(-)-或R-(+)-雷贝拉唑，于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成稳定形态的光学纯雷贝拉唑或其盐；

其中：

a.将外消旋的雷贝拉唑和光学纯的联二萘酚类化合物按摩尔比1∶1.5～1∶6.5的比例，在50～150℃下溶于有机溶剂中，或者于10～90℃下在有机溶剂中搅拌12～72℃小时，有机溶剂为芳香烃、芳香烃/正己烷或芳香烃/石油醚，芳香烃/正己烷体积比为1∶1～10∶1，芳香烃/石油醚体积比为1∶1～5∶1；溶解量为每克外消旋的雷贝拉唑5～90ml；然后于0～30℃下放置4-50小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型雷贝拉唑的固体包结物和另一构型雷贝拉唑占优势的滤液；在将固体包结物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到光学纯S-(-)-或R-(+)-雷贝拉唑；

b.将上述制备方法中得到的光学纯S-(-)-或R-(+)-雷贝拉唑在0～80℃下溶解于无机碱中，溶液浓度为1～30％，无机碱与光学纯雷贝拉唑的摩尔比为1∶1～3∶1；搅拌5分钟～120分钟，将溶液冷却，于-20～0℃搅拌1～5小时于5～10℃放置5～20小时，过滤，冰水洗涤，真空干燥得到光学纯S-(-)-或R-(+)-雷贝拉唑的盐。

上述制备方法中得到的固体包结物还可在50～150℃下，按每克包结物5～50ml溶剂的比例溶于芳烃溶剂中，然后，再加入0～5倍体积的烷烃或石油醚，重结晶得到e.e.值更高的包结物。

上述制备方法中所用的碱是指NaOH，KOH，K₂CO₃，Na₂CO₃，NaHCO₃，KHCO₃。

上述制备方法中所得到的光学纯雷贝拉唑的盐是指钠盐或钾盐。

本发明提供的制备方法，既能获得高的光学纯度和化学纯度的雷贝拉唑或其盐，又可获得好的收率，产品稳定性好，而且其工艺简单、成本低廉。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：

将40-克消旋雷贝拉唑和55克S-(-)-联二萘酚，在65℃下溶于1000ml甲苯/正己烷(2∶1)混合溶剂中，然后，于5℃下放置15小时，过滤，干燥，得到S-(-)-雷贝拉唑和S-(-)-联二萘酚的包结物35克，e.e.值为91.7％；母液浓缩得到57克S-(-)-联二萘酚和R-(+)-雷贝拉唑的混合物。R-(+)-雷贝拉唑e.e.值为61.7％。

实施例2：

将40克消旋雷贝拉唑和55克S-(-)-联二萘酚，在65℃下溶于1000ml甲苯/石油醚(2∶1)混合溶剂中，然后，于-5℃下放置20小时，过滤，干燥，得到S-(-)-雷贝拉唑和S-(-)-联二萘酚的包结物32克，e.e.值为91.3％；母液浓缩得到60克S-(-)-联二萘酚和R-(+)-雷贝拉唑的混合物。R-(+)-雷贝拉唑e.e.值为61.1％。

实施例3：

将40克消旋雷贝拉唑和55克S-(-)-联二萘酚，在85℃下溶于1500ml甲苯/石油醚(1∶1)混合溶剂中，然后，于5℃下放置30小时，过滤，干燥，得到S-(-)-雷贝拉唑和S-(-)-联二萘酚的包结物31克，e.e.值为93.9％；母液浓缩得到65克S-(-)-联二萘酚和R-(+)-雷贝拉唑的混合物。R-(+)-雷贝拉唑e.e.值为58.9％。

实施例4：

将40克消旋雷贝拉唑和55克R-(+)-联二萘酚，在70℃下溶于1000ml甲苯/正己烷(2∶1)混合溶剂中，然后，于5℃下放置15小时，过滤，干燥，得到R-(+)-雷贝拉唑和R-(+)-联二萘酚的包结物33克，e.e.值为90.6％；母液浓缩得到57克R-(+)-联二萘酚和S-(-)-雷贝拉唑的混合物。R-(+)-雷贝拉唑e.e.值为62.2％。

实施例5：

将S-(-)-雷贝拉唑和S-(-)-联二萘酚的包结物33克于85℃下溶于500ml甲苯中，然后加入250ml正己烷，于5℃放置20小时，过滤，干燥，得到重结晶包结物31克(e.e.值为98.1％)，将包结物再经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(1∶2)和甲醇进行梯度洗脱，分离得到S-(-)-雷贝拉唑22克(e.e.值为98.0％)。

实施例6：

室温下将S-(-)-雷贝拉唑20克溶于10％NaOH溶液30ml，室温搅拌20分钟，将溶液冷却到-10℃搅拌3小时，将反应液5℃析晶18小时，过滤，洗涤，真空干燥得到S-(-)-雷贝拉唑钠11克。

实施例7：

室温下将R-(+)-雷贝拉唑20克溶于10％NaOH溶液30ml，室温搅拌20分钟，将溶液冷却到-10℃搅拌3小时，将反应液5℃析晶18小时，过滤，洗涤，真空干燥得到R-(+)-雷贝拉唑钠14克。

Claims

1.一种光学纯雷贝拉唑的制备方法，其特征在于以光学纯联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的雷贝拉唑为客体，采用包结拆分方法来制备光学纯的雷贝拉唑，制得光学纯S-(-)-雷贝拉唑或R-(+)-雷贝拉唑；再将拆分得到的光学纯S-(-)-雷贝拉唑或R-(+)-雷贝拉唑，于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成稳定形态的光学纯雷贝拉唑或其盐；

其中：

a.将外消旋的雷贝拉唑和光学纯的联二萘酚类化合物按摩尔比1∶1.5～1∶6.5的比例，在50～150℃下溶于有机溶剂中，或者于10～90℃下在有机溶剂中搅拌12～72小时，有机溶剂为芳香烃、芳香烃/正己烷或芳香烃/石油醚，芳香烃/正己烷体积比为1∶1～10∶1，芳香烃/石油醚体积比为1∶1～5∶1；溶解量为每克外消旋的雷贝拉唑5～90ml；然后于-10～30℃下放置4～50小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型雷贝拉唑的固体包结物和另一构型雷贝拉唑占优势的滤液；再将固体包结物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到光学纯S-(-)-雷贝拉唑或R-(+)-雷贝拉唑；

b.将上述制备方法中得到的光学纯S-(-)-雷贝拉唑或R-(+)-雷贝拉唑在0～80℃下溶解于无机碱中，溶液浓度为1-30％，无机碱与光学纯雷贝拉唑的摩尔比为1∶1～3∶1；搅拌5分钟～120分钟，将溶液冷却，于-20～0搅拌1～5小时于5～10℃放置5～20小时，过滤，冰水洗涤，真空干燥得到光学纯S-(-)-或R-(+)-雷贝拉唑的盐。

2.根据权利要求1所述的光学纯雷贝拉唑的制备方法，其特征在于得到的固体包结物还可在50～150℃下，按每克包结物5～50ml溶剂的比例溶于芳烃溶剂中，然后，再加入0～5倍体积的烷烃或石油醚，重结晶得到e.e.值更高的包结物。

3.根据权利要求1所述光学纯雷贝拉唑的制备方法，其特征在于所用的碱是指NaOH，KOH，K₂CO₃，Na₂CO₃，NaHCO₃，KHCO₃。

4.根据权利要求1所述光学纯雷贝拉唑的制备方法，其特征在于所得到的光学纯雷贝拉唑的盐是指钠盐或钾盐。