KR20070102660A

KR20070102660A - 술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법

Info

Publication number: KR20070102660A
Application number: KR1020077008091A
Authority: KR
Inventors: 아브라함 코헨; 프랑수와 슛츠; 쒸지 샤르비; 프레데릭 마르띠네; 빠트리씨아 지젝끼
Original assignee: 씨뎀 파르마 에스아
Priority date: 2004-10-05
Filing date: 2005-10-05
Publication date: 2007-10-19
Also published as: CA2580446C; FR2876101A1; IL181831A0; AU2005291156A1; JP2008515860A; EP1802620A1; PL1802620T3; RU2380357C2; IL181831A; US20070299261A1; BRPI0516465A; US7528251B2; ATE417848T1; FR2876101B1; CN101035787A; NO20071524L; CN101035787B; DK1802620T3; RU2007116816A; DE602005011840D1

Abstract

본 발명은 술폭시화물 유도체(sulfoxide derivatives) 및 그 염의 광학 선택적(enantioselective) 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 A가 다양하게 치환되는 피리디닐 링이고 B가 이미다조-피리디닐 링을 포함하는 헤테로 고리 잔기인 일반식 (I): A - CH₂ - S - B의 황화물을 유기 용매에서 티탄^(Ⅳ) 기초 촉매 및 고리형 베타- 또는 감마-아미노-알콜을 포함하는 키랄 리간드 존재하에 산화제를 사용하여 광학 선택적 산화를 실행하는 것으로 구성되며, 필요하다면 염기에 의한 염(salt) 형성 반응이 이어진다. 본 발명은 인간 치료에 유용한 술폭시화물의 제조에 바람직하다.

술폭시화물 유도체, 광학 선택적 산화 반응, 티탄(Ⅳ) 기초 촉매, 키랄 리간드, 하이드로퍼옥사이드

Description

술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법{METHOD FOR ENANTIOSELECTIVE PREPARATION OF SULPHOXIDE DERIVATIVES}

본 발명은 술폭시화물(sulfoxide) 치환 유도체의 광학 선택적(enantioselective) 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 다른 유사한 술폭시화물과 같은 화합물의 광학 선택적 제조 방법에 관한 것이다.

여러 술폭시화물 유도체 및 특히 피리디닐-메틸-설피닐 벤즈이미다졸(pyridinyl-methyl-sulfinyl benzimidazoles)은 프로톤 펌프를 저해하는 특성을 지닌 약제, 즉 위산 분비를 억제하고 위 궤양 및 십이지장 궤양 치료에 유용한 약제로서 알려져 있다. 이러한 일련의 프로톤 펌프 저해제로 알려진 첫 번째 유도체는 유럽 특허 EP 005.129에 기술된 오메프라졸(omeprazole), 또는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸로서, 위산 분비를 억제하는 특성이 있으며 인간 치료에서 항궤양제로서 널리 사용되고 있다. 유사한 구조를 가진 벤즈이미다졸의 다른 유도체는 그 속명(generic name), 예를 들어 라베프라졸(rabeprazole), 판토프라졸(pantoprazole) 및 란소프라졸(lansoprazole)로 알려져 있으며, 상기 유도체들은 모두 유사한 구조를 가지고 피리디닐-메틸-설피닐-벤즈이미다졸 그룹에 속한다.

테나토프라졸, 또는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘은 유럽 특허 EP 254.588에 기술되어 있다. 이것 역시 프로톤 펌프 저해제로서 분류되는 약제 중 하나이고 일반적으로 위-식도 역류질환, 소화기 출혈 및 소화불량의 치료에 사용될 수 있다. 그러나, 테나토프라졸은 벤즈이미다졸 핵 대신에 이미다조-피리디닐 핵을 포함하기 때문에 상기한 다른 프로톤 펌프 저해제와 구조적으로 구별될 수 있다.

모든 이러한 화합물은 황 원자를 중심으로 비대칭성을 나타내는 술폭시화물이고, 따라서 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 라세미 혼합물을 저마다 상당히 다를 수 있는 특정 성질을 지닌 R 및 S 형상, 또는 (+) 및 (-)의 어느 하나의 거울상 이성질체로 선택적으로 분리하는 것이 유용할 수 있다. 국제특허출원 WO 2004060891은 테나토프라졸의 S 거울상 이성질체에 관하여 기술한다.

이러한 술폭시화물의 어느 하나의 거울상 이성질체, 특히 오메프라졸 및 S 형상의 그 거울상 이성질체인 에스메프라졸(esomeprazole) 및 나트륨염 또는 마그네슘염과 같은 그것의 염을 선택적이고 우세하게 제조하는 여러 방법이 의학 문헌에 기술되어 있다.

따라서, 유럽 특허 EP 652.872에는 키랄 아실옥시메틸기(chiral acyloxymethyl group)를 포함하는 에스테르를 사용하여 오메프라졸의 (-) 거울상 이성질체의 마그네슘염을 제조하는 방법, 부분 입체 이성질체의 분리 방법 및 알칼리 용액에서 가용매 분해가 기술되어 있다. 미국 특허 US 5.776.765에는 DMSO 환원효소를 포함하는 미생물을 사용하여 술폭시화물의 라세미 혼합물을 대응하는 황화물로 입체 선택적 생체 환원하는 방법이 기술되어 있고, 이는 (+) 거울상 이성질체보다 (-) 거울상 이성질체가 훨씬 더 풍부한 혼합물을 얻을 수 있게 한다.

H. Kagan 등은 0 ℃ 이하의 온도에서 물 존재하에 산화제로서 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide)를 사용하여, 티탄 이소프로프산화물(titanium isopropoxide) 및 광학 활성 디에틸 타트레이트(diethyl tartrate)의 혼합물에 의한 촉매 작용으로 황화물을 술폭시화물로 비대칭적 산화하는 방법을 기술하였다[P.Pitchen 및 al. J. Am. Chem. Soc. 106, 페이지 8188-93(1984) 참조]. S. Zhao, O. Samuel 및 H. Kagan은 동일한 반응 조건하에서 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(cumene hydroperoxide)를 사용함으로써 광학 선택성이 향상될 수 있음을 테트라헤드론(Tetrahedron), 43권, 페이지 5135-44(1987)에 기술하였다. Kagan의 여러 방법은 점점 개발되었고 예를 들어 미국 특허 US 5.948.789는 여러 가지 술폭시화물의 광학 선택적 제조 방법, 더 구체적으로 염기 존재시에 톨루엔 및 에틸아세테이트와 같은 특정 용매에서 산화제에 의한 대응하는 황화물("프로키랄(prochiral)" 황화물)의 산화에 의해 오메프라졸의 (-) 거울상 이성질체 또는 그 나트륨염의 광학 선택적 제조 방법에 관한 것이며, 그 반응은 물 존재하에 티탄^(Ⅳ) 화합물로부터 획득된 티탄 복합체(titanium complex), 바람직하게는 티탄 이소프로프산화물, 및 지방족 및 방향족 디올, 특히 L(-)- 또는 D(-)-디에틸 타트레이트에 의해 촉매 작용을 받는다. 반응 매질에 염기를 첨가하는 것은 술폭시화물로의 황화물의 산화 반응의 광학 선택성을 향상시킨다. 상기 특허에 기술된 방법은 사용되는 리간드에 따라 (-) 및 (+) 거울상 이성질체 중 어느 하나가 다른 하나보다 더 풍부한 혼합물을 획득하게 한다.

Kagan의 상기한 방법 및 그 변형 방법들은 오메프라졸 및 그 거울상 이성질체와 같은 벤즈이미다졸 형태의 구조를 가진 술폭시화물을 쉽게 그리고 광학 선택적 방식으로 획득하는 것을 가능하게 한다. 그러나, 이미다조-피리디닐 형태의 술폭시화물의 경우에, 톨루엔과 같은 통상의 용매에서 황화물의 낮은 용해도는 30% 정도의 선택성의 손실 및 중요한 술폰 형성에 의해 수반되는 이질적인 반응 매질을 발생시킨다.

보다 구체적으로, 일부 황화물, 특히 테나토프라졸의 프로키랄 황화물은 톨루엔 및 염화 메틸렌과 같은 통상적인 용매에 단지 조금만 녹으며, 용매의 선택은 종종 어려움을 불러일으킨다. 따라서, H.U. Blaser, E. Schmidt는 "산업적 규모에서 비대칭적 촉매 작용(Asymmetric Catalysis on Industrial Scale)"(2004 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KG, Grunstadt, ch. 7, p.413)에서 비양성자성 및 극성 용매는 상기한 것과 같은 촉매계에서 피리디닐-메틸-벤즈이미다졸 구조를 가진 황화물의 비대칭적인 산화에 부정적인 영향을 미친다고 기술하고 있다.

따라서, 술폰의 형성을 방지하면서 만족스러운 거울상 이성질체 초 과(enantiomeric excess), 우수한 수득률 및 순도를 가지고 산업적 규모에서 실행될 것 같은 용매에서 실행되며 만족스러운 생산성을 나타내는 이미다졸-피리디닐 구조를 가진 술폭시화물 거울상 이성질체의 생산 방법이 바람직하다.

본 출원인에 의해 실시된 많은 실험에서, 술폭시화물 유도체, 특히 테나토프라졸 및 유사한 구조를 가진 술폭시화물의 거울상 이성질체는 반응 매질에 염기를 첨가할 필요없이, 특정의 티탄에 기초한 복합체 존재하에 대응하는 프로키랄 술폭시화물의 광학 선택적 산화에 의해 뛰어난 거울상 이성질체 초과 및 우수한 수득률로 제조될 수 있다는 것을 알 수 있다.

따라서, 본 발명은 우수한 선택성 및 만족스러운 수득률로 거울상 이성질체 중 어느 하나를 생산하는, 황 원자를 중심으로 비대칭성을 나타내는 술폭시화물 유도체 및 그 염의 광학 선택적 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 특히 실질적으로 광학 선택적 방식으로 (-) 거울상 이성질체, (+) 거울상 이성질체 및 그 염을 생산하는 제조 방법에 관한 것이다. "실질적으로 광학 선택적 방식"이라는 용어는 원하는 거울상 이성질체가 선택적으로 또는 다른 거울상 이성질체에 비해 현저히 많은 양, 즉 다시 말하면 거울상 이성질체 초과가 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 및 더 바람직하게는 98% 이상으로 획득되는 것을 의미한다.

본 발명의 제조 방법에 따르면, A는 다양하게 치환되는 피리디닐 핵이고 B는 이미다조-피리디닐 핵을 포함하는 헤테로 고리 잔기인 이하의 일반식 (Ⅰ):

A - CH₂ - S - B (Ⅰ)

로 표현되는 황화물의 광학 선택적 산화는 유기 용매에서 티탄^(Ⅳ) 기초 촉매 및 고리형 베타- 또는 감마-아미노-알콜을 포함하는 키랄 리간드 존재하에 산화제를 사용하여 실행되고, 필요하다면 염기에 의한 염화(salification)가 이어진다.

상기 일반식 (Ⅰ)에서, A는 바람직하게는 피리디닐기 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알콕시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 메틸 또는 에틸기, 선형 또는 분지형인 알킬 부분이 1 내지 5 탄소 원자를 포함하는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는 피리디닐기를 나타내고; B는 필요하다면 하나 이상의 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알콕시기로 치환되고, 바람직하게는 하나 이상의 탄소가 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 트리할로제노메틸기(trihalogenomethyl group)에 의해 치환되는 이미다조-[4,5-b]-피리디닐 헤테로사이클을 나타낸다.

상기 일반식 (Ⅰ)에서, A는 바람직하게는 하나 이상의 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되는 2-피리디닐기, 더 구체적으로는 4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐기이다. B는 바람직하게는 5-메톡시-이미다조-[4,5-b]-피리디닐기이다.

본 발명에서, "고리형 베타 또는 감마-아미노-알콜"은 아미노 또는 이미노기, 및 히드록시기 또는 유도체를 포함하는 화합물을 의미하고, 이러한 두 기(group)는 서로 비교하여 베타 또는 감마 위치에 존재하고, 다른 핵과 융합될 수 있고 가능하게는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비방향족 핵에 의해 실행된다.

따라서, A 및 B가 상기한 것과 같은 이하의 일반식의 술폭시화물이 얻어진다:

A - CH₂ - SO - B (Ia)

상기한 일반식 (I)로 표현되는 출발물질인 프로키랄 황화물은 문헌에 기술된 여러 방법 및 예를 들어 유럽 특허 EP 254.588 및 유럽 특허 EP 103.553에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 공지된 물질이다.

본 발명의 방법에 사용되는 산화제는 바람직하게는 하이드로퍼옥사이드(hydroperoxide), 예를 들어 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(cumene hydroperoxide) 또는 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide)이다. 본 발명의 바람직한 실시 형태에 따르면, 쿠멘 하이드로퍼옥사이드가 사용된다. 다른 실시 형태에 따르면, 고농도, 즉 적어도 30%의 과산화수소 또는 요소와 혼합된 과산화수소(UHP 또는 "요소 과산화수소", H₂NCONH₂.H₂O₂)(이하에서 UHP로 언급함)가 산화제로서 사용될 수 있다. 이하에서 기술하는 것처럼, 물이 존재함으로써 선택성은 감소한다. 그러나, 이러한 결점은 황산마그네슘 또는 황산나트륨과 같은 일반적인 탈수제, 또는 적절한 몰레큘러시브(molecular sieve)를 반응 매질에 첨가함으로써 적어도 부분적으로 상쇄될 수 있다.

티탄 기초 촉매는 본 발명의 반응에 기여하고 원하는 유도체가 우수한 수득률로 획득되게 하는 본 발명의 방법의 중요한 성분이다. 본 발명에 따르면, 바람직하게는 티탄 알콕사이드(titanium alkoxide)와 같은 티탄^(Ⅳ) 복합체, 예를 들어 티탄^(Ⅳ)이소프로프산화물(Ti(OiPr)₄) 또는 티탄 아세틸아세토네이트와 같은 촉매가 사용된다. 이러한 적절한 티탄 기초 촉매는 문헌에 기술되어 있으며 시중에서 구입할 수 있다.

리간드는 키랄성(Chirality) 유도체이기 때문에 그 리간드의 선택은 본 발명의 방법의 다른 특징이다; 리간드는 반응이 원하는 거울상 이성질체쪽으로 이루어지도록 선택적으로 기여한다. 또한, 리간드는 반응의 화학적 선택성(chemoselectivity)을 결정한다.

본 발명의 방법에 따르면, 리간드는 G₁이 아미노기(-NR₁R₂) 또는 이미노기(-N=CR₁R₂)를 나타내고 G₂가 -OR₃기를 나타내며, 또는 그 반대가 될 수 있고; n이 0 또는 1이며; 서로 독립적인 동일하거나 서로 다른 R₁ 및 R₂가 수소 원자 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 아릴기, 헤테로아릴기, 아실기 또는 설포닐기를 나타내고, R₃이 수소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, Y가 고리형 잔기인 이하의 일반식 (Ⅱ):

로 표현될 수 있는 고리형 베타- 또는 감마-아미노-알콜이다.

상기 일반식 (Ⅱ)의 고리형 아미노-알콜은, 바람직하게는 G₁ 및 G₂가 상기에서 정의한 것과 같고; 동일하거나 서로 다른 p 및 q가 0, 1 또는 2이며; 동일하거나 서로 다른 R₄, R₅, R₆ 및 R₇이 수소 원자 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기이고, R₄ 및 R₆, 및/또는 R₅ 및 R₇이 함께 지방족, 방향족 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, R₅ 및 R₇은 탄소 원자와 단일 결합 또는 이중 결합을 형성할 수 있는, 이하의 일반식 (Ⅲ):

의 유도체일 수 있다.

바람직하게는, 예를 들어 아미노-인단올(amino-indanol) 형태의 유도체를 형성하기 위하여 R₄ 및 R₆, R₅ 및 R₇은 함께 방향족 고리를 형성하고, p는 1이며 q는 0이다.

본 발명에서:

- "아릴기"는 바람직하게는 하나 이상의 방향족 핵을 가진 단환(monocyclic) 또는 다환(polycyclic) 잔기를 의미하고 페닐기, 나프틸기, 테트라하이드로나프틸기, 인다닐기(indanyl group) 및 비나프틸기(binaphtyl group)를 언급할 수 있다. 아릴기는 히드록시, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 바람직하게는 tert-부틸기와 같은 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 니트로기, (C₁-C₄) 알콕시기 및 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체에 의해 치환될 수 있다.

- "헤테로아릴기"는 바람직하게는 질소, 황 또는 산소와 같은 1 내지 3 헤테로 원자를 포함하는 아릴기를 의미하고, 피리디닐기, 피라지닐기(pyrazinyl group), 피리다지닐기(pyridazinyl group), 퀴놀일기(quinolyl group), 이소퀴놀일기(isoquinolyl group) 등을 언급할 수 있다.

- "헤테로 고리" 또는 "헤테로 고리기(heterocyclic group)"는 바람직하게는 황, 질소 및 산소와 같은 1 내지 3 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 구성 요소로 이루어진 고리를 의미한다. 그 정의는 또한 이미 정의한 것과 같은 헤테로 고리기가 페닐기, 사이클로헥산기 또는 다른 헤테로 고리와 융합되는 이고리(bicycles)를 포함한다. 헤테로 고리기로는 이미다졸릴기(imidazolyl group), 인돌릴기(indolyl group), 이속사졸릴기(isoxazolyl group), 퍼릴기(furyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group), 티에닐기(thienyl group) 등을 언급할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 리간드는 바람직하게는 G₁기 및 G₂기를 포함하고 고리와 융합될 수 있는 부자연스러운 분자 구조, 고리형 비 방향족을 나타낸다. 이러한 형태의 리간드의 형상 제약이 광학 선택성에 기여하는 주요한 변수라는 것을 여러 테스트로부터 알 수 있다.

따라서, 본 발명에서 리간드로서 사용되는 광학 활성 아마노-알콜은 바람직하게는 (1R,2S)-시스-아미노-인단올((1R,2S)-cis-amino-indanol), 3-엑소-디메틸아미노보르네올(3-exo-dimethylaminoborneol) 및 시스-2-아미노-사이클로펜탄올(cis-2-amino-cyclopentanol)과 같은 시스(cis) 형태의 베타-아미노-알콜이다.

보다 구체적으로, 일반식 (Ⅲ)의 리간드는 특히 (1S,2R)-(-)- 또는 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올일 수 있다. 따라서, 이러한 리간드를 사용함으로써 S-테나토프라졸을 선택적으로 얻기 위하여 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]-피리딘의 산화 반응을 선택적인 방향으로 유도할 수 있다.

반응 조건하에서, 리간드는 금속이 산화제에 의해 산화되는 메틸 촉매와 비대칭적인 복합체를 형성한다.

본 발명의 방법의 실시 형태에 따르면, 반응은 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에서 실행된다.

유기 용매는 바람직하게는 비양성자성 및 극성이고, N-메틸-피롤리돈(NMP), 디메틸-포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA) 및 피리딘에서 단독으로 또는 여러 개의 혼합물로서 선택될 수 있다. 예기치 않게도, 실행된 여러 실험으로부터 이러한 용매들이 이미다조-피리디닐기를 포함하는 황화물의 비대칭 산화에서 광학 선택성에 기여하고 술폰의 형성을 제한함을 알 수 있다.

산화 반응은 저온 또는 실온에서 쉽게 실행된다. 산화 반응은 광학 선택성을 높이기 위하여 -10 내지 30 ℃ 및 바람직하게는 약 0 내지 25 ℃에서 실행하는 것이 더 바람직하다. 더 높은 온도는 선택성의 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, NMP에서 Ti(OiPr)₄ 및 아미노-인단올 존재하에 대응하는 프로키랄 황화물로부터 테나토프라졸을 제조하는 경우, 온도가 20 ℃에서 40 ℃로 상승할 때 거울상 이성질체 초과는 97%에서 66%로 감소한다. 대조적으로, 0 ℃에 근처의 온도에서 반응이 일어날 때 거울상 이성질체 초과는 99% 까지 상승한다.

따라서, 본 발명의 티탄/리간드 촉매계는 사용되는 리간드 뿐만 아니라 연관된 산화 반응의 실행에 대해서 현재의 기술적 수준에서 공지된 방법의 리간드 및 산화 반응과 서로 다르다.

본 발명의 방법의 이점 중 하나는 시약 및 반응 매질의 구성 성분들의 첨가 순서가 문제가 되지 않고 전환율 또는 광학 선택성에 어떤 특별한 영향을 미치지 않는다는 것이다. 본 방법의 바람직한 실시 형태에 따르면, 리간드 및 티탄-기초 촉매는 티탄/리간드 촉매계를 형성하기 위하여 용매에 첨가되어 용액이 되고, 그 후에 황화물은 동일한 용매의 용액에 첨가되고 맨 마지막에 산화제가 첨가된다. 본 발명의 다른 변형예에 따르면, 티탄/리간드 촉매계는 반응 시작 및 반응 중에 두 단계로 황화물에 첨가된다. 즉, 다시 말하면 리간드 및 티탄 기초 촉매의 여분의 첨가는 가능하게는 산화제의 여분의 첨가와 공동으로 반응 중에 실행된다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 염기의 첨가를 필요로 하지 않고 중성 매질의 용매에서 실행된다; 그러나, 최종 생성물의 분해를 유발할 수 있는 산성 매질에서의 반응은 피해야 한다. 본 발명의 방법의 조건하에서 반응 매질에 염기를 첨가하는 것은 광학 선택성을 향상시키지 못하고 술폭시화물의 전환율을 감소시키는 경향이 있다는 것을 테스트로부터 알 수 있다. 따라서, 디-이소프로필에틸아민(di-isopropylethylamine)의 첨가는 전환율을 60% 이상에서 40%로 감소시킨다. 대조적으로, 상기 언급한 미국 특허 US 5.948.789에 기술된 것과 같은 공지된 방법에서, 트리에틸아민 및 N,N-디-이소프로필에틸아민과 같은 염기의 첨가는 반응의 광학 선택성을 향상시킨다.

또한, 본 발명에 따른 산화 반응은 일반적인 방법의 수행 능력을 향상시키기 위하여 물을 필요로 하는 것과 달리 물을 필요로 하지 않는다. 따라서, 실행된 테스트에 의하면 물을 첨가하는 경우 오히려 술폰의 형성에 기여함으로써 반응의 선택성에 부정적인 영향을 미치고, 광학 선택성을 상당히 감소시키며, 전환율을 급격히 감소시킨다. 보다 구체적으로, 다른 조건은 변화시키지 않고 물을 첨가한 테스트에 의하면 거울상 이성질체 초과는 99%에서 약 60%로 감소한 반면 술폰 함량은 7% 이상 증가하였다.

마지막으로, 티탄(Ⅳ)/아미노-인단올 복합체 제조의 가공 조건의 단순화는 본 발명의 이점에서 무시할 수 없는 역할을 한다. 본 발명의 방법의 다른 형태에 따르면, 티탄과 키랄 리간드 사이의 예비적인 혼합은 실온에서 반응 매질에서 실행될 수 있고 어떠한 예비적인 숙성 과정을 필요로 하지 않는다.

본 발명의 방법은 산화제 및 촉매를 시중에서 저렴한 가격으로 쉽게 구입할 수 있고 사용하기 쉽다는 점에서 특히 바람직하다. 더구나, 촉매는 매우 적은 양으로 효율적으로 사용될 수 있다. 거울상 이성질체로 획득되는 수득률은 뛰어나고 촉매 및 리간드는 어떠한 거울상 이성질체 초과의 감소없이 좋은 조건하에서 재활용될 수 있다.

본 발명의 방법은 이하의 일반식으로 표현될 수 있는 테나토프라졸의 거울상 이성질체의 제조에 특히 바람직하다:

따라서, 본 발명에 따르면, NMP에서 Ti(OiPr)₄ 및 아미노-인단올 존재하에 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(cumene hydroperoxide) 또는 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide)에 의한 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]-피리딘의 광학 선택적 산화는 바람직하게는 상기에 표현된 구조식의 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘, 즉 테나토프라졸을 획득하기 위하여 실행될 수 있다.

보다 구체적으로, 만약 티탄 기초 촉매가 DMF, NMP, DMA 또는 피리딘 용액에서 (1R,2S)-cis-1-아미노-인단-2-올을 포함하는 리간드와 연관되어 사용된다면 상기 황화물의 산화는 S 형상의 (-) 광학 이성질체를 우수한 순도와 수득률로 제조하는 것이 관찰되었다.

대조적으로, R 형상의 (+) 이성질체는 또한 리간드로서 (1S,2R)-cis-1-아미노-인단-2-올을 사용하여 우수한 선택성 및 수득률 조건으로 획득될 수 있다.

테나토프라졸의 S 및 R 거울상 이성질체는 염의 형태, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 또는 칼슘염의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염들은 통상적인 기술에 따른 염화(salification) 반응, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토류 반대이온을 포함하는 염기성 미네랄 시약의 작용에 의해 미리 분리된 테나토프라졸의 S 또는 R 거울상 이성질체로부터 획득될 수 있다.

테나토프라졸의 S 거울상 이성질체는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘, 또는 (-)-테나토프라졸에 해당한다. 이러한 형태는 통상의 기술에 따른 광회전(optical rotation) 측정에 의해 결정될 수 있다. 따라서, (-)-테나토프라졸의 광회전 각도는 디메틸포름아미드에서 좌선성이고, 그 녹는점은 130 ℃이다(분해).

이하에서 언급될 질병의 치료에서 테나토프라졸의 S 및 R 거울상 이성질체는 선택된 투여 경로, 예를 들어 경구 경로 또는 비경구 경로, 바람직하게는 경구 경로 또는 정맥내 경로에 적합한 표준 형태로 투여될 수 있다.

예를 들어, 활성 성분으로서 테나토프라졸의 S 또는 R 거울상 이성질체를 포함하는 정제 또는 캡슐 제형이 사용될 수 있고, 또는 심지어 약제학적으로 수용할 수 있는 표준 기질을 가진 테나토프라졸 염을 포함하는 경구 용액 또는 현탁액 또는 비경구 투여용 용액이 사용될 수 있다. 테나토프라졸 거울상 이성질체 염은 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 또는 칼슘염에서 선택될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 획득된 테나토프라졸의 S 및 R 거울상 이성질체는 소화기 질환, 특히 산 분비가 강하게 억제되고 지연되어야 할 질환, 위-식도 역류질환, 다른 프로톤 펌프 저해제에 저항하는 소화기 출혈 증상 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

복용량은 환자의 상태 및 건강 상태의 심각성에 따라 의사에 의해 결정된다. 테나토프라졸 S 또는 R 거울상 이성질체의 일일 투여량은 일반적으로 10 내지 120 ㎎, 바람직하게는 20 내지 80 ㎎이다.

본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하기 위하여 거울상 이성질체의 제조 실시예를 이하에서 기술한다.

실시예 1

(S)-(-)-테나토프라졸의 제조

(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올(22.8 ㎎, 0.151 m㏖) 및 티탄 이소프로프산화물(Ⅳ)(22 ㎕, 0.076 m㏖)을 무수 NMP(0.65 mL)에서 용액이 되게 한다.

NMP에 존재하는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘(100 ㎎, 0.303 m㏖) 용액을 20 ℃에서 교반하면서 상기 합성물에 첨가하고, 바로 이어서 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(80%, 65 ㎕, 0.352 m㏖)를 첨가한다.

균질 혼합물을 20 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 95%의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 60%, 술폰 2% 및 술폭시화물 38%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

거울상 이성질체 초과는 30 ℃에서 CHIRALPAK AS 10 ㎛(250 × 4.6 ㎜) 컬럼으로 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었다.

용리액 : n-헵탄 + 0.01% TFA / 프로판-2-올 (45:55)

흐름 속도 : 1 mL/분

주입량 : 5 ㎕

파장 : 302 ㎚

황화물의 보유 시간 : 4.3 분

R-거울상 이성질체의 보유 시간 : 6.7 분

술폰의 보유 시간 : 8.1 분

S-거울상 이성질체의 보유 시간 : 11.8 분

T_F : 129-130 ℃

[α]²⁰ _D : -186.6(c 0.1, DMF)

UV 스펙트럼(메탄올-물) : λ_max: 272 nm(ε = 6180), 315 nm(ε = 24877).

적외선(KBr): 3006, 1581, 1436, 1364, 1262, 1026, 1040 및 823 cm^-1.

NMR ¹H (DMSO d₆) δ(ppm) : 2.20(s, 6H), 3.70(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.69-4.85(m, 2H), 6.80(d, J 8.5Hz, 1H), 7.99(d, J8.5Hz, 1H), 8.16(s, H), 13.92(s, 1H).

NMR ¹³C (DMSO d₆) δ(ppm) : 13.2 ; 15.0 ; 56.6 ; 60.8 ; 62.6 ; 107.2 ; 129.5 ; 130.4 ; 131.9 ; 135.1 ; 150.5 ; 151.4 ; 156.9 ; 160.7 ; 163.0 ; 166.6.

실시예 2

(R)-(+)-테나토프라졸의 제조

(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올을 (1S,2R)-(-)-1-아미노-2-인단올로 교체하는 것만 제외하고 실시예 1의 방법을 반복한다. 실시예 1에서처럼 동일한 산화제를 동일량의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘에 첨가하고 동일한 촉매를 사용한다.

특정의 광회전도가 [α]²⁰ _D: +185.9(c 0.1, DMF)인 것을 제외한 (R)-테나토프라졸의 물리적 및 분광학적 수치는 (S)-테나토프라졸의 그것과 동일하다.

실시예 3

(S)-테나토프라졸의 제조

(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올(22.8 ㎎, 0.151 m㏖) 및 티탄 이소프로프산화물(Ⅳ)(22 ㎕, 0.076 m㏖)을 DMF(1 부피)에서 용액이 되게 한다. 상기 용액을 0 ℃에서 30분간 유지하였다.

DMF(6 부피)에 존재하는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘(100 ㎎, 0.303 m㏖) 용액을 20 ℃에서 교반하면서 상기 용액에 첨가하고, 바로 이어서 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(80%, 65 ㎕, 0.352 m㏖)를 첨가한다.

균질 혼합물을 0 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 99%의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 60%, 술폰 0.1% 및 술폭시화물 39%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

실시예 4

(S)-테나토프라졸의 제조

DMF를 DMA로 교체하는 것을 제외하고 실시예 3에서 기술한 방법을 동일하게 사용한다.

균질 혼합물을 22 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 99% 이상의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가 진원 생성물은 황화물 47%, 술폰 0.5% 및 술폭시화물 52%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

실시예 5

(S)-테나토프라졸의 제조

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘(100 ㎎, 0.303 m㏖)을 무수 DMF(0.65 mL)에 용해한다. 무수 DMF에 존재하는 티탄 이소프로프산화물(Ⅳ)(22 ㎕, 0.076 m㏖) 및 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올(22.8 ㎎, 0.151 m㏖)을 22 ℃에서 교반하면서 첨가하고, 이어서 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(80%, 65 ㎕, 0.352 m㏖)를 첨가한다.

균질 혼합물을 22 ℃에서 5시간 동안 교반한다.

98%의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 61%, 술폰 1% 술폭시화물, 즉 S-테나토프라졸 38%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

실시예 6

(S)-테나토프라졸의 제조

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘(100 ㎎, 0.303 m㏖) 및 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올(22.8 ㎎, 0.151 m㏖)을 무수 피리딘(0.65 mL)에 용해한다; 티탄 이소프로프산화물(Ⅳ)(22 ㎕, 0.076 m㏖)을 22 ℃에서 교반하면서 첨가하고, 이어서 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(80%, 65 ㎕, 0.352 m㏖)를 첨가한다.

균질 혼합물을 22 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 97%의 거울상 이성질체 초 과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 16%, 술폰 4% 및 술폭시화물 68%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

거울상 이성질체 초과는 30 ℃에서 CHIRALPAK AS 10 ㎛(250 × 4.6 ㎜) 컬럼으로 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정된다.

실시예 7

(S)-테나토프라졸의 제조

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘(100 ㎎, 0.303 m㏖)을 무수 NPM(0.65 mL)에 용해하고, 상기 용액에 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올(22.8 ㎎, 0.151 m㏖) 및 티탄 이소프로프산화물(Ⅳ)(22 ㎕, 0.076 m㏖)을 22 ℃에서 교반하면서 첨가하고, 이어서 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(80%, 65 ㎕, 0.352 m㏖)를 첨가한다.

균질 혼합물을 22 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 95%의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 56%, 술폰 2% 및 술폭시화물 42%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

실시예 8

(S)-테나토프라졸의 제조

오븐에서 미리 건조된 100 ㎕ 유리 주사기를 사용하여, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘(0.4g), (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올 0.5 당량 및 Ti(OiPr)₄ 0.25 당량(0.091 mL)을 교반하면서 연속적으로 NPM에 주입한다. 그런 다음, 상기 용액에 주사기(250 ㎕, 유리, 오븐에서 건조된 것임)를 사용하여 쿠멘 하이드로퍼옥사이드 1.16 당량(0.26 mL)을 0 ℃에서 30초에 걸쳐 주입한다.

균질 용액을 0 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 상기한 것과 같은 주사기를 사용하여 Ti(OiPr)₄ 0.25 당량(0.091 mL), (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올 0.5 당량 및 쿠멘 하이드로퍼옥사이드 1.16 당량(0.26 mL)을 0 ℃에서 30초에 걸쳐 연속적으로 다시 주입한다. 반응 매질을 0 ℃에서 1.75 시간 동안 교반하고 5 ℃ 냉장고에서 하룻밤 동안 유지한다. 반응 말기에, 반응 매질은 균질 상태가 되고 짙은 오렌지 색을 띤다.

99.5% 이상의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 0.5%, 술폰 1% 및 술폭시화물 90%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

실시예 9

(S)-테나토프라졸의 제조

NMP를 DMF로 교체하는 것을 제외하고 상기 실시예 8에서 기술한 방법을 동일하게 사용한다.

반응 5시간 후에, 오븐에서 미리 건조된 250 ㎕ 유리 주사기를 사용하여 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올(0.5 당량), Ti(OiPr)₄(0.25 당량) 및 쿠멘 하이드로퍼옥사이드 1.16 당량(0.26 mL)을 0 ℃에서 다시 연속적으로 주입하고, 반응 매질을 0 ℃에서 교반한다.

5시간 및 24시간에 샘플을 채취하였다. 반응 말기에, 반응 매질은 균질 상태가 되고 짙은 오렌지 색을 띤다.

5HOO 후 및 첨가 전에, 99.0% 이상의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 62%, 술폰 0.1% 및 술폭시화물 38%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

24HOO 후에, 99.0% 이상의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 13%, 술폰 2.5% 및 술폭시화물 84%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

실시예 10

(S)-테나토프라졸의 제조

DMF를 DMA로 교체하는 것을 제외하고 상기 실시예 9에서 기술한 방법을 동일하게 사용한다.

5HOO 후 및 첨가 전에, 99.0% 이상의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 60%, 술폰 0.8% 및 술폭시화물 38%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

24HOO 후에, 99.0% 이상의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 3%, 술폰 4.7% 및 술폭시화물 90%를 포함한다(키랄 HPLC 분석).

실시예 11

(R)-테나토프라졸의 제조

1. 엔도-이소-보르네올(endo-iso-borneol)의 제조

앰풀이 구비된 10 ㎖ 플라스크에서, 캠퍼퀴논-3-옥심(camphorquinone-3-oxime)을 30% NaOH 4.5 mL에 용해한다. 노란색의 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 작은 분획인 아연 분말을 상기 앰풀을 통해 30분에 걸쳐 첨가한다.

온도를 10분간 0 ℃로 유지한다. 얻어진 회색이 도는 노란 현탁액을 23 ℃로 가열한 다음 노란색이 완전히 사라질 때까지 상기 온도에서 15분 동안 유지한다. 회색 현탁액을 23 ℃에서 5분 동안 교반한 다음 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 5 mL로 추출한다. 유기상을 물 2 × 2.5 mL로 연속하여 세척하고, MgSO₄로 건조한 다음 용량이 약 20 mL가 되도록 농축한다.

그런 다음 상기 용액을 23 ℃ 및 질소 기압하에 농축기가 구비된 250 mL 플라스크에서 MTBE 50 mL에 존재하는 LiAlH₄ 용액에 뷰렛을 사용하여 한 방울씩 첨가한다. 회색 현탁액을 40 ℃까지 가열하고 40 ℃에서 18시간 동안 교반한다. 그런 다음 반응 매질을 0 ℃로 냉각하고 증류수 5 mL를 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 첨가한다. 흰색 결정 0.65 g을 제공하기 위해 상기 현탁액을 셀리트(celite)로 여과하고, MTBE 40 mL로 세척한 다음 물 30 mL로 세척하고 MgSO₄로 건조한 다음 여과하여 농축한다.

- 49%의 분리된 수득률

- 80%의 적정량(Titre)(NMR 1H에 기초한 5/1의 시스(cis)/트랜스(trans) 비율).

엔도-이소-보르네올(endo-iso-borneol)의 정제:

상기 흰색 결정 300 ㎎을 25 mL 플라스크에서 HCl 8.5 mL(6M)에 용해한다. 상기 용액을 100 ℃까지 가열한 다음 상기 온도에서 24 시간 동안 교반한다. 갈색 용액을 디클로로메탄 4 × 8 mL로 세정한다. 수상(aqueous phase)에 50% NaOH 5 mL(pH=12)를 첨가함으로써 염기성화 하고 MTBE 3 × 8 mL로 추출한다. 유기상(organic phase)은 MgSO₄로 건조하고, 80 ℃ 및 1 ㎜Hg하에서 승화하는 갈색 고체를 얻기 위하여 여과하고 농축한다.

적정량(titre) 90%의 흰색 결정 120 ㎎(NMR 1H에 기초한 10/1의 시스/트랜스 비율)가 얻어진다. 그 구조는 질량 분광기로 확인된다.

2. (R)-테나토프라졸의 제조

엔도-이소-보르네올(endo-iso-borneol)(0.5 당량) 및 티탄 이소프로프산화물(Ⅳ)(0.25 당량)을 NMP에서 용액이 되게 하고 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘(100 ㎎, 0.303 m㏖)을 첨가한다. 첨가 5초 후에, 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(1.16 당량)를 2초 내에 첨가한다. 혼합물을 20 ℃에서 5시간 동안 교반한다.

20%의 거울상 이성질체 초과(e.e.)를 가진 원 생성물은 황화물 71%, 술폰 5% 및 술폭시화물 24%를 포함한다(R 거울상 이성질체)(키랄 HPLC 분석).

Claims

아래의 일반식 (Ia):

A - CH₂ - SO - B (Ia)

(식에서, A는 다양하게 치환되는 피리디닐 핵, B는 이미다조-피리디닐 핵을 포함하는 헤테로 고리 잔기)로 표현되는 술폭시화물 유도체 또는 그 염의 광학 선택적(enantioselective) 제조 방법에 있어서,

아래의 일반식 (I):

A - CH₂ - S - B (Ⅰ)

(식에서, A,B는 일반식 (Ia)에서와 동일)로 표현되는 황화물의 광학 선택적 산화는 유기 용매에서 티탄^(Ⅳ) 기초 촉매 및 고리형 베타- 또는 감마-아미노-알콜을 포함하는 키랄 리간드 존재하에 산화제를 사용하여 실행되고, 필요하다면 염기에 의한 염화(salification)가 이어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 일반식 (I)에서, A는 피리디닐기 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알콕시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 메틸 또는 에틸기, 선형 또는 분지형인 알킬 부분이 1 내지 5 탄소 원자를 포함하는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에서 선택되는 하 나 이상의 치환체를 포함하는 피리디닐기를 나타내고; B는 필요하다면 하나 이상의 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알콕시기로 치환되는 이미다조-[4,5-b]-피리디닐 헤테로사이클을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서,

상기 A 및 B는 하나 이상의 탄소가 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 트리할로제노메틸기(trihalogenomethyl group)에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서,

상기 A는 하나 이상의 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되는 2-피리디닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서,

상기 A는 4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐기이고, 상기 B는 5-메톡시-이미다조-[4,5-b]-피리디닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 얻어진 거울상 이성질체는 알칼리 또는 알칼리토류 반대이온을 포함하는 염기성 미네랄 시약의 작용에 의해 염화(salification)되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서,

상기 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 또는 칼슘염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 산화제는 하이드로퍼옥사이드(hydroperoxide)인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서,

상기 산화제는 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(cumene hydroperoxide) 또는 터티오부틸 하이드로퍼옥사이드(tertiobutyl hydroperoxide)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 산화제는 최소 30%의 과산화수소 또는 요소와 혼합된 과산화수소(UHP)이고, 반응 매질에는 탈수제 또는 적절한 몰레큘러시브(molecular sieve)가 보충되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 촉매는 티탄 복합체(titanium complex)인 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 티탄 복합체는 티탄이소프로프산화물 또는 티탄 아세틸아세토네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 리간드는 아래의 일반식 (Ⅱ):

(식에서, G₁은 아미노기(-NR₁R₂) 또는 이미노기(-N=CR₁R₂)를 나타내고 G₂는 -OR₃기를 나타내며, 또는 그 반대가 될 수 있고; n은 0 또는 1이며; 서로 독립적인 동일하거나 서로 다른 R₁ 및 R₂가 수소 원자 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 아릴기, 헤테로아릴기, 아실기 또는 설포닐기를 나타내고, R₃는 수소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, Y는 고리형 잔기)로 표현되는 고리형 베타- 또는 감마-아미노-알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서,

상기 고리형 아미노-알콜은 아래의 일반식 (Ⅲ):

(식에서, G₁ 및 G₂는 상기에서 정의한 것과 같으며; p 및 q는 동일하거나 서로 다르고, 0, 1 또는 2이며; R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 동일하거나 서로 다르고, 수소 원자 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬기이며, R₄ 및 R₆, 및/또는 R₅ 및 R₇은 함께 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족(heteroaromatic) 고리를 형성할 수 있으며, R₅ 및 R₇은 탄소 원자와 단일 결합 또는 이중 결합을 형성할 수 있음)로 표현되는 것을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서,

상기 R₄ 및 R₆, R₅ 및 R₇은 아미노-인단올(amino-indanol) 형태의 유도체를 구성하기 위하여 함께 방향족 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서,

상기 리간드는 (1S,2R)-(-)- 또는 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올, 3-엑소-디메틸아미노보르네올(3-exo-dimethylaminoborneol) 또는 시스-2-아미노-사이클로펜탄올(cis-2-amino-cyclopentanol)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 산화 반응은 N-메틸-피롤리돈(NMP), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA) 및 피리딘에서 단독으로 또는 여러 개의 혼합물로서 선택된 극성 비양성자성 용매의 용액에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 티탄/리간드 촉매계는 반응 시작 및 반응 중에 두 단계로 황화물에 첨가되고, 두 번째 단계는 산화제의 새로운 첨가와 관련이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]이미다조[4,5-b]-피리딘의 광학 선택적 산화는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘을 얻기 위하여 (1R,2S)-1-[2-히드록시-3,5-di-tert-부틸벤질리덴)-아미노]-인단-2-올로 구성된 리간드와 연합된 티탄 기초 촉매를 사용하여 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서,

상기 산화 반응은 중성 매질의 용매에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 반응은 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.