KR20060002878A - 술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환되는 술폭시화물 유도체의 광학 선택적(enantioselective) 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 A가 다양하게 치환되는 피리딜 핵이고 B가 벤즈이미다졸 또는 이미다조-피리딜 핵을 포함하는 헤테로사이클 잔기인 아래 일반식 (Ⅰ):A - CH2- S - B (Ⅰ)의 황화물에서 술폭시화물(sulphoxide): A - CH2 - SO - B (Ia)를 얻기 위하여 텅스텐 또는 바나듐-기초 촉매 및 키랄 리간드 존재하에 산화제에 의해 광학 선택적 산화가 실행되고, 필요하다면 염기에 의한 염(salt) 형성이 이어지는 것을 포함한다. 본 방법은 특히 테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 다른 유사한 술폭시화물과 같은 화합물의 광학 선택적 산화에 관한 것이다.

Description

술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법 {METHOD FOR THE ENANTIOSELECTIVE PREPARATION OF SULPHOXIDE DERIVATIVES}
본 발명은 술폭시화물(sulfoxides) 치환 유도체의 광학 선택적(enantioselective) 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 테나토프라졸(tenatoprazole) 및 다른 유사한 화합물의 거울상 이성질체와 같은 화합물의 광학 선택적 제조 방법에 관한 것이다.
술폭시화물 및 특히 피리디닐-메틸-설피닐-벤즈이미다졸의 여러 유도체들은 임상 치료에서 양자 펌프(proton pump)를 저해하는 특성을 지닌 약제, 즉 위산 분비를 억제하고 위 궤양 및 십이지장 궤양 치료에 유용한 약제로 알려져 있다. 이러한 일련의 양자 펌프 저해제의 첫 번째 알려진 유도체는 유럽 특허 No. 005.129에 기술된 오메프라졸(omeprazole), 또는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸로서, 위산 분비를 억제하는 특성이 있으며 인간 치료에서 항궤양제로 널리 사용되고 있다. 벤즈이미다졸의 다른 유도체들은 그 속명(generic names), 예를 들어 라베프라졸, 판토프라졸 또는 란소프라졸로 알려 져 있으며, 모두는 구조적으로 유사하고 피리디닐-메틸-설피닐-벤즈이미다졸 그룹에 속한다.
테나토프라졸, 즉 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘은 유럽 특허 No. 254.588에 기술되어 있다. 이것 역시 양자 펌프 저해제로 분류되는 약제에 속하고, 위-식도 역류(gastro-oesophageal reflux), 소화기 출혈 및 소화불량의 치료에 사용될 수 있다.
모든 이러한 화합물들은 황 원자를 중심으로 비대칭성을 나타내는 술폭시화물이고, 따라서 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 라세미 혼합물을 저마다 상당히 다를 수 있는 특정 성질을 지닌 R 형상 및 S 형상 또는 (+) 또는 (-)의 어느 하나의 거울상 이성질체로 선택적으로 분리하는 것이 유용할 수 있다.
이러한 술폭시화물의 어느 하나의 거울상 이성질체, 특히 오메프라졸과 S 형상의 그 거울상 이성질체인 에소메프라졸(esomeprazole) 및 나트륨염이나 마그네슘염과 같은 그것의 염을 선택적이고 우세하게 제조하는 여러 방법이 의학 문헌에 기술되어 있다.
따라서, 유럽 특허 No. 652.872에는 키랄 아실옥시메틸(acyloxymethyl)기를 포함하는 에스테르를 사용하여 오메프라졸 (-) 거울상 이성질체의 마그네슘염을 제조하는 방법, 부분입체이성질체(diastereoisomers)의 분리 방법 및 알칼리 용액에서 가용매 분해(solvolysis)가 기술되어 있다. 미국 특허 No. 5.776.765에는 DMSO(디메틸술폭사이드) 환원효소를 포함하는 미생물을 사용하여 황화물의 라세미 혼합 물을 대응하는 술폭시화물로 입체 선택적인 생환원(bioreduction)을 하는 방법이 기술되어 있고, 이는 (+) 거울상 이성질체에 비해 (-) 거울상 이성질체가 더 풍부한 혼합물을 얻을 수 있게 한다. 미국 특허 No. 5.948.789는 티타늄 복합체 및 키랄 리간드 존재하에 히드로페록시드(hydroperoxide)에 의해 대응하는 황화물의 산화를 통해서, 술폭시화물 특히 오메프라졸 (-) 거울상 이성질체 또는 그 나트륨염의 광학 선택적인 제조에 관한 것이다. 그 특허에 기술된 방법은 사용되는 리간드에 따라, (-) 및 (+) 거울상 이성질체 중 어느 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 얻는 것을 가능하게 한다.
본 출원인에 의해 실시된 많은 실험에서, 특정의 텅스텐-기초 촉매 또는 바나듐-기초 촉매 존재하에 대응하는 황화물의 광학 선택적 산화에 의해, 술폭시화물 유도체 및 특히 테나토프라졸의 거울상 이성질체는 우수한 순도와 수득률 조건하에서 광학 선택적인 방식으로 얻어질 수 있다는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명은 황 원자를 중심으로 비대칭성을 나타내는 술폭시화물 유도체를 위한 광학 선택적 제조 방법에 관한 것으로, 거울상 이성질체 중 어느 하나를 만족스러운 수준의 수득률 및 순도로 제조한다.
더 구체적으로, 본 발명은 테나토프라졸 (-) 및 (+) 거울상 이성질체를 현저히 광학 선택적인 방식으로 제조할 수 있는 제조 방법에 관한 것이다. "현저히 광학 선택적인 방식"이라는 용어는 원하는 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체와 비교하여 선택적인 방식 또는 현저한 양으로 얻어짐을 의미한다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, A는 다양하게 치환되는 피리딜 핵이고 B는 벤즈이미다졸 또는 이미다조-피리딜 핵을 포함하는 헤테로사이클 잔기인, 아래 일반식 (Ⅰ):
A - CH2 - S - B (Ⅰ)
로 표현되는 황화물의 광학 선택적 산화는 텅스텐-기초 촉매 또는 바나듐-기초 촉매 및 키랄 리간드 존재하에 산화제를 사용하여 실행되고, 필요하다면 염기에 의한 염(salt) 형성이 이어진다.
상기 일반식 (Ⅰ)에서, A는 바람직하게는 피리딜기 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알콕시(alkoxy)기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 메틸 또는 에틸기, 선형이거나 가지형이든지 간에 알킬 일부가 1 내지 5 탄소 원자를 포함하는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는 피리딜기를 나타내고; B는 벤즈이미다졸 또는 이미다조-[4,5-b]-피리딜기로부터 선택된 헤테로사이클(heterocycle)을 나타내며, 필요하다면 하나 이상의 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알콕시기로 치환되고, 바람직하게는 하나 이상의 탄소가 메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리할로메틸기에 의해 치환된다.
상기 일반식 (Ⅰ)에서, A는 바람직하게는 하나 이상의 메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리풀루오르메틸기로 치환되는 2-피리딜기이고, 더 구체적으로는 4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜기이다. B는 바람직하게는 5-메톡시-1H-벤즈이마다졸릴(benzimidazolyle)기 또는 5-메톡시-이미다조-[4,5-b]-피리딜기이다.
상기 일반식 (Ⅰ)에 상응하는 황화물은 문헌에 기술된 여러 방법, 예를 들어 유럽 특허 No. 254.588 및 유럽 특허 No. 103.553에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 알려진 물질이다.
따라서, A 및 B는 상기에서 정의된, 다음의 일반식의 술폭시화물이 얻어진다:
A - CH2 - SO - B (Ia)
본 발명의 방법에 사용된 산화제는 바람직하게는 과산화물, 예를 들어 과산화수소이고 또는 히드로페록시드, 예를 들어 쿠멘(cumene) 또는 터티오부틸(tertiobutyl) 히드로페록시드이다. 바람직한 실시 방법에 따르면, 예를 들어 30% 이상 고(高) 농축된 과산화수소 또는 요소와 혼합된 과산화수소(UHP: 요소 과산화수소(H2NCONH2.H2O2), 이하에서 ≪UHP≫라 불림)가 사용된다.
텅스텐 기초 촉매 또는 바나듐 기초 촉매는 반응이 일어나게 하고 원하는 유도체를 우수한 수득률로 얻을 수 있게 하는 본 발명의 방법에서 필수적인 요소이다. 본 발명에 따르면, 예들 들어 바나듐 아세틸아세토네이트(VO(acac)2)로부터 제조된 V 옥소-바나듐 복합체와 같은 촉매 또는 텅스텐 트리옥사이드(WO3)와 같은 텅스텐 유도체가 바람직하게 사용된다. 이러한 촉매들은 상업적으로 이용할 수 있다. 바나듐 설페이트(VOSO4)로부터 제조된 복합체도 역시 사용될 수 있다.
리간드의 선택은 반응이 원하는 거울상 이성질체 쪽으로 선택적으로 진행되도록 하기 때문에 본 발명의 다른 특징적인 요소를 구성한다.
본 발명에 따르면, 바나듐-기초 촉매의 경우에, 리간드는 바람직하게는 트리덴테이트(tridentate)이다.
리간드는 바람직하게는 다음의 일반식 (Ⅱ)으로 표현될 수 있다:
RO-CR1R2-CR3R4-NR5R6 (Ⅱ)
여기서 R은 수소 원자이거나 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기 또는 아릴 또는 헤테로아릴기이다;
리간드가 하나 또는 두 개의 비대칭 중심을 포함하도록 R1은 R2와 같지 않아야 하고, 및/또는 R3는 R4와 같지 않아야 한다는 조건하에, 같거나 다를 수 있는 R 1 내지 R 4 는 가능하면 황, 질소 및 산소와 같은 헤테로 원자를 포함하거나 및/또는 아미노기로 치환되는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기; 아릴기; 알킬아릴기; 알콕시카르보닐기; 헤테로아릴기 또는 헤테로실(heterocyle); 또는 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬기를 나타낸다;
R 1 및 R 2 는 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낼 수 있다;
R 1 및 R 3 또는 R 2 및 R 4 는 함께 5 또는 6 탄소 원자를 가진 탄소 링을 형성하거나 고리 중 어느 하나는 방향족 화합물일 수 있는 9 또는 10 탄소 원자를 가진 두 고리(bicyclic)를 형성할 수 있다;
비슷하게, R 4 및 R 5 는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클(heterocycle)을 형성할 수 있다.
같거나 다른 R 5 및 R 6 는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기 또는 5 또는 6-원자 탄소 링을 나타내고, 또는 그것들이 결합하는 곳에 질소 원자를 가진 헤테로사이클을 형성하며, 또는 질소와 함께 R 5 및 R 6 는 Ar이 가능하게는 1 내지 3 잔기로 치환되고, 바람직하게는 하이드록실기를 포함하는 아릴 잔기인 -N=CHAr 이중 결합을 나타낸다.
바람직하게는, Ar은 가능하게는 아릴기가 치환된 2'-하이드록시페닐기이다.
R 1 및 R 3 , 또는 R 2 및 R 4 는 바람직하게는 수소 원자를 나타내고, 반면 R 2 및 R 4 , 또는 R 1 및 R 3 는 각각 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기, 아릴기이고 또는 5 또는 6 탄소 원자를 가진 탄소 링을 함께 형성하거나 고리 중 하나가 방향족 화합물인 9 또는 10 탄소 원자를 가진 두 고리를 형성한다.
본 발명에 따르면:
- ≪아릴기≫는 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 테트라하이드로나프틸기, 인다닐(indanyl)기 및 바이나프틸기를 포함하는 하나 이상의 방향족 링을 가진 모노 또는 폴리 고리 링 시스템을 의미한다. 아릴기는 하이드록실기, 메틸, 에틸, 프로필 또는 바람직하게 tert-부틸과 같은 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 알킬기, 니트로기, (C1-C4)알콕시기 및 예를 들어 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자 중 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체에 의해 치환될 수 있다,
- ≪아릴알킬기≫는 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 알킬기에 결합된 아릴기를 의미한다,
- ≪알콕시카르보닐기≫는 바람직하게는 메톡시카르보닐기와 같이 카르보닐기에 결합된 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 알콕시기를 의미한다,
- ≪헤테로아릴기≫는 바람직하게는 피리딜, 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀린(isoquinolyl) 등을 포함하는 질소, 황 또는 산소 같은 1 내지 3 헤테로 원자를 포함하는 아릴기를 의미한다,
- ≪헤테로사이클≫ 또는 ≪헤테로사이클기≫는 바람직하게는 황, 질소 또는 산소 같은 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5번 또는 6번 링을 의미한다. 이러한 정의는 또한 상기에서 언급한 헤테로사이클기가 페닐기, 사이클로헥산기 또는 어떤 다른 헤테로사이클과 혼합하는 두 고리 링을 포함한다. 헤테로 사이클기 중에서, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소자졸릴(isoxazolyl), 퓨릴, 피라졸릴, 티엔닐(thienyl) 등이 언급될 수 있다,
- ≪헤테로아릴알킬기≫는 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 즉 바람직하게는 메틸에 결합된 헤테로아릴기를 의미한다,
- ≪헤테로사이클알킬기≫는 바람직하게는 4-이미다졸릴메틸과 같이 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 즉 바람직하게는 메틸에 결합된 헤테로사이클기를 의미한다.
보다 구체적으로, 식 (Ⅱ)의 리간드는 다음에서 유도될 수 있다:
- 아미노-알콜식 (Ⅲ)
Figure 112005054252973-PCT00001
, 여기서 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 상기에서 정의하였다. 아미노-알콜식(Ⅲ)에서, L-발린올(S-(+)-) 또는 D-발린올(R-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올), R-tert-루신올(R-(-)-2-아미노-3,3-디메틸-1-부탄올), S-tert-루신올(S-(+)-2-아미노-3,3-디메틸-1-부탄올) 및 (1S,2R)-(-)- 또는 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올을 언급할 수 있다.
- 아미노-에테르식 (Ⅳ)
Figure 112005054252973-PCT00002
, 여기서 R, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 상기에서 정의하였다.
- 아미노산식 (Ⅴ)
Figure 112005054252973-PCT00003
, 여기서 R'은 상기의 R 3 또는 R 4 의 정의를 따른다. 아미노산 식(Ⅴ) 중에서, L-발린 또는 D-발린, L-페닐알라닌 또는 D-페닐알라닌, L-메티오닌 또는 D-메티오닌, L-히스티딘 또는 D-히스티딘 및 L-리신 또는 D-리신을 언급할 수 있다.
- 아미노-에스테르식 (Ⅵ)
Figure 112005054252973-PCT00004
, 여기서 R'은 상기의 R3 또는 R4의 정의를 따르고 R"는 R의 정의를 따른다.
바람직하게는, 특히 바람직한 리간드, 즉 시프 염기(Schiff base)를 얻기 위하여 식 (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 아미노-알콜, 아미노-에테르, 아미노산 및 아미노-에스테르 각각은 식(Ⅶ)의 살리실산 알데히드와 반응한다.
Figure 112005054252973-PCT00005
, 여기서 R 7 은 하이드록실기, 메틸, 에틸, 프로필 또는 바람직하게 tert-부틸과 같은 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 알킬기, 니트로기, (C1-C4)알콕시기 및 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 치환체를 나타낸다.
본 발명의 구조에서, 아미노-알콜식(Ⅲ)에서 유도된 식 (Ⅱ)의 리간드가 특히 바람직한데, R 5 및 R 6 는 질소와 함께 이중 결합 -N=CHAr을 나타내고, Ar은 1 내지 3 치환체 및 적어도 하이드록실기를 포함하는 아릴기이고, 바람직하게는 페닐기이며,
R 1 및 R 3 , 또는 R 2 및 R 4 는 수소 원자를 나타내고, 반면 R 2 및 R 4 , 또는 R 1 및 R 3 는 각각 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 알킬기 중 하나, 바람직하게는 tert-부틸기를 나타내거나 5 또는 6 탄소 원자의 탄소 고리 또는 고리 중 하나는 방향족 화합물인 9 또는 10 탄소 원자의 두 고리 링 구조, 바람직하게는 인다닐(indanyl)을 형성한다.
본 발명에 따르면, 리간드는 바람직하게는 사용되는 촉매에 따라 선택될 수 있으며, 예를 들어 텅스텐의 경우, 리간드는 원하는 거울상 이성질체에 따라 사용될 수 있는데, 상기 리간드는:
- 퀴닌(quinine), 퀴니딘(quinidine), 디하이드로퀴니딘(DHQD) 또는 디하이드로퀴닌(DHQ)과 같은 퀸퀴나 알칼로이드(quinquina alcaloids) 계열에 속하고,
- 하이드로퀴닌 2,5-디페닐-4,6-피리딘디일 디에테르((DHQ)2-PYR) 또는 하이드로퀴니딘 2,5-디페닐-4,6-피리딘디일 디에테르((DHQD)2-PYR)와 같은 퀸퀴나 알칼로이드에서 유도된다.
바나듐 기초 촉매의 경우, 질소 원자에 치환체를 포함하는 식 (Ⅱ)로 표현되는 리간드는 바람직하게는 예를 들어 치환된 살리실 알데히드 및 키랄 아미노-알콜에서 유도된 시프 염기(Schiff base)가 사용된다.
일반적으로, 바람직하게는 바나듐 아세틸아세토네이트에서 얻어진 바나듐-기초 촉매의 경우에, 상기의 각각 식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 아미노-알콜 또는 아미노-에테르에서 유도된 리간드가 사용된다. 이에 반해, 바나듐 설페이트에서 얻어진 바나듐-기초 촉매의 경우에, 상기의 각각 식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 아미노산 또는 아미노 에스테르에서 유도된 리간드가 바람직하게 사용된다.
따라서, 바람직하게는 바나듐 아세틸아세토네이트에서 얻어진 바나듐-기초 촉매의 경우, 원하는 거울상 이성질체로 반응을 선택적으로 시발시키는 리간드 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀 및 그 이성질체 2,4-디-tert-부틸-6-[1-S-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀이 특히 바람직하다. 따라서, 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀을 사용하면 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘의 산화 반응을 선택적으로 시발시켜 이하에서 언급되는 S-테나토프라졸을 얻게 한다.
같은 방식으로, 바람직하게는 바나듐 아세틸아세토네이트에서 얻어진 바나듐-기초 촉매의 경우, 아미노-알콜과 같은 아미노-인단올에서 유도된 리간드 (1R, 2S)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올이 특히 바람직하다.
따라서, 상기 리간드를 사용하면 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘의 산화 반응을 선택적으로 시발시켜 이하에서 언급되는 S-테나토프라졸을 얻게 한다.
반응 조건하에서, 리간드는 바람직하게는 트리덴테이트(tridentate)이고 금속 촉매와 함께 금속이 산화제에 의해 산화되는 비대칭 복합체를 형성한다.
본 발명의 특성에 따르면, 반응은 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세톤, 클로로포름, DMF(디메틸포름아미드) 또는 NMP(N-메틸피롤리디논)로부터 각각 또는 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 황화물 특정 용매 및 리간드 특정 용매를 선택함으로써, 중성 또는 약 염기 매질인 용매, 바람직하게는 용매의 혼합물 내에서 실행될 수 있다. 사용되는 염기는 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민일 수 있다.
대안에 따르면, 본 방법은 염기의 첨가 없이 실시될 수 있다. 하지만 산성 매질은 최종 생성물의 분해를 야기할 수 있기 때문에 산성 매질에서의 반응은 피하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 아세토니트릴 용액 내의 바나듐-기초 촉매 및 리간드를 사용하고, 황화물을 염화메틸렌과 같은 염화된(chlorinated) 용매에 용해시킨 다음, 두 용액을 혼합하여, 산화를 진행시키는 것이 특히 더 바람직하다.
산화 반응은 저온이나 상온에서 쉽게 실행된다. 광학 선택성을 향상시키기 위해 0 내지 10 ℃, 바람직하게는 4 내지 5 ℃ 온도에서 산화 반응을 유도하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 산화제 및 촉매 둘 다 상업적으로 폭넓게 이용할 수 있고, 값이 싸며 다루기가 쉽다는 점에서 특히 바람직하다. 또한, 촉매는 매우 적은 양이 효율적으로 사용될 수 있다. 얻어진 거울상 이성질체의 수득률은 우수하고, 또한 촉매 및 리간드는 대개 어떤 거울상 이성질체 초과(enantiomeric excess)의 손실없이 좋은 조건하에서 재활용될 수 있다.
본 발명의 방법은 다음의 일반식으로 표현될 수 있는 테나토프라졸의 거울상 이성질체의 제조에 특히 바람직하다:
Figure 112005054252973-PCT00006
따라서, 본 발명의 방법에 따르면, 텅스텐 트리옥사이드 및 (DHQD)2-PYR 존재하에 과산화수소에 의한 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘의 매우 바람직한 광학 선택적 산화는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘을 얻기 위하여 실행될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 황화물의 산화는 황화물이 염화메틸렌 용액, 아세톤 또는 NMP에 각각 존재하는 동안, 바나듐-기초 촉매가 아세토니트릴 용액 내의 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-하이드록시-메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀 또는 (1R, 2S)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올과 함께 사용될 때, S-형상을 가진 (-) 거울상 이성질체를 우수한 순도 및 수득률로 얻어진다는 것이 주목된다.
반대로, R-형상을 가진 (+) 이성질체는 리간드로서 2,4-디-tert-부틸-6-[1-S-하이드록시-메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀 또는 (1S, 2R)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올을 사용함으로써 우수한 조건의 선택성 및 수득률로 얻어질 수 있다.
테나토프라졸 (-) 및 (+) 거울상 이성질체는 염의 형태, 특히 알칼리금속염 또는 알칼리 토금속염의 형태로 사용될 수 있는데, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 또는 칼슘염의 형태이다. 이러한 염들은 표준 방법의 기술에 따른 염화(salification), 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토금속 짝이온을 포함하는 염기 미네랄 시약의 작용에 의해 이미 분리된 테나토프라졸 (-) 또는 (+) 거울상 이성질체로부터 얻어질 수 있다.
물론, (-) 및 (+) 거울상 이성질체는 어떤 적절한 분리 방법을 사용하는 잘 알려진 기술, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 예비 컬럼 크로마토그래피에 의해 라세미 혼합물로부터 순수한 광학 형태로 얻어질 수 있다. 따라서, 획득된 거울상 이성질체는 대조구로 사용될 수 있다. "순수한 광학 형태"는 (-) 거울상 이성질체가 (+) 거울상 이성질체를 포함하지 않거나 단지 미량만 포함하는 것과 그 반대의 경우를 의미한다. 필요하다면, 염기에 의한 염화는 염, 특히 알칼리금속염 또는 알칼리 토금속염을 형성하기 위하여 적절한 용매에서 실행된다.
키랄 크로마토그래피 방법의 원리는 잘 알려져 있듯이 (+) 및 (-) 거울상 이성질체와 고정상의 키랄 선택기 사이에 존재하는 결합력의 차이에 근거한다. 이 방법은 만족스러운 수득률로 거울상 이성질체의 분리를 가능하게 한다.
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘, 또는 (-)-테나토프라졸에 해당한다. 이러한 형태는 표준 기술을 사용하여 광회전(optical rotation) 측정에 의해 결정될 수 있다. 따라서, (-)-테나토프라졸의 광회전 각은 아세토니트릴의 디메틸포름아미드에서 좌선성이고, 그 녹는점은 130 °(분해)이다.
테나토프라졸의 키랄 분리의 경우에, 출발 물질로 사용되는 라세미 혼합물은 알려진 방법, 예를 들어 유럽 특허 No. 254.588에 기술된 방법에 따라 얻어질 수 있다. 따라서, 출발 물질은 예를 들어 에탄올과 같은 적절한 용매 내의 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에, 티올 및 피리딘의 축합으로 발생하는 대응하는 황화물을 처리하기 위해서 과벤조산과 같은 산화제를 사용하여 제조될 수 있다.
이하에서 언급될 질병의 치료에서, 테나토프라졸 (-) 및 (+) 거울상 이성질체는 선택된 투여 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구 경로, 바람직하게는 경구 경로 또는 정맥 주사 경로에 적합한 표준 형태로 투여될 수 있다.
예를 들어, 활성 물질로서 테나토프라졸 (-) 및 (+) 거울상 이성질체 중 어느 하나를 포함하는 정제 또는 캡슐 제형, 또는 제약적으로 수용될 수 있는 표준 기질을 가진 테나토프라졸 염을 포함하는 경구 용액 또는 현탁액 또는 비경구 투여를 위한 용액이 사용될 수 있다. 테나토프라졸의 거울상 이성질체 염은 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 또는 칼슘염에서 선택될 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 테나토프라졸 (-) 및 (+) 거울상 이성질체는 다른 양자 펌프 저해제에 내성이 있는 위식도 역류, 소화기 출혈의 증상 및 장애를 치료하기 위하여, 특히 위산 억제가 강해야하고 지연되어야 하는 사람들의 소화기 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
복용량은 환자의 상태 및 건강 상태의 심각성에 따라 의사에 의해 결정된다. 일반적으로, 하루에 테나토프라졸 (-) 또는 (+) 거울상 이성질체 10 내지 120 ㎎, 바람직하게는 20 내지 80 ㎎이다.
본 명세서에 제한됨이 없이 본 발명을 설명하기 위하여 거울상 이성질체의 제조 실시예를 이하에서 기술한다.
실시예 1
(S)-(-)-테나토프라졸의 제조
4 내지 5℃ 온도에서 교반하면서 5L 플라스크에 WO3 10g, (DHQD)2-PYR 73g, THF(테트라하이드로퓨란) 3.5L 및 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘 330g을 넣고, 여기에 30% 과산화수소 120mL를 첨가한다. 상기 반응 매질을 48 시간 동안 교반한다. 그런 다음, 촉매를 걸러내고 그 여과액을 상온에서 10L의 염화메틸렌으로 희석한다.
유기층을 물로 세정한 후, 건조하고 감압하에서 농축한다. 90% 이상의 거울상 이성질체 초과(enantiomeric excess)를 지닌 242g의 원하는 거울상 이성질체가 얻어진다(70% 수득률).
메탄올/물 또는 DMF/에틸 아세테이트 혼합물에서 재결정하여 99% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 거울상 이성질체가 얻어진다. 거울상 이성질체 초과는 25℃에서 CHIRALPAK AS-H 20 ㎛(250*4.6 mm) 컬럼을 지닌 고압 액체 크로마토그래피에 의해 결정되며, 유동제는 아세토니트릴(1 ㎖/min)이고 검출은 305nm의 U.V. 분광에 의해 실행된다. (S)-(-) 이성질체의 보유시간은 7.7 분이고, (R)-(+) 이성질체는 5.5 분이다.
TF : 129-130 ℃
[α]20 D : -186.6(c 0.1, DMF)
기초 분석:
요소 C H N S
이론 55.48 5.24 16.17 9.26
관찰 55.66 5.22 16.16 9.37
UV 스펙트럼(메탄올-물) : λmax: 272 nm(ε = 6180), 315 nm(ε = 24877).
적외선(KBr): 3006, 1581, 1436, 1364, 1262, 1026, 1040 및 823 cm-1.
NMR 1H (DMSO d6, 참조:TMS) δ(ppm) : 2.20(s, 6H), 3.70(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.69-4.85(m, 2H), 6.80(d, J 8.5Hz, 1H), 7.99(d, J8.5Hz, 1H), 8.16(s, H), 13.92(s, 1H).
NMR 13C (DMSO d6, 참조:TMS) δ(ppm) : 13.2 ; 15.0 ; 56.6 ; 60.8 ; 62.6 ; 107.2 ; 129.5 ; 130.4 ; 131.9 ; 135.1 ; 150.5 ; 151.4 ; 156.9 ; 160.7 ; 163.0 ; 166.6.
실시예 2
(R)-(+)-테나토프라졸의 제조
(DHQD)2-PYR이 (DHQ)2-PYR로 교체된 것만 제외하고, 실시예 1에 설정된 같은 조건으로 120mL의 과산화수소를 실시예 1에 설정된 같은 양의 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘과 반응시킨다.
따라서, 원하는 (+) 거울상 이성질체는 DMF/에틸 아세테이트 혼합물에서 재결정 후에 거울상 이성질체 초과가 99% 이상으로 얻어진다.
디메틸 포름아미드에서 편광계로 측정된 회전 파워는 [D]20 D= +186° 이다.
(R)-(+)-테나토프라졸의 물리적이고 분광학적인 계수는 특정 회전 파워: [α]20 D : +185.9(c 0.1, DMF)만 제외하고 (S)-(-)-테나토프라졸의 것과 동일하다.
실시예 3
(S)-(-)-오메프라졸(에소메프라졸)의 제조
실시예 1의 제조 조건을 이용하고, 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸- 2-피리딜)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 사용해서, 거울상 이성질체 초과가 거의 90%(72% 수득률)에 달하는 원하는 생성물(에소메프라졸)이 얻어진다.
얻어진 생성물은 문헌에서 이용할 수 있는 분석 데이타를 따른다.
실시예 4
(S)-(-)-테나토프라졸의 제조
5L 플라스크에 염화메틸렌 3L와 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘 360g을 넣는다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한다.
아세토니트릴 700mL, 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀 5.22g 및 바나딜 아세틸아세토네이트 2.90g을 2L 플라스크에 차례로 넣는다. 혼합물을 상온에서 교반한다. 30분간 저은 후에, 이 혼합물을 처음 혼합물에 첨가한다.
30% 과산화수소 135mL를 상기 혼합물에 첨가하고 상온에서 20시간 교반한다. 수용층을 분리한 후, 유기층을 물로 두 번 세정한 후에 건조하고 감압하에 농축한다. 80% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 283g의 원하는 거울상 이성질체가 얻어진다(75% 수득률). 메탄올/물 또는 DMF/에틸 아세테이트 혼합물에서 두 번의 연속적인 재결정을 하여 99% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 거울상 이성질체를 얻는다.
TF : 127.5 ℃
[α]20 D : -182(c 0.1, DMF)
실시예 5
(R)-(+)-테나토프라졸의 제조
2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀이 2,4-디-tert-부틸-6-[1-S-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀로 교체되는 것만 제외하고, 실시예 4의 지시를 따른다.
따라서, 원하는 거울상 이성질체가 얻어진다.
[α]20 D : +185.9 (c 0.1, DMF)
실시예 6
(S)-(-)-테나토프라졸의 제조
5L 플라스크에 NMP 1.2L와 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘 240g을 넣는다. 혼합물을 상온에서 1시간 30분 동안 교반한다.
NMP 18mL, (1R, 2S)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올 2.9g 및 바나듐 아세틸아세토네이트 1.9g을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 차례로 넣는다. 혼합물을 상온에서 교반한다. 1시간 30분 동안 저은 후에, 이 용액을 처음 혼합물에 첨가한다.
30% 과산화수소 95mL를 상기 혼합물에 첨가하고 상온에서 20시간 교반한다. 상기 혼합물에 물 500mL를 첨가하여 침전시킨다.
침전물은 여과함으로써 회수되고, 5L의 클로로포름에 취해진다. 유기층을 물로 두 번 세정한 후에 건조하고 감압하에 농축한다. 30% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 126g의 원하는 거울상 이성질체가 얻어진다(수득률 50%). DMF/에틸 아세테이트 혼합물에서 여러 번의 결정화를 하여 99% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 거울상 이성질체가 얻어진다.
실시예 7
(S)-(-)-테나토프라졸의 제조
10L 플라스크에 아세톤 3.7L와 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘 30g을 넣는다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한다.
아세토니트릴 30mL, (1R, 2S)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올 1.66g 및 바나듐 아세틸아세토네이트 1.19g을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 순서대로 넣는다. 혼합물을 상온에서 교반한다. 1시간 30분간 저은 후에, 이 현탁액을 처음 반응 혼합물에 첨가한다.
물 7mL 및 아세톤 50mL에 용해된 요소-H2O2 10g을 상기 혼합물에 첨가하고 6시간 동안 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 상온에서 12시간 동안 유지한다. 나트륨 메타비설파이트(metabisulfite) 용액을 첨가하고, 그런 다음 20% 암모니아 용액 및 아세톤을 농축한다. 클로로포름 100mL로 세정한 후, 수용층을 수거한 다음 아세트산으로 중성화시킨다. 클로로포름 200mL로 추출을 두 번 시행한다. 수용층을 분리한 후, 유기층을 건조하고 감압하에 농축한다. 50% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 19g의 원하는 거울상 이성질체가 얻어진다(수득률 60%). DMF/에틸 아세테이트 혼합물에서 여러 번의 결정화를 하여 99% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 거울상 이성질체가 얻어진다.
실시예 8
(S)-(-)-테나토프라졸의 제조
10L 플라스크에 아세톤 4L와 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘 30g을 넣는다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한다.
아세토니트릴 25mL, (1R, 2S)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올 1.66g 및 바나듐 아세틸아세토네이트 1.19g을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 순서대로 넣는다. 혼합물을 상온에서 교반한다. 1시간 30분간 저은 후에, 이 현탁액을 처음 반응 혼합물에 첨가한다.
황산나트륨 30g과 물 7mL 및 아세톤 50mL에 용해된 요소-H2O2 10g을 상기 혼합물에 첨가하고 6시간 동안 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 상온에서 교반하면서 12시간 동안 유지한다. 나트륨 메타비설파이트(metabisulfite) 용액을 첨가하고, 그런 다음 20% 암모니아 용액 및 아세톤을 농축한다. 클로로포름 100mL로 세정한 후, 수용층을 수거한 다음 아세트산으로 중성화시킨다. 클로로포름 200mL로 추출을 두 번 시행한다. 수용층을 분리한 후, 유기층을 건조하고 감압하에 농축한다. 65% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 20.1g의 원하는 거울상 이성질체가 얻어진다(수득률 64%). DMF/에틸 아세테이트 혼합물에서 여러 번의 결정화를 하여 99% 보다 높은 거울상 이성질체 초과를 지닌 거울상 이성질체가 얻어진다.

Claims (29)

  1. A는 다양하게 치환되는 피리딜 핵이고 B는 벤즈이미다졸 또는 이미다조-피리딜 핵을 포함하는 헤테로사이클 잔기인, 아래 일반식 (Ⅰ):
    A - CH2 - S - B (Ⅰ)
    의 황화물의 광학 선택적(enantioselective) 산화는 술폭시화물:
    A - CH2 - SO - B (Ia)를 얻기 위하여 텅스텐-기초 촉매 또는 바나듐-기초 촉매 및 키랄 리간드 존재하에 산화제를 사용하여 실행되고, 필요하다면 염기에 의한 염화(salification)가 이어지는 것을 특징으로 하는,
    술폭시화물 유도체 또는 그 염기 염(salt)의 광학 선택적 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (Ⅰ)에서, A는 피리딜기 또는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알콕시(alkoxy)기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 메틸 또는 에틸기, 선형이거나 가지형이든지 간에 알킬 일부가 1 내지 5 탄소 원자를 포함하는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는 피리딜기를 나타내고; B는 벤즈이미다졸 또는 이미다조-[4,5-b]-피리딜기로부터 선택된 헤테로사이클 (heterocycle)을 나타내며, 필요하다면 하나 이상의 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알콕시기로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 A 및 B는 하나 이상의 탄소 원자가 메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리할로게노메틸(trihalogenomethyl)기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 A는 하나 이상의 메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리풀루오르메틸기로 치환되는 2-피리딜기인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 A는 4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜기이고, B는 5-메톡시-1H-벤즈이마다졸릴기 또는 5-메톡시-이미다조-[4,5-b]-피리딜기인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 얻어진 거울상 이성질체는 알칼리 또는 알칼리토금속 짝이온을 포함하는 염기 미네랄 시약과의 반응에 의해 염화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 또는 칼슘염인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산화제는 과산화물 또는 히드로페록시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 산화제는 과산화수소, 요소-H2O2(UHP) 또는 쿠멘(cumene) 또는 터티오부틸(tertiobutyl) 히드로페록시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 촉매는 (V) 옥소-바나듐 복합체 또는 텅스텐 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 복합체 또는 유도체는 텅스텐 트리옥사이드, 바나듐 아세틸아세토네이트 또는 바나듐 설페이트에서 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 촉매는 바나듐 기초 촉매이고 상기 리간드는 트리덴테이트(tridentate)인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리간드는 다음의 일반식 (Ⅱ)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 방법.
    RO-CR1R2-CR3R4-NR5R6 (Ⅱ)
    여기서 R은 수소 원자이거나 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기 또는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    상기 리간드가 하나 또는 두 개의 비대칭 중심을 포함하도록 R1은 R2와 같지 않아야 하고, 및/또는 R3는 R4와 같지 않아야 한다는 조건하에, 같거나 다를 수 있는 R 1 내지 R 4 는 가능하면 황, 질소 및 산소와 같은 헤테로 원자를 포함하거나 및/또는 아미노기로 치환되는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기; 아릴기; 알킬아릴기; 알콕시카르보닐기; 헤테로아릴기 또는 헤테로실; 또는 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬기를 나타내고;
    R 1 및 R 2 는 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낼 수 있으며;
    R 1 및 R 3 또는 R 2 및 R 4 는 함께 5 또는 6 탄소 원자를 가진 탄소 링을 형성하거나 고리 중 어느 하나는 방향족 화합물일 수 있는 9 또는 10 탄소 원자를 가진 두 고리(bicyclic)를 형성할 수 있고;
    R 4 및 R 5 는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클(heterocycle)을 형성할 수 있으며;
    같거나 다른 R 5 및 R 6 는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기 또는 5- 또는 6-원자 탄소 링을 나타내고, 또는 그것들이 결합하는 곳에 질소 원자를 가진 헤테로사이클을 형성하며, 또는 질소와 함께 R 5 및 R 6 는 Ar이 가능하게는 1 내지 3 잔기로 치환되고, 바람직하게는 하이드록실기를 포함하는 아릴 잔기인 -N=CHAr 이중 결합을 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 Ar은 가능하게는 아릴기가 치환된 2'-하이드록시페닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 R 1 및 R 3 , 또는 R 2 및 R 4 는 수소 원자를 나타내고, 반면 R 2 및 R 4 , 또는 R 1 및 R 3 는 각각 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 알킬기, 아릴기이고 또는 5 또는 6 탄소 원자를 가진 탄소 링을 함께 형성하거나 고리 중 하나가 방향족 화합물인 9 또는 10 탄소 원자를 가진 두 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 테트라하이드로나프틸기, 인다닐(indanyl)기 및 바이나프틸기에서 선택되고, 상기 아릴기는 하이드록실기, 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 알킬기, 니트로기, (C1-C4)알콕시기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 치환체에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (Ⅱ)의 리간드는 다음으로부터 선택적으로 유도되는 것을 특징으로 하는 방법:
    - 아미노-알콜식 (Ⅲ)
    Figure 112005054252973-PCT00007
    , 여기서 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 제13항 내지 제16항 중 어느 하나에 의해 정의된 것이고,
    - 아미노-에테르식 (Ⅳ)
    Figure 112005054252973-PCT00008
    , 여기서 R, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 제13항 내지 제16항 중 어느 하나에 의해 정의된 것이며,
    - 아미노산식 (Ⅴ)
    Figure 112005054252973-PCT00009
    , 여기서 R'은 제13항 내지 제16항 중 어느 하나에 따른 R 3 또는 R 4 의 정의를 따르고,
    - 아미노-에스테르식 (Ⅵ)
    Figure 112005054252973-PCT00010
    , 여기서 R'은 제13항 내지 제16항 중 어느 하나에 따른 R3 또는 R4의 정의를 따르고 R"는 제13항 내지 제16항 중 어느 하나에 따른 R의 정의를 따른다.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 식(Ⅲ)의 아미노-알콜은 L- 또는 D-발린올, R-tert-루신올, S-tert-루신올 및 (1S,2R)-(-)- 또는 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올에서 선택되고, 식(Ⅴ)의 아미노산은 L-발린 또는 D-발린, L-페닐알라닌 또는 D-페닐알라닌, L-메티오닌 또는 D-메티오닌, L-히스티딘 또는 D-히스티딘 및 L-리신 또는 D-리신에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제13항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(Ⅱ)의 리간드는 제17항 또는 제18항에 정의된 각각 식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 아미노-알콜, 아미노-에테르, 아미노산 및 아미노-에스테르를 아래 식(Ⅶ)의 살리실산 알데히드와 반응시킴으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112005054252973-PCT00011
    , 여기서 R 7 은 하이드록실기, 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 알킬기, 니트로기, (C1-C4)알콕시기 및 할로겐 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 치환체를 나타낸다.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    바나듐 아세틸아세토네이트에서 제조된 촉매 및 제17항 또는 제18항에서 정의된 각각 식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 아미노-알콜 또는 아미노-에테르로부터 유도된 리간드가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 식 (Ⅱ)의 리간드는 제17항에서 정의된 식 (Ⅲ)의 아미노-알콜에서 유도되고, R 5 및 R 6 는 질소와 함께 이중 결합 -N=CHAr을 나타내며, Ar은 1 내지 3 치환체 및 적어도 하이드록실기를 포함하는 아릴기이고, 바람직하게는 페닐기이며,
    R 1 및 R 3 , 또는 R 2 및 R 4 는 수소 원자를 나타내고, 반면 R 2 및 R 4 , 또는 R 1 및 R 3 는 각각 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 알킬기 중 하나, 바람직하게는 tert-부틸기를 나타내거나 5 또는 6 탄소 원자의 탄소 고리 또는 고리 중 하나는 방향족 화합물인 9 또는 10 탄소 원자의 두 고리 링, 바람직하게는 인다닐(indanyl)을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    바나듐 설페이트에서 제조된 촉매 및 제17항 또는 제18항에서 정의된 각각 식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 아미노산 또는 아미노-에스테르로부터 유도된 리간드가 사용되는 것을 특징으로 방법.
  23. 제1항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리간드는 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀, 2,4-디-tert-부틸-6-[1-S-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)- 메틸]-페놀, (1R, 2S)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올 또는 (1S, 2R)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 리간드는 아세토니트릴 용액 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘의 광학 선택적 산화는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘을 얻기 위하여, 상기 황화물이 염화 메틸렌 용액, 아세톤 또는 N-메틸피롤리디논 용액에 각각 존재하는 동안 아세토니트릴 용액 내의 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-하이드록시-메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀 또는 (1R, 2S)-1-[2-하이드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리딘)-아미노]-인단-2-올로 구성된 리간드와 함께 바나듐-기초 촉매를 사용함으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 촉매는 텅스텐 유도체이고 상기 리간드는 하이드로퀴닌 2,5-디페닐-4,6-피리딘디일 디에테르((DHQ)2-PYR) 또는 하이드로퀴니딘 2,5-디페닐-4,6-피리딘디일 디에테르((DHQD)2-PYR)인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘의 광학 선택적 산화는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘을 얻기 위하여 텅스텐 트리옥사이드 및 (DHQD)2-PYR 존재하에 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산화 반응은 중성 또는 약 염기 매질인 용매 내에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 용매는 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세톤, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논으로부터 각각 또는 혼합물로 선택된 황화물 특정 용매 및 리간드 특정 용매로 구성된 용매의 혼합물이고, 상기 염기는 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민에서 선택된 3차 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
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