WO2004087702A2 - Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes. - Google Patents

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WO2004087702A2
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Avraham Cohen
Suzy Charbit
François SCHUTZE
Frédéric MARTINET
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a process for the enantioselective preparation of substituted sulfoxide derivatives, and more particularly to a process for the enantioselective preparation of compounds such as the enantiomers of tenatoprazole and other comparable sulfoxides.
  • sulfoxide derivatives are known, and in particular pyridinyl-methyl-sulfinyl benzimidazoles, useful in therapeutics as medicaments having inhibitory properties of the proton pump, that is to say medicaments which inhibit the secretion of gastric acid and are useful for the treatment of gastric and duodenal ulcers.
  • the first known derivative of the proton pump inhibitor series is omeprazole, or 5-methoxy-2- [[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] suifinyl] -lH- Benzimidazole described in patent EP 001,529, which has inhibitory properties for gastric acid secretion, and is widely used as an anti-ulcer in human therapy.
  • benzimidazole derivatives with similar structure are known by their generic names, for example rabeprazole, pantoprazole, lansoprazole, which all have a structural analogy, and belong to the group of pyridinyl-methyl-sulfinyl-benzimidazoles.
  • Tenatoprazole i.e. 5-methoxy-2- [[((4-metho-xy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] suifinyl] imidazo [, 5-b] pyridine , is described in patent EP 254,588. It is also one of the drugs considered to be proton pump inhibitors, and it can also be used in the treatment of gastroesophageal reflux, digestive bleeding and dyspepsia. All these compounds are sulfoxides having an asymmetry at the level of the sulfur atom and can therefore be in the form of a racemic mixture of two enantiomers.
  • patent EP 652,872 describes a process for preparing the magnesium salt of the (-) enantiomer of omeprazole via the ester comprising a chiral acyloxymethyl group, separation of the diastereoisomers and solvolysis in an alkaline solution.
  • US Patent 5,776,765 describes a process using the stereoselective bioreduction of the racemic mixture of the sulfoxide to the corresponding sulfide, using a microorganism comprising a DMSO reductase, making it possible to obtain a mixture highly enriched in (-) enantiomer relative to the (+) enantiomer.
  • US Patent 5,948,789 relates to the enantioselective preparation of sulfoxides, and more particularly of the (-) enantiomer of omeprazole or of its sodium salts, by oxidation of the corresponding sulfide by a hydroperoxide in the presence of a titanium complex and a chiral ligand.
  • the process described in this patent makes it possible to obtain a mixture enriched in one or the other of the enantiomers (-) and (+), according to the ligand used.
  • the subject of the present invention is therefore a process for the enantioselective preparation of sulfoxide derivatives having an asymmetry at the level of the sulfur atom, providing either of the enantiomers with good purity and satisfactory yield.
  • a very particular subject of the invention is a preparation process which provides, substantially enantio-selectively, the (-) enantiomer and the (+) enantiomer of tenatoprazole.
  • substantially enantioselective means that the desired enantiomer is obtained selectively or in a predominant amount over the other enantiomer.
  • an enantioselective oxidation of a sulfide of general formula (I) below is carried out
  • A preferably represents a pyridyl group or a pyridyl group carrying one or more substituents chosen from linear or branched alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, methyl or ethyl substituted by one or more halogen, amino, alkylamino or dialkylamino atoms where the alkyl part, linear or branched, contains 1 to 5 carbon atoms;
  • B represents a heterocycle chosen from the benzimidazole or imidazo- groups
  • [4, 5-b] -pyridyl substituted where appropriate by one or more linear or branched alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, and preferably substituted on one or several carbons by a methyl, ethyl, methoxy or trihalogenomethyl group.
  • A is preferably a 2-pyridyl group substituted by one or more methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl groups, and more particularly a 4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl group.
  • B is preferably a 5-methoxy-1H-benzimidazolyl or 5-methoxy-imidazo- [4,5-b] -pyridyl group.
  • the sulfide of formula (I) above is a known product which can be prepared by various methods described in the literature, and for example by the methods described in patents EP 254,588 and EP 103,553.
  • a sulfoxide of general formula A - CH 2 - SO - B (la) in which A and B have the above definitions is thus obtained.
  • the oxidant used in the process of the invention is preferably a peroxide, for example hydrogen peroxide, or a hydroperoxide, for example 1 cumene or tert-butyl hydroperoxide.
  • a peroxide for example hydrogen peroxide
  • a hydroperoxide for example 1 cumene or tert-butyl hydroperoxide.
  • hydrogen peroxide at high concentration for example greater than 30%
  • hydrogen peroxide complexed by urea (UHP: urea hydrogen peroxide H 2 NCONH 2 .H 2 0 2 ) is used, ci- after also called "UHP".
  • UHP hydrogen peroxide complexed by urea
  • the catalyst based on tungsten or vanadium is an essential element of the process of the invention, which makes it possible to promote the reaction and to obtain the desired derivative with good yield.
  • a catalyst is preferably used such as an oxo-vanadium complex (V), for example prepared from vanadium acetylacetonate VO (acac) 2 / or also a tungsten derivative, for example example prepared from tungsten trioxide 0 3 .
  • V oxo-vanadium complex
  • a tungsten derivative for example prepared from tungsten trioxide 0 3 .
  • Such catalysts are commercially available.
  • the choice of ligand constitutes another characteristic element of the invention because it is an inducer of chirality; it makes it possible to selectively orient the reaction towards the desired enantiomer.
  • the ligand in the case of a vanadium-based catalyst, is preferably tridentate.
  • the ligand can advantageously be represented by the following general formula (II):
  • RO-CR ⁇ R 2 -CR 3 R 4 -NR 5 R 6 (II) where R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or an aryl or heteroaryl group;
  • Ar is a 2 '-hydroxyphenyl group optionally substituted on the aryl group.
  • Ri and R 3 , or R 2 and R 4 represent a hydrogen atom
  • R 2 and R 4 , or Ri and R 3 are, independently of each other, alkyl groups linear or branched from 1 to 6 carbon atoms, an aryl group or together form a carbon ring of 5 or 6 carbon atoms or a bicyclic system with 9 or 10 carbon atoms one of the rings of which may be aromatic.
  • alkyl groups linear or branched from 1 to 6 carbon atoms, an aryl group or together form a carbon ring of 5 or 6 carbon atoms or a bicyclic system with 9 or 10 carbon atoms one of the rings of which may be aromatic.
  • an “aryl group” preferably means a mono- or polycyclic system having one or more aromatic rings among which mention may be made of the phenyl group, the naphthyl group, the tetrahydronaphthyl group, the indanyl group and the binaphthyl group.
  • the aryl group may be substituted by 1 to 3 substituents chosen independently of one another from a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl or preferably fcert-butyl, a nitro group, a (C ⁇ -C 4 ) alkoxy group and a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine,
  • an “arylalkyl group” preferably means an aryl group linked to an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • an “alkoxycarbonyl group” preferably means an alkoxy group comprising from 1 to 4 carbon atoms linked to a group carbonyl, such as the methoxycarbonyl group
  • heteroaryl group preferably means an aryl group comprising from 1 to 3 heteroatoms, such as nitrogen, sulfur or oxygen, and as such heteroaryl group mention may be made of pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl , quinolyl, isoquinolyl, etc,
  • heterocycle or “heterocyclic group” preferably means a 5 or 6-membered ring containing from 1 to 3 heteroatoms such as sulfur, nitrogen and oxygen.
  • This definition also contains bicycles where a heterocyclic group as defined above is fused with a phenyl group, a cyclohexane group or another heterocycle. Mention may be made, among heterocyclic groups, of imidazolyl, indolyl, isoxazolyl, furyl, pyrazolyl, thienyl, etc.
  • a “heteroarylalkyl” group preferably means a heteroaryl group linked to an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl,
  • heterocyclalkyl group preferably means a heterocyclic group linked to an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, such as 4-imidazolylmethyl.
  • the ligand of formula (II) can in particular be a derivative:
  • Ri, R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • amino alcohols of formula (III) mention may especially be made of - (£ - (+) -) or D-valinol (R- ⁇ -) -2-amino-3-methyl-1-butanol), R - tert-leucinol (R- ⁇ -) -2-amino-3, 3-dimethyl-1-butanol) S- tert-leucinol ⁇ S- (+) -2-amino-3, 3-dimethyl-1- butanol), and (1S, 2R) - ⁇ -) - or (12 ?, 23) - (+) -1- amino-2 -indanol,
  • R takes the definition of R 3 or R 4 as previously given.
  • amino acids of formula (V) mention may in particular be made of L-valine or D-valine, -phenylalanine or D-phenylalanine, L-methionine or D-methionine, L-histidine or D-histidine and L-lysine or D-lysine. an amino ester of formula (VI)
  • R ' takes the definition of R 3 or R 4 as previously given and R''takes the definition of R.
  • R 7 represents 1 to 2 substituents chosen independently of one another from a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl or preferably tert -butyl, a nitro group, a group (C ⁇ -C 4 ) alkoxy and a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine.
  • ligands of formula (II), derived from an amino alcohol of formula (III), for which R 5 and R s together represent with nitrogen a double bond - N CHAr
  • Ar is an aryl group comprising from 1 to 3 substituents and at least one hydroxyl group
  • Ar preferably being a phenyl group, Ri and R 3 , or R 2 and R 4 , represent a hydrogen atom, while that R 2 and R 4 , or R x and R 3 , respectively, are, independently of each other, linear or branched alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, preferably a group tert-butyl or together form a carbon ring of 5 or 6 carbon atoms or a bicyclic system with 9 or 10 carbon atoms in which one of the rings can be aromatic, preferably 1 indanyl.
  • a ligand can advantageously be chosen according to the catalyst used, and for example in the case of tungsten,
  • quinine alkaloids such as quinine, quinidine, dihydroquinidine (DHQD) or dihydroquinine (DHQ),
  • quinine alkaloids such as 2,5-diphenyl-4,6-pyridinediyl hydroquinine diether (DHQ) 2 -PYR or 2,5-diphenyl-4,6-pyridinediyl hydroquinidine diether (DHQD ) 2 -PYR.
  • a vanadium-based catalyst use is preferably made of a ligand represented by the formula (II) above comprising a substituent on nitrogen, and for example a Schiff base derived from a substituted salicylic aldehyde and a chiral amino alcohol.
  • a vanadium catalyst taken in the form of vanadium acetylacetonate of a ligand derived from an amino alcohol or an amino ether respectively of formula (III) or (IV) defined above.
  • a vanadium-based catalyst taken in the form of vanadium sulfate a ligand derived from an amino acid or from an amino ester of formula (V) or (VI) as defined above.
  • the ligand (12 ?, 2S) - 1 - [2-hydroxy-3, 5-di-tert -butyl- benzylidene) -amino] -indan-2-ol, derived from amino-indanol as amino alcohol, is very particularly preferred.
  • this ligand makes it possible to selectively orient the oxidation reaction of 5-methoxy-2- [[[4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] thio] imidazo [4, 5-b] pyridine, to selectively obtain S-tenatoprazole, as indicated below.
  • the reaction can be carried out in a solvent, and preferably in a mixture of solvents, in a neutral or weakly basic medium, by choosing a specific solvent for sulfide and a specific solvent ligand, chosen from the group consisting of methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, toluene, acetone, chloroform, DMF (dimethylformamide) or NMP (N-methylpyrrolidinone), or in mixture.
  • the base used can be a tertiary amine such as pyridine, di-isopropylethylamine or triethylamine.
  • the process can be carried out without adding a base, but it is preferable to avoid working in an acid medium which could lead to degradation of the final product. It is very particularly advantageous, according to the invention, to use the vanadium-based catalyst and the ligand in solution in acetonitrile, while the sulphide is in solution in a chlorinated solvent such as dichloromethane, NMP or acetone and to combine the two solutions, then to act 1 oxidant.
  • the oxidation reaction is easily carried out cold or at room temperature. It may be more advantageous to carry out the reaction at a temperature between 0 and 10 ° C and preferably about 4 to 5 ° C to promote enantioselectivity.
  • the process of the invention is particularly advantageous insofar as the oxidant and the catalyst are widely available commercially, inexpensive and easy to use.
  • the catalyst can be used effectively in very small amounts.
  • the yield obtained as an enantiomer is excellent, and, in addition, the catalyst and the ligand can generally be recycled under good conditions without loss of the enantiomeric excess.
  • (+) isomer, of configuration 2? Can also be obtained under excellent conditions of selectivity and yield by using as ligand 2,4-di-tert-butyl-6- [1S-hydroxymethyl- 2-methyl-propylimino) -methyl] -phenol, ⁇ 18, 22?) -1- [2-hydroxy-3, 5-di-tert-butyl-benzylidene) -amino] -indan-2-ol.
  • the enantiomers (-) and (+) of tenatoprazole can be used in the form of salts, in particular of alkali or alkaline earth metal salt, and for example in the form of sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium.
  • These salts can be obtained from the (-) or (+) enantiomer of the previously isolated tenatoprazole, by salification reaction according to a usual method of the technique, for example by action of basic mineral reagents comprising alkaline or alkaline counter ions earthy.
  • the enantiomers (-) and (+) can be obtained in optically pure form simply from the racemic mixture, by any suitable separation method, and more particularly by a method of preparative column chromatography, for example by chiral chromatography .
  • the enantiomers thus separated can be used for controls.
  • optical pure form is meant that
  • the (-) enantiomer is substantially free of the enantiomer
  • the principle of the chiral chromatography method is well known and is based on the difference in affinity between the (+) and (-) enantiomers and the chiral selector of the stationary phase. This method makes it possible to separate the enantiomers with a good yield.
  • the (-) enantiomer of tenatoprazole corresponds to (-) - 5-methoxy-2- [[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sufinyl] imidazo [4, 5- b] pyridine, or (-) -tenatoprazole.
  • This shape can be determined by optical rotation measurements according to the usual techniques.
  • the optical angle of rotation of (-) -tenatoprazole is levorotatory in dimethylformamide, and its melting point is 130 ° C (decomposition).
  • the racemic mixture used as starting material can be obtained by known methods, for example according to the method described in patent EP 254,588.
  • it can be prepared by treating with an oxidizing agent, such as a perbenzoic acid, the corresponding sulfide originating from the condensation of a thiol and a pyridine, preferably in the presence of a base such as hydroxide.
  • an oxidizing agent such as a perbenzoic acid
  • the corresponding sulfide originating from the condensation of a thiol and a pyridine preferably in the presence of a base such as hydroxide.
  • potassium in a suitable solvent, for example ethanol, hot.
  • the enantiomers (-) and (+) of tenatoprazole in the treatment of the pathologies indicated below, can be administered in the usual forms suitable for the chosen mode of administration, for example by oral or parenteral route, preferably by oral route or intravenous. It is possible, for example, to use formulations of tablets or capsules containing one or the other of the enantiomers (-) and (+) of tenatoprazole as active ingredient, or alternatively oral solutions or emulsions or solutions for parenteral administration containing a tenatoprazole salt with a usual pharmaceutically acceptable carrier.
  • the enantiomer salt of tenatoprazole can be chosen, for example, from sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium salts.
  • the (-) and (+) enantiomers of tenatoprazole obtained by the process of the present invention can be used in the manufacture of medicaments for the treatment of digestive pathologies, in particular those where an inhibition of acid secretion must be intense and prolonged, for the treatment of the symptoms and lesions of gastroesophageal reflux, digestive hemorrhages resistant to other inhibitors of the proton pump.
  • the dosage is determined by the practitioner depending on the patient's condition and the severity of the condition. It is generally between 10 and 120 mg, preferably between
  • Recrystallization is carried out in the methanol / water or DMF / ethyl acetate mixture and the enantiomer is obtained with an enantiomeric excess greater than 99%.
  • the enantiomeric excess is determined by high pressure liquid chromatography with a CHIRALPAK AS-H 20 ⁇ m column (250 x 4.6 mm) at 25 ° C, the eluent is acetonitrile (1 mL / min) and detection is performed by UV spectroscopy at 305 nm.
  • the retention time of the ⁇ S) - (-) isomer is 7.7 min and that of the (2?) - (+) isomer is 5.2 min.
  • T F 129-130 ° C
  • Example 2 Preparation of (2?) - (+) -tenatoprazole The procedure is as in Example 1, replacing (DHQD) 2 -PYR with (DHQ) 2 -PYR, causing 120 ml of hydrogen peroxide to act on the same amount of 5-methoxy-2- [[((4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] thio] imidazo [4, 5-b] pyridine as in Example 1 and using the same catalyst.

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Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation énantiosélective de dérivés substitués de sulfoxydes. Le procédé consiste à effectuer une oxydation énantiosélective d'un sulfure de formule générale (I) ci-après A - CH2 - S - B (I) dans laquelle A est un noyau pyridyle diversement substitué et B un reste hétérocyclique comportant un noyau benzimidazole ou imidazo-pyridyle, au moyen d'un agent oxydant en présence d'un catalyseur à base de tungstène ou de vanadium et d'unligand chiral, suivie le cas échéant d'une salification par une base, pour obtenir le sulfoxyde A - CH2 - SO - B (Ia). Application à la préparation énantiosélective de composés tels que les énantiomères du ténatoprazole et d'autres sulfoxydes comparables.

Description

PROCEDE DE PREPARATION ENANTIOSELECTIVE DE DERIVES DE SULFOXYDES.
La présente invention concerne un procédé de préparation enantioselective de dérivés substitués de sulfoxydes, et plus particulièrement un procédé de préparation enantioselective de composés tels que les énantiomères du tenatoprazole et d'autres sulfoxydes comparables.
On connaît divers dérivés de sulfoxydes, et notamment des pyridinyl-méthyl-sulfinyl benzimidazoles, utiles en thérapeutiques comme médicaments présentant des propriétés inhibitrices de la pompe à protons, c'est-à-dire des médicaments qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique et sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Le premier dérivé connu de la série des inhibiteurs de la pompe à protons est 1 ' oméprazole, ou 5-méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2- pyridinyl) méthyl] suifinyl] -lH-benzimidazole décrit dans le brevet EP 001.529, qui possède des propriétés inhibitrices de la sécrétion acide gastrique, et est largement utilisé comme anti-ulcéreux en thérapeutique humaine. D'autres dérivés du benzimidazole à structure similaires sont connus sous leurs noms génériques, par exemple le rabéprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, qui présentent tous une analogie structurelle, et se rattachent au groupe des pyridinyl-méthyl- sulfinyl-benzimidazoles .
Le tenatoprazole, c'est-à-dire la 5-méthoxy-2- [ [ (4-métho- xy-3 , 5-dimêthyl-2-pyridyl) méthyl] suifinyl] imidazo [ , 5-b] pyri- dine, est décrit dans le brevet EP 254.588. Il fait aussi partie des médicaments considérés comme des inhibiteurs de la pompe à protons, et il peut également être utilisé dans le traitement du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies. Tous ces composés sont des sulfoxydes présentant une asymétrie au niveau de l'atome de soufre et peuvent donc se présenter sous forme de mélange racémique de deux énantiomères. Il peut être utile de les séparer sélectivement sous la forme de l'un ou l'autre des deux énantiomêres ayant les configurations R et S, ou (+) ou (-) , respectivement, dont les propriétés spécifiques peuvent être sensiblement différentes. Divers procédés ont été décrits dans la littérature scientifique pour préparer de manière sélective ou prépondérante l'un ou l'autre des énantiomêres de ces sulfoxydes, en particulier l'oméprazole et son énantiomère de configuration S, l' ësoméprazole, ainsi que ses sels tels que le sel de sodium ou de magnésium. Ainsi, le brevet EP 652.872 décrit un procédé de préparation du sel de magnésium de l' énantiomère (-) de l'oméprazole par l'intermédiaire de l'ester comportant un groupe acyloxyméthyle chiral, séparation des diastéréo-iso- mères et solvolyse dans une solution alcaline. Le brevet US 5.776.765 décrit un procédé utilisant la bioréduction stéréosélective du mélange racémique du sulfoxyde en sulfure correspondant, au moyen d'un micro-organisme comprenant une DMSO réductase, permettant d'obtenir un mélange fortement enrichi en énantiomère (-) par rapport à l' énantiomère (+) . Le brevet US 5.948.789 concerne la préparation enantioselective de sulfoxydes, et plus particulièrement de l' énantiomère (-) de l'oméprazole ou de ses sels de sodium, par oxydation du sulfure correspondant par un hydroperoxyde en présence d'un complexe de titane et d'un ligand chiral. Le procédé décrit dans ce brevet permet d'obtenir un mélange enrichi en l'un ou l'autre des énantiomêres (-) et (+) , selon le ligand utilisé.
Les travaux effectués par la demanderesse ont permis de montrer que l'on peut obtenir de manière enantioselective des énantiomêres de dérivés de sulfoxydes, et en particulier du tenatoprazole, dans de bonnes conditions de rendement et de pureté, par oxydation enantioselective du sulfure correspondant en présence d'un catalyseur spécifique à base de tungstène ou de vanadium.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation enantioselective de dérivés de sulfoxydes possédant une asymétrie au niveau de l'atome de soufre, procurant l'un ou l'autre des énantiomêres avec une bonne pureté et un rendement satisfaisant.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé de préparation procurant de manière sensiblement énantio- sélective 1 ' énantiomère (-) et 1 ' énantiomère (+) du tenatoprazole. L'expression "de manière sensiblement enantioselective" utilisée ici signifie que l'on obtient l' énantiomère voulu de manière sélective ou en quantité prédominante par rapport à l'autre énantiomère. Conformément au procédé de l'invention, on effectue une oxydation enantioselective d'un sulfure de formule générale (I) ci-après
A - CH2 - S - B (I) dans laquelle A est un noyau pyridyle diversement substitué et B un reste heterocyclique comportant un noyau benzimidazole ou imidazo-pyridyle, au moyen d'un agent oxydant en présence d'un catalyseur à base de tungstène ou de vanadium et d'un ligand chiral, suivie le cas échéant d'une salification par une base. Dans la formule générale (I) ci-dessus, A représente de préférence un groupe pyridyle ou un groupe pyridyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, méthyle ou éthyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, amino, alkylamino ou dialkylamino où la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comporte 1 à 5 atomes de carbone ; B représente un hétérocycle choisi parmi les groupes benzimidazole ou imidazo-
[4 , 5-b] -pyridyle, substitués le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence substitués sur un ou plusieurs carbones par un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou trihalo- génométhyle . Dans la formule générale (I) ci-dessus, A est de préférence un groupe 2-pyridyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, et plus particulièrement un groupe 4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyle . B est de préférence un groupe 5-méthoxy-lH-benzimidazolyle ou 5-méthoxy-imidazo- [4,5-b] -pyridyle. Le sulfure de formule (I) ci-dessus est un produit connu qui peut être préparé par diverses méthodes décrites dans la littérature, et par exemple par les méthodes décrites dans les brevets EP 254.588 et EP 103.553.
On obtient ainsi un sulfoxyde de formule générale A - CH2 - SO - B (la) dans laquelle A et B ont les définitions ci-dessus.
L'oxydant utilisé dans le procédé de l'invention est de préférence un peroxyde, et par exemple l'eau oxygénée, ou un hydroperoxyde, par exemple 1 ' hydroperoxyde de cumène ou de tertiobutyle. Suivant une forme avantageuse de réalisation, on utilise une eau oxygénée à concentration élevée, par exemple supérieure à 30% ou une eau oxygénée complexée par l'urée (UHP : urea hydrogen peroxide H2NCONH2.H202) , ci-après également dénommée « UHP » . Le catalyseur à base de tungstène ou de vanadium est un élément essentiel du procédé de l'invention, qui permet de favoriser la réaction et d'obtenir le dérivé voulu avec un bon rendement. Suivant l'invention, on utilise de préférence un catalyseur tel qu'un complexe d' oxo-vanadium (V), par exemple préparé à partir de l' acétylacétonate de vanadium VO(acac)2/ ou encore un dérivé de tungstène, par exemple préparé à partir du trioxyde de tungstène 03. De tels catalyseurs sont disponibles dans le commerce. On peut également utiliser un complexe préparé à partir de sulfate de vanadium VOS04. Le choix du ligand constitue un autre élément caractéristique de l'invention car c'est un inducteur de chiralitê ; il permet d'orienter sélectivement la réaction vers l' énantiomère voulu .
Dans de cadre de la présente invention, dans le cas d'un catalyseur à base de vanadium, le ligand est de préférence tridenté . Le ligand peut avantageusement être représenté par la formule générale (II) suivante :
RO-CRιR2-CR3R4-NR5R6 (II) où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle ou hétéroaryle ;
Ri à R4, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone pouvant éventuellement être interrompu par un hétéroatome tel que le soufre, l'azote et l'oxygène et/ou être substitué par un groupe amino ; un groupe aryle ; un groupe arylalkyle ; un groupe alcoxycarbonyle ; un groupe hétéroaryle ou un hétéro- cycle ; un groupe hétéroarylalkyle ou un groupe hétéro- cyclalkyle, avec la réserve que Ri n'est pas identique à R2 et/ou R3 n'est pas identique à R4, de telle sorte que le ligand possède un, ou deux centres d'asymétrie ; Ri et R2 peuvent représenter ensemble une fonction carbonyle C=0 ; Ri et R3, ou R2 et R4, peuvent former ensemble un cycle carboné de 5 ou 6 atomes de carbone ou un système bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone dont l'un des cycles peut être aromatique ; De même, R4 et R5 peuvent former avec l'atome d'azote, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ; R5 et Rβ, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle carboné comportant 5 ou 6 chaînons, ou forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ou R5 et R6 représentent ensemble avec l'azote une double liaison -N=CHAr où Ar est un groupe aryle pouvant comporter de 1 à 3 substituants, portant de préférence un groupe hydroxyle.
De préférence, Ar est un groupe 2 ' -hydroxyphényle éventuellement substitué sur le groupe aryle.
De préférence Ri et R3, ou R2 et R4, représentent un atome d'hydrogène, tandis que R2 et R4, ou Ri et R3, respectivement, sont, indépendamment les uns des autres, des groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou forment ensemble un cycle carboné de 5 ou 6 atomes de carbone ou un système bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone dont l'un des cycles peut être aromatique. Dans le cadre de la présente invention :
- un « groupe aryle » signifie de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthyle, l' éthyle, le propyle ou de préférence le fcert- butyle, un groupe nitro, un groupe (Cι-C4) alcoxy et un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode,
- un « groupe arylalkyle » signifie de préférence un groupe aryle lié à un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - un « groupe alcoxycarbonyle » signifie de préférence un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone lié à un groupe carbonyle, tel que le groupe méthoxycarbonyle,
- un « groupe hétéroaryle » signifie de préférence un groupe aryle comportant de 1 à 3 heteroatomes, tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène, et comme tel groupe hétéroaryle on peut citer le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrida- zinyle, le quinolyle, l' isoquinolyle, etc,
- un « hétérocycle » ou « groupe heterocyclique » signifie de préférence un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 3 heteroatomes tels que le soufre, l'azote et l'oxygène. Cette définition contient également les bicycles où un groupe heterocyclique tel que précédemment défini est fusionné avec un groupe phényle, un groupe cyclohexane ou un autre hétérocycle. Parmi les groupes hétérocycliques on peut citer 1' imidazolyle, l'indolyle, l' isoxazolyle, le furyle, le pyrazolyle, le thiényle, etc, - un groupe « hétéroarylalkyle » signifie de préférence un groupe hétéroaryle lié à un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthyle,
- un « groupe hétérocyclalkyle » signifie de préférence un groupe heterocyclique lié à un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthyle, tel que le 4 - imidazolylméthyle .
Plus particulièrement, le ligand de formule (II) peut être notamment un dérivé :
- d'un amino-alcool de formule (III)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que précédemment définis. Parmi les amino-alcools de formule (III) on peut notamment citer le - (£-(+)-) ou D-valinol {R- { - ) -2-amino-3- méthyl-1-butanol) , le R- tert-leucinol (R- { - ) -2-amino-3 , 3- diméthyl-1-butanol) le S- tert-leucinol { S- (+) -2-amino-3 , 3- diméthyl-1-butanol) , et le ( 1S, 2R) - { - ) - ou (12?, 23) - (+) -1- amino-2 -indanol ,
- d'un amino-éther de formule (IV)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que précédemment définis . - d'un acide aminé de formule (V)
Figure imgf000008_0003
dans laquelle R' prend la définition de R3 ou R4 telle que précédemment donnée. Parmi les acides aminés de formule (V) on peut notamment citer la L-valine ou D-valine, la -phényl- alanine ou D-phénylalanine, la L-méthionine ou D-méthionine, la L-histidine ou D-histidine et la L-lysine ou D-lysine. d'un amino-ester de formule (VI)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R' prend la définition de R3 ou R4 telle que précédemment donnée et R' ' prend la définition de R.
De préférence, pour obtenir des ligands particulièrement avantageux, à savoir des bases de Schiff, on fait réagir ces amino-alcool, amino-éther, acide aminé et amino-ester respec- tivement de formules (III) , (IV) , (V) et (VI) avec un aldéhyde de l'acide salicylique, de formule (VII)
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R7 représente 1 à 2 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthyle, l' éthyle, le propyle ou de préférence le tert-butyle, un groupe nitro, un groupe (Cι-C4) alcoxy et un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode.
Dans le cadre de la présente invention, on préfère tout particulièrement les ligands de formule (II), dérivés d'un amino-alcool de formule (III) , pour lesquels R5 et Rs représentent ensemble avec l'azote une double liaison -N=CHAr où Ar est un groupe aryle comportant de 1 à 3 substituants et au moins un groupe hydroxyle, Ar étant de préférence un groupe phényle, Ri et R3, ou R2 et R4, représentent un atome d'hydrogène, tandis que R2 et R4, ou Rx et R3, respectivement, sont, indépendamment les uns des autres, des groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe tert-butyle ou forment ensemble un cycle carboné de 5 ou 6 atomes de carbone ou un système bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone dont l'un des cycles peut être aromatique, de préférence 1 ' indanyle . Suivant la présente invention, on peut choisir avantageusement un ligand en fonction du catalyseur utilisé, et par exemple dans le cas du tungstène, on peut utiliser selon 1' énantiomère recherché un ligand :
- appartenant à la famille des alcaloïdes de quinquina tel que la quinine, la quinidine, la dihydroquinidine (DHQD) ou la dihydroquinine (DHQ) ,
- dérivé d'alcaloïdes de quinquina tel que le 2,5- diphényl-4 , 6-pyridinediyl diéther d' hydroquinine (DHQ)2-PYR ou le 2 , 5-diphényl-4 , 6-pyridinediyl diéther d' hydroquinidine (DHQD)2-PYR.
Dans le cas d'un catalyseur à base de vanadium, on utilise de préférence un ligand représenté par la formule (II) ci-dessus comportant un substituant sur l'azote, et par exemple une base de Schiff dérivée d'un aldéhyde salicylique substitué et d'un amino-alcool chiral.
D'une façon générale, on utilise de préférence, dans le cas d'un catalyseur à base de vanadium pris sous forme d' acétylacétonate de vanadium, un ligand dérivé d'un amino- alcool ou d'un amino-éther respectivement de formule (III) ou (IV) définie ci-dessus. A l'inverse, on utilise de préférence dans le cas d'un catalyseur à base de vanadium pris sous forme de sulfate de vanadium, un ligand dérivé d'un acide aminé ou d'un amino-ester respectivement de formule (V) ou (VI) telle que définie ci-dessus. Ainsi dans le cas d'un catalyseur à base de vanadium, pris de préférence sous forme d' acétylacétonate de vanadium, les ligands 2 , 4-di- tert-butyl-6- [l-2?-hydroxyméthyl-2 -méthyl- propylimino) -méthyl] -phénol et son isomère le 2,4-di-tert- butyl-6- [l-S-hydroxyméthyl-2-méthyl-propylimino) -méthyl] -phé- nol qui permettent d'orienter sélectivement la réaction vers 1' énantiomère voulu, sont tout particulièrement préférés Ainsi, l'utilisation du 2 , 4-di- tert-butyl-6- [l-2?-hydroxy- méthyl-2-méthyl-propylimino) -méthyl] -phénol permet d'orienter sélectivement la réaction d'oxydation de la 5-méthoxy-2- [ [4- méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] thio] imidazo [4 , 5-b] pyri- dine, pour obtenir sélectivement le S-tenatoprazole, comme indiqué ci-après.
De même, toujours dans le cas d'un catalyseur à base de vanadium, pris de préférence sous forme d' acétylacétonate de vanadium, le ligand (12?, 2S) - 1 - [2-hydroxy-3 , 5-di- tert-butyl- benzylidene) -amino] -indan-2-ol, dérivé de l' amino-indanol à titre d' amino-alcool, est tout particulièrement préféré. Ainsi, l'utilisation de ce ligand permet d'orienter sélectivement la réaction d'oxydation de la 5-méthoxy-2- [ [4- méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] thio] imidazo [4 , 5-b] pyri- dine, pour obtenir sélectivement le S-tenatoprazole, comme indiqué ci-après.
Dans les conditions opératoires, le ligand, de préférence tridenté, forme avec le catalyseur métallique un complexe asymétrique où le métal est oxydé par l'oxydant. Suivant une forme de mise en oeuvre du procédé de l'invention, la réaction peut être effectuée dans un solvant, et de préférence dans un mélange de solvants, en milieu neutre ou faiblement basique, en choisissant un solvant spécifique du sulfure et un solvant spécifique du ligand, choisis dans le groupe constitué par le methanol, le tetrahydrofuranne, le dichloromêthane, l' acétonitrile, le toluène, l'acétone, le chloroforme, le DMF (diméthylformamide) ou la NMP (N-méthyl- pyrrolidinone) , isolément ou en mélange. La base utilisée le cas échéant peut être une aminé tertiaire telle que la pyridine, la di-isopropyléthylamine ou la triéthylamine.
Suivant une variante, le procédé peut être mis en œuvre sans addition d'une base, mais il est préférable d'éviter de travailler en milieu acide qui pourrait entraîner une dégradation du produit final. II est tout particulièrement avantageux, suivant l'invention, d'utiliser le catalyseur à base de vanadium et le ligand en solution dans 1 'acétonitrile, tandis que le sulfure est en solution dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, la NMP ou encore l'acétone et de réunir les deux solutions, puis de faire agir 1 ' oxydant . La réaction d'oxydation s'effectue aisément à froid ou à température ambiante. Il peut être plus avantageux d'effectuer la réaction à une température comprise entre 0 et 10 °C et de préférence d'environ 4 à 5°C pour favoriser 1 ' énantiosélecti- vité . Le procédé de l'invention est particulièrement avantageux dans la mesure où l'oxydant et le catalyseur sont largement disponibles dans le commerce, peu coûteux et d'utilisation aisée. De plus, le catalyseur peut être utilisé efficacement en très faible quantité. Le rendement obtenu en énantiomère est excellent, et, de plus, le catalyseur et le ligand peuvent généralement être recyclés dans de bonnes conditions sans perte de l'excès énantiomérique .
Le procédé de la présente invention est tout particulièrement avantageux dans le cas de la préparation des énantiomêres du tenatoprazole qui peut être représenté par la formule générale suivante :
Figure imgf000012_0001
Ainsi, par exemple, suivant le procédé de l'invention, on peut effectuer avantageusement une oxydation enantioselective de la 5-méthoxy-2- [[ (4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] - thio] imidazo [4, 5-b] pyridine par l'eau oxygénée en présence de trioxyde de tungstène et de (DHQD)2~PYR/ pour obtenir la (-)- 5-méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] suifi- nyl] imidazo [4, 5-b] pyridine . Plus particulièrement, on a constaté que l'oxydation du sulfure ci-dessus permettait d'obtenir 1 ' énantiomère (-), de configuration S, dans d'excellentes conditions de pureté et de rendement si on utilisait un catalyseur à base de vanadium associé à un ligand constitué par le 2 , 4-di- tert-butyl-6- [1-2?- hydroxyméthyl-2 -méthyl-propylimino) -méthyl] -phénol ou le (12?, 2 S) -1- [2-hydroxy-3, 5-di- ert-butyl-benzylidene) -amino] -indan- 2-ol en solution dans 1 ' acétonitrile, tandis que le sulfure est en solution dans le dichlorométhane, ou respectivement dans l'acétone ou la NMP.
Inversement, l'isomère (+) , de configuration 2?, peut être obtenu également dans d'excellentes conditions de sélectivité et de rendement en utilisant comme ligand le 2,4-di-tert- butyl-6- [l-S-hydroxyméthyl-2-méthyl-propylimino) -méthyl] -phé- nol, { 18, 22?) -1- [2-hydroxy-3 , 5-di- tert-butyl-benzylidene) -amino] -indan-2-ol.
Les énantiomêres (-) et (+) du tenatoprazole peuvent être utilisés sous forme de sels, notamment de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, et par exemple sous forme de sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. Ces sels peuvent être obtenus à partir de 1 ' énantiomère (-) ou (+) du tenatoprazole préalablement isolé, par réaction de salification suivant une méthode usuelle de la technique, par exemple par action de réactifs minéraux basiques comportant des contre ions alcalins ou alcalino-terreux.
Bien entendu, les énantiomêres (-) et (+) peuvent être obtenus sous forme optiquement pure simplement à partir du mélange racémique, par toute méthode de séparation appropriée, et plus particulièrement par une méthode de chromatographie préparâtive sur colonne, par exemple par chromatographie chirale. Les énantiomêres ainsi séparés peuvent être utilisés pour des contrôles. Par "forme optiquement pure" on entend que
1 ' énantiomère (-) est substantiellement exempt d' énantiomère
(+) ou n'en comprend que des traces, et inversement. Le cas échéant, une salification par une base est ensuite effectuée dans un solvant approprié, pour former un sel, en particulier un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Le principe de la méthode de chromatographie chirale est bien connu et repose sur la différence d'affinité existant entre les énantiomêres (+) et (-) et le sélecteur chiral de la phase stationnaire . Cette méthode permet de séparer les énantiomêres avec un bon rendement .
L'énantiomère (-) du tenatoprazole correspond à la (-)-5- méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] suifi- nyl] imidazo [4, 5-b] pyridine, ou (-) -tenatoprazole . Cette forme peut être déterminée par les mesures de rotation optique suivant les techniques usuelles. Ainsi, l'angle de rotation optique du (-) -tenatoprazole est lévogyre dans le diméthyl- formamide, et son point de fusion est de 130°C (décompo- sition) .
Dans le cas de la séparation chirale du tenatoprazole, le mélange racémique utilisé comme matière de départ peut être obtenu par les procédés connus, par exemple suivant le procédé décrit au brevet EP 254.588. Ainsi, il peut être préparé en traitant par un agent oxydant, tel qu'un acide perbenzoïque, le sulfure correspondant provenant de la condensation d'un thiol et d'une pyridine, de préférence en présence d'une base telle que 1 ' hydroxyde de potassium dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, à chaud. Les énantiomêres (-) et (+) du tenatoprazole, dans le traitement des pathologies indiquées ci-dessous, peuvent être administrés sous les formes usuelles adaptées au mode d'administration choisi, par exemple par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale ou intraveineuse. On peut utiliser par exemple des formulations de comprimés ou de gélules contenant l'un ou l'autre des énantiomêres (-) et (+) du tenatoprazole comme principe actif, ou encore des solutés buvables ou des émulsions ou solutions pour administration parentérale contenant un sel de tenatoprazole avec un support pharmaceutiquement acceptable usuel . Le sel d' énantiomère du tenatoprazole peut être choisi par exemple parmi les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium.
Les énantiomêres (-) et (+) du tenatoprazole obtenus par le procédé de la présente invention, peuvent être utilisés dans la fabrication de médicaments pour le traitement de pathologies digestives, en particulier celles où une inhibition de la sécrétion acide doit être intense et prolongée, pour le traitement des symptômes et lésions du reflux gastrooesophagien, des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons .
La posologie est déterminée par le praticien en fonction de l'état du patient et de la gravité de l'affection. Elle est généralement comprise entre 10 et 120 mg, de préférence entre
20 et 80 mg, d' énantiomère (-) ou (+) du tenatoprazole par jour.
Des exemples de préparation d' énantiomêres sont décrits ci-après afin d'illustrer la présente invention sans en limiter la portée.
Exemple 1 Préparation du (3) -(-) -tenatoprazole
Dans un ballon de 5 L, on introduit 10 g de W03 , 73 g de (DHQD)2-PYR, 3,5 L de THF et 330 g de 5-méthoxy-2- [ [4-méthoxy- 3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] thio] imidazo [4 , 5-b] pyridine que l'on maintient sous agitation à une température comprise entre 4 et 5°C, et on ajoute 120 mL d'eau oxygénée à 30%. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 48 heures, puis on filtre le catalyseur et on dilue le filtrat dans 10 L de dichlorométhane à température ambiante.
La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 242 g de l' énantiomère recherché, avec un excès énantiomérique supérieur à 90% (rendement 70%) .
On effectue une recristallisation dans le mélange métha- nol/eau ou DMF/acétate d' éthyle et on obtient l' énantiomère avec un excès énantiomérique supérieur à 99%. L'excès énantiomérique est déterminé par chromatographie liquide sous haute pression avec une colonne CHIRALPAK AS-H 20 μm (250 x 4,6 mm) à 25°C, l'éluant est l' acétonitrile (1 mL/min) et la détection est effectuée par spectroscopie U.V. à 305 nm. Le temps de rétention de l'isomère {S) - ( - ) est égal à 7,7 min et celui de l'isomère (2?) - (+) est égal à 5,2 min. TF : 129-130°C
[α]20 D : -186,6 (C 0,1, DMF) Analyse élémentaire :
Figure imgf000016_0001
Spectre UV (methanol-eau) : λmax: 272 nm (ε = 6180) , 315 nm (ε = 24877) .
Infra-rouge (KBr) : 3006, 1581, 1436, 1364, 1262, 1026, 1040 et 823 cm"1. RMN 1H (DMSO d6, référence : TMS) δ (ppm) : 2,20 (s, 6H) , 3,70 (S, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 4,69-4,85 (m, 2H) , 6,80 (d, J 8 , 5 Hz, 1H) , 7,99 (d, J 8,5 Hz, 1 H) , 8,16 (s, H), 13,92 (s, 1H) .
RMN 13C (DMSO ds, référence : TMS) δ (ppm) : 13,2 ; 15,0 ; 56,6 ; 60,8 ; 62,6 ; 107,2 ; 129,5 ; 130,4 ; 131,9 ; 135,1 ; 150,5 ; 151,4 ; 156,9 ; 160,7 ; 163,0 ; 166,6.
Exemple 2 Préparation du (2?) - (+) -tenatoprazole On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant (DHQD)2-PYR par le (DHQ)2-PYR, en faisant agir 120 ml d'eau oxygénée sur la même quantité de 5-méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3 , 5- diméthyl-2 -pyridyl) méthyl] thio] imidazo [4 , 5-b] pyridine que dans l'Exemple 1 et en utilisant le même catalyseur.
On obtient ainsi l' énantiomère (+) recherché avec un excès énantiomérique supérieur à 99%, après recristallisation dans le mélange DMF/acétate d' éthyle.
Le pouvoir rotatoire, mesuré au polarimètre, dans le diméthyl formamide est [α] 20 D = +186°.
Les constantes physiques et spectroscopiques du (2?) - (+) - tenatoprazole sont identiques à celles du (S) - ( -) -ténatopra- zole, sauf le pouvoir rotatoire spécifique : [α] 20 D : +185,9 (c 0,1, DMF) . Exemple 3
Préparation du {S) - (-) -oméprazole (ésoméprazole) En reprenant les conditions opératoires de l'Exemple 1, et en utilisant le 5-méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2- pyridyl) méthyl] thio] -lH-benzimidazole à la place de la 5- méthoxy-2- [ [ (4 -méthoxy-3 , 5-diméthyl-2 -pyridyl) méthyl] thio] imidazo [4 , 5-b] pyridine, on obtient le produit recherché (ésoméprazole) avec un excès énantiomérique voisin de 90% (rendement 72%) . Le produit obtenu est conforme aux données analytiques disponibles dans la littérature.
Exemple 4
Préparation du (S) -(-) -tenatoprazole Dans un ballon de 5 L, on introduit 3 L de dichloro- méthane puis 360 g de 5-méthoxy-2- [ [4-méthoxy-3 , 5-diméthyl] -2- pyridyl) méthyl] thio] imidazo [4 , 5-b] pyridine . On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 min.
Dans un ballon de 2 L, on introduit successivement 700 mL d' acétonitrile, 5,22 g de 2 , 4-di- tert-butyl-6- [l-2?-hydroxy- méthyl-2-méthyl-propylimino) -méthyl] -phénol, puis 2,90 g d' acétylacétonate de vanadium. Le mélange est agité, à température ambiante. Après 30 min d'agitation cette solution est additionnée à la précédente.
A ce mélange, sous agitation, on additionne 135 mL d'eau oxygénée à 30% pendant 20 h à température ambiante. Après séparation de la phase aqueuse, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 283 g de l' énantiomère recherché, avec un excès énantiomérique supérieur à 80% (rendement 75%) . On effectue deux recristallisations successives dans un mélange méthanol/eau ou DMF/acétate d' éthyle et on obtient l' énantiomère avec un excès énantiomérique supérieur à 99%. TF : 127, 5°C [α]20 D : -182 (c 0,1, DMF) Exemple 5
Préparation du (2?) - (+) -tenatoprazole On procède comme dans 1 ' exemple 4 en remplaçant le 2, 4-di- tert-butyl-6- [l-2?-hydroxyméthyl-2 -méthyl-propylimino) - méthyl] -phénol par le 2 , 4-di- ert-butyl-6- [1-S-hydroxymëthyl- 2 -méthyl-propylimino) -méthyl] -phénol.
On obtient ainsi l' énantiomère recherché. [α] 0 D: +185,9 (c 0,1, DMF).
Exemple 6 Préparation du {S) -(-) -tenatoprazole
Dans un ballon de 5 L, on introduit 1,2 L de NMP puis 240 g de 5-méthoxy-2- [ [4 -méthoxy-3 , 5 -diméthyl] -2 -pyridyl) - méthyl] thio] imidazo [4 , 5-b] pyridine . On laisse sous agitation à température ambiante pendant lh30. Dans un ballon de 50 mL, on introduit successivement 18 mL de NMP, 2,9 g de (12?, 23) - 1 - [2-hydroxy-3 , 5-di- tert- butyl-benzylidene) -amino] -indan-2-ol, puis 1,9 g d'acétyl- acétonate de vanadium. Le mélange est agité à température ambiante. Après lh30 d'agitation cette solution est addi- tionnée au milieu réactionnel.
A ce mélange, sous agitation, on additionne 95 mL d'eau oxygénée à 30% pendant 20 h à température ambiante. On fait précipiter le milieu réactionnel en ajoutant 500 mL d'eau.
Le précipité est récupéré par filtration puis il est repris dans 5 L de chloroforme. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 126 g de l' énantiomère recherché, avec un excès énantiomérique supérieur à 30 % (rendement 50 %) . On effectue une succession de recristallisations dans un mélange DMF/acétate d' éthyle et on obtient l' énantiomère avec un excès énantiomérique supérieur à 99%. Exemple 7
Préparation du ( S) -(-) -tenatoprazole Dans un ballon de 10 L, on introduit 3,7 L d'acétone puis 30 g de 5-méthoxy-2 -[ [4 -méthoxy-3 , 5-diméthyl] -2 -pyridyl) - méthyl] thio] imidazo [4 , 5-b] pyridine. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 min.
Dans un ballon de 100 mL, on introduit successivement 30 mL d'acétonitrile, 1,66 g de (12?, 23) -1- [2-hydroxy-3 , 5-di- tert-butyl-benzylidene) -amino] -indan-2-ol, puis 1,19 g d'acé- tylacetonate de vanadium. Le mélange est agité à température ambiante. Après lh30 d'agitation cette suspension est additionnée au milieu réactionnel.
A ce mélange, sous agitation, on additionne 10 g d'urée- H202 dissous dans 7 mL d'eau et 50 mL d'acétone sur une durée de 6 heures. Puis on laisse sous agitation pendant 12 heures à température ambiante. On ajoute une solution de métabisulfite de soude puis une solution d'ammoniaque 20% et on concentre l'acétone. On lave avec 100 mL de chloroforme. La phase aqueuse est récupérée puis neutralisée avec de l'acide acétique. On extrait deux fois avec 200 mL de chloroforme. Après séparation de la phase aqueuse, la phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 19 g de 1' énantiomère recherché, avec un excès énantiomérique supérieur à 50 % (rendement 60 %) . On effectue une succession de recristallisations dans un mélange DMF/acétate d' éthyle et on obtient l' énantiomère avec un excès énantiomérique supérieur à 99%.
Exemple 8
Préparation du {S) -(-) -tenatoprazole Dans un ballon de 10 L, on introduit 4 L d'acétone puis 30 g de 5-méthoxy-2- [ [4-méthoxy-3 , 5-diméthyl] -2-pyridyl) - méthyl] thio] imidazo [4, 5-b] pyridine. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 min.
Dans un ballon de 100 mL, on introduit successivement 25 mL d'acétonitrile, 1,66 g de (12?, 2S) - 1 - [2-hydroxy-3 , 5-di- tert-butyl-benzylidene) -amino] -indan-2-ol, puis 1,19 g d'acé- tylacétonate de vanadium. Le mélange est agité à température ambiante. Après 30 min d'agitation cette suspension est additionnée au milieu réactionnel . A ce mélange, sous agitation, on additionne 30 g de sulfate de sodium puis 10 g d'urée-H202 dissous dans 7 mL d'eau et 50 mL d'acétone sur une durée de 6 heures. Puis on laisse sous agitation pendant 12 heures à température ambiante. On ajoute une solution de métabisulfite de soude puis une solution d'ammoniaque 20% et on concentre l'acétone. On lave avec 100 mL de chloroforme. La phase aqueuse est récupérée puis neutralisée avec de l'acide acétique. On extrait deux fois avec 200 mL de chloroforme. Après séparation de la phase aqueuse, la phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 20,1 g de 1 ' énantiomère recherché, avec un excès énantiomérique supérieur à 65 % (rendement 64 %) . On effectue une succession de recristallisations dans un mélange DMF/acétate d' éthyle et on obtient l' énantiomère avec un excès énantiomérique supérieur à 99%.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation enantioselective de dérivés de sulfoxydes ou de leurs sels de base, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer une oxydation enantioselective d'un sulfure de formule générale (I) ci-après
A - CH2 - S - B (I) dans laquelle A est un noyau pyridyle diversement substitué et B un reste heterocyclique comportant un noyau benzimidazole ou imidazo-pyridyle, au moyen d'un agent oxydant en présence d'un catalyseur à base de tungstène ou de vanadium et d'un ligand chiral, suivie le cas échéant d'une salification par une base, pour obtenir le suifoxyde A - CH2 - SO - B (la) .
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale (I) , A représente un groupe pyridyle ou un groupe pyridyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, méthyle ou éthyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, amino, alkylamino ou dialkylamino où la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comporte 1 à 5 atomes de carbone ; B représente un hétérocycle choisi parmi les groupes benzimidazole ou imidazo- [4 , 5-b] - pyridyle, substitués le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone,
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les groupes A et B sont substitués sur un ou plusieurs carbones par un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou trihalo- génométhyle.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que A est un groupe 2 -pyridyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou trifluorométhyle .
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que A est un groupe 4-méthoxy-3 , 5- diméthyl-2-pyridyle et B est un groupe 5-méthoxy-lH-benzimi- dazolyle ou 5-méthoxy-imidazo- [4 , 5-b] -pyridyle .
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que 1 ' énantiomère obtenu est salifié par action de réactifs minéraux basiques comportant des contre ions alcalins ou alcalino-terreux.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le sel est un sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'oxydant est un peroxyde ou un hydroperoxyde .
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'oxydant est l'eau oxygénée, l'urée-H202 (UHP) ou 1 ' hydroperoxyde de cumène ou de tertiobutyle.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le catalyseur est un complexe d' oxo-vanadium (V) ou un dérivé de tungstène.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le complexe ou le dérivé est préparé à partir du trioxyde de tungstène, de l' acétylacétonate de vanadium ou du sulfate de vanadium.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le catalyseur est à base de vanadium et le ligand est tridenté.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le ligand est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000022_0001
où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle ou hétéroaryle ; Ri à R4, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone pouvant éventuellement être interrompu par un hétéroatome tel que le soufre, l'azote et l'oxygène et/ou être substitué par un groupe amino ; un groupe aryle ; un groupe arylalkyle ; un groupe alcoxycarbonyle ; un groupe hétéroaryle ou un hétérocycle ; un groupe hétéroarylalkyle ou un groupe hétérocyclalkyle, avec la réserve que Rx n'est pas identique à R2 et/ou R3 n'est pas identique à R4, de telle sorte que le ligand possède un ou deux centres d'asymétrie ; Ri et R2 peuvent représenter ensemble une fonction carbonyle C=0 ;
Ri et R3, ou R2 et R4, peuvent former ensemble un cycle carboné de 5 ou 6 atomes de carbone ou un système bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone dont l'un des cycles peut être aromatique ; R4 et R peuvent former avec l'atome d'azote, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ;
R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle carboné comportant 5 ou 6 chaînons, ou forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ou R5 et R6 représentent ensemble avec l'azote une double liaison -N=CHAr où Ar est un groupe aryle pouvant comporter de 1 à 3 substituants, portant de préférence un groupe hydroxyle.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Ar est un groupe 2 ' -hydroxyphényle éventuellement substitué sur le groupe aryle.
15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que Ri et R3, ou R2 et R4, représentent un atome d'hydrogène, tandis que R2 et R4, ou Ri et R3, respectivement, sont, indépendamment les uns des autres, des groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou forment ensemble un cycle carboné de 5 ou 6 atomes de carbone ou un système bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone dont l'un des cycles peut être aromatique.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que le groupe aryle est choisi parmi le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétra- hydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle, ce groupe aryle pouvant être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe (Cι-C4) alcoxy et un atome d'halogène.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisé en ce que le ligand de formule (II) est dérivé alternativement: - d'un amino-alcool de formule (III)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle Ri , R2 , R3 et R4 sont tels que définis dans l ' une quelconque des revendications 13 à 16 ,
- d ' un amino-éther de formule ( IV)
Figure imgf000024_0002
dans laquelle R, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 13 à 16,
- d'un acide aminé de formule (V)
Figure imgf000024_0003
dans laquelle R' prend la définition de R3 ou R4 selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 ou,
- d'un amino-ester de formule (VI)
R NH2
O X^ OR" m) dans laquelle R' prend la définition de R3 ou R4 selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 et R' ' prend la définition de R selon l'une quelconque des revendications 13 à 16.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l' amino-alcool de formule (III) est choisi parmi le L- OU D-valinol, le 2?- tert-leucinol, le S- tert-leucinol et le
(15,22?) -(-) - ou (12?,2S) - (+) -l-amino-2-indanol et en ce que l'acide aminé de formule (V) est choisi parmi la -valine ou
D-valine, la -phénylalanine ou D-phénylalanine, la L-méthio- nine ou D-méthionine, la -histidine ou D-histidine, la L- lysine ou D-lysine.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, caractérisé en ce que le ligand de formule (II) est obtenu en faisant réagir un amino-alcool, un amino-éther, un acide aminé ou un amino-ester respectivement de formule (III) , (IV) , (V) et (VI) telle que définie aux revendications 17 ou 18 avec un aldéhyde de l'acide salicylique, de formule (VII)
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R7 représente 1 à 2 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe (Cι_C4) alcoxy et un atome d'halogène.
20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 19, caractérisé en ce qu'on utilise, un catalyseur préparé à partir de l' acétylacétonate de vanadium et un ligand dérivé d'un amino-alcool ou d'un amino-éther respectivement de formule (III) ou (IV) définie à la revendication 17 ou 18.
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le ligand de formule (II) est dérivé d'un amino-alcool de formule (III) telle que définie à la revendication 17, pour lesquels
R5 et R6 représentent ensemble avec l'azote une double liaison -N=CHAr où Ar est un groupe aryle comportant de 1 à 3 substituants et au moins un groupe hydroxyle, Ar étant de préférence un groupe phényle, Ri et R3, ou R2 et R4, représentent un atome d'hydrogène, tandis que R2 et R4, ou Ri et R3, respectivement, sont, indépendamment les uns des autres, des groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe tert-butyle ou forment ensemble un cycle carboné de 5 ou 6 atomes de carbone ou un système bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone dont l'un des cycles peut être aromatique, de préférence l'indanyle.
22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 19, caractérisé en ce qu'on utilise un catalyseur préparé à partir de sulfate de vanadium et un ligand dérivé d'un acide aminé ou d'un amino-ester respectivement de formule (V) ou (VI) telle que définie à la revendication 17 ou 18.
23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce que le ligand est le 2, 4-di- tert- butyl-6- [l-2?-hydroxymêthyl-2-méthyl-propylimino) -méthyl] - phénol, le 2, 4-di- tert-butyl-6- [l-S-hydroxyméthyl-2-méthyl- propylimino) -méthyl] -phénol, le (12?, 23) - 1 - [2-hydroxy-3 , 5-di- tert-butyl-benzylidene) -amino] -indan-2-ol ou le ( 1S, 22?) -1- [2- hydroxy-3 , 5-di- tert-butyl-benzylidene) -amino] -indan-2-ol .
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que le ligand est en solution dans l' acétonitrile .
25. Procédé selon la revendication 23 ou 24, caractérisé en ce que l'on effectue une oxydation enantioselective de la 5-méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] thio] - imidazo [4 , 5-b] pyridine pour obtenir la (- ) -5-méthoxy-2- [ [ (4- méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] suifinyl] imidazo [4 , 5-b] - pyridine en utilisant un catalyseur à base de vanadium associé à un ligand constitué par le 2 , 4-di- tert-butyl-6- [l-2?-hydroxy- méthyl-2-méthyl-propylimino) -méthyl] -phénol ou le (12?, 2S) - 1 - [2-hydroxy-3 , 5-di- tert-butyl-benzylidene) -amino] -indan-2-ol en solution dans 1 ' acétonitrile, tandis que le sulfure est en solution dans le dichlorométhane, ou respectivement dans l'acétone ou la N-méthylpyrrolidinone .
26. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que le catalyseur est un dérivé de tungstène et le ligand est le 2 , 5-diphényl-4 , 6-pyridinyl diéther d' hydroquinine (DHQ)2-PYR ou le 2 , 5-diphênyl-4 , 6- pyridinyl diéther d' hydroquinidine (DHQD)2-PYR.
27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'on effectue une oxydation enantioselective de la
5-méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] thio] - imidazo [4 , 5-b] pyridine par l'eau oxygénée en présence de trioxyde de tungstène et de (DHQD)2-PYR pour obtenir la (-)-5- méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3 , 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] suifi- nyl] imidazo [4 , 5-b] pyridine.
28. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation est effectuée dans un solvant, en milieu neutre ou faiblement basique .
29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que le solvant est un mélange de solvants constitués d'un solvant spécifique du sulfure et d'un solvant spécifique du ligand choisis dans le groupe constitué par le methanol, le tetrahydrofuranne, le dichlorométhane, l' acétonitrile, le toluène, l'acétone, le chloroforme, le diméthylformamide et la N-mêthylpyrrolidinone, isolément ou en mélange, et la base est une aminé tertiaire choisie parmi la pyridine, la di-iso- propylêthylamine et la triéthylamine .
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