KR20170098843A - 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170098843A
KR20170098843A KR1020177017886A KR20177017886A KR20170098843A KR 20170098843 A KR20170098843 A KR 20170098843A KR 1020177017886 A KR1020177017886 A KR 1020177017886A KR 20177017886 A KR20177017886 A KR 20177017886A KR 20170098843 A KR20170098843 A KR 20170098843A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sulfide
formula
halogen
optically active
substituted
Prior art date
Application number
KR1020177017886A
Other languages
English (en)
Inventor
에이이치 나카무라
로렌 일리이즈
요지 오데라오토시
다쿠히로 이즈미
시게노부 니시구치
Original Assignee
고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
도와 야쿠힝 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠, 도와 야쿠힝 가부시키가이샤 filed Critical 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
Publication of KR20170098843A publication Critical patent/KR20170098843A/ko

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
    • B01J31/2243—At least one oxygen and one nitrogen atom present as complexing atoms in an at least bidentate or bridging ligand
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
    • B01J23/74—Iron group metals
    • B01J23/745—Iron
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/70—Oxidation reactions, e.g. epoxidation, (di)hydroxylation, dehydrogenation and analogues
    • B01J2231/76—Dehydrogenation
    • B01J2231/763—Dehydrogenation of -CH-XH (X= O, NH/N, S) to -C=X or -CX triple bond species
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0202—Polynuclearity
    • B01J2531/0205—Bi- or polynuclear complexes, i.e. comprising two or more metal coordination centres, without metal-metal bonds, e.g. Cp(Lx)Zr-imidazole-Zr(Lx)Cp
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0213—Complexes without C-metal linkages
    • B01J2531/0216—Bi- or polynuclear complexes, i.e. comprising two or more metal coordination centres, without metal-metal bonds, e.g. Cp(Lx)Zr-imidazole-Zr(Lx)Cp
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0238—Complexes comprising multidentate ligands, i.e. more than 2 ionic or coordinative bonds from the central metal to the ligand, the latter having at least two donor atoms, e.g. N, O, S, P
    • B01J2531/0241—Rigid ligands, e.g. extended sp2-carbon frameworks or geminal di- or trisubstitution
    • B01J2531/0244—Pincer-type complexes, i.e. consisting of a tridentate skeleton bound to a metal, e.g. by one to three metal-carbon sigma-bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0286—Complexes comprising ligands or other components characterized by their function
    • B01J2531/0288—Sterically demanding or shielding ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/842—Iron
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

식 (1)의 설피드 또는 그 염을, 식 (3)의 부제 배위자의 존재하, 철염을 이용해서, 과산화수소로 산화하는 것에 의해서, 식 (2)의 광학 활성의 설폭시드 또는 그 염을 제조하는 방법에 의해, 고순도의 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물을 높은 수율 및 에난티오머 선택성으로, 안전하고도 염가로 제조하는 것이 가능하다. ［식중, A는 CH 또는 N를 나타내고, R1는, 수소 원자, 할로겐으로 치환되어도 무방한 알킬, 또는 할로겐으로 치환되어도 무방한 알콕시를 나타내고, R2는, 1~3개 있어도 무방하고, 각각 독립해서, 알킬, 디알킬아미노, 또는 할로겐 혹은 알콕시로 치환되어도 무방한 알콕시를 나타내고, R3은, 각각 독립해서, 수소 원자, 할로겐, 시아노 등을 나타내고, R4는, 3급 알킬을 나타내고, * 및 **는 각각 R배치 또는 S배치를 나타낸다.]

Description

광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 제조 방법{METHOD OF PRODUCING AN OPTICALLY ACTIVE PROTON PUMP INHIBITOR COMPOUND}
본 발명은, 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 제조 방법에 관한다. 보다 상세하게는, 부제(不齊) 배위자의 존재하, 철염을 이용해서 부제 산화하는 것에 의한 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물을 제조하는 방법에 관한다.
프로톤 펌프 저해약은, 위의 벽세포의 프로톤 펌프에 작용해서 위산의 분비를 억제하는 약이며, 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 역류성 식도염, 비미란성 위식도역류증 또는 Zollinger-Ellison 증후군의 치료, 및 위궤양, 십이지장 궤양, 위 MALT 임파종, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 조기 위암에 대한 내시경적 치료후 위 또는 헬리코박터 피롤리 감염 위염에 있어서의 헬리코박터 피롤리의 제균(除菌)의 보조의 치료 등에 이용되고 있다. 프로톤 펌프 저해 화합물로서, 예를 들면, 이하에 나타내는 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 판토프라졸, 레미노프라졸, 덱스란소프라졸로 대표되는, 벤즈이미다졸형 또는 이미다조피리딘형의 화합물 등이 알려져 있다. 본 명세서에 있어서, 프로톤 펌프 저해 화합물, 벤즈이미다졸형 또는 이미다조피리딘형의 화합물이라는 용어에는, 중성의 형태 또는 염의 형태 중 어느 것 혹은 양쪽 형태가 포함된다.
[화학식 1]
Figure pct00001
프로톤 펌프 저해 화합물은, 그 공통되는 특징적인 구조에 포함되는 설폭시드의 황 원자의 입체에 기초해서, S체, R체 및 라세미체가 존재할 수 있다. 오메프라졸에 대해서 말하면, 라세미체가 오메프라졸이라 불리며, 다른 하나의 S체가 에소메프라졸로 불리어, 시판되고 있다. 에소메프라졸은, 오메프라졸과 비교해서 약물 동태 및 약역학 작용의 개체간 변동이 작고, 오메프라졸 이상의 임상 효과를 발휘하는 약제를 목표로 해서 개발되었다. 이와 같이, 프로톤 펌프 저해 화합물은, 라세미체와 비교해서 광학 활성체는 보다 뛰어난 임상 효과를 기대할 수 있는 것부터, 그 광학 활성체를 효율적으로 제조하는 방법이 기대되어 왔다.
특허문헌 1에는, 라세미체의 오메프라졸을 광학 활성의 산과의 에스테르로 유도해서 디아스테레오머를 분할하는 것에 의해 에소메프라졸을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 다단계의 공정이 필요하고, 다른쪽 광학 이성체를 폐기하기 때문에, 바람직한 방법은 아니다.
비특허문헌 1 및 특허문헌 2에는, 광학 활성체의 에소메프라졸을 부제 산소에 의해서 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법에서는, 티탄을 촉매로서, 부제 배위자에 (S,S)－주석산디에틸, 산화제로서 큐멘하이드로퍼옥사이드를 이용하며, 94%ee 이상의 에난티오 선택성이 얻어졌다고 보고되었다. 그러나, 이 티탄 촉매를 이용한 부제 산화 반응에는 재현성이 없다는 것이 기재되어 있고, 특히 소규모에서는 4 몰%의 촉매량으로 91%ee의 부제 산화를 할 수 있었지만, 대(大)스케일에서는 그 촉매량에서는 높은 부제 산화가 재현되지 않고, 예를 들면 30 몰%의 촉매량이 필요하였다고 기재되어 있다. 이와 같이, 공업적인 스케일에서는, 촉매 및 부제 배위자가 대량으로 필요하고, 또 이러한 촉매, 부제 배위자 및 산화제가 고가이고, 취급이 용이하지 않은 점에서 문제가 있었다.
특허문헌 3 및 4에는, 비특허문헌 1의 방법을 란소프라졸 등의 다른 프로톤 펌프 저해 화합물에 적용한 실시예가 기재되어 있다. 특허문헌 5에는, 비특허문헌 1의 방법으로, 주석산 유도체에 대신해 광학 활성의 맨델산메틸을 이용해 에소메프라졸을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이상의 특허문헌 3~5의 방법에서는, 비특허문헌 1의 방법과 유사하게 대량의 티탄 촉매가 이용되었다.
특허문헌 6에는, 비특허문헌 1의 방법으로, 티탄 촉매에 대신해서 지르코늄 또는 하프늄을 이용해서 판토프라졸 등의 광학 활성체를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 촉매, 부제 배위자 및 산화제가 고가이고, 취급이 용이하지 않은 점에서 문제가 있었다.
특허문헌 7에는, 텅스텐 또는 바나듐을 촉매로서 부제 배위자로서 알칼로이드 유도체 또는 이민 유도체를 이용해 과산화수소를 산화제로서 테나토프라졸의 광학 활성체를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 예를 들면, 실시예 1에는, 반응 후, 추출해서 감압 농축하는 것으로, 원하는 광학 이성체가 수율 70%, 90%ee로 얻어졌다고 기재되어 있다. 그러나, 단지 추출한 것만으로는 공존하고 있을 설폰체 및 미반응의 설피드체의 함유량이 기재되어 있지 않고, 또한 재결정 후의 수량(收量)도 전혀 기재되어 있지 않다. 따라서, 상기의 수율은 불순물을 포함한 수치로 생각되며, 신뢰성이 없고, 수율은 높지 않다고 생각된다. 또한, 특허문헌 6과 유사하게, 촉매 및 부제 배위자가 고가이고, 취급이 용이하지 않은 문제가 있었다.
비특허문헌 2에는, 텅스텐 촉매와 부제 배위자의 알카로이드 유도체를 이용해서 과산화수소를 산화제로서 란소프라졸의 광학 활성체를 제조했다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 촉매 및 부제 배위자가 고가이고, 취급이 용이하지 않은 점에서 문제가 있었다.
특허문헌 8에는, 망간을 촉매로서 살렌 유도체를 부제 배위자로서 과산화수소를 산화제로서 에소메프라졸을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 수율이 6~62%이며, 에난티오 선택성이 3~62%ee로서, 광학 활성체의 제조 방법으로서는 충분하지 않다. 게다가, 망간을 철에 대신한 예로서, 실시예 37이 기재되어 있고, 수율이 17%, 에난티오 선택성이 18%ee였다. 특허문헌 8을 읽은 당업자는, 에소메프라졸을 포함한 벤즈이미다졸형 및 이미다조피리딘형의 유사 구조를 가지는 프로톤 펌프 저해제의 제조에 있어서, 철은 망간보다도 촉매로서 뒤떨어지고, 바람직한 촉매가 아니라고 이해한다.
설피드의 부제 산화에 관해서, 철 촉매를 이용하는 방법이 비특허문헌 3 및 4에 기재되어 있다. 이 방법에서는, 특정의 이민 화합물을 부제 배위자로 하고, 철염에 철(III) 아세틸아세토네이트를, 산화제로서 과산화수소수를 이용한다. 비특허문헌 4의 표 3에 의하면, 첨가물을 첨가한 실험에서는, 수율이 36~78%이며, 에난티오 선택성이 23~96%ee이다. 이와 같이, 수율 및 에난티오 선택성이 크게 변화하는 것은, 원료의 설피드의 구조에 크게 의존하고 있기 때문이라고 생각된다. 또 이용된 설피드는 주로 방향족 탄화수소기와 알킬기를 가지는 것에 한정되어 있다. 따라서, 복소환을 가지는 화합물에 적용했을 경우에, 어떠한 수율 및 에난티오 선택성으로 부제 산화할 수 있을지는 당업자가 전혀 예측할 수 없었다.
선행기술문헌
특허문헌
특허문헌 1: 일본국 공개특허공보 특표평 7－509499
특허문헌 2: 일본국 공개특허공보 특표평 10－504290
특허문헌 3: 국제공개공보 WO01/83473
특허문헌 4: 국제공개공보 WO2008/047681
특허문헌 5: 국제공개공보 WO03/089408
특허문헌 6: 일본국 공개특허공보 특표 2006－516261
특허문헌 7: 일본국 공개특허공보 특표 2006－523201
특허문헌 8: 국제공개공보 WO2010/043601
비특허문헌
비특허문헌 1: Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3819-3825
비특허문헌 2: Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 407-410
비특허문헌 3: Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4225-4228
비특허문헌 4: Chem. Eur. J., 2005, 11, 1086-1092
본 발명의 과제는, 고순도의 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물을 높은 수율 및 에난티오 선택성으로, 안전하고 염가로 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해, 열심히 연구한 결과, 프로톤 펌프 저해 화합물의 원료 설피드에 철 촉매를 이용한 부제 산화를 실시한 바, 지금까지 달성되지 않았던 높은 수율 및 높은 에난티오 선택성으로 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물을 제조할 수 있다는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성했다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.
［1］식 (1)의 설피드 또는 그 염을 산화해서 식 (2)의 광학 활성의 설폭시드 또는 그 염을 제조하는 방법으로서,
[화학식 2]
Figure pct00002
［식 중, A는 CH 또는 N를 나타내고,
R1은, 수소 원자, 할로겐으로 치환되어도 무방한 알킬, 또는 할로겐으로 치환되어도 무방한 알콕시를 나타내고,
R2는, 1~3개 있어도 무방하고, 각각 독립해서, 알킬, 디알킬아미노, 또는 할로겐 혹은 알콕시로 치환되어도 무방한 알콕시를 나타내고,
*는 R배치 또는 S배치를 나타낸다.］
식 (3)의 부제 배위자의 존재하,
[화학식 3]
Figure pct00003
［식 중, R3는, 각각 독립해서, 수소 원자, 할로겐, 시아노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알카노일, 알콕시카보닐, 니트로, 할로겐으로 치환되어도 무방한 알킬, 또는 할로겐으로 치환되어도 무방한 알콕시를 나타내고,
R4는, 3급 알킬을 나타내고,
**는 R배치 또는 S배치를 나타낸다.］
철염을 이용해서, 과산화수소로 산화하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
［2］치환되어도 무방한 안식향산 또는 그 염을 첨가해서 산화 반응을 실시하는,［1］에 기재된 제조 방법.
［3］다른 설피드 또는 다른 설피드에 대응하는 설폭시드 혹은 설폰을 반응계에 첨가한 후에, 식 (1)의 설피드 또는 그 염의 산화 반응을 실시하는,［1］또는［2］에 기재된 제조 방법.
［4］R3이 모두 염소 원자이며, R4가 t－부틸인,［1］ 내지 ［3］ 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
［5］식 (2)의 광학 활성의 설폭시드가, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 판토프라졸 또는 레미노프라졸의 광학 활성체인,［1］ 내지 ［4］ 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
［6］식 (4)의 부제 배위자로 배위된 철 착체.
[화학식 4]
Figure pct00004
［식중, **는 R배치 또는 S배치를 나타낸다.］
철 착체를 이용하는 본 발명의 제조 방법에 의해서, 고순도의 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물을 높은 수율 및 에난티오 선택성으로, 안전하고도 염가로 제조할 수 있다. 또, 많은 종래 기술에서 이용되고 있는 큐멘 하이드로퍼옥사이드 등과 달리, 산화제로서 염가이고 안전한 과산화수소를 이용하기 때문에, 반응 후는 물이 생성될 뿐이고, 부생성물의 처리가 불필요하다.
본 발명은, 식 (1)의 설피드 또는 그 염을 산화해서 식 (2)의 광학 활성의 설폭시드 또는 그 염을 제조하는 방법으로서, 식 (3)의 부제 배위자의 존재하, 철염을 이용해서, 과산화수소로 산화하는 것을 특징으로 하는 제조 방법이다.
1. 식 ( 1)의 설피드 및 식 ( 2)의 광학 활성의 설폭시드
R1에 있어서의 ‘할로겐으로 치환되어도 무방한 알킬’로서는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택되는 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환되어도 무방한 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알킬 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 ‘할로겐으로 치환되어도 무방한 알콕시’로서는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택되는 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환되어도 무방한 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알콕시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1 또는 2개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 메톡시 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의 ‘알킬’로서는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알킬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의 ‘디알킬아미노’로서는, 예를 들면, 2개의 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알킬로 치환된 아미노 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸이소부틸아미노 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의 ‘할로겐 혹은 알콕시로 치환되어도 무방한 알콕시’로서는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택되는 하나 또는 복수의 할로겐, 또는 직쇄 혹은 분지쇄 C1~C5 알콕시로, 치환되어도 무방한 직쇄 혹은 분지쇄 C1~C5 알콕시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시, 3－메톡시프로폭시, 2,2,2－트리플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
식 (2)의 광학 활성의 설폭시드에 있어서의 *는, R배치 또는 S배치를 나타낸다. 광학 활성의 설폭시드의 바람직한 입체 배치는 그 생물 활성에 따라 결정되지만, 바람직하게는 S 배치를 들 수 있다.
식 (2)의 광학 활성의 설폭시드의 바람직한 예로서는, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 판토프라졸 또는 레미노프라졸의 광학 활성체를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 오메프라졸의 S배치의 광학 활성체인 에소메프라졸을 들 수 있다.
‘식 (1)의 설피드의 염’ 및 ‘식 (2)의 광학 활성의 설폭시드의 염’으로서는, 예를 들면, 알칼리 금속염, 알칼리 토류염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 식 (2)의 광학 활성의 설폭시드의 염으로서는, 약학상 허용되는 염이 바람직하다.
2. 식 ( 3)의 부제 배위자
R3에 있어서의 ‘할로겐’으로서는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 염소 원자를 들 수 있다.
R3에 있어서의 ‘알킬설포닐’로서는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알킬설포닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 들 수 있다.
R3에 있어서의 ‘아릴설포닐’로서는, 예를 들면, C6~C10 아릴설포닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 페닐설포닐 등을 들 수 있다.
R3에 있어서의 ‘알카노일’로서는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알카노일 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 아세틸 등을 들 수 있다.
R3에 있어서의 ‘알콕시카보닐’로서는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알콕시카보닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 들 수 있다.
R3에 있어서의 ‘할로겐으로 치환되어도 무방한 알킬’로서는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택되는 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환되어도 무방한 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알킬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 퍼플루오로알킬 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다.
R3에 있어서의 ‘할로겐으로 치환되어도 무방한 알콕시’로서는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택되는 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환되어도 무방한 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알콕시 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
R3의 바람직한 예로서는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노, 메틸설포닐, 페닐설포닐, 아세틸, 메톡시카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있고, 한층 더 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 염소 원자를 들 수 있다. 2개의 R3는, 각각 동일하더라도 달라도 좋고, 바람직하게는 동일한 것을 들 수 있다.
R4에 있어서의 ‘3급 알킬’로서는, 예를 들면, t－부틸, t－펜틸, t－헥실 등을 들 수 있고, 바람직하게는, t－부틸을 들 수 있다.
식 (3)의 부제 배위자에 있어서의 **는, R배치 또는 S배치를 나타내고, 목적의 광학 활성의 설폭시드의 입체에 맞춰서, 부제 배위자의 R배치 또는 S배치를 구별해서 사용할 수 있다. 바람직하게는 S배치의 것을 들 수 있다. S배치의 식 (3)의 부제 배위자를 이용해 부제 산화를 실시하는 것에 의해, S배치의 식 (2)의 광학 활성의 설폭시드를 제조할 수 있다.
특히 바람직한 부제 배위자로서는, 식 (4)의 부제 배위자를 들 수 있다.
3. 제조 방법
본 발명의 제조 방법은, 예를 들면, 식 (3)의 부제 배위자를 철염과 반응시켜 식 (3)의 부제 배위자가 배위한 철 착체를 형성시켜, 그 후, 식 (1)의 설피드 또는 그 염을 첨가하여, 과산화수소를 첨가해서 반응시키는 것에 의하여 실시할 수 있다.
본 발명의 제조 방법으로 이용되는 ‘철염’으로서는, 반응계 중에서 식 (3)의 부제 배위자로 배위되는 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있다. 철염의 철은, 2가이어도 3가이어도 좋다. 구체적인 철염으로서는, 예를 들면, 철(III) 아세틸아세토네이트, 염화철(II), 염화철(III), 브롬화철(II), 브롬화철(III), 초산철(II), 트리플루오로메탄설폰산철(II), 테트라플루오로붕산철(II), 과염소산철(II), 과염소산철(III), 황산철(II), 철(II)디[비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드］ 등을 들 수 있다. 바람직한 철염으로서 철(III)아세틸아세토네이트 등을 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 철염의 양으로서는, 식 (1)의 설피드에 대해서, 예를 들면 약 0.1 ~ 약 20 몰%를 들 수 있고, 바람직하게는 약 2 ~ 약 15 몰%를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 약 5 ~ 약 12 몰%를 들 수 있다. 비특허문헌 1 등에 기재되어 있는 티탄 촉매와는 달리, 제조 스케일이 커져도 철염의 당량을 늘릴 필요가 없다.
식 (3)의 부제 배위자의 양으로서는, 철염에 대해서, 약 1 ~ 약 5 당량을 들 수 있고, 바람직하게는 약 1.05 ~ 약 3 당량을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 약 1.1 ~ 약 2 당량을 들 수 있고, 한층 더 바람직하게는 약 1.1 ~ 약 1.5 당량을 들 수 있다.
식 (3)의 부제 배위자는, 철염과 반응 용매중에서, 예를 들면, 약 0 ~ 약 40℃ 등, 바람직하게는, 약 10 ~ 약 30℃에서, 예를 들면 약 10분 ~ 약 24시간, 바람직하게는 약 20분 ~ 약 5시간, 한층 더 바람직하게는 약 30분 ~ 약 1시간, 혼합하는 것에 의해서, 식 (3)의 부제 배위자가 배위한 철 착체를 형성시킬 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 이용되는 ‘과산화수소’로서는, 예를 들면, 시판되고 있는 30~50%의 과산화수소수 등을 적합하게 이용할 수 있다. 또, 예를 들면, 과산화수소가 요소에 포접된 요소·과산화수소(요소-과산화수소 부가체, 약칭 UHP)를 이용할 수도 있다. 과산화수소의 양으로서는, 식 (1)의 설피드에 대해서, 예를 들면, 약 1.1 ~ 약 5 당량을 들 수 있고, 바람직하게는 약 1.2 ~ 약 3 당량을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 약 1.5 ~ 약 2.5 당량을 들 수 있고, 한층 더 바람직하게는 약 1.8 ~ 약 2.3 당량을 들 수 있다.
‘반응 용매’로서는, 예를 들면, 초산에틸, 초산이소프로필 등의 에스테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2－디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올, 아세토니트릴 등의 니트릴, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤, t－부틸메틸에테르 등의 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드, 및 이러한 용매와 톨루엔, 아니솔 등의 방향족 탄화수소와의 혼합 용매, 및 이러한 용매의 혼합물 등을 들 수 있다. 또한, 이들 용매는 물과의 혼합 용매로 할 수도 있다. 바람직한 반응 용매로서는, 초산에틸, 초산이소프로필 등의 에스테르, 메탄올, 에탄올 등의 알코올과 톨루엔 등의 방향족 탄화수소와의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 높은 에난티오 선택성을 부여한다.
반응 용매의 양으로서는, 식 (1)의 설피드에 대해서, 예를 들면, 약 4~ 약 15 배량(중량)을 들 수 있고, 바람직하게는 약 5~ 약 10 배량(중량)을 들 수 있다.
‘반응 온도’로서는, 예를 들면, 약 -80~ 약 30℃ 등을 들 수 있고, 바람직하게는 약 -30~ 약 15℃를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 약 -15~ 약 5℃를 들 수 있다. 15℃를 넘는 온도에서는, 에난티오 선택성이 저하하는 경향이 있기 때문에, 15℃ 보다 낮은 온도로 반응하는 것이 바람직하다.
‘반응 시간’으로서는, 예를 들면, 약 1~ 약 50시간 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 조작면으로부터 약 2~ 약 24시간 등을 들 수 있다. 반응의 진행을, HPLC등으로 추적해서 최적의 시점에서 반응을 멈추는 것이 바람직하다. 설피드는 산화되어 목적으로 하는 설폭시드가 되지만, 부반응으로서 그 설폭시드가 한층 더 산화되어 설폰이 생성된다. S배치의 식 (3)의 부제 배위자를 이용했을 경우, S－설폭시드가 R－설폭시드보다도 우선해서 생성된다. 또, 부반응인 설폰으로의 산화는, 역으로 R－설폭시드가 S－설폭시드체보다도 우선해서 진행된다. 따라서, 이 2단계째의 산화에 의해서, 에난티오 선택성이 향상하게도 된다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 치환되어도 무방한 안식향산 또는 그 염을 첨가해서 산화 반응을 실시하는 것에 의해서, 에난티오 선택성을 보다 향상시킬 수 있다. 또 치환되어도 무방한 안식향산 또는 그 염은, 식 (3)의 부제 배위자가 배위한 철 착체를 형성시킨 후에 첨가할 수 있다.
‘치환되어도 무방한 안식향산’에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면, 페닐 등의 아릴, 메톡시 등의 알콕시, 니트로, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐, 메틸, 에틸 등의 알킬, 디메틸아미노 등의 디알킬아미노 등을 들 수 있다. 바람직한 치환기로서는, 디메틸아미노, 메톡시 등을 들 수 있다. 치환기는 하나 또는 복수가 있어도 무방하고, 바람직한 치환 위치로서는, 4위를 들 수 있다. ‘치환되어도 무방한 안식향산’의 바람직한 예로서는, 4－디메틸아미노안식향산, 4－메톡시안식향산 등을 들 수 있다.
‘치환되어도 무방한 안식향산’에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염, 테트라부틸암모늄염 등을 들 수 있다. 에난티오 선택성 및 반응계중의 교반성의 점에서, 리튬염이 바람직하다.
치환되어도 무방한 안식향산 또는 그 염의 양으로서는, 철염에 대해서, 예를 들면 약 30~ 약 200 몰%를 들 수 있고, 바람직하게는 약 50~ 약 150 몰%를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 약 80~ 약 120 몰%를 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 산화 반응의 개시 직후는 생성되는 설폭시드체의 에난티오 선택성이 약간 낮고, 산화 반응의 진행과 함께 에난티오 선택성이 향상된다. 본 발명자들은, 생성된 설폭시드체가 그 후의 산화 반응에 어떠한 기여를 하고 있기 때문에 이러한 현상이 일어나는 것으로 생각했다. 이에, 식 (1)의 설피드의 산화 반응 전에, 다른 설피드 또는 다른 설피드에 대응하는 설폭시드 혹은 설폰을 반응계에 미리 첨가하고, 그 후에 식 (1)의 설피드의 산화 반응을 실시한 바, 에난티오 선택성이 보다 향상하는 것을 찾아냈다.
첨가하는 ‘다른 설피드’로서는, 예를 들면, 식: R5－S－R6
［식중, R5 및 R6는, 각각 독립해서, 치환되어도 무방한 알킬, 치환되어도 무방한 아릴, 치환되어도 무방한 헤테로아릴을 나타낸다.］
로 나타내는 설피드 등을 들 수 있다. R5 및 R6에 있어서, 알킬로서는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1~C5 알킬 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 등을 들 수 있다. 치환 알킬에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면, C6~C10 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥시졸릴 등을 들 수 있다. R5 및 R6에 있어서, 아릴로서는, 예를 들면, C6~C10 아릴 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다. 치환 아릴에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 알카노일, 알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 등을 들 수 있다. R5 및 R6에 있어서, 헤테로아릴로서는, 예를 들면, 5 또는 6원의 단환성 헤테로아릴, 2환성 헤테로아릴 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살릴 등을 들 수 있다. 치환 헤테로아릴에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 알카노일, 알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 등을 들 수 있다.
다른 설피드의 구체적인 예로서는, 디메틸설피드, 디에틸설피드, 디프로필설피드, 디부틸설피드, 티오아니솔, 에틸페닐설피드, 디페닐설피드, 벤질페닐설피드, 벤즈이미다졸릴피리딜메틸설피드 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 티오아니솔, 에틸페닐설피드, 디페닐설피드, 벤질페닐설피드, 벤즈이미다졸릴피리딜메틸설피드 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는, 디페닐설피드, 벤질페닐설피드, 벤즈이미다졸릴피리딜메틸설피드 등을 들 수 있다. 보다 복잡한 설피드를 이용하는 것에 의해, 보다 에난티오 선택성이 보다 향상한다. 다른 설피드의 양으로서는, 식 (1)의 설피드에 대해서, 예를 들면, 약 2~ 약 30 몰%를 들 수 있고, 바람직하게는 약 5~ 약 15 몰%를 들 수 있다.
다른 설피드는, 식 (3)의 부제 배위자가 배위한 철 착체를 형성시킨 후에 첨가해서, 과산화수소를 첨가한 후에, 식 (1)의 설피드를 첨가해서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
또, 다른 설피드를 첨가하는 대신에, 다른 설피드에 대응하는 설폭시드 혹은 설폰을, 식 (3)의 부제 배위자가 배위한 철 착체를 형성시킨 후에 첨가할 수도 있다.
4. 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 조제
산화 반응의 종료후, 환원제의 수용액을 첨가하는 것에 의해 과산화수소를 분해해서 산화 반응을 멈출 수 있다. 환원제로서는, 예를 들면, 티오황산나트륨 등의 티오황산염, 아황산나트륨 등의 아황산염 등을 들 수 있다. 환원제의 수용액을 첨가했을 때, 이용했던 철이 수용액에 용해한다. 상기의 조작에 이어서, 생성물을 유기층에 추출해서, 그 후, 상법(常法)에 따라서 정제할 수 있다. 식 (2)의 광학 활성의 설폭시드는, 알칼리성의 물에 용해하기 때문에, pH8 이상의 알칼리성 수용매에 용해시킨 후, 소수성 유기용매로 세정하고, 그 후, 수층에 산을 첨가해서, 유기층에 추출을 실시할 수 있다. 이 조작으로, 부산물인 설폰체 및 미반응의 설피드체를 간편하게 제거할 수 있다. 그 후, 재결정 등에 의해서 정제할 수 있다. 또, 식 (2)의 광학 활성의 설폭시드는, 필요에 따라서, 상법에 따라서 염으로 할 수 있다.
5. 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 사용
본 발명의 제조 방법으로 제조되는 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물은, 공지의 라세미체와 유사하게, 유효 성분으로서 그 적량을 함유하는 의약 조성물을 조제할 수 있다. 조제된 의약 조성물은, 위의 벽세포의 프로톤 펌프에 작용해 위산의 분비를 억제하는 약이며, 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 역류성 식도염, 비미란성위식도역류증 또는 Zollinger-Ellison 증후군의 치료, 및 위궤양, 십이지장 궤양, 위 MALT 임파종, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 조기 위암에 대한 내시경적 치료 후 위 또는 헬리코박터 피롤리 감염 위염에 있어서의 헬리코박터 피롤리의 제균의 보조의 치료 등에 이용된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되지 것은 아니다.
이하, 반응 용액에 포함되는 각 성분을 각각 아래와 같은 약칭을 이용해 나타낸다.
［설피드체 A］ 5－메톡시-2－[[(4－메톡시-3,5－디메틸-2－피리디닐)메틸]티오]－1H－벤즈이미다졸(원료)
［S－설폭시드체 A］ 설피드체 A의 S－설폭시드(에소메프라졸)
［R－설폭시드체 A］설피드체 A의 R－설폭시드
［설폰체 A］ 설피드체 A의 설폰
［S－디클로로 부제 배위자］ 2,4－디클로로-6－[(E)－[[(1S)－1－(하이드록시메틸)－2,2－디메틸프로필]이미노]메틸]－페놀(S 배치를 가지는 식 (4)의 부제 배위자)
반응액에 포함되는 각 성분의 양을 이하의 HPLC 분석 조건 1~3을 이용해 측정했다.
＜HPLC 분석 조건 1＞
아래와 같은 파라미터를 이용해 고속 액체 크로마토그래피를 실시했다.
［컬럼］다이셀 Chiralpak IA(4.6mm×250 mm, 입경 5μm)
［컬럼 온도］25℃
［이동상］t－부틸메틸에테르:초산에틸:에탄올:디에틸아민:트리플루오로 초산=60:40:5:0.1:0.1
［유속］1.0mL/분
［검출 파장］299nm
［측정 시간］30분
［대략적인 유지 시간］
4－디메틸아미노안식향산: 3.6분
S－디클로로 부제 배위자: 4.0분
설폰체 A: 5.5분
설피드체 A: 6.6분
R－설폭시드체 A: 10.3분
S－설폭시드체 A:14.6분
＜HPLC 분석 조건 2＞
아래와 같은 파라미터를 이용해서 고속 액체 크로마토그래피를 실시했다.
［컬럼］ZORBAX SB－C8(4.6mm×150 mm, 입경 3.5μm)
［컬럼 온도］25℃
［이동상］
이동상A: pH7.6 인산나트륨 수용액; 이동상B: 아세토니트릴
(pH7.6 인산나트륨 수용액은, 인산수소이나트륨 12수화물 2.83 g 및 인산이수소나트륨 2수화물 0.21 g을 물 1000 mL에 녹여, 1 체적% 인산 수용액으로 pH7.6로 조정했다.)
이동상A 및 이동상B의 혼합비를 이하와 같이 바꾸어서 농도 구배 제어했다.
Figure pct00005
［유속］1.0mL/분
［검출 파장］280nm
［측정 시간］45분
［대략적인 유지 시간］
(1) 란소프라졸
설폰체: 20.4분
설폭시드체: 22.9분
설피드체: 30.5분
(2) 라베프라졸
설폰체: 13.7분
설폭시드체: 18.3분
설피드체: 27.9분
(3) 판토프라졸
설폰체: 8.6분
설폭시드체: 17.5분
설피드체: 28.2분
＜HPLC 분석 조건 3＞
아래와 같은 파라미터를 이용해 고속 액체 크로마토그래피를 실시했다.
［컬럼］다이셀 Chiralpak IC(4.6mm×250 mm, 입경 5μm)
［컬럼 온도］40℃
［이동상］pH6.5의 5M 인산이수소칼륨 수용액:메탄올:테트라하이드로퓨란=37:60:3
(pH6.5의 5M 인산이수소칼륨 수용액은, 인산이수소칼륨 0.7 g을 물 1000 mL에 녹여, 트리에틸아민으로 pH6.5로 조정했다.)
［유속］1.0mL/분
［검출 파장］300nm
［측정 시간］30분
［대략적인 유지 시간］
(1) 오메프라졸
S－설폭시드체 A: 12.5분
R－설폭시드체 A: 15.7분
(2) 란소프라졸
S－설폭시드체: 8.8분
R－설폭시드체: 10.6분
(3) 라베프라졸
S－설폭시드체: 16.2분
R－설폭시드체: 20.9분
(4) 판토프라졸
S－설폭시드체: 7.8분
R－설폭시드체: 8.8분
실시예 1
S－ 설폭시드체 A( 에소메프라졸 )의 제조
79.3 mg(273μmol)의 S－디클로로 부제 배위자 및 32.2 mg(91.1μmol)의 철(III) 아세틸아세토네이트를 0.6 mL의 초산에틸에 25℃에서 용해하고, 30분 이상 교반했다. 혼합 용액에 7.8 mg(45.5μmol)의 4－디메틸아미노안식향산 리튬염 및 0.3 mL의 초산에틸을 첨가해 현탁액을 30분 이상 교반했다. 0.3 g(911μmol)의 설피드체 A 및 0.9 mL의 초산에틸을 첨가하고, 현탁액을 30분 이상 교반했다. 혼합물을 -5℃까지 냉각한 후, 186μL(1.82 mmol)의 30% 과산화수소 수용액을 2분 이상에 걸쳐 적하했다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 1로 분석했다.
＜함유율＞ 설폭시드체 A 88%; 설폰체 A 11%; 설피드체 A 0%
＜설폭시드체 A의 에난티오머 과잉율＞ 98%ee
실시예 2~8
반응 용매의 검토
실시예 1에 있어서, 초산에틸을 표 2에 기재한 반응 용매에 대신해서 부제 산화 반응을 실시했다. 표 2에 기재한 반응 시점에 있어서의 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 1로 분석한 결과를 표 2에 기재한다.
Figure pct00006
반응 용매에 따라서 반응 속도가 달랐기 때문에, 반응 혼합물의 분석 시간을 변경했다. 상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 어느 반응 용매에서도 대체로 양호한 에난티오 선택성을 제공했다. 중에서도 초산에틸 및 톨루엔/메탄올이 지극히 높은 에난티오 선택성을 나타냈다.
실시예 9~12
반응 온도의 검토
실시예 2에 있어서, 4－디메틸아미노안식향산 리튬염 대신에 4－디메틸아미노안식향산을 이용해서, 반응 온도를 표 3에 기재된 온도로 해서 부제 산화 반응을 실시했다. 표 3에 기재된 반응 시점에 있어서의 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 1로 분석한 결과를 표 3에 기재한다.
Figure pct00007
반응 온도에 따라서 반응속도가 달랐기 때문에, 그에 맞추어 반응 혼합물의 분석 시간을 변경했다. 상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 양호한 에난티오 선택성을 나타내고, 그 중에서도 5℃ 이하에서는 90% 이상의 선택성이었다.
실시예 13
산화제로서 요소-과산화수소를 이용한 S－ 설폭시드체 A( 에소메프라졸 )의 제조
실시예 1에 있어서, 반응 용매로서 초산에틸 대신에 초산에틸과 물의 혼합 용매(10:1(v/v))를 이용하고, 산화제로서 30% 과산화수소 수용액 대신에 고체의 요소·과산화수소(171 mg)를 이용해서 부제 산화 반응을 실시했다. 6시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 1로 분석했다.
＜함유율＞ 설폭시드체 A 77%; 설폰체 A 6%; 설피드체 A 17%
＜설폭시드체 A의 에난티오머 과잉율＞ 87%ee
실시예 14
S－ 설폭시드체 A( 에소메프라졸 )의 제조
52.9 mg(182μmol)의 S－디클로로 부제 배위자 및 32.2 mg(91.1μmol)의 철(III) 아세틸아세토네이트를 0.6 mL의 초산에틸에 25℃에서 용해하고, 30분 이상 교반했다. 혼합 용액에 7.8 mg(45.5μmol)의 4－디메틸아미노안식향산 리튬염 및 0.3 mL의 초산에틸을 첨가하고, 현탁액을 30분 이상 교반했다. 0.3 g(911μmol)의 설피드체 A 및 0.9 mL의 초산에틸을 첨가하고, 현탁액을 30분 이상 교반했다. 혼합물을 -5℃까지 냉각한 후, 186μL(1.82 mmol)의 30% 과산화수소 수용액을 2분 이상에 걸쳐 적하했다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 1로 분석했다.
＜함유율＞ 설폭시드체 A 83%; 설폰체 A 15%; 설피드체 A 2%
＜설폭시드체 A의 에난티오머 과잉율＞ 97%ee
혼합액에 2.8 mL의 8% 탄산수소나트륨 수용액, 1.4 g의 티오황산나트륨 5수화물 및 1.4 mL의 물을 첨가한 후, 25℃까지 가열하여 교반했다. 수상을 제거한 후, 유기상을 1 mL의 8% 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 유기상을 HPLC 분석 조건 1로 분석했다.
＜함유율＞ 설폭시드체 A 86%; 설폰체 A 14%; 설피드체 A 0%
＜설폭시드체 A의 에난티오머 과잉율＞ 98%ee
그 후, 농축, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매)에 의한 후처리를 실시해서, 0.3 g의 표제 화합물(순도 87%; 98%ee)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, s), 7.58 (1H, br s), 6.96 (2H, br m), 4.75 (2H, q, -SOCH2-), 3.84 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.21 (3H, s)
실시예 15
디부틸설피드의 첨가
실시예 1에 있어서, 설피드체 A를 첨가하기 전에, 16μL의 디부틸설피드(91.1μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -5℃까지 냉각한 후, 186μL(1.82 mmol)의 30% 과산화수소 수용액을 적하하여, 혼합물을 30분 교반한 후, 0.3 g(911μmol)의 설피드체 A 및 0.9 mL의 초산에틸을 첨가했다. 16.5시간 후, 소량의 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 1로 분석했다.
＜함유율＞ 설폭시드체 A 88%; 설폰체 A 8%; 설피드체 A 4%
＜설폭시드체의 에난티오머 과잉율＞ 96%ee
실시예 16
디페닐설피드의 첨가
실시예 15에 있어서, 첨가제로서 디부틸설피드 대신에 디페닐설피드를 이용해서 실험을 실시했다. 16.5시간 후, 소량의 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 1로 분석했다.
＜함유율＞ 설폭시드체 A 88%; 설폰체 A 11%; 설피드체 A 1%
＜설폭시드체 A의 에난티오머 과잉율＞ 99.5%ee
반응 혼합액에 3.7 mL의 8% 탄산수소나트륨 수용액, 1.4 g의 티오 황산나트륨 5수화물 및 1.4 mL의 물을 첨가한 후, 25℃까지 가열하고 교반했다. 수상을 제거한 후, 유기상을 1 mL의 8% 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 생성물을 유기상으로부터 1 mL의 1M수산화나트륨 수용액 및 1 mL의 0.75M 수산화나트륨 수용액으로 2회 추출했다. 합한 수상을 초산으로 중화하고, 2 mL의 4－메틸-2－펜타논으로 2회 추출했다. 합한 유기상을 HPLC 분석 조건 1로 분석했다.
＜함유율＞ 설폭시드체 A 89%; 설폰체 A 11%; 설피드체 A 0%
＜설폭시드체 A의 에난티오머 과잉율＞ 99.7%ee
실시예 17
S－ 란소프라졸의 제조
234 mg(808μmol)의 S－디클로로 부제 배위자, 94.9 mg(269μmol)의 철(III) 아세틸아세토네이트 및 23.2 mg(136μmol)의 4－디메틸아미노안식향산 리튬염을 7.5 mL의 초산에틸에 25℃로 현탁시켜, 30분 이상 교반했다. 1.00 g(2.69 mmol)의 란소프라졸의 설피드체의 1수화물 및 7.5 mL의 초산에틸을 첨가했다. 혼합물을 -5℃까지 매분 1℃의 속도로 냉각한 후, 550μL(5.39μmol)의 30% 과산화수소 수용액을 2분 이상에 걸쳐 적하했다. 20.5시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 2 및 HPLC 분석 조건 3으로 분석했다.
＜함유율＞설폭시드체 87%; 설폰체 12%; 설피드체 1%
＜설폭시드체의 에난티오머 과잉율＞ 98%ee
혼합 용액에 5 mL의 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합 용매를 첨가한 후, 5℃까지 가열하고 교반했다. 수층을 제거한 후, 유기층을 감압 농축했다.
＜함유율＞설폭시드체 86%; 설폰체 13%; 설피드체 1%
＜설폭시드체의 에난티오머 과잉율＞ 98%ee
실리카 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 초산에틸과 메탄올의 혼합 용매)에 의한 후처리를 실시해서, 0.86 g의 표제 화합물(순도 98%; 97%ee)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ 13.6 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.65(1H, br s), 7.31(2H, m), 7.10 (1H, d), 4.92 (2H, q), 4.80 (2H, q, -SOCH2-) , 2.18 (3H, s)
LRMS : [M + Na] + 계산치 392.07, 실측치 392.40
덧붙여, 얻어진 광학 활성의 란소프라졸의 설폭시드의 입체는, 오메프라졸와 판토프라졸의 거동 및 HPLC의 유지 시간으로부터 S배치라고 추정했다.
실시예 18
S－ 라베프라졸의 제조
253 mg(874μmol)의 S－디클로로 부제 배위자, 103 mg(291μmol)의 철(III) 아세틸아세토네이트 및 25.2 mg(147μmol)의 4－디메틸아미노안식향산 리튬염을 5 mL의 초산에틸에 25℃에서 현탁시켜, 30분 이상 교반했다. 1.00 g(2.91 mmol)의 라베프라졸의 설피드체 및 5 mL의 초산에틸을 첨가했다. 혼합물을 -5℃까지 매분 1℃의 속도로 냉각한 후, 595μL(5.82 mmol)의 30% 과산화수소 수용액을 2분 이상에 걸쳐 적하했다. 21.5시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 2 및 HPLC 분석 조건 3으로 분석했다.
＜함유율＞설폭시드체 82%; 설폰체 17%; 설피드체 1%
＜설폭시드체의 에난티오머 과잉율＞ 97%ee
혼합 용액에 5 mL의 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합 용매를 첨가한 후, 5℃까지 가열하고 교반했다. 수층을 제거한 후, 유기층을 감압 농축했다.
＜함유율＞설폭시드체 82%; 설폰체 18%; 설피드체 0%
＜설폭시드체의 에난티오머 과잉율＞ 97%ee
실리카 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 초산에틸과 메탄올의 혼합 용매)에 의한 후처리를 실시해서, 0.73 g의 표제 화합물(순도 97%; 96%ee)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ 13.5 (1H, s), 8.21 (1H, d), 7.65(1H, br s), 7.31(2H, m), 6.96 (1H, d), 4.75 (2H, q, -SOCH2-), 4,10 (2H, d), 3.48 (2H, t), 3.25 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.99 (2H, m)
LRMS:[M+Na]＋ 계산치 382.12, 실측치 382.44
덧붙여, 얻어진 광학 활성의 라베프라졸의 설폭시드의 입체는, 오메프라졸와 판토프라졸의 거동 및 HPLC의 유지 시간으로부터, S배치라고 추정했다.
실시예 19
S－ 판토프라졸의 제조
237 mg(815μmol)의 S－디클로로 부제 배위자, 95.8 mg(271μmol)의 철(III) 아세틸아세토네이트 및 23.4 mg(137μmol)의 4－디메틸아미노안식향산 리튬염을 5 mL의 초산에틸에 25℃에서 현탁시켜, 30분 이상 교반했다. 1.00 g(2.72 mmol)의 판토프라졸의 설피드체 및 5 mL의 초산에틸을 첨가했다. 혼합물을 -8 ℃까지 매분 1℃의 속도로 냉각한 후, 556μL(5.44 mmol)의 30% 과산화수소 수용액을 1분 이상에 걸쳐 적하했다. 44시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 2 및 HPLC 분석 조건 3으로 분석했다.
＜함유율＞설폭시드체 75%; 설폰체 13%; 설피드체 12%
＜설폭시드체의 에난티오머 과잉율＞ 83%ee
혼합 용액에 5 mL의 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합 용매를 첨가한 후, 10℃까지 가열하고 교반했다. 수층을 제거한 후, 유기층을 감압 농축했다.
＜함유율＞설폭시드체 75%; 설폰체 13%; 설피드체 12%
＜설폭시드체의 에난티오머 과잉율＞ 83%ee
실리카 컬럼 크로마토그래피(전개 용매: 초산에틸과 메탄올의 혼합 용매)에 의한 후처리를 실시해서, 0.74 g의 표제 화합물(순도 95.13%; 82%ee)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ 13.8 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.26 (1H, t), 7.16 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.69 (2H, q, -SOCH2-), 3.90 (3H, s), 3.77 (3H, s)
LRMS:[M+Na]＋ 계산치 406.06, 실측치 406.36
선광도[α]D 25:－79.4(c 0.3, MeOH)
S체의 판토프라졸(96%ee)의 선광도[α]D 25는,－95.5(c 0.3, MeOH)인 것이, Tetrahedron : Asymmetry, 2012, 23, 457-460에 기재되어 있다.
실시예 17~19 및 실시예 1의 반응의 분석 결과를 표 4에 정리한다.
Figure pct00008
이상과 같이, 본 발명의 제조 방법에 의해서, 여러 가지의 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물을 높은 수율 및 에난티오 선택성으로, 제조할 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 20
S－ 설폭시드체 A( 에소메프라졸 )의 제조 스케일의 변경
비특허문헌 1 등에 기재된 대로, 티탄을 촉매로 하는 경우, 대스케일에서는 촉매량을 늘릴 필요가 있다는 문제가 있었다. 이에, 본원 발명의 제조 방법으로, 원료의 설피드체 A를 1 g, 20 g 및 100 g 이용하는 실험을 실시했다. 이하에 100 g 이용한 경우의 반응 조건을 기재하지만, 1 g 및 20 g 이용했을 경우는 거기에 대응하는 양의 시약을 이용해 유사하게 반응을 실시했다.
7.93 g(27.3 mmol)의 S－디클로로 부제 배위자, 8.04 g(22.77 mmol)의 철(III) 아세틸아세토네이트 및 3.9 g(22.77 mmol)의 4－디메틸아미노안식향산 리튬염을 300 mL의 초산에틸에 실온에서 현탁해서, 30분 이상 교반했다. 이 혼합물에 100 g(303.56 mmol)의 설피드체 A 및 500 mL의 초산에틸을 첨가했다. 혼합물을 -5℃까지 냉각한 후, 68.82 g(607.12 mmol)의 30% 과산화수소 수용액을 적하했다. 8시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석 조건 3으로 분석했다.
이하에, 이들 스케일이 다른 반응의 분석 결과를 표 5에 기재한다.
Figure pct00009
이상대로, 본 발명의 제조 방법에서는 좋은 재현성을 볼 수 있고 스케일을 올려도, 높은 수율 및 에난티오 선택성을 유지할 수 있어 촉매량을 늘릴 필요가 없다는 것을 알 수 있다.
산업상의 이용 가능성
본 발명의 제조 방법에 의해서, 고순도의 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물을 높은 수율 및 에난티오 선택성으로, 안전하고도 염가로 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 식 (1)의 설피드 또는 그 염을 산화해서 식 (2)의 광학 활성의 설폭시드 또는 그 염을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 1]
    Figure pct00010

    ［식 중, A는 CH 또는 N를 나타내고,
    R1은, 수소 원자, 할로겐으로 치환되어도 무방한 알킬, 또는 할로겐으로 치환되어도 무방한 알콕시를 나타내고,
    R2는, 1~3개 있어도 무방하고, 각각 독립해서, 알킬, 디알킬아미노, 또는 할로겐 혹은 알콕시로 치환되어도 무방한 알콕시를 나타내고,
    *는 R배치 또는 S배치를 나타낸다.］
    식 (3)의 부제 배위자의 존재하,
    [화학식 2]
    Figure pct00011

    ［식 중, R3는, 각각 독립해서, 수소 원자, 할로겐, 시아노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알카노일, 알콕시카보닐, 니트로, 할로겐으로 치환되어도 무방한 알킬, 또는 할로겐으로 치환되어도 무방한 알콕시를 나타내고,
    R4는, 3급 알킬을 나타내고,
    **는 R배치 또는 S배치를 나타낸다.］
    철염을 이용해서, 과산화수소로 산화하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    치환되어도 무방한 안식향산 또는 그 염을 첨가해서 산화 반응을 실시하는, 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    다른 설피드 또는 다른 설피드에 대응하는 설폭시드 혹은 설폰을 반응계에 첨가한 후에, 식 (1)의 설피드 또는 그 염의 산화 반응을 실시하는, 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 모두 염소 원자이며, R4가 t－부틸인, 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (2)의 광학 활성의 설폭시드가, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 판토프라졸 또는 레미노프라졸의 광학 활성체인, 제조 방법.
  6. 식 (4)의 부제 배위자로 배위된 철 착체.
    [화학식 3]
    Figure pct00012

    ［식 중, **는 R배치 또는 S배치를 나타낸다.］
KR1020177017886A 2014-12-26 2015-12-25 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 제조 방법 KR20170098843A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2014-264317 2014-12-26
JP2014264317 2014-12-26
PCT/JP2015/086163 WO2016104668A1 (ja) 2014-12-26 2015-12-25 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170098843A true KR20170098843A (ko) 2017-08-30

Family

ID=56150681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177017886A KR20170098843A (ko) 2014-12-26 2015-12-25 광학 활성의 프로톤 펌프 저해 화합물의 제조 방법

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10307748B2 (ko)
EP (1) EP3239146A4 (ko)
JP (2) JP6548336B2 (ko)
KR (1) KR20170098843A (ko)
CN (1) CN107428726B (ko)
WO (1) WO2016104668A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016104668A1 (ja) 2014-12-26 2016-06-30 国立大学法人 東京大学 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法
CN107987058A (zh) * 2017-11-28 2018-05-04 江苏中邦制药有限公司 一种艾司奥美拉唑钠杂质i的合成方法
CN113362905B (zh) * 2021-06-08 2022-07-08 浙江大学 一种基于深度学习的不对称催化反应对映选择性预测方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
AU2001252595A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing optically active sulfoxide derivative
AU2003262375A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
PT1578742E (pt) * 2002-12-06 2013-01-24 Nycomed Gmbh Processo para preparar compostos activos opticamente puros
KR20060002878A (ko) 2003-03-28 2006-01-09 지뎀 파마 술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법
US20070015782A1 (en) * 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
MY151167A (en) * 2005-04-15 2014-04-30 Eisai R&D Man Co Ltd Benzimidazole compound
JP5492417B2 (ja) 2006-10-13 2014-05-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
WO2016104668A1 (ja) 2014-12-26 2016-06-30 国立大学法人 東京大学 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107428726B (zh) 2021-03-16
EP3239146A4 (en) 2018-05-30
JP2019194219A (ja) 2019-11-07
JP6548336B2 (ja) 2019-07-24
US10307748B2 (en) 2019-06-04
US10589262B2 (en) 2020-03-17
US20180008971A1 (en) 2018-01-11
US20190232266A1 (en) 2019-08-01
WO2016104668A1 (ja) 2016-06-30
CN107428726A (zh) 2017-12-01
EP3239146A1 (en) 2017-11-01
JPWO2016104668A1 (ja) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0997461B1 (en) Processes for the preparation of pyridine derivatives
US10589262B2 (en) Method of producing proton pump inhibitor compound having optical activity
WO2009114981A1 (en) Process for preparing sulfoxide compounds
KR101062806B1 (ko) 광학적으로 순수한 활성 화합물의 제조 방법
EA016297B1 (ru) Способ сульфоксидирования биологически активных соединений
WO2001068594A1 (es) Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a sulfoxido
ES2338556T3 (es) Sintesis estereoselectiva novedosa de sulfoxidos de benzimidazol.
US7301030B2 (en) Process for preparing (S)-pantoprazole
US20100210848A1 (en) Process for optically active sulfoxide compounds
WO2004087702A2 (fr) Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes.
JP5213444B2 (ja) スルホキシド誘導体の鏡像選択的な製造方法
WO2013108068A1 (en) Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers
JP3374314B2 (ja) 結晶の製造法
US9346783B2 (en) Method and apparatus for producing oxidized compound
US20070225500A1 (en) Process for the Preparation of Pyridin-2-Ylmethylsulphinyl-1H-Benzimidazol Compounds
JP2003055372A (ja) 結晶の製造法
KR20070031945A (ko) 피리딘-2-일메틸설피닐-1ｈ-벤즈이미다졸 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application