KR101062806B1 - 광학적으로 순수한 활성 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키랄 지르코늄 착물 또는 키랄 하프늄 착물을 사용하여 술피닐 구조를 포함한 광학적으로 순수한 PPI의 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약학 산업에서 약제 제조에 사용될 수 있는 광학적으로 순수한 활성 화합물 제조를 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
예를 들면, EP-A-0005129 호, EP-A-0166287 호, EP-A-0174726 호 및 EP-A-0268956 호로부터 알려진 바와 같이, 피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 및 밀접히 관련된 구조를 갖는 화합물이 그들의 H+/K+-ATPase-억제 작용때문에, 위산 분비 증가와 관련된 질환의 치료에 상당히 중요하다.
상업적으로 이용가능하거나 또는 임상 개발에서의 화합물류로부터의 활성 화합물의 예로는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN:오메프라졸), (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN:에소메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN:판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN:란소프라졸), 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸 (INN:라베프라졸) 및 5-메톡시-2-((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)술피닐)-1H-이미다조(4,5-b)피리딘 (INN:테나토프라졸)이 있다.
그들의 작용 기전때문에 양성자 펌프 억제제 또는 약어 PPI로 언급되는 상기 술피닐 유도체는 키랄 화합물이다. PPI를 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 방법은 해당 술파이드의 산화이다. 이 산화 반응으로 -특별히 다른 수단을 취하지 않는한- 2 가지 거울상 이성질체 (입체 이성질체), 즉, PPI의 (+)- 및 (-)-형태 또는 (R)- 및 (S)-형태를 대략 같은 비율로 포함하는 라세미 혼합물을 얻는다.
거울상 이성질체는 열적으로 비교적 안정하므로, 즉, 이들은 -특히 고체 형태에서- 저장시 라세미화 되지 않으므로 대체로 순수 형태로 PPI 거울상 이성질체 혼합물을 분리하거나 또는 PPI 거울상 이성질체를 제조하려는 노력이 과거부터 많이 있어왔다.
국제 특허 출원 WO91/12221에는 셀룰라제 효소를 사용한 거울상 이성질체의 분리 방법이 개시되어 있다. 이 방법을 통해서 거울상 이성질체로 분리될 수 있다고 언급된 활성 화합물 중 1 개가 오메프라졸이다.
국제 특허 출원 WO92/08716에 처음으로 피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸을 이의 광학적 이성질체로 분리시킬 수 있는 화학적 방법이 개시되었다.
대표적인 방법으로 제조된 상기 화합물은, 특히, 화합물 (+)- 및 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (+)- 및 (-)-판토프라졸]이다. 국제 특허 출원 W092/08716 호에는, 위장 장애의 치료를 위한 약제에서 활성 화합물로서 피리딘-2-일-메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 광학 이성질체, 즉, (+)- 및 (-)-거울상 이성질체 또는 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체를 사용한다고 개시하였다. 활성 화합물의 적용 및 투약의 방식에 관하여는 특히 유럽 특허 166 287 호를 참조하기 바란다.
국제 특허 출원 W094/27988 호에는 키랄 조제를 사용하여 라세미 오메프라졸을 거울상 이성질체로 분리하는 것이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 W096/02535 (= USP 5,948,789) 호에서 키랄 티타늄 착물을 사용하여 PPI의 거울상 이성질체 선택적 합성을 위한 방법을 개시하였다. 특히, (+)- 및 (-)- [또는 다른 표현 방법으로, (R)- 및 (S)]-판토프라졸의 합성이 개시되어 있으며, (+)-판토프라졸의 합성을 위해 사용되는 키랄 조제는 디에틸 (+)-타르트레이트이고 (-)-판토프라졸의 제조를 위해 사용되는 키랄 조제는 디에틸 (-)-타르트레이트이다.
국제 특허 출원 W096/17076 호 및 W096/17077 호는 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 거울상 이성질체적으로 농축된 PPI의 제조를 위해 일정한 미생물을 사용한 거울상 이성질체 선택적인 생물학적 산화 또는 생물학적 환원을 개시하였다.
국제 특허 출원 W097/02261 호는 선택적 침전에 의한 PPI 거울상 이성질체의 농축을 개시하였다.
국제 특허 출원 W094/24867 호 및 W094/25028 호는 인간의 위장 질환의 치료에 화합물 (-)- 및 (+)-판토프라졸의 사용을 주장하였다. 각 입체 이성질체는 각각 다른 입체 이성질체와 비교하여 의학적 이점을 가지고 있다고 언급하였다.
키랄 티타늄 착물을 사용하여 대용량에서 에소메프라졸((S)-오메프라졸) 제조를 위한 거울상 이성질체 선택적 황산화는 문헌 [Tetrahedron, Asymmetry, (2000), 11,3819-3825]에 개시되어 있다.
여러자리 리간드를 가진 지르코늄 촉매의 존재하에 아릴 알킬 황화물 및 디알킬 황화물의 거울상 이성질체 선택적 황산화는 문헌 [J.Org.Chem., (1999), 64 (4), 1327]에 개시되어 있다.
본 발명은 술피닐 구조를 가진 광학적으로 순수한 PPI의 제조 방법을 제공한다. 제조 방법은 해당 황화물의 산화가 키랄 지르코늄 착물 또는 키랄 하프늄 착물의 존재하에 수행되고, 사용되는 키랄 조제는 광학적으로 순수한 타르타르산 유도체인 것을 특징으로 한다.
산화는 유기 용매 예컨대, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는 바람직하게 메틸 이소부틸 케톤에서 수행되는게 유리하며, 언급된 용매는 완벽히 무수일 필요는 없으며 또는 무수 용매는 각 경우에 소정 비율, 예를 들면 최대 0.5 당량의 물과 혼합된다. 0.5 당량 미만의 지르코늄 또는 하프늄 착물과의 반응을 위해, 무수 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 사용된 용매는 상업적으로 입수 가능한 품질의 것을 사용할 수 있다.
용매는 본질적으로 50% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상의 상기 특정 용매를 포함한다. 무수 용매는 본질적으로 물을 포함하지 않거나, 5% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 특히 0.3% 미만의 물 함량을 가진다.
적절한 산화제는 PPI 합성에서 통상적으로 사용되는 모든 무수 산화제이고, 특히 히드로퍼옥사이드 예를 들면, tert-부틸 히드로퍼옥사이드 또는 특히, 쿠멘 히드로퍼옥사이드로 제조될 수 있다. 일반적으로, 0.90 ~ 1.3 산화 당량, 바람직하게는 0.95 ~ 1.05 당량의 산화제를 사용한다.
적절한 지르코늄 착물로는, 예를 들면, 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡사이드, 지르코늄(IV) tert-부톡사이드, 지르코늄(IV) 에톡사이드 및 특히, 지르코늄(IV) n-프로폭사이드 (바람직하게는 n-프로판올 중의 용액) 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드 (바람직하게는 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 착물의 형태)가 있다. 적절한 하프늄 착물로는, 예를 들면, 하프늄(IV) 아세틸아세토네이트, 하프늄(IV) 부톡사이드, 하프늄(IV) n-프로폭사이드, 하프늄(IV) 이소프로폭사이드 (바람직하게는 하프늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 착물의 형태), 하프늄(IV) 에톡사이드 및 특히 하프늄(IV) tert-부톡사이드가 있다. 지르코늄 착물을 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 0.01 ~ 2 당량, 바람직하게는 0.05 ~ 0.9 당량의 지르코늄 착물 또는 하프늄 착물을 사용한다.
적절한 광학적으로 순수한 타르타르산 유도체는 예를 들면, (+)-L-타르타르산 아미드 예컨대, (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드) 또는 (+)-L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 또는 디알킬 (+)-L-타르트레이트 예컨대, 디부틸 (+)-L-타르트레이트, 디-tert-부틸 (+)-L-타르트레이트, 디이소프로필 (+)-L-타르트레이트, 디메틸 (+)-L-타르트레이트 및 디에틸 (+)-L-타르트레이트, 또는 (-)-D-타르타르산 아미드 예컨대, (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드) 또는 (-)-D-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 또는 디알킬 (-)-D-타르트레이트 예컨대, 디부틸 (-)-D-타르트레이트, 디-tert-부틸 (-)-D-타르트레이트, 디이소프로필 (-)-D-타르트레이트, 디메틸 (-)-D-타르트레이트 및 디에틸(-)-D-타르트레이트이다. 일반적으로, 0.02 ~ 4 당량, 바람직하게는 0.1 ~ 2 당량의 광학적으로 순수한 타르타르산 유도체를 사용한다.
특히 바람직한 (+)-L-타르타르산 유도체는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)이고, 특히 바람직한 (-)-D-타르타르산 유도체는 (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)이다.
(-)-판토프라졸의 제조를 위해서는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)가 특히 적절하고, (+)-판토프라졸의 제조를 위해서는 (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)가 특히 적절하다.
산화는 -20 ~ 50℃에서, 특히 실온에서 임의로 염기 존재하에 수행되는 것이 바람직한데, 적절한 염기는 특히, 유기 염기, 바람직하게는 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민이다.
이 제조 방법이 적절한 방법으로 수행된다면, 술피닐 구조를 가진 광학적으로 순수한 PPI는 > 95%의 광학적 순도로 얻어진다. 추가의 단계, 예컨대 적절한 용매, 예를 들면 이소프로판올에서 pH-조절된 재침전 및/또는 재결정에 의해, 광학적 순도를 상당히 증가시키는 것이 가능하다. 재침전은 적절한 염, 예를 들면, 나트륨 염 (다른 가능한 염에 대하여는, 예를 들면, EP-A-166287 호 참조)의 중간체 제조를 거쳐 수행된다.
본 발명은 하기 실시예에서 좀더 자세히 설명되지만, 그것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 약어 h는 시간을 나타낸다.
1. 디에틸 (+)-L-타르트레이트 및 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올을 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐-2-메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
A) 실온에서, 17.9 g의 디에틸 (+)-타르트레이트, 13.4 g의 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올과 함께 20.2 g 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 0.1 ㎖의 물을 100 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시킨다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하면, 그 결과로 거의 맑은 용액이 형성된다. 실온으로 냉각시킨 후, 4.1 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 11 ㎖의 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 천천히 계측하여 넣는다. 산화 반응이 종결될 때까지 (TLC로 확인) 실온에서 계속 교반한다. 맑은 용액을 54 ㎖의 물 중의 0.9 g 티오황산나트륨 및 30.3 g의 40% (w/w) NaOH를 사용하여 퀀칭시키고 다시 14 시간 동안 교반한다. 25 g의 염화나트륨의 첨가후, 상을 분리한다. 수성상을 50 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 추출한다. 조합된 유기상을 25 ㎖의 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척한다. 150 ㎖의 물을 메틸 이소부틸 케톤 용액에 첨가하고, pH를 10% (w/w) NaOH를 사용하여 13으로 조절한다. 상을 분리하고 메틸 이소부틸 케톤상을 pH 13에서 50 ㎖의 물로 한번 더 추출한다. 수성상을 합하고, 40℃ 감압하에 초기 증류를 실행한다. 40 ~ 50℃에서, (-)-판토프라졸을 pH 9까지 10% 강도의 아세트산을 첨가하여 침전시킨다. pH 조절하에, 또다시 12 시간 동안 계속 교반한다. 베이지색 결정을 여과하고 50 ㎖의 물로 세척한다. 이로써 > 90%의 광학적 순도를 가진 표제 화합물을 얻는다.
순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 물/NaOH에 용해시키고 pH 9까지 아세트산을 첨가하여 재침전시킨다. 건조하여 녹는점 145℃ (분해) 및 > 95%의 광학적 순도를 가진 베이지색 분말을 얻었다. 만약 분말을 2-PrOH로 재결정화하면, αD 20 = -140 (c=0.5,MeOH)의 광회전을 가진 녹는점 147 ~ 149℃ (분해)의 맑은 결정을 얻는다.
B) 대안적으로, 실시예 1A에 기술된 반응을 메틸 이소부틸 케톤 대신에 100 ㎖의 톨루엔으로 수행할 수 있다. 만약 반응이 톨루엔으로 수행된다면, 지르코늄 염은 퀀칭 후 여과하여야 하며 반응 생성물 (나트륨 염과 같은 (S)-판토프라졸)은 수성상으로 직접 추출한다. 수성상으로부터, (S)-판토프라졸과 같은 조절된 pH 하에서 침전시킬 수 있다. > 95%의 광학적 순도의 베이지색 결정을 얻는다.
2. (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드) 및 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올을 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 20.2 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 18.0 g의 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드) 및 13.4 g의 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올과 함께 100 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시킨다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하면, 그 결과로 거의 맑은 용액이 형성된다. 실온으로 냉각 후, 4.1 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 11 ㎖의 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 천천히 계측하여 넣는다. 산화 반응이 종결될때까지 (5 ~ 10 시간, TLC로 확인) 실온에서 계속 교반한다. 맑은 용액을 100 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 희석하고 140 ㎖의 물 중의 1.8 g 티오황산나트륨을 사용하여 퀀칭하며 추가로 14 시간 동안 교반한다. 상분리 후, 55 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 및 55 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 수성상에 첨가하고, 상분리를 한다. 또다른 55 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 및 55 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 수성상에 첨가하고, 상분리를 한다. 조합된 메틸 이소부틸 케톤상을 55 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 2 번 세척한다. 150 ㎖의 물을 메틸 이소부틸 케톤상에 첨가하고, pH를 40 중량% 강도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH = 13으로 조절한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 pH = 13에서 또다른 50 ㎖의 물을 사용하여 추출한다. 수성상을 합하고, 40℃에서 감압하에 초기 증류를 실행한다. 40 ~ 45℃에서, pH = 9.0가 될때까지 10% 강도의 아세트산을 첨가하여 (-)-판토프라졸을 침전시킨다. pH를 모니터하면서 12 시간 동안 계속 교반한다. 베이지색 결정을 여과하고 50 ㎖의 물로 세척한다. 표제 화합물을 약 15 g의 수율 (이론치의 73%) 및 > 95%의 광학적 순도로 얻는다.
순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 pH = 13의 물/수산화나트륨 수용액에 용해시키고 pH = 9.0의 아세트산 (10%)을 사용하여 재침전한다.
3. (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올을 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[3,4-디메톡시-2-피리디닐) 메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 20.2 g의 5-디플루오로메톡시-2-[3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 22.6 g의 (2R,3R)-(+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 13.4 g의 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올을 사용하여 100 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁한다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하고, 그 결과 거의 맑은 용액이 형성된다. 실온으로 냉각후, 4.1 ㎖의 N-에틸이소프로필아민을 첨가한다. 11 ㎖의 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 천천히 계측하여 넣는다. 산화 반응이 종결될 때까지 (5 ~ 10 시간, TLC로 확인) 실온에서 계속 교반한다. 맑은 용액을 100 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 희석시키고 140 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 중의 1.8 g 티오황산나트륨을 사용하여 퀀칭시키고 14 시간 동안 더 교반한다. 상분리 후, 혼합물을 55 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2 번 세척한다. 150 ㎖의 물을 메틸 이소부틸 케톤상에 첨가하고, pH를 40 중량% 강도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH = 13으로 조절한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 pH = 13에서 또다른 50 ㎖의 물을 사용하여 추출한다. 수성상을 합하고, 40℃에서 감압하에 초기 증류를 실행한다. 40 ~ 45℃에서, (-)-판토프라졸을 pH = 9.0까지 10% 강도의 아세트산을 첨가함으로써 침전시킨다. pH를 모니터하면서 12 시간 동안 계속 교반한다. 베이지색 결정을 여과하고 50 ㎖의 물을 사용하여 세척한다. 표제 화합물을 약 17 g (이론치의 80%)의 수율 및 > 98%의 광학적 순도로 얻는다.
순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 pH = 13의 물/수산화나트륨 수용액에 용해시키고 pH = 9.0의 아세트산 (10%)을 사용하여 재침전한다.
4. (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭사이드를 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 20.2 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 22.6 g의 (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 16.5 g의 지르코늄(IV) n-프로폭사이드 (프로판올 중의 70%)를 사용한 100 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시킨다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하고, 그 결과 거의 맑은 용액이 형성된다. 실온에서 냉각 후, 4.1 ㎖의 N-에틸디이소프로필아 민을 첨가한다. 10 ㎖의 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 천천히 계측하여 넣는다. 산화 반응이 종결될 때까지 (5 ~ 24 시간, TLC로 확인) 실온에서 계속 교반한다. 맑은 용액을 100 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 희석시키고 140 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 중의 1.8 g 티오황산나트륨을 사용하여 종결하고 추가로 14 시간 동안 교반한다. 상분리 후, 혼합물을 55 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 2 번 세척한다. 150 ㎖의 물을 메틸 이소부틸 케톤상에 첨가하고, 40 중량% 강도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 pH = 13까지 조절한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 pH를 pH = 13에서 50 ㎖의 물을 사용하여 추출한다. 수성상을 합하고, 40℃에서, 감압하에 초기 증류를 실행한다. 40 ~ 45℃에서, (-)-판토프라졸을 pH = 9.0까지 10% 강도의 아세트산을 첨가하여 침전시킨다. pH를 모니터하면서 12 시간 동안 계속 교반한다. 베이지색 결정을 여과하고 50 ㎖의 물을 사용하여 세척한다. 표제 화합물을 약 16 g (이론치의 75%)의 수율 및 > 98%의 광학적 순도로 얻는다.
순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액 중에 용해시키고 pH = 9.0에서 아세트산 (10%)을 사용하여 재침전한다.
5. (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭사이드를 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실시예 4와 유사하게, N-에틸디이소프로필아민의 첨가 없이, 동일 조건 하에서 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 반응으로, 이론치의 65%의 수율 및 > 98%의 광학적 순도의 표제 화합물을 얻는다.
6. (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭사이드의 촉매량을 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실시예 4와 유사하게, 0.1 당량의 지르코늄 n-프로폭사이드, 0.25 당량의 (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 0.07 당량의 Hunig 염기를 사용한 것 외에는 동일 조건 하에 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 반응으로, 48 ~ 72 시간의 산화 반응 시간 후에, 이론치의 80%의 수율 및 > 98% 광학적 순도의 표제 화합물을 얻는다.
7. (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭사이드의 촉매량을 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 50.0 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 5.2 g의 (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (0.15 당량)을 360 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK)에 현탁시켰다. 현탁액을 40 ~ 45℃에서 가열하고 60 ㎖의 MIBK를 혼합물에 존재하는 물의 제거를 위해 공비 증류한다. 이 온도에서, 3.2 g의 지르코늄(IV) n-프로폭사이드 (프로판올 중의 70%, 0.05 당량)를 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반한다. 30℃에서 냉각 후, 0.9 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 27.1 g 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (쿠멘 중의 80%)를 천천히 계측하여 넣는다. 발열 산화 단계가 종결될 때까지 (20 시간, TLC 또는 HPLC로 확인) 30℃에서 계속 교반한다. 현탁액을 60 ㎖의 2-프로판올을 사용 하여 희석시키고 100 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 중의 1.69 g의 티오황산나트륨을 사용하여 종결하고 2 시간 이상 교반한다. 상분리 후, 혼합물을 50 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 2 번 세척한다. 150 ㎖의 물을 메틸 이소부틸 케톤상에 첨가하고, 10 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w))를 사용하여 pH를 12.5 ~ 13로 조절한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 pH = 12.5 ~ 13에서 100 ㎖의 물 및 2 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w))을 사용하여 2 번 더 추출한다. 수성상을 합하고, 이를 50 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 2 번 재추출하고 40℃에서 감압하에 초기 증류를 실행한다. 40 ~ 45℃에서, (-)-판토프라졸을 pH = 9.0까지 10% 강도의 아세트산을 첨가하여 침전시킨다. pH 조절 하에, 12 시간 동안 계속 교반한다. 베이지색 결정을 여과하고, 50 ㎖의 물을 사용하여 2 번 세척한다. 95%의 화학적 순도 및 > 95%의 광학적 순도에서 이론치의 82%의 수율로 표제 화합물을 얻는다.
순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시키고 아세트산 (10%)을 사용하여 pH = 9.0에서 재침전시킨다. > 97%의 화학적 순도 및 > 98%의 광학적 순도에서 이론치의 75%의 수율로 표제 화합물을 얻는다.
8. (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올의 촉매량을 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3.4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 10.0 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 1.05 g의 (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (0.15 당량)을 72 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시킨다. 현탁액을 40 ~ 45℃로 가열하고, 12 ㎖의 MIBK를 혼합물에 존재하는 물의 제거를 위해 공비 증류시킨다. 이 온도에서, 0.53 g의 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 (0.05 당량)을 첨가하고 1 시간 동안 계속 교반한다. 30℃로 냉각 후, 0.16 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 5.5 g 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (쿠멘 중의 80%)를 천천히 계측하여 넣는다. 발열 산화 단계가 종결될 때까지 (20 시간, TLC 또는 HPLC로 확인) 30℃에서 계속 교반한다. 반응의 HPLC는 > 95%의 광학적 순도에서 82%의 표제 화합물을 보여준다.
9. (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭사이드의 촉매량을 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 50.0 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 13.9 g의 (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (0.40 당량)을 360 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시킨다. 현탁액을 40 ~ 45℃에서 가열하고 60 ㎖의 MIBK는 혼합물에 존재하는 물의 제거를 위해 공비 증류한다. 이 온도에서, 6.4 g의 지르코늄(IV) n-프로폭사이드 (프로판올 하의 70%, 0.10 당량)을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반한다. 30℃에서 냉각 후, 1.8 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 27.1 g의 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (쿠멘 중의 80%)를 천천히 계측하여 넣는다. 발열 산화 단계가 종결될 때까지 (20 시간, TLC 또는 HPLC로 확인 : 화학적 순도 = 90% 판토프라졸 술폭사이드) 30℃에서 계속 교반한다. 현탁액을 120 ㎖의 2-프로판올을 사용하여 희석시키고 100 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 하의 1.69 g 티오황산나트륨을 사용하여 종결하고 2 시간 이상 교반한다. 상분리 후, 혼합물을 50 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 2 번 세척한다. 350 ㎖의 물을 메틸 이소부틸 케톤상에 첨가하고, pH를 10 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w))을 사용하여 12.5 ~ 13으로 조절한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 pH = 12.5 ~ 13에서 100 ㎖의 물 및 2 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w) )을 사용하여 2 번 이상 추출한다. 수성상을 합하고, 50 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 2 번 재추출하고 40℃에서 감압하에 초기 증류를 실행한다. 40 ~ 45℃에서, (-)-판토프라졸을 pH = 9.0까지 10% 강도의 아세트산을 첨가에 의해 침전시킨다. pH 조절 하에, 12 시간 동안 계속 교반한다. 베이지색 결정을 여과하고, 각 경우에 50 ㎖의 물을 사용하여 2 번 세척한다.
95% 화학적 순도 및 > 95% 광학적 순도에서 이론치의 85%의 수율로 표제 화합물을 얻는다. 순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시키고 pH = 9.0에서 아세트산 (10%)을 사용하여 재 침전시킨다. > 98% 화학적 순도 및 > 99% 광학적 순도에서 이론치의 75 ~ 80%의 수율로 표제 화합물을 얻는다.
10. (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-피롤리딘아미드) 및 하프늄(IV) tert-부톡사이드를 사용한 (-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피 닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (-)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 3.67 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸, 4.10 g의 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-피롤리딘아미드) 및 2.60 ㎖의 하프늄(IV) tert-부톡사이드를 18.5 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시킨다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하는 동안, 거의 맑은 용액이 형성된다. 실온으로 냉각 후, 0.74 ㎖의 N-에틸-디이소프로필아민을 첨가한다. 2.2 ㎖의 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 천천히 계측하여 넣는다. 산화 단계가 종결될 때까지 (48 시간, TLC로 확인) 실온에서 계속 교반한다. 맑은 용액을 20 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 희석시키고 25 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 하의 0.3 g 티오황산나트륨을 사용하여 종결하고 추가로 14 시간 동안 교반한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 10 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 2 번 이상 세척한다. 30 ㎖의 물을 메틸 이소부틸 케톤상에 첨가하고, 40% (w/w) 강도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH는 13으로 조절한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 pH = 13에서 10 ㎖의 물을 사용하여 1 번 이상 추출한다. 수성상을 합하고, 40℃에서 감압하에, 초기 증류를 실행한다. 40 ~ 45℃에서, (-)-판토프라졸을 pH = 9.0까지 10% 강도의 아세트산을 첨가하여 침전시킨다. pH 조절 하에, 12 시간 동안 계속 교반한다. 베이지색 결정을 여과하고 10 ㎖의 물을 사용하여 세척한다. > 95%의 광학적 순도에서 2.5 g (이론치의 65%)의 수율로 표제 화합물을 얻었다. 순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시키고 아세트산 (10%)을 사용하여 pH = 9.0에서 재 침전시킨다.
11. (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭사이드의 촉매량을 사용한 (+)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (+)-판토프라졸 또는 (R)-판토프라졸]
실온에서, 50.0 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 19.5 g의 (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (0.56 당량)을 360 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)에 현탁시킨다. 현탁액을 40 ~ 45℃에서 가열시키고, 60 ㎖의 MIBK를 혼합물에 존재하는 물의 제거를 위해 공비 증류시킨다. 이 온도에서, 14.0 g의 지르코늄(IV) n-프로폭사이드 (프로판올 중의 70%, 0.22 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 계속 교반한다. 25℃로 냉각 후, 3.5 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 27.1 g 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (쿠멘 중의 80%)를 천천히 계측하여 넣는다. 발열 산화 단계가 종결될 때까지 (5 ~ 10 시간, TLC 또는 HPLC로 확인) 30℃에서 계속 교반한다. 현탁액을 60 ㎖의 2-프로판올을 사용하여 현탁시키고, 100 ㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액 중의 1.69 g의 티오황산나트륨을 사용하여 종결하고, 2 시간 이상 교반한다. 상분리 후, 혼합물을 50 ㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액을 사용하여 2 번 세척한다. 150 ㎖의 물을 메틸 이소부틸 케톤상에 첨가하고, pH를 10 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w))을 사용하여 12.5 ~ 13으로 조절한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 pH = 13에서 75 ㎖의 물 및 5 ㎖의 수산화나트륨 수용액(40% (w/w))을 사용하여 다시 추출한다. 혼합물을 pH = 12.5 ~ 13에서 75 ㎖의 물을 사용하여 다시 추출한다. 수성상을 합하고, 100 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤으로 재추출하고, 40℃ 및 감압하에, 초기 증류 를 실행한다. 40 ~ 45℃에서, (-)-판토프라졸을 pH = 9.0까지 10% 강도의 아세트산을 첨가에 의해 침전시킨다. pH 조절 하에, 12 시간 동안 계속 교반한다. 베이지색 결정을 여과하고, 각 경우 50 ㎖의 물을 사용하여 2 번 세척한다.
95%의 화학적 순도 및 > 95%의 광학적 순도에서 이론치의 80%의 수율로 표제 화합물을 얻었다. 순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액을 용해시키고, pH = 9.0에서 아세트산 (10%)를 사용하여 재 침전시킨다. > 97%의 화학적 순도 및 > 98%의 광학적 순도에서 이론치의 70%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
12. (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄 (lV) n-프로폭사이드의 촉매량을 사용한 (+)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (+)-판토프라졸 또는 (R)-판토프라졸]
실온에서, 50.0 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 13.9 g의 (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (0.40 당량)을 360 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시킨다. 현탁액을 40 ~ 45℃에서 가열하고, 60 ㎖의 MIBK를 혼합물에 존재하는 물의 제거를 위해 공비 증류시킨다. 이 온도에서, 6.4 g의 지르코늄(IV) n-프로폭사이드 (프로판올 중의 70%, 0.10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 30℃에서 냉각 후, 1.8 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 27.1 g의 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (쿠멘 중의 80%)를 천천히 계측하여 넣는다. 발열 산화 단계가 종결될 때까지 (20 시간, TLC 또는 HPLC로 확인) 30℃에서 계속 교반한다. 현탁액을 120 ㎖의 2-프로판올을 사용 하여 희석시키고, 100 ㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액 중의 1.69 g의 티오황산나트륨을 사용하여 종결하고, 2 시간 이상 교반한다. 추가의 워크업은 실시예 11과 유사하게 수행한다. > 95%의 광학적 순도에서 이론치의 85%의 수율로 표제 화합물을 얻는다. 순도를 증가시키기 위해, (-)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 아세트산 (10%)을 사용하여 pH = 9.0에서 재 침전시킨다. > 97%의 화학적 순도 및 > 98%의 광학적 순도에서 이론치의 75%의 수율의 표제 화합물을 얻는다.
13. (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭사이드를 사용한 (S)-5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 Na 염 [(S)-오메프라졸 Na 염]
실온에서, 1.50 g의 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸, 1.87 g의 (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (1.6 당량) 및 1.37 g의 지르코늄(IV) n-프로폭사이드 (프로판올 중의 70%, 0.64 당량)을 8.5 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시킨다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하는 동안, 거의 맑은 용액이 형성된다. 실온에서 냉각 후, 0.33 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한다. 0.86 ㎖의 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (쿠멘 중의 80%)를 천천히 계측하여 넣는다. 발열 산화 단계가 종결될 때까지 (5-10 시간, TLC 또는 HPLC로 확인) 실온에서 계속 교반한다. 현탁액을 5 ㎖의 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 현탁시키고, 57 mg의 티오황산나트륨 및 7 ㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액 중의 0.7 g 염화나트륨을 사용하여 종결하고, 2 시간 이상 교반한다. 상분리 후, 혼합물을 3 ㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액을 사용하여 2 번 세척한다. 5 ㎖의 물에 메틸 이소부틸 케톤상을 첨가하고, pH를 0.5 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w))을 사용하여 12.5 ~ 13으로 조절한다. 상분리 후, 메틸 이소부틸 케톤상을 pH = 12.5 ~ 13에서 각 경우 2 ㎖의 물 및 0.15 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w))을 사용하여 2 번 이상 추출한다. 수성상을 합하고, 40℃ 감압 하에 증류한다. 10 ㎖의 아세토니트릴을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 초기 부피의 절반으로 농축하여 생성물인 오일을 얻는다. 추가로 12 시간 동안 계속 교반하여, 그 결과로 생성물인 결정을 얻는다. 베이지색 결정을 여과한다. 85%의 화학적 순도 및 > 95%의 광학적 순도에서 이론치의 50%의 수율로 표제 화합물을 얻는다. 광회전 [α]D 20 = +40.0 (c = 1, 물)
Claims (22)
- (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)-메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-메톡시-2-{(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)술피닐}-1H-이미다조-(4,5-b)피리딘, (R)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (R)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (R)-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, (R)-2-{(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸 및 (R)-5-메톡시-2-((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)술피닐)-1H-이미다조(4,5-b)피리딘로 이루어진 군에서 선택되는, 술피닐 구조를 갖는 광학적으로 순수한 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 거울상 이성질체적으로 순수한 형태 또는 거울상 이성질체적으로 농축된 형태로 해당 황화물의 산화에 의해 제조하는 방법으로서, 상기 산화는 키랄 지르코늄 착물 또는 키랄 하프늄 착물의 존재하에 수행되며, 사용된 키랄 조제는 키랄 타르타르산 유도체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 산화는 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡사이드, 지르코늄(IV) tert-부톡사이드, 지르코늄(IV) 에톡사이드, 지르코늄(IV) n-프로폭사이드, 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 착물 또는 하프늄(IV) 아세틸아세토네이트, 하프늄(IV) 부톡사이드, 하프늄(IV) tert-부톡사이드, 하프늄(IV) 에톡사이드, 하프늄(IV) n-프로폭사이드, 하프늄(IV) 이소프로폭사이드 또는 하프늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 착물을 사용하는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 키랄 조제는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (+)-L-타르트레이트, 디-tert-부틸 (+)-L-타르트레이트, 디이소프로필 (+)-L-타르트레이트, 디메틸 (+)-L-타르트레이트, 디에틸 (+)-L-타르트레이트, (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (-)-D-타르트레이트, 디-tert-부틸 (-)-D-타르트레이트, 디이소프로필 (-)-D-타르트레이트, 디메틸 (-)-D-타르트레이트 또는 디에틸 (-)-D-타르트레이트인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 키랄 조제는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 산화는 유기 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 산화는 3차 아민의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 산화는 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 산화는 0 ~ 0.3 부피%의 물을 포함하는 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 산화는 메틸 이소부틸 케톤을 포함하는 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 지르코늄 성분은 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡사이드, 지르코늄(IV) tert-부톡사이드, 지르코늄(IV) 에톡사이드, 지르코늄(lV) n-프로폭사이드, 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 착물이고, 사용된 키랄 조제는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (+)-L-타르트레이트, 디-tert-부틸 (+)-L-타르트레이트, 디이소프로필 (+)-L-타르트레이트, 디메틸 (+)-L-타르트레이트, 디에틸 (+)-L-타르트레이트, (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (-)-D-타르트레이트, 디-tert-부틸 (-)-D-타르트레이트, 디이소프로필 (-)-D-타르트레이트, 디메틸 (-)-D-타르트레이트 또는 디에틸 (-)-D-타르트레이트인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 지르코늄 성분은 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡사이드, 지르코늄 (lV) tert-부톡사이드, 지르코늄(IV) 에톡사이드, 지르코늄(IV) n-프로폭사이드, 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 착물이고, 사용된 키랄 조제는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (+)-L-타르트레이트, 디-tert-부틸 (+)-L-타르트레이트, 디이소프로필 (+)-L-타르트레이트, 디메틸 (+)-L-타르트레이트, 디에틸 (+)-L-타르트레이트, (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (-)-D-타르트레이트, 디-tert-부틸 (-)-D-타르트레이트, 디이소프로필 (-)-D-타르트레이트, 디메틸 (-)-D-타르트레이트 또는 디에틸 (-)-D-타르트레이트이며 산화는 유기 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 키랄 조제는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)이고, 산화는 유기 염기 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 키랄 조제는 (-)-D-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (-)-D-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 (-)-D-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)이고, 제조된 생성물은 (+)-판토프라졸인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 지르코늄 성분은 지르코늄(IV) n-프로폭사이드, 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 착물이고, 사용된 키랄 조제는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)이며, 산화는 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 사용하여 수행되고, 제조된 생성물은 (-)-판토프라졸인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 지르코늄 성분은 지르코늄(IV) n-프로폭사이드, 지르코늄 (lV) 이소프로폭사이드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭사이드/이소프로판올 착물이고, 사용된 키랄 조제는 (+)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (+)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 (+)-L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)이며, 산화는 3차 아민의 존재하에 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 사용하여 수행되고, 제조된 생성물은 (-)-판토프라졸인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
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