TWI313268B

TWI313268B - Process for preparing optically pure active compounds

Info

Publication number: TWI313268B
Application number: TW092134409A
Authority: TW
Inventors: Bernhard Kohl; Bernd Muller; Ralf Steffen Weingart
Original assignee: Nycomed Gmb
Priority date: 2002-12-06
Filing date: 2003-12-05
Publication date: 2009-08-11
Also published as: AR042277A1; PT1578742E; CN100482658C; NZ540815A; HRP20050604A2; PL375818A1; TW200508219A; SI1578742T1; US20050288334A1; US7452998B2; WO2004052882A1; HK1078864A1; EP1578742A1; JP4612542B2; CY1114058T1; NO20053099D0; ZA200503543B; NO20053099L; AU2003289948A1; JP2006516261A

Description

1313268 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種製備純光學活性化合物之新穎方法，此純光學活性化合物可於醫藥工業中使用於製備藥品。【先前技術】、獲知於，例如 EP-A-0005129、EP-A-0166287、Ep_A_〇174726 及EP-A-0268956之吡啶-2-基甲亞磺醯基_1H_苯并咪唑及結構密切相關之化合物，由於其之H+/K+_ATPase抑制作用，而於與胃酸之增加分泌相關疾病之治療中具顯著重要性。可於市面購得或於臨床發展中之此類化合物之活性化合物的例子為5-甲氧基-2·[(4-甲氧基_3,5_二曱基_2_吡啶基）甲亞磺醯基]_1Η-苯并咪唑（INN:歐美普拉佐（οπ^ρΓ^ζοΐ6))、（8)_5_ 甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲亞磺醯基]-1H-笨并〇米嗤（inn :艾索美普拉佐（esomepraz〇ie))、5_ 二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基比啶基）甲亞磺醯基]_1H_ 本并10米唾（INN :潘托普拉佐（pant〇praz〇ie))、2_[3_甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基比啶基）曱亞磺醯基]_1Η·笨并咪 °坐（ΙΝΝ .蘭索普拉佐（lansoprazole))、2-{[4-(3-甲氧丙氧基）_3_曱°比啶-2-基]甲亞磺醯基}-1Η-苯并咪唑（INN:瑞伯普拉佐（rabeprazole))及5-曱氧基-2-((4-曱氧基-3,5-二甲基，2_ 11比咬甲基）亞磺醯基）_ 1H-咪唑并（4,5-b)吡啶（INN :恬那托普拉佐（tenatoprazole))。前述之亞磺醯基衍生物由於其之作用機構而亦被稱為質子栗抑制劑或簡稱為PPI，其係對掌化合物。通常使用於製

O:\89\89352.DOC 1313268 備之方法係相關硫化物的氧化作用。除非採取特別的措施，否則此氧化作用將產生包含大約相同比例之兩鏡像異構物（立體異構物），即阳之（+)_及㈠式或（r)_及⑻-式的外消旋混合物。由於鏡像異構物相當熱安定，即其當儲存時-尤其係於固體形態時-不會外消旋化，因而過去一直努力將ρρι鏡像異構物混合物分離，或製備大致純形態的ρρι鏡像異構物。國際專利申請案w〇91/12221說明一種使用纖維素酶酵素製備鏡像異構物之方法。經說明可藉由此方法分離成為鏡像異構物之一種活性化合物為歐美普拉佐。國際專利申請案WO92/08716初次說明一種可將吡啶基甲亞磺醯基-1H-苯并咪唑分離成其之光學異構物的化學方法。經說明為以範例方式製備之化合物尤其係化合物（+) _ 及（-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4_二曱氧基-2-吡啶基）甲亞磺醯基]-1H-笨并咪唑[=(+)_及（_)_潘托普拉佐]。國際專利申請案 WO92/08716提及吡啶-2-基甲亞磺醢基-1H-笨并咪唑之光學異構物’即（+)_及（-)-鏡像異構物或（R)_及（s)_鏡像異構物’在用於治療腸胃反常之藥品中被使用作為活性化合物的事實。關於活性化合物的給藥方式和劑量，尤其參照歐洲專利166 287。國際專利申請案W094/27988說明使用對掌助劑將外消旋歐美普拉佐分離成鏡像異構物。國際專利申請案WO96/02535(=USP 5,948,789)說明一種使用對掌鈦錯合物鏡像選擇性合成PPI之方法。其尤其說明

O:\89\89352.DOC 1313268 ( + )-及（-)-[或以不同的方式表示為（R)-及（S)]_潘托普拉佐之合成，使用於合成（+)-潘托普拉佐之對掌助劑係（+)_酒石酸二乙酯及使用於製備（-)-潘托普拉佐之對掌助劑係（_)_酒石酸二乙酯。國際專利申請案WO96/17076及WO96/17077說明利用特定微生物於製備在鏡像異構上純的或在鏡像異構上富含之 PPI的鏡像選擇性生物氧化作用或生物還原作用。國際專利申請案WO97/02261說明利用選擇性沈殿作用而富含PPI鏡像異構物。國際專利申請案W094/24867及WO94/25028對將化合物 (-)-及（+)-潘托普拉佐使用於治療人類之胃反常提出專利申請。據稱各立體異構物相較於各別的其他立體異構物具有醫療利益。

Tetrahedron，Asymmetry，（2000)，11，3819-3825 中說明使用對掌鈦錯合物大規模地製備艾索美普拉佐（(s)_歐美普拉佐）之鏡像選擇性硫氧化作用。 J. Org· Chem.，（1999)，64(4)，1327中說明芳烷烧基硫在具有多牙配位子之結催化劑之存在下的鏡料擇性硫氧化作用。【發明内容】本發明提供一種製備具有亞磺醯基結構之純光學PPD 此方法之特徵在於在對掌錯錯合物或對掌銓錯合糸之存在下進行相關疏化物之氧化作用，所使用之對掌^ 係為純光學酒石酸衍生物。 Θ

O:\89\89352.DOC 1313268 【實施方式】 =化作用最好係在有機溶劑，諸如，比方說 :其=之，:、，佳之甲基異丁基酮中進視需要將無水溶劑:::::::無水’或在各情況中可大值混合。對於利用低㈣水，例如至多。.5當量之最如溶劑包=L:使用之溶劑可以市售品質使用。上不含水，装呈古、* m亥特定溶劑。無水溶劑基本之水含量。…、有低於5%’以低於1%較佳，尤其係低於0.3% =:氧化劑皆係慣用於合成m之無水氧化 ==過氧化物，諸如，比方說，第三丁基過氧化氫，。―較佳:二般使一氧化… (1二=:合::乙_錯(ιν)、丁氧化錯化紗甘乙氣化錯（IV)，及尤其係正丙氧 =其為溶於正丙醇之溶液較佳)或異丙氧化錯正m 乙酿丙嗣給（iV)、丁氧化給⑽、丙^A，)、異丙氧化給（IV)(其為異丙氧化鈴㈣/異丙醇錯合物之形態較佳)、乙氧氧化給州。使用錯錯合物為較佳。）及尤-係弟二丁使用0.01.2當量，以〇.〇5_〇.9當量較佳之錯錯合物或

O:\89\89352.DOC 1313268 給錯合物。適當的純光學酒石酸衍生物係，例如’（+)_L-酒石酸酸胺’諸如（+)-L-酒石酸雙-(N，N-二烯丙醢胺）、酒石酸雙-(N，N-二苯曱醯胺）、（+)-L-酒石酸雙_(N，N_二異丙醯胺）、（+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲醯胺）、（+)_L_酒石酸雙-(Ν· 吡咯啶醯胺）、（+)-L-酒石酸雙-(Ν-六氫吡啶醯胺）、（+)-卜酒石酸雙-(N-嗎啉醯胺）、（+)-L-酒石酸雙-(N-環庚醯胺）或 (+)-L-酒石酸雙-(N-4-甲基-N-六氫0比畊醯胺）’或（+)_L_酒石酸二烷酯，諸如（+)-L-酒石酸二丁酯、（+)-L-酒石酸二·第三丁酯、（+)-L-酒石酸二異丙酯、（+)-L-酒石酸二甲酯及（+)-L-酒石酸二乙酯，或（-)-D-酒石酸醯胺’諸如（_)_D_酒石酸雙 -(Ν,Ν-二烯丙醯胺）、（-)-D-酒石酸雙_(N，N-二苯甲醯胺）、 (-)-D-酒石酸雙-(N，N-二異丙醯胺）、（-)-D-酒石酸雙-(N，N-二甲醯胺）、（-)-D-酒石酸雙_(N-吡咯啶醯胺）、（-)-D-酒石酸雙-(N-六氫吡啶醯胺）、（-)-D-酒石酸雙-(N-嗎啉醯胺）、 (-)-D-酒石酸雙-(N-環庚醯胺）或（_)_d_酒石酸雙-(N-4-曱基 -N-六氫吼11井醯胺），或（_)_d_酒石酸二烷酯，諸如（·）_£)_酒石酸二丁酯、（-)-D-酒石酸二_第三丁酯、卜）_D_酒石酸二異丙酯、（-)-D-酒石酸二甲酯及酒石酸二乙酯。一般使用0.02-4當里，以0.1-2當量較佳之純光學酒石酸衍生物。特佳的（+)-L-酒石酸衍生物^系⑴·[_酒石酸雙_(N,N_二甲醯胺）、⑴-L-酒石醆雙♦吡咯啶醯胺）、⑴心酒石酸雙 -(N -嗎1#酸胺），及特佳的广、^、寸住的酒石酸衍生物係（-)-D-酒石酸雙-(Ν,Ν-二甲醯胺）w、八& ()-D-酒石酸雙_(Ν·β比洛咬醯胺）、

O:\89\89352.DOC -10- 1313268 (-)-D-酒石酸雙_(N-嗎淋醯胺）。特別適用於製備（-)-潘托普拉佐者為（+)_l_酒石酸雙 KN，N-二甲醯胺）、（+)_L-酒石酸雙_(N_吡咯啶醯胺）及（+)_卜酒石酸雙-(N-嗎啉醯胺），及特別適用於製備（+)_潘托普拉佐者為㈠_D-酒石酸雙_(N，N-二甲醯胺）、㈠— Ο·酒石酸雙 -(N-吡咯啶醯胺）及㈠-D-酒石酸雙_(^_嗎啉醯胺）。氧化作用係在-20及50°C之間之溫度，尤其係在室溫下進行較佳，及視需要在鹼之存在下，適當的鹼尤其係有機鹼，以第三胺，諸如三乙胺或N-乙基二異丙胺較佳。如製程係以適當方式進行，則可以〉95%之光學純度製得具有亞磺醯基結構之純光學PPI。經由進一步的步驟，諸如’比方說，在適當溶劑，諸如，比方說，異丙醇中之經控制pH的再沈殺及/或再結晶，可進一步顯著地提高光學純度。再沉澱係經由適當鹽，諸如，比方說，經由鈉鹽（關於其他可能的鹽’參見，例如，EP-A-166287)之中間製備而進行。本發明經由以下之實施例作更詳細說明，但本發明並不文其所限制。簡寫h代表小時。實施例 1.利用（+)-L-酒石睃二乙酯及異丙氧化锆（iV)//異丙醇之 (_)·5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲亞續酿基]-1H-苯并咪唑[=(-)_潘托普拉佐或（S)_潘牦普拉佐】 A)在至溫下，使20.2克之5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基 _2_ °比啶基）甲硫基l· 1H-苯并咪唑與17.9克之（+)-酒石酸二

O:\89\89352.DOC -11- 1313268 乙酯、13.4克之異丙氧化錯（IV)/異丙醇及〇1毫升之水一起懸浮於100毫升之甲基異丁基酮中。將混合物在40°c下加熱1小時’以致生成幾近澄清的溶液。於冷卻至室溫後，加入4.1毫升之N-乙基二異丙胺。然後緩慢加入丨丨毫升之氫過氧異丙苯。持續在室溫下攪拌，直至氧化程序終止（利用TLC 監測）為止。利用0.9克硫代硫酸鈉溶於54毫升水及30.3克之 40%(w/w)NaOH使澄清溶液驟冷，並再多攪拌14小時。於加入25克氯化鈉後’將相分離。以5〇毫升之甲基異丁基酮萃取水相。將結合的有機相一起使用25毫升之飽和氯化鈉溶液洗蘇。將1.50毫升水加至甲基異丁基酮溶液，及使用1〇〇/〇 (w/w)NaOH將pH調整至13。將相分離，及在pH 13下利用50 毫升水將曱基異丁基酮相再多萃取一次。將水相結合，及在40°C及減壓下進行初期蒸餾。在40_50°c下，經由加入1〇0/〇強度醋酸至pH 9 ’而使（-)-潘托普拉佐沉澱。在pH控制下，再多持續攪拌12小時。將灰褐色的晶體過濾掉，並以5〇毫升水洗滌。如此產生光學純度>90%之標題化合物。為提高純度，將（-)-潘托普拉佐溶解於水/NaOH，及經由加入醋酸至pH 9，而再次沈殿。乾燥產生溶點145（分解）及光學純度>95%之灰褐色粉末。如使此粉末自2-pr〇H 再結晶，則製得熔點147-149 °C (分解）與光學旋轉 a d u=-140(c=0.5, MeOH)之透明晶體。 B)或者，可替代曱基異丁基酮而於1〇〇毫升之曱苯中進行說明於實施例1A之反應。如反應係於曱苯中進行，則於驟冷之後必需將锆鹽過濾掉，及將反應產物（（S)-潘托普拉佐 OA89\89352.DOC -12- 1313268 之鈉鹽）直接萃取至水相中。其接著可自水相在控制pH下沉澱為（s)-潘托普拉佐。如此產生光學純度>95%之灰褐色晶體。 2·利用（+)-L-酒石酸雙_(N，N_:甲醯胺）及異丙氧化锆（IV) /異丙醇之（-)-5-二氟甲氧基_2_[(3,4_二甲氧基_2_„比啶基)

甲亞磺醢基I-1H-苯并咪唑丨=(-)_潘托普拉佐或（s)_潘托普拉佐J 在室溫下，使20.2克之5-二氟甲氧基_2_[(3,4_二甲氧基_2_ °比啶基）曱硫基]-1H-苯并咪唑與18 〇克之（+)_L_酒石酸雙 -(N，N-一曱醯胺）及13.4克之異丙氧化锆（Iv)_異丙醇一起懸浮於1〇〇宅升之甲基異丁基酮中。將混合物在4(rc下加熱i 小時，以致生成幾近澄清的溶液，於冷卻至室溫後，加入 4.1毫升之N-乙基二異丙胺。然後緩慢加入丨丨毫升之氫過氧異丙苯。持續在室溫下攪拌，直至氧化作用終止（5_1()小時，利用TLC監測）為止。將澄清溶液以1 〇〇毫升之甲基異丁基酮稀釋’並利用1.8克硫代硫酸納溶於14〇毫升水驟冷，及再多攪拌14小時。於相分離後’將55毫升之飽和碳酸氫鈉溶液及55毫升之甲基異丁基酮加至水相，及使相分離。將另一 55¾升之飽和碳酸氫納溶液及55毫升之甲基異丁基酮加至水相’及使相分離。然後將結合的甲基異丁基酮相以55 宅升之飽和碳酸氫鈉溶液洗務兩次。將1 5 0毫升水加至曱基異丁基酮相，及使用40重量％強度之氫氧化鈉水溶液將pH 調整至pH=13。於相分離後，在ph=13下利用另一 50毫升水卒取曱基異丁基酮相。將水相結合，及在4 〇 °c在減壓下進 O:\89\89352. DOC •13- B13268 行初期蒸餾。在40-45 °C下，經由加入10%強度醋酸至 pH=9.0 ’而使（-)-潘托普拉佐沉澱。再多持續攪拌12小時，其間監測pH。將灰褐色的晶體過濾掉，並以50毫升水洗滌。以約1 5克之產量（理論值之73%)及>95%之光學純度製得標題化合物。為提高純度，將（-)_潘托普拉佐溶解於在pH= 13下之水/ 氫氧化鈉水溶液中’及利用醋酸（10%)在pH=9.0下再沈澱。 3·利用（+)-L-酒石酸雙_(N，N_吡咯啶醢胺）及異丙氧化锆 (IV)/異丙醇之（-)-5-二氟甲氧基-2_[(3,4-二甲氧基-2-吡咬基）甲亞=續醯基】-1Η-苯并咪唑卜㈠-潘托普拉佐或（S)-潘托普拉佐] 在室溫下，使20.2克之5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二曱氧基-2-°比咬基）曱硫基]-1H-苯并咪唑與22.6克之（2R,3R)-(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯啶醯胺）及134克之異丙氧化锆（1¥)_異丙醇一起懸洋於1〇〇毫升之甲基異丁基酮中。將混合物在4(rc下加熱1小日^ ’以致生成幾近澄清的溶液。於冷卻至室溫後， .1毫升-之N-乙基一異丙胺。然後緩慢加入11毫升之氫過氧異丙苯。持續在室溫下㈣，直至氧化作用終止（5-10 小％，利用TLC監測）為止。將澄清溶液以1〇〇毫升之甲基異丁:嗣稀釋，並利用丨·8克硫代硫酸納溶於1毫升飽和碳酉文氫鈉洛液驟冷，及再多攪拌14小時。於相分離後，利用 55¾升之飽和碳酸氫鈉溶液將混合物洗滌兩次。將毫升水加至曱基異丁基酮相，及使用4〇重量％強度之氫氧化鈉水溶液將PH調整至pH=13。於相分離後，在ρΗ=ΐ3τ利用另

O:\89\89352.DOC -14- 1313268 一 50毫升水萃取甲基異丁基酮相◊將水相結合，及在4〇°C 在減壓下進行初期蒸餾。在40-45°C下，經由加入1 〇%強度醋酸至ρΗ=9·0 ’而使（-)-潘托普拉佐沉澱。再多持續攪拌π 小時’其間監測pH。將灰褐色的晶體過濾掉，並以5〇毫升水洗滌。以約17克之產量（理論值之8〇%)及>98%之光學純度製得標題化合物。為提高純度，將（-)-潘托普拉佐溶解於在pH= 13下之水/ 氫氧化鈉水溶液中，及利用醋酸〇〇%)在pH=9.〇下再沈澱。 4.利用（+)-L-酒石酸雙-(Ν,Ν-吡咯啶醢胺）及正丙氧化锆 (IV)之（-)-5-二氟甲氧基·2-【(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲

亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑[=(_)_潘托普拉佐或（s)_潘托普拉佐J 在室溫下，使20_2克之5-二氟甲氧基_2_[(3,4_二曱氧基_2· 吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑與22 6克之（+)_L_酒石酸雙 -(N-吡咯啶醯胺）及16.5克之正丙氧化錘（IV)(7〇%於丙醇中）一起懸浮於100毫升之甲基異丁基酮中。將混合物在4〇。〇下加熱1小時，以致生成幾近澄清的溶液。於冷卻至室溫後，加入4.1毫升之Ν-乙基二異丙胺。然後緩慢加入1〇毫升之氫過氧異丙笨。持續在室溫下㈣，直至氧化作用終止叫4 小日守，利用TLCIi測）為止。將澄清溶液以1〇〇毫升之甲基異丁基酮稀釋’並利社8克硫代硫酸鈉溶於14()毫升飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，及再錢拌14小時。於相分離後，利用 55毫升之飽和碳酸氫鈉溶液將混合物洗滌兩次。將毫升水加至曱基異丁基_相，及使用4()重量％強度之氫氧化納

O:\89\89352.DOC -15- 1313268 水溶液將pH調整至PH=13。於相分離後，在pH=13下利用另 —50毫升水萃取甲基異丁基酮相。將水相結合，及在4〇〇c 在減壓下進行初期蒸餾。在4〇-45°C下，經由加入1〇〇/。強度酷酸至pH=9.0 ’而使（-)-潘托普拉佐沉殿。再多持續授拌12 小時’其間監測pH。將灰褐色的晶體過濾掉，並以5〇毫升水洗滌。以約16克之產量（理論值之75%)及>98%之光學純度製得標題化合物。為提高純度’將（-)-潘托普拉佐溶解於在pH=i3下之水/ 氫氧化鈉水溶液中，及利用醋酸（10〇/〇)在pH=9.0下再沈澱。 5. 利用（+)-L-酒石酸雙-(n，]V-吡咯啶醢胺）及正丙氧化錘 (IV)之（-)_5-二氟甲氧基_2-[(3,4-二甲氧基_2-吼啶基）甲亞磺醯基】-1H-苯并咪唑[=(_)_潘托普拉佐或（s)_潘托普拉佐1 類似於貫施例4，在相同的條件下進行5 _二氟甲氧基 -2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲硫基]_1H_苯并咪唑之反應，除了未加入N-乙基二異丙胺，而產生理論值65%之產量及>98%之光學純度的標題化合物。 6. 利用催化量之（+)_L_酒石酸雙_(N吡咯啶醯胺）及正丙氧化錘（IV)之㈠-5-二氟甲氧基_2_[(3,4二甲氧基_2_〇比啶基) 甲亞續醯基〗·1Η-苯并味唾卜㈠_潘托普拉佐或⑻潘乾普拉佐] 類似於實施例4,在相同的條件下進行5_二氟甲氧基 -2-[(3,4·二甲氧基_2十定基）甲硫基]_ιη苯并_唾之反應除了利用0.1虽里之正丙氧化鍅、〇當量之⑴·L_酒石

O:\89\89352.DOC •16- 1313268 酸雙-(N-。比咯啶醯胺）及ο.”當量之漢尼格（Htinig)鹼，於 48-72小時之氧化時間後，產生理論值8〇%之產量及>98%之光學純度的標題化合物。 7.利用催化量之（+)_l_酒石酸雙_(N-咐i洛咬酿胺）及正丙氧化錯（IV)之（-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2_吡啶基）曱亞績醯基卜1H-苯并咪唑[=(-)_潘托普拉佐或（s)_潘托普拉佐1 在室溫下，使50.0克之5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-。比咬基）甲硫基]-1H-苯并咪唾及5.2克之（+)-L-酒石酸雙 &唆醯胺）(〇. 15當量）懸浮於360毫升之甲基異丁基酮 (ΜΙΒΚ)中。將懸浮液在4〇_45。(：下加熱，及將60毫升之ΜΙΒΚ 餾除，以將存在於混合物中之水共沸移除。在此溫度下加入3.2克之正丙氧化锆（1乂）（7〇%於丙醇中，0 05當量），並持續擾拌1小時。於冷卻至30。〇後，加入0.9毫升之Ν_乙基二異丙胺。然後緩慢加入27.1克之氫過氧異丙苯（8〇%於異丙苯t )。持續在30°C下攪拌，直至放熱氧化程序終止（2〇小日’利用TLC或HPLC監測）為止。將懸浮液以60毫升之2_ 丙醇稀釋’並利用1.69克硫代硫酸鈉溶於1〇〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，及攪拌至少2小時。於相分離後，利用5 〇毫升之飽和碳酸氳鈉溶液將混合物洗蘇兩次。將丨5 〇毫升水加至甲基異丁基酮相，及使用1〇毫升之氫氧化鈉水溶液 (40%(w/w))將PH調整至12.5-13。於相分離後，利用1〇〇毫升水及2宅升之虱氧化鈉水溶液（40%(w/w))在ρΗ=12·5-13下將曱基異丁基酮相再多萃取兩次。將結合的水相以5 〇毫升

O:\89\89352DOC -17- 1313268 之甲基異丁基酮再萃取兩次，並在40°C在減壓下進行初期蒸餾。在40-45°C下’經由加入10%強度醋酸至pH=9.0，而使（-)-潘托普拉佐沉澱。在pH控制下，再多持續攪拌12小時。將灰褐色的晶體過濾掉，並以50毫升水洗滌兩次。如此產生理論值之82%之產量、化學純度95%及光學純度 >95%之標題化合物。為提高純度，將（-)-潘托普拉佐溶解於在pH=13下之水/ 氫氧化鈉水溶液中，及使用醋酸（1〇〇/0)在PH=9.0下再次沈澱。如此產生理論值之75%之產量、化學純度>97%及光學純度>98%之標題化合物。 8.利用催化量之（+)-L-酒石酸雙_(〜吡咯啶醯胺）及異丙氧化锆（IV)/異丙醇之（-)-5-二氟甲氧基-2-丨(3,4·二甲氧基 -2-»比啶基）甲亞磺醯基】-1H-苯并咪唑[=(_)_潘托普拉佐或（S)-潘托普拉佐] 在室溫下’使10.0克之5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二曱氧基-2-0比唆基）曱硫基]-1H-笨并味。坐及1 .〇5克之（+)_L-酒石酸雙 -(Ν-α比咯啶醯胺）（0.15當量）懸浮於72毫升之甲基異丁基酮中。將懸浮液在40-45 °C下加熱，及將12毫升之ΜΙΒΚ餾除，以將存在於混合物中之水共沸移除。在此溫度下加入〇. 53 克之異丙氧化锆（IV)異丙醇（〇.〇5當量），並持續攪拌1小時。於冷卻至30°C後’加入0.16毫升之N-乙基二異丙胺。然後緩慢加入5.5克之氫過氧異丙苯（80%於異丙苯中）。持續在30 C下授拌，直至放熱氧化程序終止（2〇小時，利用tlc 或HPLC監測）為止。反應之HPLC顯示光學純度>95%之82% O:\89\89352.DOC -18- 1313268 的標題化合物。 9.利用催化量之（+)_L·酒石酸雙_(N_吡咯啶醯胺）及正丙氧化鉛（IV)之二氟甲氧基_2_[(3,4_二甲氧基-2_吡啶基）甲亞磺醯基】-1H-苯并咪唑【=(_)潘托普拉佐或（s)_潘托普拉佐] 在至溫下，使50.0克之5-二氟甲氧基_2_[(3,4_二甲氧基_2_ 吡啶基）甲硫基MH-苯并咪唑及13 9克之（+)_L_酒石酸雙 -(N-吡咯α疋醯胺）（〇.4〇當量）懸浮於36〇毫升之甲基異丁基酮中。將懸浮液在40-45 C下加熱，及將6〇毫升之MIBK餾除，以將存在於混合物中之水共沸移除。在此溫度下加入6 4克之正丙氧化錘（IV)(70%於丙醇中，〇1〇當量），並持續攪拌1 小N·。於冷钾至30 C後，加入ι_8毫升之…乙基二異丙胺。然後緩慢加入27.1克之氫過氧異丙苯（8〇%於異丙苯中）。持續在30 C下攪拌’直至放熱氧化程序終止（2〇小時，利用TLC 或HPLC監測·化學純度：9〇%之潘&普拉佐硫氧化物）為止。將懸浮液以12〇毫升之2_丙醇稀釋，並利社仍克硫代硫酸鈉溶於100毫升飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，及攪拌至少2 J %於相刀離後，利用50毫升之飽和碳酸氫鈉溶液將混合物洗滌兩次。將350毫升水加至甲基異丁基酮相，及使用 ίο毫升之氫氧化鈉水溶液（40%(w/w)^fpH調整至ΐ2·5_ΐ3。於相分離後，利用100毫升水及2毫升之氫氧化納水溶液 (概⑻/㈣在pH=12.5_13下將甲基異丁基酮相再多萃取兩次。將結合的水相以5〇毫狀甲基異丁基嗣再萃取兩次，並在40°C在減壓下進行初期蒸餾。在4〇_45乞下，經由加入 O:\89\89352.DOC -19- 1313268 10%強度醋酸至pH=9.0，而使（-)-潘托普拉佐沉澱。在PH控制下，再多持續攪拌12小時。將灰褐色的晶體過濾掉，並在各情況中以5 0毫升水洗蘇兩次。如此產生理論值之85%之產量、化學純度95%及光學純度 >95%之標題化合物。為提高純度，將（_)_潘托普拉佐溶解於在pH= 13下之水/氫氧化鈉水溶液中，及使用醋·酸（1 〇%) 在ρΗ=9·0下再次沈澱。如此產生理論值之75_8〇%之產量、化學純度>98%及光學純度>99%之標題化合物。

10.利用（+)-L-酒石酸雙-(Ν，Ν-吡咯啶醯胺）及第三丁氧化铪 (IV)之二氟甲氧基_2-[(3,4-二甲氧基-2-祉啶基）甲亞項酿基】-1Η-笨并咪唑丨=(_)_潘托普拉佐或（s)_潘托普拉佐I 在室溫下，使3.67克之5-二氟甲氧基_2-[(3,4-二曱氧基-2-吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑、4.1〇克之（+)_^酒石酸雙 -(N，N-吡咯啶醯胺）及2.6〇毫升之第三丁氧化铪（lv)懸浮於 18.5毫升之曱基異丁基酮中。將混合物在4〇(=c下加熱工小牯，其間形成幾近澄清的溶液。於冷卻至室溫後，加入Ο.” 笔升之N-乙基二異丙胺。然後緩慢加入2 2 丙苯。持續在室溫下㈣，直至氧化程序終增小時氧利用TLC監測）為止。將澄清溶液以2G毫升之曱基異丁基鋼稀釋，並利狀3克硫代硫_溶於25毫升飽和碳酸氫納溶液驟冷，及再多㈣u小時。於相分離後，㈣iQ毫升之飽和碳酸氫納溶液將甲基異丁基酮相再多洗務兩次。將3〇毫升水加至甲基異丁基酮相’及使用4〇%強度(w/w)之氫氧化

O:\89\89352.DOC -20- 1313268 鈉水溶液將pH調整至13。於相分離後，在pH=13下利用i〇毫升水將曱基異丁基酮相再多萃取一次。將水相結合，及在40°C在減壓下進行初期蒸餾。在40-45°C下，經由加入10% 強度醋酸至pH 9.0，而使（-)-潘托普拉佐沉澱。在pH控制下’再多持續攪拌12小時。將灰褐色的晶體過濾掉，並以 10毫升水洗滌。如此產生2.5克之產量（理論值之65%)、光學純度>95%之標題化合物。為提高純度，將（_)_潘托普拉佐溶解於在pH=l 3下之水/氮氧化鈉水溶液中，及使用醋酸 (10%)在pH=9.0下再次沈;殿。 11.利用催化量之〇)-D-酒石酸雙-(N-»比洛咬醯胺）及正丙氧化錘（IV)之（+)·5-二氟甲氧基_2_[(3,4_二甲氧基_2_0比啶基）甲亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑[=(+)_潘托普拉佐或（R)_ 潘托普拉佐] 在室溫下，使50.0克之5-二氟甲氧基_2_[(3,4_二甲氧基_2_ 吡啶基）曱硫基]-1Η-苯并咪唑及19.5克之（_)_D-酒石酸雙 -(N-吡咯啶醯胺）（0_56當量）懸浮於36〇毫升之曱基異丁基酮 (MIBK)中。將懸浮液在4〇_45°c下加熱，及將6〇毫升之mibk 餾除，以將存在於混合物中之水共沸移除。在此溫度下加入14·〇克之正丙氧化錯（IV)(7〇〇/〇於丙醇中，〇當量），及將混合物持續攪拌1小時。於冷卻至25它後，加入3 5毫升之N-乙基二異丙胺。然後緩慢加入”」克之氫過氧異丙苯 (8〇%於異丙苯中持續在抓下擾拌，直至放熱氧化程序、’、止（5 10小牯，利用TLC4 HPLC監測）為止。將懸浮液以 60毫升之2·丙醇稀釋’並利社69克硫代硫酸納溶於⑽毫

O:\89\89352.DOC -21 - 1313268 升飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，及攪拌至少2小時。於相分離後’利用50毫升之飽和碳酸氫鈉溶液將混合物洗滌兩次。將150毫升水加至曱基異丁基酮相，及使用1〇毫升之氫氧化鈉水溶液（40%(w/w))將pH調整至12·5_13。於相分離後，利用75宅升水及利用5毫升之氫氧化納水溶液（40%(w/w))在 pH=l 3下將甲基異丁基酮相再次萃取。然後利用75毫升水在 pH_ 12·5-13下再次举取混合物。將結合的水相以1 〇〇毫升之甲基異丁基酮再萃取，並在40。(：在減壓下進行初期蒸餾。在40-45°C下，經由加入1〇%強度醋酸至ph=9.0，而使（-)-潘托普拉佐沉澱。在pH控制下，再多持續攪拌12小時。將灰褐色的βθ體過滤掉’並在各情況中以5 〇毫升水洗務兩次。如此產生理論值之80%之產量、化學純度95%及光學純度 >95%之標題化合物。為提高純度，將（_)_潘托普拉佐溶解於在pH= 13下之水/氫氧化鈉水溶液中，及使用醋酸（丨0〇/〇) 在pH=9.0下再次沈澱。如此產生理論值之7〇%之產量、化學純度>97%及光學純度>98%之標題化合物。 12·利用催化量之（-)_D-酒石酸雙-(N-吡咯啶醯胺）及正丙氧化锆（IV)之（+)-5-二氟甲氧基_2-[(3,4-二甲氧基-2-啦啶基）甲亞磺醯基]-1H-苯并咪唑[=(+)-潘托普拉佐或（r)_ 潘托普拉佐] 在室溫下，使50.0克之5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-°比α定基）曱硫基]-1H-苯并咪唑及13.9克之（-)-D-酒石酸雙 -(N-吡咯啶醯胺）（〇.4〇當量）懸浮於360毫升之甲基異丁基酮中。將懸浮液在40-45 °C下加熱，及將60毫升之MIBK餚除， O:\89\89352.DOC •22- 1313268 以將存在於混合物中之水共沸移除。在此溫度下加入6·4克之正丙氧化锆（IV)(7〇%於丙醇中，〇 .丨〇當量），及將混合物攪拌1小時。於冷卻至3(rc後，加入18毫升之沁乙基二異丙胺。然後緩慢加入27· 1克之氫過氧異丙苯（8〇%於異丙苯中）。持續在3(TC下攪拌，直至放熱氧化程序終止（2〇小時，利用TLC或HPLC監測）為止。將懸浮液以【2〇毫升之2_丙醇稀釋，並利用1.69克硫代硫酸鈉溶於1〇〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，及攪拌至少2小時。進一步的處理係與實施例j丄類似地進行。如此產生理論值之85%之產量、光學純度〉95% 之標題化合物。為提高純度，將（_)_潘托普拉佐溶解於在 pH-13下之水/氫氧化鈉水溶液中，及使用醋酸（丨〇%)在 pH-9.0下再次沈澱。如此產生理論值之75%之產量、化學純度>97%及光學純度>98%之標題化合物。 13.利用（+)-L-酒石酸雙_(N-吡咯啶醢胺）及正丙氧化鍅（IV) 之（S)-5-甲氧基-2_[(4_甲氧基_3,5_二甲基_2_吡啶基）甲亞磺醯基】-111_苯并咪唑Na鹽[(S)-歐美普拉佐Na鹽】在至溫下，使1.50克之5-甲氧基-2-[(4-曱氧基-3,5-二曱基 -2-哺啶基）甲硫基]_1H-苯并咪唑、187克之（+)_L_酒石酸雙 -(N-吡咯啶醯胺）（1.6當量）及丨·37克之正丙氧化錯（ιν)(7〇% 於丙醇中，0.64當量）懸浮於8.5毫升之甲基異丁基酮中。將混合物在4(TC下加熱1小時，其間形成幾近澄清的溶液。於冷卻至室溫後，加入〇·33毫升之N_乙基二異丙胺。然後緩慢加入0.86毫升之氫過氧異丙苯（80%於異丙苯中）。持續在室溫下攪拌，直至放熱氧化程序終止（5_1〇小時，利用tlc O:\89\89352.DOC -23- 1313268 或HPLC監測）為止。將懸浮液以5毫升之甲基異丁基闕稀釋’並利用5 7毫克硫代硫酸鈉及〇 · 7克氯化鈉溶於7毫升飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，及攪拌至少2小時。於相分離後，利用3宅升之飽和碳酸氯納溶液將混合物洗蘇兩次。將$毫升水加至甲基異丁基酮相，及使用0.5毫升之氫氧化鈉水溶液 (40°/〇〇~))將？11調整至12.5-13。於相分離後，在？1^=12.5-13 下在各情況中利用2毫升水及0.1 5毫升之氫氧化鈉水溶液 (40%(w/w))將甲基異丁基酮相再多萃取兩次。將結合的水相在40°C在減壓下蒸餾。將10毫升乙腈加至殘留物，及將混合物濃縮至其原來體積之一半，而產生產物之油。再多持續攪拌12小時，而導致產物結晶。將灰褐色的晶體過濾掉。如此產生理論值之50%之產量、化學純度85%及光學純度>95%之標題化合物。光學旋轉[a ]d2〇=+4〇 0(c=i，水）。 O:\89\89352.DOC -24-

Claims

年么月曰修正本 13 1 3^^和44〇9!虎專利申請案中文申請專利範圍替換本08年6月）拾、申請專利範圍：一種製備在鏡像異構上純的或富含鏡像異構形態之具有亞續酸基結構之純光學PPI之方法，其中該亞磺醯基係選自（S)-5-甲氧基_2_[(4_甲氧基_3,5_二曱基_2_吡啶基）曱亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、（s)_5_二氟甲氧基_2_[(3,4_二曱氧基-2-°比啶基）甲亞磺醯基]_1H-苯并咪唑、（s)_2_[3_甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2_π比啶基）甲亞磺醯基]_1H_苯并咪唑、（S)-2-{[4-(3-曱氧丙氧基）_3_甲吼啶_2_基]甲亞磺醯 *}-1Η-苯并咪唑、（s)_5_甲氧基_2—{(4_甲氧基_3,5_二甲基匕疋甲基）亞石兴酸基卜1H-咪。坐并（4,5-b)D比°定、（r)_5_甲氧基-2-[(4-曱氧基_3,5_二曱基_2_吡啶基）甲亞磺醯基苯并㈣、（R)-5·二氟甲氧基-2-[(3,4_二曱氧基-2· 。比啶基）甲亞磺醯基]_1H_苯并咪唑、⑻·2屮-甲基 -4-(2,2,2-二氟乙氧基）_2_吼啶基）甲亞磺醯基]_苯并咪唑、(R)-2-{[4-(3· f氧丙氧基)_3_甲吡啶_2_基]甲亞磺醯幻秦苯并咪唾或⑻_5_甲氧基-2-((4-甲氧基_3,5_二甲 ^ -2-^定甲基）亞石黃酿基）_m今坐并㈠，5_吵比咬，其係經由使相關之硫化物氧化，其特徵在於該氧化係在對零鍅錯合物或對掌铪錯合物 2. 3. 存在下進仃，以及其特徵在於所使用之對羊助劑係為對掌酒石酸衍生物。如申睛專利範圍第1項 Λ ^ μ ^ . 、法，/、知·徵在於該具有亞磺醯基·、、。構之純光學ΡΡΙ係以>90%之光學純度製得。 =請專㈣圍心項之方法，其特徵在氫過氧異丙苯進行。孔亿係使用 89352-980608.doc IS 13268 a 4. 如申請專利範圍第1項之法，/、特徵在於使用乙醯丙_ 錄（iv)、丁氧化鍅（ 5. 第二丁乳化鍅（IV)、乙氧化錯 K化鍅(IV)、異丙氧化锆(IV)或異丙氧化錯(IV) 丙醇錯合物或乙醯丙酮給（IV)、T氧化給（IV)、第三丁乳化給(IV)、乙氧化給(Iv)、正丙氧化給㈤、異丙氧化給（IV)或異丙氧化給(IV)/異丙醇錯合物。 Μ請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該所使用之對旱助劑係為⑴心酒石酸雙_(Ν，Ν_二稀丙醯胺）、⑴心酒石酸雙-(Ν，Ν-二苯曱酿胺）、（+)心酒石酸雙-(Ν，Ν-二異丙醯胺）、⑴-L-酒石酸雙_(Ν，Ν_二甲醯胺）、（+)_l酒石酸雙 -(N-1各咬醯胺）、（+)_k酒石酸雙_(n_六氫吼㈣胺）、 ()L /酉石酉夂雙（N-嗎琳酿胺）、（+)心酒石酸雙_(N_環庚醯胺）、（+)-L-酒石酸雙_(N-4_甲基_N_六氯^井酿胺）、 (+)-L-酒石酸二丁 |旨、（+)_L_酒石酸二-第三丁醋、㈩丄_ 酒石酸二異丙酯、（+)丨_酒石酸二甲酯、（+)丄_酒石酸二乙酯、㈠-D-酒石酸雙_(N，N_二烯丙醯胺）、㈠_D_酒石酸雙-(N，N-二苯甲醯胺）、㈠_D_酒石酸雙_(n，n_二異丙醯胺）、（-)-D-酒石酸雙-(N，N_:甲醯胺）、㈠_D_酒石酸雙_(n_ 吡咯啶醯胺）、㈠酒石酸雙_(N_六氫吡啶醯胺）、㈠-d_ 酒石酸雙-(N_嗎啉醯胺）、（-)-D-酒石酸雙-(N—環庚醯胺）、㈠-D-酒石酸雙-(N-4-曱基_N_六氫吼p井醯胺）、㈠_D_酒石酸二丁酯、（-)-D-酒石酸二-第三丁酯、（_)_D_酒石酸二異丙酯、（-)-D-酒石酸二甲酯或（_)_D-酒石酸二乙酯。如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該所使用之對 89352-980608.doc 1313268 掌助劑係為⑴心酒石酸雙·(Ν，Ν_: f酿胺）、⑴心酒石 S夂雙-(N♦各㈣胺）、（+)_l_酒石醆雙供嗎㈣胺）、 7. _)-D-酒石酸雙_(N，N_: f醯胺）、（·)办酒石酸雙伽比略欠^胺）或㈠-D-酒石酸雙-(N-嗎啉醯胺）。 ::::範圍第1項之方法，其特徵在於該氧化係在有铖驗之存在下進行。 8. 如範圍第1項之方法，其特徵在於該氧化係在第 —胺之存在下進行。 9.二：Π利範圍第1項之方法’其特徵在於該氧化係在有機溶劑中進行。％乃人〇申至觀圍第1項之方法’其特徵在於該氧化係在包 3 體積％水之有機溶劑中進行。 11. 如申請專利範圍第質上包含甲M其特徵在於該氧化係在實土” 丁基酮之有機溶劑中進行。 12. 如申凊專利範圍第i 成分係為乙酿丙酮徵在於該所使用之錯 (IV)、乙氧化錯（IV)、正乳匕#°(IV)、第二丁乳化鍅或異丙氧化帥V)/異6 “化人錯(1 V)、異丙氧化錯（IV)、劑係為⑴-L-酒石酸雙-(Ί，及該所使用之對掌助雙-⑽-二苯甲酿胺）、⑴;'稀丙酿胺）、（+)心酒石酸胺）、⑴心酒石酸雙侧酒石酸雙·(Ν，Ν-二異丙酿供吼略㈣胺）、（+)L’二甲酿胺）、（+)心酒石酸雙 ⑴Μ石酸雙例。林::酸雙醯胺）、（+)心酒石酸雙女(+Η^酉石酸雙_(Ν•環庚 * (Ν-4-甲基-Ν-六氫吡畊醯胺）、 89352-980608.doc 1313268 (+)-L-酒石酸二丁酯_L_ . 奴一 _ 弟二丁酯、（+)-L- 酒石酸二異丙酯、（+)_L-酒石酸_ 吹一T知、（+)_L-酒石酸二乙酯、（-)-D-酒石酸雙-(N，N_二烯埽丙鹺胺）、（-)-D-酒石酸又-(N，N-二苯甲醯胺）、广、门、. 本Τ ㈠-0•酒石酸雙-(N，N-二異丙醯胺）、（-)-D-酒石酸雙-(N，N_二甲 T職fe)、㈠酒石酸雙比0各0定醯胺）、（_)_D-酒石酸雙丄、叉[JN-，、氫π比咬醯胺）、（_)_D_ 酒石酸雙_(N_嗎琳酿胺）、（、 ()-D-，酉石酸雙_(^環庚醯胺）、 (一）-D-酒石酸雙_(!^_4-甲其Mα 又、f暴-Ν-六虱吡畊醯胺）、（_)_D_酒石酸二丁酯、（_)_D-酒石酸二筐二第一丁自曰、（-)-D-酒石酸二異丙酉曰、㈠-D-酒石酸二甲酯或㈠_D_酒石酸二乙酯。 13·如申請專利範圍第㈣之方法，其特徵在於該所使用之錯成分係'乙醢丙酮鍅（IV)、丁氧化錯（IV)、第三丁氧化錯 (IV)、乙氧化鍅(IV)、正丙氧化锆㈣、異丙氧化锆(工”、或異丙氧化锆（IV)/異丙醇錯合物，該所使用之對掌助劑係為（+)-L-酒石酸雙_(N，N•二烯丙醯胺）、（+)_L_酒石酸雙 (N,N_一笨甲醯胺）、（+)_L-酒石酸雙-(Ν,Ν-二異丙醯胺）、 (+) L-酒石酸雙_(Ν,Ν_二甲醯胺）、（+)丄_酒石酸雙_(Ν_吼咯Π疋醯胺）、（+)_L-酒石酸雙-(Ν-六氫吡啶醯胺）、（+)-L-/酉石S文雙-(N-嗎琳醯胺）、（+)_L_酒石酸雙_@_環庚醯胺）、 (+)-L-酒石酸雙_(N_4_曱基_n_六氫吡畊醯胺）、酒石酸一丁酯、（+)_L_酒石酸二_第三丁酯、（+)_L_酒石酸二異丙酉曰、（+)-L-酒石酸二曱酯、（+)_L_酒石酸二乙酯、㈠_D_ /酉石自夂雙-(Ν,Ν-二烯丙醯胺）、㈠_D_酒石酸雙_(N,N_二苯甲酿) ( )_D-酒石酸雙_(n，n_二異丙酿胺）、（-)-D-酒石 89352-980608.doc 1313268 酸雙-(N，N-二甲酸胳卜 τ -妝）（-)-D-酒石酸雙_(N_吡咯啶醯胺）、 ()D /酉；5酉文雙_(N_六氫〇比咬醯胺）、（_)七一酒石酸雙_(ν· 馬琳S皿月女）、㈠_D_酒石酸雙供環庚酿胺）、（_)办酒石酸雙-(N_4_甲基*六氫°比唯醒胺）、（-)-D-酒石酸二丁醋、 (-)-D -酒石酸二 ^ . ~弟二丁 Ss、（-)-D-酒石酸二異丙酯、（-)-D- 酒石酸二曱酯或M n 次（-)-D-酒石酸二乙酯，及該氧化係在有機驗之存在下進行。 H.如申明專利乾圍第1之方法，其特徵在於該所使用之對掌助劑係為（+)_L-酒石酸雙_(N，N_二甲酉盘胺）、⑴丄酒石 1雙-(义吡咯啶醯胺)、(+)_l_酒石酸雙，-嗎啉醯胺)、 ()/酉石馱雙-(N，N-二曱醯胺）、㈠_D_酒石酸雙_(1吡咯咬酿胺）或㈠_D_酒石酸雙供嗎琳酿胺），及該氧化係在有機鹼之存在下進行。 15· ^申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該所使用之對掌助劑係為㈠-D-酒石酸雙_(N，N_二甲醯胺）、㈠_d_酒石酸雙-(N_吡咯啶醯胺）或㈠-D-酒石酸雙-(N-嗎啉醯胺），及該製備得之製程產物係為（+)_潘托普拉佐（pantoprazole)。 16 種製備在鏡像異構上純的或富含鏡像異構形態之具有亞％ fe基結構之純光學ppI之方法，其中該亞磺醯基係選自（S)-5 -甲氧基_2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基_2_。比0定基）曱亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、（s)_2_[3_曱基_4_(2,2,2_三氟乙氧基）_2-。比啶基）甲亞磺醯基]_1H-苯并咪唑、（s)_2_{[心(3_ 曱氧丙氧基）-3 -甲吡啶_2_基]甲亞磺醯基}_1H_笨井咪唑、（8)-5-甲氧基_2-{(4-甲氧基-3,5-二甲基_2_吡啶甲基） 89352-980608.doc 1313268 亞磺醯基} - 1 Η-咪唑并μ a ^ ；开（4,5讣）吡啶、（R)_5-甲氧基-2-[(4- 甲氧基-3，5 -二甲基· 2 -。1：卜〇令_Μι、® τΓ 土 2比疋基）甲亞磺醯基]_1H_苯并咪吐、（R)-5-二氟甲氧基 _2_|γ3 4--甲 ϋ f η UJ，4 一甲虱基-2-。比啶基）甲亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、9 η © # " (R)-2_[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧

基）_2,吼啶基）甲亞磺醯基]_m_苯并咪唑、（r)_2h T氧丙氧基）-3个比唆_2_基]甲亞續酿基卜见苯并味唑或（r)-5_甲氧基_2_((4_f氧基_3,5_二甲基甲基）亞磺醯基）-m-味唾并（4,5_b)m定，其係經由使相關之硫化物乳化，其特徵在於該氧化係在對掌锆錯合物之存在下進订’ m其特徵在於所使用t對掌㈣係為對掌酒石酸衍生物。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其特徵在於使用乙酿丙綱錯（IV)、丁氧化錯（IV)、第三丁氧化锆（IV)、乙氧化錯 dv)、正丙氧化錯（1 V)、異丙氧化錯（IV)或異丙氧化锆（ιν) /異丙醇錯合物。

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