EA011771B1 - Способ получения оптически чистых ингибиторов протонного насоса - Google Patents
Способ получения оптически чистых ингибиторов протонного насоса Download PDFInfo
- Publication number
- EA011771B1 EA011771B1 EA200500898A EA200500898A EA011771B1 EA 011771 B1 EA011771 B1 EA 011771B1 EA 200500898 A EA200500898 A EA 200500898A EA 200500898 A EA200500898 A EA 200500898A EA 011771 B1 EA011771 B1 EA 011771B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- bis
- tartaric acid
- zirconium
- tartrate
- oxidation
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 26
- -1 sulphinyl structure Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 101
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZGSOBQAJAUGRBK-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate;zirconium(4+) Chemical compound [Zr+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] ZGSOBQAJAUGRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 37
- IQPSEEYGBUAQFF-SANMLTNESA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(s)-(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical group COC1=CC=NC(C[S@](=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 26
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XPGAWFIWCWKDDL-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate;zirconium(4+) Chemical compound [Zr+4].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] XPGAWFIWCWKDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IQPSEEYGBUAQFF-AREMUKBSSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(r)-(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C[S@@](=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 7
- UARGAUQGVANXCB-UHFFFAOYSA-N ethanol;zirconium Chemical compound [Zr].CCO.CCO.CCO.CCO UARGAUQGVANXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MCFIMQJAFAOJPD-MTOQALJVSA-J hafnium(4+) (Z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Hf+4].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O MCFIMQJAFAOJPD-MTOQALJVSA-J 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- YOBOXHGSEJBUPB-MTOQALJVSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;zirconium Chemical compound [Zr].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O YOBOXHGSEJBUPB-MTOQALJVSA-N 0.000 claims description 5
- PWWDEIMGEBPTJL-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)benzimidazole Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2N1S(=O)CC1=CC=CC=N1 PWWDEIMGEBPTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BGGIUGXMWNKMCP-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate;zirconium(4+) Chemical compound CC(C)(C)O[Zr](OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C BGGIUGXMWNKMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CKEGKURXFKLBDX-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hafnium Chemical compound [Hf].CCCCO.CCCCO.CCCCO.CCCCO CKEGKURXFKLBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BSDOQSMQCZQLDV-UHFFFAOYSA-N butan-1-olate;zirconium(4+) Chemical compound [Zr+4].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] BSDOQSMQCZQLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- HRJSLUPAMXKPPM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(3-methylphenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1=CC=CC(C)=C1 HRJSLUPAMXKPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- UCRXQUVKDMVBBM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(N)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UCRXQUVKDMVBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEKCULWEIYBRLO-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+);propan-1-olate Chemical compound [Hf+4].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] SEKCULWEIYBRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HRDRRWUDXWRQTB-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+);propan-2-olate Chemical compound [Hf+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] HRDRRWUDXWRQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYFALQJXGVLXBL-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptylcycloheptanamine Chemical compound C1CCCCCC1NC1CCCCCC1 LYFALQJXGVLXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 18
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 3
- YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N Diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 2
- WZVIPWQGBBCHJP-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+);2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Hf+4].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] WZVIPWQGBBCHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMKGKDSPHSNMTM-UHFFFAOYSA-N hafnium;propan-2-ol Chemical compound [Hf].CC(C)O.CC(C)O.CC(C)O.CC(C)O HMKGKDSPHSNMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTUAOUIQFNOIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CCC(O)(C(O)=O)C(O)(CC)C(O)=O DYTUAOUIQFNOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKUJXLLJYFGACA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-di(propan-2-yl)butanedioic acid Chemical compound CC(C)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)C)C(O)=O NKUJXLLJYFGACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059892 Cellulase Proteins 0.000 description 1
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002362 hafnium Chemical class 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 150000003754 zirconium Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения оптически чистых ингибиторов протонных насосов (ИПН), содержащих сульфинильную структуру, выбранных из пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолов и 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо(4,5-b)пиридина в энантиомерно чистой или в энантиомерно обогащенной форме путем окисления соответствующих сульфидов в присутствии хирального комплекса циркония или хирального комплекса гафния.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения оптически чистых активных соединений, который можно применять для изготовления лекарственных препаратов в фармацевтической промышленности.
Предпосылки создания изобретения
Пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолы и соединения очень близкой структуры, известные, например, из ЕР-А-0005129, ЕР-А-0166287, ЕР-А-0174726 и ЕР-А-0268956, благодаря своей способности ингибировать Н+/К+-АТФазу имеют большое значение для лечения заболеваний, связанных с повышенной секрецией желудочного сока.
Примерами активных соединений этого класса соединений, которые имеются в продаже или разрабатываются в клинических условиях, являются 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (МНН (международное непатентованное название): омепразол), (8)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (МНН: эзомепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (МНН: пантопразол), 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол (МНН: лансопразол), 2-{[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил}1Н-бензимидазол (МНН: рабепразол) и 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо(4,5-Ь)пиридин (МНН: тенатопразол).
Указанные выше сульфинильные производные, которые благодаря механизму их воздействия называют ингибиторами протонного насоса или, сокращенно, ИПН, являются хиральными соединениями. Способом, обычно использующимся для получения ИПН, является окисление соответствующих сульфидов. Это окисление дает - если не приняты специальные меры - рацемическую смесь, содержащую примерно одинаковые количества двух энантиомеров (стереоизомеров), т. е. (+)- и (-)-формы, или (Я)- и (8)формы ИПН.
Поскольку энантиомеры термически являются относительно стабильными, т. е. при хранении рацемизация не происходит, в особенности в твердой форме, в последнее время не предпринимались попытки разделения смеси энантиомеров ИПН или получения энантиомеров ИПН в более или менее чистом виде.
Уровень техники
В международной заявке на патент ХУ091/12221 описан способ разделения энантиомеров с помощью фермента целлюлазы. Одним активным соединением, для которого указано, что оно разделяется на энантиомеры с помощью этого способа, является омепразол.
В международной заявке на патент \У092/08716 впервые описан химический способ, который позволяет разделить пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолы на оптические изомеры. Соединениями, полученными для примера, в частности, являются соединения (+)- и (-)-5-дифторметокси-2-[(3,4диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (+)- и (-)-пантопразол]. В международной заявке на патент \У092/08716 указано, что оптические изомеры пиридин-2-илметилсульфинил-1Нбензимидазолов, т. е. (+)- и (-)-энантиомеры, или (Я)- и (8)-энантиомеры, применяются в качестве активных соединений в лекарственных препаратах, предназначенных для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта. Относительно способа введения и дозировки активных соединений дается ссылка, в частности, на Европейский патент 166287.
В международной заявке на патент ХУ094/27988 описано разделение рацемического омепразола на энантиомеры с помощью хиральных вспомогательных веществ.
В международной заявке на патент \У096/02535 (= патент США № 5948789) описан способ энантиоселективного синтеза ИПН с помощью хиральных комплексов титана. В частности, описан синтез (+)- и (-)- [или, в других обозначениях, (Я)-, (8)]-пантопразола, и хиральным вспомогательным соединением, использованным для синтеза (+)-пантопразола, являлся диэтил-(+)-тартрат, а хиральным вспомогательным соединением, использованным для синтеза (-)-пантопразола, являлся диэтил-(-)-тартрат.
В международных заявках на патент \У096/17076 и \У096/17077 описано энантиоселективное биологическое окисление или биологическое восстановление с использованием некоторых микроорганизмов для получения энантиомерно чистого или энантиомерно обогащенного ИПН.
В международной заявке на патент \У097/02261 описано обогащение энантиомеров ИПН с помощью селективного осаждения.
В международных заявках на патент ХУ094/24867 и ХУ094/25028 заявлено применение соединений (-)- и (+)-пантопразола для лечения заболеваний желудка у людей. Указано, что каждый из энантиомеров обладает медицинскими преимуществами по сравнению с другим стереоизомером.
Энантиоселективное сульфоксидирование для крупномасштабного получения эзомепразола ((8)омепразола) с помощью хирального комплекса титана описано в Те1тайебгои, Акушшейу, (2000), 11, 3819-3825.
Энантиоселективное сульфоксидирование арилалкилсульфидов и диалкилсульфидов в присутствии циркониевого катализатора, содержащего полидентатный лиганд, описано в 1. 0гд. СНет.. (1999), 64(4), 1327.
- 1 011771
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения оптически чистых ингибиторов протонных насосов (ИПН), содержащих сульфинильную структуру, выбранных из пиридин-2-илметилсульфинил1Н-бензимидазолов и 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо(4,5-Ь)пиридина в энантиомерно чистой или в энантиомерно обогащенной форме путем окисления соответствующих сульфидов, характеризующегося тем, что окисление проводят в присутствии хирального комплекса циркония или хирального комплекса гафния. При этом применяемым хиральным вспомогательным веществом является оптически чистое производное винной кислоты.
Окисление предпочтительно проводить в органическом растворителе, таком как, например, этилацетат, толуол, дихлорметан, диоксан, или, предпочтительно - метилизобутилкетон, при котором необязательно, чтобы указанные растворители были совершенно безводными или при котором безводные растворители в каждом случае необязательно смешиваются с определенным количеством воды, например, максимально до 0,5 экв. Для реакций, проводящихся с использованием менее 0,5 экв. комплекса циркония или гафния, предпочтительно применять безводный растворитель. Можно применять растворители такой чистоты, которые имеются в продаже.
Растворитель в основном представляет собой конкретный растворитель, если он содержит не менее 50%, предпочтительно не менее 90%, более предпочтительно не менее 95% указанного конкретного растворителя. Безводный растворитель в основном не содержит воду, если он содержит менее 5%, предпочтительно менее 1%, более предпочтительно менее 0,3% воды.
Подходящими окислительными реагентами являются все окислительные реагенты, обычно применяющиеся для синтеза ИПН, причем особо можно указать гидропероксиды, такие как, например, третбутилгидропероксид или предпочтительно - гидропероксид кумола. Обычно применяют от 0,90 до 1,3 экв., предпочтительно 0,95-1,05 экв. окислительного реагента.
Подходящими комплексами циркония являются, например, ацетилацетонат циркония(1У), бутоксид циркония(ГУ), трет-бутоксид циркония(1У), этоксид циркония(1У) и предпочтительно н-пропоксид циркония(1У) (предпочтительно в виде раствора в н-пропаноле) или изопропоксид циркония(ГУ) (предпочтительно в виде комплекса изопропоксид циркония(ГУ)/изопропанол). Подходящими комплексами гафния являются, например, ацетилацетонат гафния(ГУ), бутоксид гафния(ГУ), н-пропоксид гафния(ГУ), изопропоксид гафния(ГУ) (предпочтительно в виде комплекса изопропоксид гафния(ГУ)/изопропанол), этоксид гафния(ГУ) и предпочтительно трет-бутоксид гафния(ГУ). Предпочтение отдается применению комплекса циркония.
Обычно применяют 0,01-2 экв., предпочтительно 0,05-0,9 экв. комплекса циркония или комплекса гафния.
Подходящими оптически чистыми производными винной кислоты являются, например, амиды (+)Ь-винной кислоты, такие как бис-(Ы,М-диаллиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(К,Ы-дибензиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-диизопропиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-диметиламид) (+)-Ьвинной кислоты, бис-(Ы-пирролидинамид (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-пиперидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-морфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Я-циклогептиламид) (+)-Ь-винной кислоты и бис-(М-4-метил-Ы-пиперазинамид) (+)-Ь-винной кислоты и диалкил-(+)-Ь-тартраты, такие как дибутил(+)-Ь-тартрат, ди-трет-бутил-(+)-Ь-тартрат, диизопропил-(+)-Ь-тартрат, диметил-(+)-Ь-тартрат и диэтил(+)-Ь-тартрат, и амиды (-)-Э-винной кислоты, такие как бис-(К,Ы-диаллиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(К,Ы-дибензиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(К,Ы-диизопропиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис(Ν,Ν-диметиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-пирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ыпиперидинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(№морфолинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-ίΝциклогептиламид) (-)-Э-винной кислоты и бис-(№4-метил-№пиперазинамид) (-)-Э-винной кислоты, и диалкил-(-)-О-тартраты, такие как дибутил-(-)-Э-тартрат, ди-трет-бутил-(-)-Э-тартрат, диизопропил-(-)Ό-тартрат, диметил-(-)-Э-тартрат и диэтил-(-)-Э-тартрат. Обычно применяют 0,02-4 экв., предпочтительно 0,1-2 экв. оптически чистого производного винной кислоты.
Особенно предпочтительными производными (+)-Ь-винной кислоты являются (бис-ζΝ,Νдиметиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(У-пирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-ίΝморфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты и особенно предпочтительными производными (-)-Э-винной кислоты являются бис-(^№диметиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(№пирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(№морфолинамид) (-)-Э-винной кислоты.
Особенно подходящими для получения (-)-пантопразола являются (бис-(^№диметиламид) +)-Ьвинной кислоты, бис-(№пирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты и бис-^-морфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты и особенно подходящими для получения (+)-пантопразола являются бис-(^№диметиламид) (-)Ό-винной кислоты, бис-(№пирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты и бис-(№морфолинамид) (-)-Όвинной кислоты.
Окисление предпочтительно проводить при температурах от -20 до 50°С, предпочтительно - при комнатной температуре и необязательно в присутствии основания, подходящими основаниями, в частности, являются органические основания предпочтительно - третичные амины, такие как триэтиламин и Νэтилдиизопропиламин.
- 2 011771
Если способ осуществляется подходящим образом, то оптически чистый ИПН, содержащий сульфинильную структуру получают с оптической чистотой, составляющей >95%. С помощью дополнительных стадий, таких как, например, повторное осаждение с контролем рН и/или перекристаллизация из подходящего растворителя, такого как, например, изопропанол, можно дополнительно в значительной степени повысить оптическую чистоту. Повторное осаждение проводят с промежуточным получением подходящих солей, таких как, например, соль натрия (другие возможные соли см., например, в ЕР-А166287).
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется приведенными ниже примерами, но никоим образом не ограничивается ими.
Примеры
1. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с диэтил-(+)-Ь-тартратом и изопропоксидом циркония(1У)/изопропанолом.
A) При комнатной температуре 20,2 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]1Н-бензимидазола вместе с 17,9 г диэтил-(+)-тартрата, 13,4 г изопропоксида циркония(1У)/изопропанола и 0,1 мл воды суспендируют в 100 мл метилизобутилкетона. Смесь нагревают при 40°С в течение 1 ч, что приводит к образованию почти прозрачного раствора. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 4,1 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 11 мл гидропероксида кумола. Перемешивание при комнатной температуре продолжают до окончания реакции окисления (мониторинг с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография)). Реакцию в прозрачном растворе останавливают с помощью 0,9 г тиосульфата натрия, растворенного в 54 мл воды, и 30,3 г 40% (мас./мас.) ΝαΟΗ и перемешивают в течение еще 14 ч. После прибавления 25 г хлорида натрия фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют с помощью 50 мл метилизобутилкетона. Объединенные органические фазы вместе промывают с помощью 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия. К раствору в метилизобутилкетоне прибавляют 150 мл воды и рН доводят до 13 с помощью 10% (мас./мас.) ΝαΟΗ. Фазы разделяют и фазу, содержащую метилизобутилкетон, экстрагируют еще раз с помощью 50 мл воды при рН 13. Водные фазы объединяют и при 40°С и при пониженном давлении подвергают предварительной перегонке. При 4050°С (-)-пантопразол осаждают путем прибавления 10% уксусной кислоты до рН 9. При контроле рН перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. Бежевые кристаллы отфильтровывают и промывают с помощью 50 мл воды. Это дает искомое соединение с оптической чистотой, составляющей >90%.
Для повышения чистоты (-)-пантопразол растворяют в системе вода/ΝαΟΗ и повторно осаждают путем прибавления уксусной кислоты до рН 9. Сушка дает бежевый порошок с температурой плавления, равной 145°С (с разложением), и оптической чистотой, составляющей >95%. Если этот порошок перекристаллизовать из 2-РгОН, то получаются прозрачные кристаллы с температурой плавления, равной 147-149°С (с разложением), с оптическим вращением, составляющим ас 20 = -140 (с=0,5, МеОН).
B) Альтернативно, реакцию, описанную в примере 1А, можно вместо метилизобутилкетона провести в 100 мл толуола. Если реакцию проводят в толуоле, то соли следует отфильтровать после остановки реакции и продукт реакции ((8)-пантопразол в виде натриевой соли) непосредственно экстрагируется в водную фазу. Из водной фазы его затем можно осадить при контроле рН в виде (8)-пантопразола. Это дает бежевые кристаллы с оптической чистотой, составляющей > 95%.
2. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с бис-(Х№диметиламидом) (+)-Ь-винной кислоты и изопропоксидом циркония(1У)/изопропанолом.
При комнатной температуре 20,2 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола суспендируют в 100 мл метилизобутилкетона вместе с 18,0 г бис-(Х№диметиламида) (+)-Ь-винной кислоты и 13,4 г изопропоксида циркония(1У)-изопропанола. Смесь нагревают при 40°С в течение 1 ч, что приводит к образованию раствора, который является почти прозрачным. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 4,1 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 11 мл гидропероксида кумола. Перемешивание продолжают при комнатной температуре до окончания окисления (5-10 ч, мониторинг с помощью ТСХ). Прозрачный раствор разбавляют с помощью 100 мл метилизобутилкетона и реакцию останавливают с помощью 1,8 г тиосульфата натрия, растворенного в 140 мл воды, и перемешивают в течение еще 14 ч. После разделения фаз к водной фазе прибавляют 55 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 55 мл метилизобутилкетона и фазы разделяют. К водной фазе прибавляют еще 55 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 55 мл метилизобутилкетона и фазы разделяют. Объединенные фазы, содержащие метилизобутилкетон, после этого дважды промывают с помощью 55 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. К фазе, содержащей метилизобутилкетон, прибавляют 150 мл воды и рН доводят до рН = 13 с помощью 40 мас.% водного раствора гидроксида натрия. После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, экстрагируют с помощью еще 50 мл воды при рН = 13. Водные фазы объединяют и при 40°С подвергают предварительной перегонке при пониженном давлении. При 40-45°С (-)-пантопразол осаждают путем прибавления 10% уксусной кислоты до рН = 9,0. Перемешивание продолжают в течение еще 12 ч и в это время следят за рН. Бежевые
- 3 011771 кристаллы отфильтровывают и промывают с помощью 50 мл воды. Искомое соединение получают с выходом, равным примерно 15 г (73% от теоретического), и оптической чистотой, составляющей >95%.
Для повышения чистоты (-)-пантопразол растворяют в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН = 13 и повторно осаждают с помощью уксусной кислоты (10%) при рН = 9,0.
3. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с бис-(И,И-пирролидинамидом) (+)-Ь-винной кислоты и изопропоксидом циркония(ГУ)/изопропанолом.
При комнатной температуре 20,2 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола суспендируют в 100 мл метилизобутилкетона вместе с 22,6 г бис-(И-пирролидинамида) (2К,3К)-(+)-Ь-винной кислоты и 13,4 г изопропоксида циркония(ГУ)-изопропанола. Смесь нагревают при 40°С в течение 1 ч, что приводит к образованию раствора, который является почти прозрачным. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 4,1 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 11 мл гидропероксида кумола. Перемешивание продолжают при комнатной температуре до окончания окисления (5-10 ч, мониторинг с помощью ТСХ). Прозрачный раствор разбавляют с помощью 100 мл метилизобутилкетона и реакцию останавливают с помощью 1,8 г тиосульфата натрия, растворенного в 140 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают в течение еще 14 ч. После разделения фаз смесь дважды промывают с помощью 55 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. К фазе, содержащей метилизобутилкетон, прибавляют 150 мл воды и рН доводят до рН = 13 с помощью 40 мас.% водного раствора гидроксида натрия. После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, экстрагируют с помощью еще 50 мл воды при рН = 13. Водные фазы объединяют и при 40°С подвергают предварительной перегонке при пониженном давлении. При 40-45°С (-)-пантопразол осаждают путем прибавления 10% уксусной кислоты до рН = 9,0. Перемешивание продолжают в течение еще 12 ч и в это время следят за рН. Бежевые кристаллы отфильтровывают и промывают с помощью 50 мл воды. Искомое соединение получают с выходом, равным примерно 17 г (80% от теоретического), и оптической чистотой, составляющей >98%.
Для повышения чистоты (-)-пантопразол растворяют в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН = 13 и повторно осаждают с помощью уксусной кислоты (10%) при рН = 9,0.
4. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с бис-(И,И-пирролидинамидом) (+)-Ь-винной кислоты и н-пропоксида циркония(ГУ).
При комнатной температуре 20,2 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола суспендируют в 100 мл метилизобутилкетона вместе с 22,6 г бис-(И-пирролидинамида) (+)-Ь-винной кислоты и 16,5 г н-пропоксида циркония(ГУ) (70% в пропаноле). Смесь нагревают при 40°С в течение 1 ч, что приводит к образованию раствора, который является почти прозрачным. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 4,1 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 10 мл гидропероксида кумола. Перемешивание продолжают при комнатной температуре до окончания окисления (5-24 ч, мониторинг с помощью ТСХ). Прозрачный раствор разбавляют с помощью 100 мл метилизобутилкетона и реакцию останавливают с помощью 1,8 г тиосульфата натрия, растворенного в 140 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают в течение еще 14 ч. После разделения фаз смесь дважды промывают с помощью 55 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. К фазе, содержащей метилизобутилкетон, прибавляют 150 мл воды и рН доводят до рН = 13 с помощью 40 мас.% водного раствора гидроксида натрия. После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, экстрагируют с помощью еще 50 мл воды при рН = 13. Водные фазы объединяют и при 40°С подвергают предварительной перегонке при пониженном давлении. При 40-45°С (-)-пантопразол осаждают путем прибавления 10% уксусной кислоты до рН = 9,0. Перемешивание продолжают в течение еще 12 ч и в это время следят за рН. Бежевые кристаллы отфильтровывают и промывают с помощью 50 мл воды. Искомое соединение получают с выходом, равным примерно 16 г (75% от теоретического), и оптической чистотой, составляющей >98%.
Для повышения чистоты (-)-пантопразол растворяют в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН = 13 и повторно осаждают с помощью уксусной кислоты (10%) при рН = 9,0.
5. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с бис-(И,И-пирролидинамидом) (+)-Ь-винной кислоты и н-пропоксида циркония(ГУ).
Аналогично примеру 4, реакция 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол при в остальном идентичных условиях, но без прибавления Ν-этилдиизопропиламина дает искомое соединение с выходом, равным 65% от теоретического, и оптической чистотой, составляющей >98%.
6. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [ = (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с каталитическими количествами бис-(И-пирролидинамида) (+)-Ьвинной кислоты и н-пропоксида циркония(ГУ).
Аналогично примеру 4, реакция 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н
- 4 011771 бензимидазол при в остальном идентичных условиях, но с использованием 0,1 экв. н-пропоксида циркония, 0,25 экв. бис-(Ы-пирролидинамида) (+)-Ь-винной кислоты и 0,07 экв. основания Хюнига после окисления в течение 48-72 ч дает искомое соединение с выходом, равным 80% от теоретического, и оптической чистотой, составляющей >98%.
7. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [ = (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с каталитическими количествами бис-(Ы-пирролидинамида) (+)-Ьвинной кислоты и н-пропоксида циркония(1У)
При комнатной температуре 50,0 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола и 5,2 г бис-(Ы-пирролидинамида) (+)-Ь-винной кислоты (0,15 экв.) суспендируют в 360 мл метилизобутилкетона (МИБК). Суспензию нагревают при 40-45°С и 60 мл МИБК отгоняют для удаления воды, содержащейся в смеси, с помощью азеотропной перегонки. При этой температуре прибавляют 3,2 г н-пропоксида циркония(1У) (70% в пропаноле, 0,05 экв.) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. После охлаждения до 30°С прибавляют 0,9 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют
27,1 г гидропероксида кумола (80% в кумоле). Перемешивание продолжают при 30°С, пока не завершится экзотермическая реакция окисления (20 ч, мониторинг с помощью ТСХ или ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)). Суспензию разбавляют с помощью 60 мл 2-пропанола и реакцию останавливают с помощью 1,69 г тиосульфата натрия, растворенного в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают в течение не менее 2 ч. После разделения фаз смесь дважды промывают с помощью 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. К фазе, содержащей метилизобутилкетон, прибавляют 150 мл воды и рН доводят до 12,5-13 с помощью 10 мл водного раствора гидроксида натрия (40% (мас./мас.)). После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, экстрагируют еще 2 раза с помощью 100 мл воды и 2 мл водного раствора гидроксида натрия (40% (мас./мас.)) при рН = 12,513. Объединенные водные фазы дважды повторно экстрагируют с помощью 50 мл метилизобутилкетона и подвергают предварительной перегонке при 40°С при пониженном давлении. При 40-45°С (-)пантопразол осаждают путем прибавления 10% уксусной кислоты до рН = 9,0. При контроле рН перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. Бежевые кристаллы отфильтровывают и дважды промывают с помощью 50 мл воды.
Это дает искомое соединение с выходом, равным 82% от теоретического, с химической чистотой, составляющей 95%, и оптической чистотой, составляющей > 95%.
Для повышения чистоты (-)-пантопразол растворяют в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН = 13 и повторно осаждают при рН = 9,0 с помощью уксусной кислоты (10%). Это дает искомое соединение с выходом, равным 75% от теоретического, с химической чистотой, составляющей > 97%, и оптической чистотой, составляющей > 98%.
8. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с каталитическими количествами бис-Щ-пирролидинамида) (+)-Ьвинной кислоты и изопропоксида циркония(1У)/изопропанола.
При комнатной температуре 10,0 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола и 1,05 г бис-Щ-пирролидинамида) (+)-Ь-винной кислоты (0,15 экв.) суспендируют в 72 мл метилизобутилкетона. Суспензию нагревают при 40-45°С и 12 мл МИБК отгоняют для удаления воды, содержащейся в смеси, с помощью азеотропной перегонки. При этой температуре прибавляют 0,53 г изопропоксида циркония(1У)-изопропанола (0,05 экв.) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. После охлаждения до 30°С прибавляют 0,16 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 5,5 г гидропероксида кумола (80% в кумоле). Перемешивание продолжают при 30°С, пока не завершится экзотермическая реакция окисления (20 ч, мониторинг с помощью ТСХ или ВЭЖХ). ВЭЖХ продукта реакции показывает наличие 82% искомого соединения с оптической чистотой, составляющей > 95%.
9. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (-)пантопразол или (8)-пантопразол] с каталитическими количествами бис-Щ-пирролидинамид) (+)-Ьвинной кислоты и н-пропоксида циркония(1У).
При комнатной температуре 50,0 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола и 13,9 г бис-^-пирролидинамида) (+)-Ь-винной кислоты (0,40 экв.) суспендируют в 360 мл метилизобутилкетона. Суспензию нагревают при 40-45°С и 60 мл МИБК отгоняют для удаления воды, содержащейся в смеси, с помощью азеотропной перегонки. При этой температуре прибавляют 6,4 г н-пропоксида циркония(1У) (70% в пропаноле, 0,10 экв.) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. После охлаждения до 30°С прибавляют 1,8 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют
27,1 г гидропероксида кумола (80% в кумоле). Перемешивание продолжают при 30°С, пока не завершится экзотермическая реакция окисления (20 ч, мониторинг с помощью ТСХ или ВЭЖХ: химическая чистота: 90% пантопразолсульфоксида). Суспензию разбавляют с помощью 120 мл 2-пропанола и реакцию останавливают с помощью 1,69 г тиосульфата натрия, растворенного в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают в течение не менее 2 ч. После разделения фаз смесь дважды промывают с помощью 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. К фазе, содержащей метилизобутилкетон, прибавляют 350 мл воды и рН доводят до 12,5-13 с помощью 10 мл водного раствора гидро
- 5 011771 ксида натрия (40% (мас./мас.)). После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, экстрагируют еще 2 раза с помощью 100 мл воды и 2 мл водного раствора гидроксида натрия (40% (мас./мас.)) при рН = 12,5-13. Объединенные водные фазы дважды повторно экстрагируют с помощью 50 мл метилизобутилкетона и подвергают предварительной перегонке при 40°С при пониженном давлении. При 4045°С (-)-пантопразол осаждают путем прибавления 10% уксусной кислоты до рН = 9,0. При контроле рН перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. Бежевые кристаллы отфильтровывают и дважды промывают каждый раз с помощью 50 мл воды.
Это дает искомое соединение с выходом, равным 85% от теоретического, с химической чистотой, составляющей 95%, и оптической чистотой, составляющей > 95%. Для повышения чистоты (-)пантопразол растворяют в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН = 13 и повторно осаждают при рН = 9,0 с помощью уксусной кислоты (10%). Это дает искомое соединение с выходом, равным 75-80% от теоретического, с химической чистотой, составляющей > 98%, и оптической чистотой, составляющей > 99%.
10. (-)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [- (-)пантопразол или (§)-пантопразол] с бис-(Н,Н-пирролидинамидом) (+)-Ь-винной кислоты и третбутоксидом гафния(ГУ).
При комнатной температуре 3,67 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола, 4,10 г бис-(К,Ы-пирролидинамида) (+)-Ь-винной кислоты и 2,60 мл трет-бутоксида гафния(ГУ) суспендируют в 18,5 мл метилизобутилкетона. Смесь нагревают при 40°С в течение 1 ч, и за это время образуется почти прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 0,74 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 2,2 мл гидропероксида кумола. Перемешивание продолжают при комнатной температуре до окончания реакции окисления (48 ч, мониторинг с помощью ТСХ). Прозрачный раствор разбавляют с помощью 20 мл метилизобутилкетона и реакцию останавливают с помощью 0,3 г тиосульфата натрия, растворенного в 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают в течение еще 14 ч. После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, еще дважды промывают с помощью 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. К фазе, содержащей метилизобутилкетон, прибавляют 30 мл воды и рН доводят до 13 с помощью 40% (мас./мас.) водного раствора гидроксида натрия. После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, еще раз экстрагируют с помощью 10 мл воды при рН = 13. Водные фазы объединяют и при 40°С и при пониженном давлении подвергают предварительной перегонке. При 40-45°С (-)-пантопразол осаждают путем прибавления 10% уксусной кислоты до рН 9,0. При контроле рН перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. Бежевые кристаллы отфильтровывают и промывают с помощью 10 мл воды. Это дает искомое соединение с выходом, равным 2,5 г (65% от теоретического), с оптической чистотой, составляющей > 95%. Для повышения чистоты (-)-пантопразол растворяют в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН = 13 и повторно осаждают при рН = 9,0 с помощью уксусной кислоты (10%).
11. (+)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (+)-пантопразол или (В)-пантопразол] с каталитическими количествами бис-^-пирролидинамида) (-)-Όвинной кислоты и н-пропоксида циркония(ГУ).
При комнатной температуре 50,0 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола и 19,5 г бис-^-пирролидинамида) (-)-Э-винной кислоты (0,56 экв.) суспендируют в 360 мл метилизобутилкетона (МИБК). Суспензию нагревают при 40-45°С и 60 мл МИБК отгоняют для удаления воды, содержащейся в смеси, с помощью азеотропной перегонки. При этой температуре прибавляют 14,0 г н-пропоксида циркония(ГУ) (70% в пропаноле, 0,22 экв.) и смесь перемешивание продолжают в течение 1 ч. После охлаждения до 25°С прибавляют 3,5 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 27,1 г гидропероксида кумола (80% в кумоле). Перемешивание продолжают при 30°С, пока не завершится экзотермическая реакция окисления (5-10 ч, мониторинг с помощью ТСХ или ВЭЖХ). Суспензию разбавляют с помощью 60 мл 2-пропанола и реакцию останавливают с помощью 1,69 г тиосульфата натрия, растворенного в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают в течение не менее 2 ч. После разделения фаз смесь дважды промывают с помощью 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. К фазе, содержащей метилизобутилкетон, прибавляют 150 мл воды и рН доводят до 12,5-13 с помощью 10 мл водного раствора гидроксида натрия (40% (мас./мас.)). После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, повторно экстрагируют с помощью 75 мл воды и 5 мл водного раствора гидроксида натрия (40% (мас./мас.)) при рН = 13. Затем смесь повторно экстрагируют с помощью 75 мл воды при рН = 12,5-13. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют с помощью 100 мл метилизобутилкетона и при 40°С и при пониженном давлении подвергают предварительной перегонке. При 40-45°С (-)-пантопразол осаждают путем прибавления 10% уксусной кислоты до рН = 9,0. При контроле рН перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. Бежевые кристаллы отфильтровывают и дважды промывают каждый раз с помощью 50 мл воды.
Это дает искомое соединение с выходом, равным 80% от теоретического, с химической чистотой, составляющей 95%, и оптической чистотой, составляющей > 95%. Для повышения чистоты (-)
- 6 011771 пантопразол растворяют в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН = 13 и повторно осаждают при рН = 9,0 с помощью уксусной кислоты (10%). Это дает искомое соединение с выходом, равным 70% от теоретического, с химической чистотой, составляющей > 97%, и оптической чистотой, составляющей > 98%.
12. (+)-5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол [= (+)-пантопразол или (К)-пантопразол] с каталитическими количествами бис-(Ц-пирролидинамида) (-)-Όвинной кислоты и н-пропоксида циркония(ГУ)
При комнатной температуре 50,0 г 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола и 13,9 г бис-(Ц-пирролидинамида) (-)-Э-винной кислоты (0,40 экв.) суспендируют в 360 мл метилизобутилкетона. Суспензию нагревают при 40-45°С и 60 мл МИБК отгоняют для удаления воды, содержащейся в смеси, с помощью азеотропной перегонки. При этой температуре прибавляют 6,4 г н-пропоксида циркония(ГУ) (70% в пропаноле, 0,10 экв.) и смесь перемешивают в течение 1 ч. После охлаждения до 30°С прибавляют 1,8 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 27,1 г гидропероксида кумола (80% в кумоле). Перемешивание продолжают при 30°С, пока не завершится экзотермическая реакция окисления (20 ч, мониторинг с помощью ТСХ или ВЭЖХ). Суспензию разбавляют с помощью 120 мл 2-пропанола и реакцию останавливают с помощью 1,69 г тиосульфата натрия, растворенного в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают в течение не менее 2 ч. Дальнейшую обработку проводят аналогично примеру 11. Это дает искомое соединение с выходом, равным 85% от теоретического, с оптической чистотой, составляющей > 95%. Для повышения чистоты (-)пантопразол растворяют в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН = 13 и повторно осаждают при рН = 9,0 с помощью уксусной кислоты (10%). Это дает искомое соединение с выходом, равным 75% от теоретического, с химической чистотой, составляющей > 97%, и оптической чистотой, составляющей > 98%.
13. Να Соль (8)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазола [(8)-омепразола Να соль] с бис-(№пирролидинамидом) (+)-Ь-винной кислоты и нпропоксидом циркония(ГУ).
При комнатной температуре 1,50 г 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]1Н-бензимидазола, 1,87 г бис-(№пирролидинамида) (+)-Ь-винной кислоты (1,6 экв.) и 1,37 г нпропоксида циркония(ГУ) (70% в пропаноле, 0,64 экв.) суспендируют в 8,5 мл метилизобутилкетона. Смесь нагревают при 40°С в течение 1 ч, и за это время образуется почти прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 0,33 мл Ν-этилдиизопропиламина. Затем медленно прибавляют 0,86 мл гидропероксида кумола (80% в кумоле). Перемешивание продолжают при комнатной температуре, пока не завершится экзотермическая реакция окисления (5-10 ч, мониторинг с помощью ТСХ или ВЭЖХ). Суспензию разбавляют с помощью 5 мл метилизобутилкетона и реакцию останавливают с помощью 57 мг тиосульфата натрия и 0,7 г хлорида натрия в 7 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают в течение не менее 2 ч. После разделения фаз смесь дважды промывают с помощью 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. К фазе, содержащей метилизобутилкетон, прибавляют 5 мл воды и рН доводят до 12,5-13 с помощью 0,5 мл водного раствора гидроксида натрия (40% (мас./мас.)). После разделения фаз фазу, содержащую метилизобутилкетон, экстрагируют еще 2 раза, каждый раз с помощью 2 мл воды и 0,15 мл водного раствора гидроксида натрия (40% (мас./мас.)) при рН = 12,5-13. Объединенные водные фазы перегоняют при 40°С при пониженном давлении. К остатку прибавляют 10 мл ацетонитрила и смесь концентрируют до половины исходного объема, что дает продукт в виде масла. Перемешивание продолжают в течение еще 12 ч, что приводит к кристаллизации продукта. Бежевые кристаллы отфильтровывают. Это дает искомое соединение с выходом, равным 50% от теоретического, с химической чистотой, составляющей 85%, и оптической чистотой, составляющей > 95%. Оптическое вращение [а]с 20 = + 40,0 (с = 1, вода).
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения оптически чистых ингибиторов протонных насосов (ИПН), содержащих сульфинильную структуру, выбранных из пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолов и 5-метокси-2((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо(4,5-Ь)пиридина в энантиомерно чистой или в энантиомерно обогащенной форме путем окисления соответствующих сульфидов, отличающийся тем, что окисление проводят в присутствии хирального комплекса циркония или хирального комплекса гафния.
- 2. Способ получения оптически чистых ингибиторов протонных насосов (ИПН), содержащих сульфинильную структуру, выбранных из пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолов и 5-метокси-2((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо(4,5-Ь)пиридина в энантиомерно чистой или в энантиомерно обогащенной форме путем окисления соответствующих сульфидов, отличающийся тем, что окисление проводят в присутствии хирального комплекса циркония.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что оптически чистые ИПН, содержащие сульфинильную структуру, получают с оптической чистотой, составляющей >90%.- 7 011771
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводят с помощью гидропероксида кумола.
- 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют ацетилацетонат циркония(ГУ), бутоксид циркония(ГУ), трет-бутоксид циркония(ГУ), этоксид циркония(ГУ), н-пропоксид циркония(ГУ), изопропоксид циркония(ГУ) или комплекс изопропоксид циркония(ГУ)/изопропанол или ацетилацетонат гафния(ГУ), бутоксид гафния(ГУ), трет-бутоксид гафния(ГУ), этоксид гафния(ГУ), н-пропоксид гафния(ГУ), изопропоксид гафния(ГУ) или комплекс изопропоксид гафния(ГУ)/изопропанол.
- 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что применяют ацетилацетонат циркония(ГУ), бутоксид циркония(ГУ), трет-бутоксид циркония(ГУ), этоксид циркония(ГУ), н-пропоксид циркония(ГУ), изопропоксид циркония(ГУ) или комплекс изопропоксид циркония(ГУ)/изопропанол.
- 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся хиральным вспомогательным веществом является хиральное производное винной кислоты.
- 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся хиральным вспомогательным веществом является бис-(Ы,М-диаллиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-дибензиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-диизопропиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(К,Ы-диметиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис(Ν-пирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-пиперидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ыморфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-Щ-циклогептиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-4-метилΝ-пиперазинамид) (+)-Ь-винной кислоты, дибутил-(+)-Ь-тартрат, ди-трет-бутил-(+)-Ь-тартрат, диизопропил-(+)-Ь-тартрат, диметил-(+)-Ь-тартрат, диэтил-(+)-Ь-тартрат, бис-(Ы,М-диаллиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы,М-дибензиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(К,Ы-диизопропиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы,М-диметиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-пирролидинамид(-)-О-винной кислоты, бис-(Ы-пиперидинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-морфолинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-ζΝциклогептиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(М-4-метил-Ы-пиперазинамид) (-)-Э-винной кислоты, дибутил-(-)-Э-тартрат, ди-трет-бутил-(-)-Э-тартрат, диизопропил-(-)-Э-тартрат, диметил-(-)-Э-тартрат или диэтил-(-)-Э-тартрат.
- 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся хиральным вспомогательным веществом является бис-(Ы,М-диметиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-пирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-морфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-диметиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ыпирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты или бис-(Ы-морфолинамид) (-)-Э-винной кислоты.
- 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводится в присутствии органического основания.
- 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводится в присутствии третичного амина.
- 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводят в органических растворителях.
- 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводят в органических растворителях, содержащих от 0 до 0,3 об.% воды.
- 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводят в органическом растворителе, который в основном представляет собой метилизобутилкетон.
- 15. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся циркониевым компонентом является ацетилацетонат циркония(ГУ), бутоксид циркония(ГУ), трет-бутоксид циркония(ГУ), этоксид циркония(ГУ), н-пропоксид циркония(ГУ), изопропоксид циркония(ГУ) или комплекс изопропоксид циркония(ГУ)/изопропанол и применяющимся хиральным вспомогательным веществом является 6ηο-(Ν,Νдиаллиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-дибензиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-ζΝ,Νдиизопропиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-диметиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-ίΝпирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-пиперидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-ίΝморфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-Щ-циклогептиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-4-метилΝ-пиперазинамид) (+)-Ь-винной кислоты, дибутил-(+)-Ь-тартрат, ди-трет-бутил-(+)-Ь-тартрат, диизопропил-(+)-Ь-тартрат, диметил-(+)-Ь-тартрат, диэтил-(+)-Ь-тартрат, бис-(Ы,М-диаллиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы,М-дибензиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(К,Ы-диизопропиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы,М-диметиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-пирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-пиперидинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-морфолинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-ζΝциклогептиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-Щ-4-метил-Ы-пиперазинамид) (-)-Э-винной кислоты, дибутил-(-)-Э-тартрат, ди-трет-бутил-(-)-Э-тартрат, диизопропил-(-)-Э-тартрат, диметил-(-)-Э-тартрат или диэтил-(-)-Э-тартрат.
- 16. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся циркониевым компонентом является ацетилацетонат циркония(ГУ), бутоксид циркония(ГУ), трет-бутоксид циркония(ГУ), этоксид циркония(ГУ), н-пропоксид циркония(ГУ), изопропоксид циркония(ГУ) или комплекс изопропоксид циркония(ГУ)/изопропанол, применяющимся хиральным вспомогательным веществом является бис-ζΝ,Νдиаллиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-дибензиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-ζΝ,Νдиизопропиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-диметиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-ίΝпирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-пиперидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-ίΝморфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-циклогептиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-4-метилΝ-пиперазинамид) (+)-Ь-винной кислоты, дибутил-(+)-Ь-тартрат, ди-трет-бутил-(+)-Ь-тартрат, диизопропил-(+)-Ь-тартрат, диметил-(+)-Ь-тартрат, диэтил-(+)-Ь-тартрат, бис-(Ы,М-диаллиламид) (-)-Э-винной- 8 011771 кислоты, бис-(М,М-дибензиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы,№диизопропиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Н.Й-диметиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-пирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-пиперидинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(П-морфолинамид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ыциклогептиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(Ы-4-метил-М-пиперазинамид) (-)-Э-винной кислоты, дибутил-(-)-Э-тартрат, ди-трет-бутил-(-)-Э-тартрат, диизопропил-(-)-Э-тартрат, диметил-(-)-Э-тартрат или диэтил-(-)-Э-тартрат и что окисление проводится в присутствии органического основания.
- 17. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся хиральным вспомогательным веществом является бис-(Ы,М-диметиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-пирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы-морфолинамид (+)-Ь-винной кислоты, бис-(Ы,М-диметиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис(Ν-пирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты или бис-(Ы-морфолинамид) (-)-Э-винной кислоты и что окисление проводится в присутствии органического основания.
- 18. Способ по п.1, отличающийся тем, что согласно способу получают (8)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-2-[3-метил-4-((2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-2-{[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил}-1Н-бензимидазол, (8)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо(4,5-Ь)пиридин, (К)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (К)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (К)-2-[3-метил-4-((2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (К)-2-{(4-(3 -метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил)метилсульфинил}-1Н-бензимидазол или (К)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазол(4,5-Ь)пиридин.
- 19. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся хиральным вспомогательным веществом является бис-(^№диметиламид) (-)-Э-винной кислоты, бис-(№пирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты или бис-(Ы-морфолинамид) (-)-Э-винной кислоты и что получаемым согласно способу продуктом является (+)-пантопразол.
- 20. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся циркониевым компонентом является нпропоксид циркония(ГУ), изопропоксид циркония(ГУ) или комплекс изопропоксид циркония(ГУ)/изопропанол, что применяющимся хиральным вспомогательным веществом является δπο-(Ν,Νдиметиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(№пирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты или бис-(Ыморфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты, что окисление проводится с помощью гидропероксида кумола и что получаемым согласно способу продуктом является (-)-пантопразол.
- 21. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяющимся циркониевым компонентом является нпропоксид циркония(ГУ), изопропоксид циркония(ГУ) или комплекс изопропоксид циркония(ГУ)/изопропанол, что применяющимся хиральным вспомогательным веществом является 6ηο-(Ν,Νдиметиламид) (+)-Ь-винной кислоты, бис-(№пирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты или бис-(Ыморфолинамид) (+)-Ь-винной кислоты, что окисление проводится с помощью гидропероксида кумола в присутствии третичного амина и что получаемым согласно способу продуктом является (-)-пантопразол.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02027273 | 2002-12-06 | ||
| DE10340255 | 2003-08-29 | ||
| PCT/EP2003/013605 WO2004052882A1 (en) | 2002-12-06 | 2003-12-03 | Process for preparing optically pure active compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500898A1 EA200500898A1 (ru) | 2005-12-29 |
| EA011771B1 true EA011771B1 (ru) | 2009-06-30 |
Family
ID=32509784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500898A EA011771B1 (ru) | 2002-12-06 | 2003-12-03 | Способ получения оптически чистых ингибиторов протонного насоса |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7452998B2 (ru) |
| EP (1) | EP1578742B1 (ru) |
| JP (1) | JP4612542B2 (ru) |
| KR (1) | KR101062806B1 (ru) |
| CN (1) | CN100482658C (ru) |
| AR (1) | AR042277A1 (ru) |
| AU (1) | AU2003289948B2 (ru) |
| BR (2) | BRPI0310118B1 (ru) |
| CA (1) | CA2507807C (ru) |
| CY (1) | CY1114058T1 (ru) |
| DK (1) | DK1578742T3 (ru) |
| EA (1) | EA011771B1 (ru) |
| ES (1) | ES2397380T3 (ru) |
| HK (1) | HK1078864A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050604B1 (ru) |
| IL (1) | IL168456A (ru) |
| IS (1) | IS2885B (ru) |
| ME (1) | ME00563A (ru) |
| MX (1) | MXPA05005762A (ru) |
| NO (1) | NO330978B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ540815A (ru) |
| PL (1) | PL375818A1 (ru) |
| PT (1) | PT1578742E (ru) |
| RS (1) | RS52667B (ru) |
| SI (1) | SI1578742T1 (ru) |
| TW (1) | TWI313268B (ru) |
| WO (1) | WO2004052882A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200503543B (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1158985B1 (en) | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
| DK1575941T3 (da) | 2002-12-06 | 2012-07-09 | Nycomed Gmbh | Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-pantoprazol |
| FR2848555B1 (fr) * | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| JP2006514108A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-27 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | パントプラゾールナトリウムの固体状態、それらの調製方法、及び公知のパントプラゾールナトリウム水和物の調製方法 |
| US7683177B2 (en) * | 2003-06-10 | 2010-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| CA2568652A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Altana Pharma Ag | Process for the preparation of pyridin-2-ylmethylsulphinyl-1h-benzimidazol compounds |
| FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
| CN1972928A (zh) * | 2004-06-24 | 2007-05-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备依美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7579476B2 (en) * | 2006-02-24 | 2009-08-25 | Praktikatalyst Pharma, Llc | Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals |
| US8173818B2 (en) | 2006-08-08 | 2012-05-08 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing sulphoxide compounds |
| US20110009624A9 (en) | 2006-10-13 | 2011-01-13 | Masato Ueda | Benzimidazole compounds having gastric acid secretion inhibitory action |
| EP2086543A2 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-12 | The Curators of the University of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US20110028518A1 (en) * | 2008-03-18 | 2011-02-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dexlansoprazole process and polymorphs |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
| US8071781B2 (en) | 2008-11-11 | 2011-12-06 | Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing rabeprazole sodium |
| CN102770423B (zh) | 2010-02-12 | 2014-10-15 | 埃斯特维化学股份有限公司 | 艾美拉唑的钠盐的制备方法 |
| CN103113351B (zh) * | 2013-03-08 | 2015-01-21 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法 |
| CN103936714A (zh) * | 2014-04-15 | 2014-07-23 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种埃索美拉唑镁的制备方法 |
| WO2016104668A1 (ja) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | 国立大学法人 東京大学 | 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法 |
| CN105440018A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-03-30 | 福州闽海药业有限公司 | 一种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996002535A1 (en) * | 1994-07-15 | 1996-02-01 | Astra Aktiebolag | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| FI90544C (fi) | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| SE465514B (sv) | 1990-02-19 | 1991-09-23 | Curt Pettersson | Foerfarande och anvaendning av ett separationsmedium vid separation av enantiomerer |
| DE4035455A1 (de) | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| EP0695123A4 (en) | 1993-04-27 | 1996-09-11 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRICAL FAULTS USING OPTICALLY PURE PANTOPRAZOLS |
| JPH08509738A (ja) | 1993-04-27 | 1996-10-15 | セプラコー，インコーポレイテッド | 光学的に純粋な（＋）パントプラゾールを用いる胃の疾患治療の方法と組成 |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| GB9423970D0 (en) | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
| GB9423968D0 (en) | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
| HRP960232A2 (en) | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| DK1575941T3 (da) * | 2002-12-06 | 2012-07-09 | Nycomed Gmbh | Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-pantoprazol |
-
2003
- 2003-12-03 BR BRPI0310118A patent/BRPI0310118B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-03 EP EP03782288A patent/EP1578742B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 AR ARP030104447A patent/AR042277A1/es unknown
- 2003-12-03 ES ES03782288T patent/ES2397380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 NZ NZ540815A patent/NZ540815A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-03 EA EA200500898A patent/EA011771B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-03 CN CNB2003801044100A patent/CN100482658C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 KR KR1020057009778A patent/KR101062806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-12-03 US US10/536,766 patent/US7452998B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 AU AU2003289948A patent/AU2003289948B2/en not_active Ceased
- 2003-12-03 RS YU20050423A patent/RS52667B/en unknown
- 2003-12-03 ME MEP-848/08A patent/ME00563A/xx unknown
- 2003-12-03 CA CA2507807A patent/CA2507807C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 PT PT37822889T patent/PT1578742E/pt unknown
- 2003-12-03 PL PL03375818A patent/PL375818A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-03 MX MXPA05005762A patent/MXPA05005762A/es active IP Right Grant
- 2003-12-03 JP JP2005502310A patent/JP4612542B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 BR BR0317005-5A patent/BR0317005A/pt unknown
- 2003-12-03 SI SI200332234T patent/SI1578742T1/sl unknown
- 2003-12-03 WO PCT/EP2003/013605 patent/WO2004052882A1/en active Application Filing
- 2003-12-03 DK DK03782288.9T patent/DK1578742T3/da active
- 2003-12-05 TW TW092134409A patent/TWI313268B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 ZA ZA200503543A patent/ZA200503543B/en unknown
- 2005-05-05 IL IL168456A patent/IL168456A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-23 IS IS7909A patent/IS2885B/is unknown
- 2005-06-24 NO NO20053099A patent/NO330978B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-06-29 HR HRP20050604AA patent/HRP20050604B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-11-28 HK HK05110824.6A patent/HK1078864A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-07 CY CY20131100012T patent/CY1114058T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996002535A1 (en) * | 1994-07-15 | 1996-02-01 | Astra Aktiebolag | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BONCHIO ET AL.: "The first Chiral Zirconium(IV) catalyst for highly stereoselctive sulfoxidation", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 64, no. 4, 1999, pages 1326-1330, XP002242676, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON., US ISSN: 0022-3263, the whole document * |
| COTTON H. ET AL.: "Asymmetric synthesis of esomeprazole", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 11, no. 18, 22 September 2000 (2000-09-22), pages 3819-3825, XP004224163 ISSN: 0957-4166, examples * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA011771B1 (ru) | Способ получения оптически чистых ингибиторов протонного насоса | |
| IL168554A (en) | Process for preparing s-pantoprazole | |
| RU2211218C2 (ru) | Способ получения омепразола | |
| ZA200503911B (en) | Process for preparing (s)-pantoprazole | |
| US20100210848A1 (en) | Process for optically active sulfoxide compounds | |
| US20070225500A1 (en) | Process for the Preparation of Pyridin-2-Ylmethylsulphinyl-1H-Benzimidazol Compounds | |
| KR20070031945A (ko) | 피리딘-2-일메틸설피닐-1ｈ-벤즈이미다졸 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |