JP5213444B2

JP5213444B2 - スルホキシド誘導体の鏡像選択的な製造方法

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Publication number: JP5213444B2
Application number: JP2007535193A
Authority: JP
Inventors: コーエンアブラハム; シュッツフランソワ; シャルビスージー; マルチネフレデリック; ギゼッキパトリシア
Original assignee: シデムファーマソシエテアノニム
Priority date: 2004-10-05
Filing date: 2005-10-05
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2025-10-05
Also published as: IL181831A; RU2380357C2; US7528251B2; ES2319804T3; IL181831A0; NO20071524L; MX2007003953A; WO2006037894A1; CN101035787A; NZ553841A; CA2580446C; AU2005291156A1; ATE417848T1; DK1802620T3; EP1802620A1; CA2580446A1; FR2876101B1; ZA200702273B; CN101035787B; JP2008515860A

Description

本発明はスルホキシド置換誘導体の鏡像選択的な製造の方法、特にテナトプラゾールおよび他の類似のスルホキシドの鏡像異性体等の化合物の鏡像選択的な製造方法に関する。

様々なスルホキシド誘導体、特にピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾールは、プロトンポンプ阻害剤、すなわち胃酸の分泌を抑制する胃・十二指腸潰瘍の治療用の薬として治療学の分野で役立つことが公知である。プロトンポンプ阻害剤シリーズのうち最初に公知となった誘導体は、オメプラゾール、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３、５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである（特許文献１）。これは、胃酸の分泌を抑制する特性を有し、ヒト治療学では、抗潰瘍薬として広く使用される。類似構造を有する他のベンゾイミダゾールの誘導体は、それらの総称、例えばラベプラゾール、パントプラゾール、およびランソプラゾールとして知られており、これらはすべて類似構造を示し、ピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾールのグループと関連する場合がある。

テナトプラゾールまたは、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３、５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、特許文献２に記載されている。それは、またプロトンポンプ阻害剤とされる薬の１つであり、一般には胃食道逆流性疾患、消化管出血および消化不良の治療に用いられる。しかし、テナトプラゾールは、ベンゾイミダゾール環の代わりにイミダゾピリジン環を含むので、上記の他のプロトンポンプ阻害剤とは構造的に区別できる。

これらのすべての化合物は、硫黄原子が不斉であるスルホキシドであり、したがって、２つの鏡像異性体のラセミ混合物の形態とすることができる。特定の性質が非常に異なる場合のあるＲ体およびＳ体、または（＋）および（−）の２つの鏡像異性体の一方の構造または他方の構造について、これらを選択的に分離することは有用であろう。したがって、特許文献３ではテナトプラゾールのＳ鏡像異性体について記載されている。

これらのスルホキシドの一方のまたは他方の鏡像異性体、特にオメプラゾールおよびそのＳ体の鏡像異性体、エソメプラゾール、ナトリウムまたはマグネシウム塩等のその塩、を選択的または優先的方法で製造するための様々な方法が科学文献に記載されている。

すなわち、特許文献４では、キラルなアシルオキシメチル基を含むエステル類、ジアステレオ異性体の分離およびアルカリ溶液中での加溶媒分解を介したオメプラゾールの（−）鏡像異性体のマグネシウム塩の製造方法が記載されている。特許文献５では、スルホキシドのラセミ混合物を対応する硫化物とする立体選択的な生物還元を用いた方法が記載されている。その方法は、ＤＭＳＯレダクターゼを含む微生物を使用し、（＋）鏡像異性体と比較して、（−）鏡像異性体が非常に豊富な混合物を得ることができる。

Ｈ．Ｋａｇａｎらは、水の存在下で酸化剤としてｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを使用し、０℃より低い温度で、チタンイソプロポキシドと光学活性酒石酸ジエチルとの錯体によって触媒される硫化物のスルホキシドへの不斉酸化の系について記載している（非特許文献１参照）。非特許文献２は、同じ反応条件の下でクメンヒドロペルオキシドを使用することで鏡像選択性が改良できることを示した。Ｋａｇａｎの方法の様々なバリエーションが開発され、例えば、特許文献６は、様々なスルホキシドの鏡像選択的製造法に関する。特に、塩基の存在下で、トルエンや酢酸エチル等の特定の溶剤中の酸化剤を用いた、対応する硫化物（「プロキラル」硫化物）の酸化によるオメプラゾールの（−）鏡像異性体またはそのナトリウム塩の鏡像選択的製造法であり、その反応は、水の存在下で、チタン（ＩＶ）化合物、好ましくはチタンイソプロポキシドと、脂肪族および芳香族ジオール、特にＬ（−）またはＤ（−）酒石酸ジエチルから選択されるキラルな配位子とから得られたチタン錯体によって、触媒される。反応媒体への塩基の添加は、硫化物をスルホキシドとする酸化反応の鏡像選択性を改良する。当該特許に記載されていた方法では、使用される配位子に従って、（＋）および（−）鏡像異性体の一方または他方が豊富な混合物を得ることができる。

Ｋａｇａｎの上記方法およびそのバリエーションによって、簡単に鏡像選択的方法で、オメプラゾールおよびその鏡像異性体等のベンゾイミダゾール型構造のスルホキシドを得ることが可能になる。しかしながら、イミダゾ−ピリジニル型のスルホキシドの場合、トルエン等の通常の溶剤中での硫化物の低溶解度により、選択特性の損失とスルホンの重要な形成を伴う不均質な反応媒体が３０％の範囲内で生じる。

特に、いくつかの硫化物、特にテナトプラゾールのプロキラル硫化物は、トルエンやジクロロメタンなどの通常の溶剤では、わずかに可溶性であり、溶剤の選択はしばしば困難となる。そのため非特許文献３には、上記等の触媒系において、非プロトン性極性溶媒は、ピリジニルメチルベンゾイミダゾール構造の硫化物の不斉酸化に悪影響を及ぼすことが示される。
欧州特許第００５１２９号明細書欧州特許第２５４５８８号明細書国際公開番号ＷＯ２００４／０６０８９１パンフレット欧州特許第６５２８７２号明細書米国特許第５７７６７６５号明細書米国特許出願第５９４８７８９号明細書 P. Pitchen and al. J. Am. Chem. Soc. 106, pp.8188-93 (1984) S.Zhao, O.Samuel and H.Kagan, Tetrahedron vol.43, pp.5135-44 (1987) "Asymmetric Catalysis on Industrial Scale", H.U. Blaser, E. Schmidt, 2004 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KG, Grunstadt, ch. 7, p.413

したがって、十分な鏡像体過剰率のイミダゾール−ピリジニル構造を有するスルホキシド鏡像異性体を製造できる方法であって、良好な収率および高い純度で、スルホンの生成を回避し、且つ工業的規模の実施で許容できる生産レベルを示すと思われる溶剤中で実施する方法が望ましい。

本出願人が行った研究は、塩基を反応媒体に添加する必要のない、特定のチタンベース錯体の存在下での対応するプロキラルスルホキシドの鏡像選択的酸化によって、スルホキシド誘導体、特にテナトプラゾールおよび類似構造を有するスルホキシドの鏡像異性体が、優れた鏡像体過剰率および良好な収率で製造可能であることを示した。

したがって本発明は、スルホキシド誘導体、およびそれらの塩について、その硫黄原子を不斉とし、良好な選択特性と十分な収率で鏡像異性体の一方または他方を生産する鏡像選択的製造のための方法に関する。

本発明は、特に、実質的に鏡像選択的な方法で（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体、およびそれらの塩を生産する製造方法に関する。本明細書中の用語「実質的に鏡像選択的な方法」は、所望の鏡像異性体が選択的に、またはもう一方の鏡像異性体と比べて優越な量で得られること、すなわち鏡像体過剰率が９０％以上、好ましくは９５％よりも高く、さらに好ましくは９８％よりも高いことを意味する。

本発明の方法によれば、以下の一般式（Ｉ）の硫化物の鏡像選択的酸化が行われる：
Ａ−ＣＨ₂−Ｓ−Ｂ（Ｉ）
式中、Ａは様々に置換されたピリジニル基、そしてＢはイミダゾ−ピリジニル基を含む複素環基である。有機溶剤中で、チタン（ＩＶ）ベース触媒および環状β−またはγ−アミノアルコールを含むキラル配位子の存在下、酸化剤を使用し、その後、必要に応じて塩基によって塩生成する。

上記一般式（Ｉ）において、Ａは、好ましくは、ピリジニル基または炭素原子が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素原子が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基、１または数個のハロゲン原子が置換したメチルまたはエチル基、アミノ基、アルキル部分が１〜５の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖であるアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基から選択される１または数個の置換基を有するピリジニル基を示し；Ｂは、イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジニル複素環を示し、必要に応じて、１または数個の、炭素原子が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素原子が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基で置換され、好ましくは１または数個の炭素原子が、メチル、エチル、メトキシまたはトリハロゲノメチル基で置換されている。

上記一般式（Ｉ）において、Ａは、好ましくは、１または数個のメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチル基で置換された２−ピリジニル基、さらに好ましくは、４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル基である。好ましくは、Ｂは、５−メトキシ−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジニル基である。

本発明において、「環状β−またはγ−アミノアルコール」は、アミノまたはイミノ基およびヒドロキシル基またはその誘導体を含み、これらの２つの基が他方の基に対してβまたはγの位置にあり、またそれ自体は非芳香族環で、他の環と縮環でき、１または数個のヘテロ原子を含み得る化合物を意味する。

すなわち、スルホキシドの一般式
Ａ−ＣＨ₂−ＳＯ−Ｂ（Ｉａ）
が得られる。ＡおよびＢは上記の定義である。

上記式（Ｉ）で表された開始プロキラルスルホキシドは、文献に記載された様々な方法、例えば欧州特許第２５４５８８号明細書および欧州特許第１０３５５３号明細書の方法を使用することで製造できる公知の製品である。

本発明の方法で使用される酸化剤は、好ましくはヒドロペルオキシド、例えばクメンまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。本発明の方法の好ましい実施によれば、クメンヒドロペルオキシドが用いられる。他の方法としては、酸化剤として、少なくとも３０％の高濃度の過酸化水素、または尿素と複合した過酸化水素（ＵＨＰまたは「尿素過酸化水素」Ｈ₂ＮＣＯＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ₂）（以下ＵＨＰという）を使用できる。後に示すように、水の存在は選択特性を減少させるが、マグネシウムまたは硫酸ナトリウム等の通常の脱水剤または適切なモレキュラーシーブの反応媒体への添加によって、この欠点の少なくとも一部を補うことができる。

チタンベース触媒は、反応に寄与し、所望の誘導体が良好な収率で得られるようにする本発明の方法の重要な要素である。本発明によれば、好ましくは、チタニウムアルコキシド等のチタン（ＩＶ）錯体の触媒、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシドＴｉ（ＯｉＰｒ）₄またはチタンアセチルアセトナートが使用される。これらの適切なチタンベース触媒は、文献に記載され、市販されている。

配位子の選択は、それがキラリティー誘導物質であるので、本発明の方法の別の特色である。それは選択的に所望の鏡像異性体に反応を示す。そのうえ、それは反応の化学選択性を条件とする。

本発明の方法によると、配位子は、以下の一般式（ＩＩ）で表すことができる環状β−またはγ−アミノアルコールである：

式中、Ｇ₁はアミノ基−ＮＲ₁Ｒ₂またはイミノ基−Ｎ＝ＣＲ₁Ｒ₂を、Ｇ₂は、−ＯＲ₃を表すか、またはその逆を表す。ｎは、０または１である。Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり、互いに独立し、水素原子または炭素原子が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはスルホニル基を示す。Ｒ₃は、水素原子または炭素原子が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を表す。そして、Ｙは環状基である。

好ましくは、式（ＩＩ）の環状アミノアルコールは、以下の式（ＩＩＩ）の誘導体であってもよい：

式中、Ｇ₁およびＧ₂は上記の定義を有し、ｐおよびｑは同一または異なり、０、１または２である。Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₇は、同一または異なり、水素原子または炭素原子が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、Ｒ₄およびＲ₆並びに／またはＲ₅およびＲ₇は、互いに結合して、炭素原子と共に脂肪族、芳香族またはヘテロアリールの環を形成することができる。

好ましくは、例えばアミノ−インダノール型誘導体を構成するために、Ｒ₄およびＲ₆、Ｒ₅およびＲ₇は、互いに結合して芳香族環を形成し、ｐは１であり、ｑは０である。

本発明において：
− 好ましくは、「アリール基」は、１または数個の芳香族環を有する単環式または多環式系を意味し、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基およびビナフチル基を挙げることができる。アリール基は、ヒドロキシル基；メチル、エチル、プロピル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル等の１〜４の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基；ニトロ基；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシル基および塩素、臭素または沃素等のハロゲン原子から、互いに独立して選択された１〜３の置換基で置換することができる。
− 好ましくは、「ヘテロアリール基」は窒素、硫黄または酸素等の１〜３のヘテロ原子を含むアリール基を意味する。そして、そのヘテロアリール基として、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル基等を挙げることができる。
− 好ましくは、「複素環」または「複素環基」は、１〜３の硫黄、窒素および酸素等のヘテロ原子を含む５員環または６員環を意味する。またこの定義は、前に定義した複素環基が、フェニル基、シクロヘキサン基または別の複素環基と縮環した二環をも含む。複素環基としては、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、フリル、ピラゾリル、チエニル等を挙げることができる。

好ましくは、本発明で使用される配位子は、非芳香族環の固定した分子構造を示し、Ｇ₁基およびＧ₂基を有し、環と縮環することができる。行われた試験では、この型の配位子の固定された構造が鏡像選択性に寄与する主要なパラメータであることが示された。

その結果、好ましくは、配位子として本発明に使用される光学活性アミノアルコールは、相対立体化学のシス−β−アミノアルコール、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミノ−インダノール、３−エクソ−ジメチルアミノボルネオールおよびシス−２−アミノ−シクロペンタノール等である。

さらに、式（ＩＩＩ）の配位子は、特に、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−または（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノールである。したがって、この配位子の使用によって、５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル］メチル］−チオ］−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンの酸化反応は、本明細書で記載するところの、選択的にＳ−テナトプラゾールを得る選択的方向となる。

操作条件の下で、金属が酸化剤で酸化された金属触媒によって、配位子は不斉の錯体を形成する。

本発明の方法の実施によれば、反応は有機溶剤中で、または溶剤混合物中で行われる。

有機溶剤は、好ましくは非プロトン性であり、極性であり、またＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびピリジンから選択することができ、一種または数種の混合物である。予想外にも、イミダゾ−ピリジニル基を含む硫化物の不斉酸化の場合、これらの溶剤が鏡像選択性とスルホンの形成の制限に寄与することが、実施した試験によって示された。

酸化反応は、低温または室温で容易に行われる。鏡像選択性に寄与するために、−１０〜３０℃、好ましくは約０〜２５℃で反応を行うことがより有利であろう。比較的高い温度は、選択特性の低下を引き起こすであろう。例えば、テナトプラゾールを対応するプロキラル硫化物から製造する場合、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄およびアミノインダノールの存在下、ＮＭＰ中で、温度が２０〜４０℃であるときは、鏡像体過剰率は９７から６６％に減少する。これに反して、約０℃の低温で行うと９９％に上昇する。

したがって、酸化反応の実施と同時に使用する配位子に関する限り、本発明のチタン／配位子触媒系は、当該技術の水準で公知の方法のものと相違する。

本発明の方法の有利な点の１つは、配位子および反応媒体の成分の添加順序は問題ではなく、転換率や鏡像選択性には特に影響がないということである。本発明の方法の好ましい実施形態によれば、同じ溶剤中に硫化物溶液および最終的に酸化剤を添加する前に、配位子およびチタンベース触媒を溶液とし、溶剤中でチタン／配位子触媒系を形成する。本発明の別の形態によれば、チタン／配位子触媒系は、反応開始時および反応間の２段階で硫化物に加えられる。すなわち配位子およびチタンベース触媒の追添加は反応の間に行われ、酸化剤の追添加に関連することもある。

本発明の方法は、有利には、塩基の添加を必要とすることなく中性媒体で行われる。ただし、最終生成物の劣化を引き起こし得る酸性媒体での操作は回避するべきである。実施した試験は、本発明の方法の条件下での反応媒体への塩基の添加が、鏡像選択性を改良せず、スルホキシドの転換率を減少させる傾向があることを示した。すなわち、ジイソプロピルエチルアミンの添加は、転換率を６０％以上から約４０％まで減少させる。これに反して、上記の米国特許第５９４８７８９号に記載の公知の方法においては、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の添加は反応の鏡像選択性を改良する。

さらに本発明による酸化反応は、一般的な場合のように、通常の方法の実施を改良するための水を必要としない。すなわち、実施した試験では反対に、水の添加は、スルホン形成に寄与することによって反応の選択特性に、非常に低下させることで鏡像選択性に、そして、劇的に落ちる転換率にマイナスの影響があることが示された。特に、実施した試験では、他の条件を変えない場合、水の存在は鏡像体過剰率を９９％から約６０％まで減少させるが、スルホン含量を７％以上に上昇させることを示した。

最終的に、チタン（ＩＶ）／アミノインダノール錯体の製造に関する操作条件の簡素化は、本発明の有利な点の中で無視できない役割を果たす。本発明の方法の別の形態によれば、チタンとキラル配位子間の予備的な錯体形成は、反応媒体、室温で実施することができ、どのような予備的熟成も必要としない。

本発明の方法は、酸化剤および触媒が低コストで広く市販されており、使い易いので特に有利である。そのうえ、触媒を効率的に非常に少量で使用できる。鏡像異性体として得られる収率は良好であり、そしてさらに、鏡像体過剰率を低下させることなく良い条件の下で、一般に触媒と配位子は再生できる。

本発明の方法は、以下の一般式で表すことができるテナトプラゾールの鏡像異性体の製造に特に有利である：

したがって、例えば本発明の方法によれば、（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン、すなわち上記式で表されるテナトプラゾールを得るために、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄およびアミノインダノールの存在下、ＮＭＰ中でのクメンヒドロパーオキサイドまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキサイドによる５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］−チオ］−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジンの鏡像選択性酸化は、有利に行われる。

特にチタンベース触媒を、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはピリジン溶液中の（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−インダン−２−オールを含む配位子と一緒に用いた場合、上記硫化物の酸化により、良好な純度と収率の条件の下でＳ体の（−）鏡像異性体が得られることが認められた。

一方、配位子として（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−インダン−２−オールを用いて、良好な選択性と収率の条件の下で、Ｒ体の（＋）異性体を得ることができる。

テナトプラゾールのＳおよびＲ鏡像異性体は、塩の形、特にアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩の形で使用できる。通常の技術的方法による塩生成、例えば、アルカリまたはアルカリ土類の対イオンを含む無機塩試薬の反応によって、あらかじめ単離されているテナトプラゾールのＳまたはＲ鏡像異性体からこれらの塩を得ることができる。

テナトプラゾールのＳ鏡像異性体は、（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンまたは（−）−テナトプラゾールに対応する。この形は通常の技術的方法である旋光度測定によって決定できる。そして（−）−テナトプラゾールの旋光度の角度はジメチルホルムアミド中で左旋性であり、融点（分解）は１３０℃である。

以下に述べられる疾病の治療では、テナトプラゾールのＳおよびＲ鏡像異性体は、例えば経口または非経口のルート、好ましくは経口または静脈ルート等選ばれた投与方法に適切な通常の形態で投与できる。

例えば、作用物質としてテナトプラゾールのＳおよびＲ鏡像異性体の一方もしくは他方を含むタブレットもしくはカプセルの形態、もしくは経口溶解薬剤、または非経口投与のためのテナトプラゾール塩と薬学的に通常、許容できる媒質とを含む乳剤もしくは溶液が用いられる。例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩からテナトプラゾール鏡像異性体塩を選ぶことができる。

本発明の方法によって得られるテナトプラゾールのＳおよびＲの鏡像異性体は、消化器系の病気の治療、特に強く長い酸分泌を阻害する治療、食道狭窄−胃食道逆流の症状と損傷の治療、または他のプロトンポンプ阻害剤に抵抗力がある消化管出血の治療のための薬の製造に用いられる。

投与量は患者の状態と疾病の重篤さに従って医師が決定する。通常、１日あたり、テナトプラゾールのＳまたはＲ鏡像異性体は１０〜１２０ｍｇ、好ましくは２０〜８０ｍｇ含まれる。
本発明の他の利点および詳細は、限定するものではなく例示の目的のための以下の実施例を考慮することで明確となる。

以下に鏡像異性体製造の実施例を記載し、発明の範囲を制限することなく本発明を具体的に説明する。

実施例１
（Ｓ）−（−）−テナトプラゾールの製造
（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（２２．８ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（ＩＶ）（２２μｌ，０．０７６ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ溶液（０．６５ｍｌ）に添加する。

５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］−チオ］−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンのＮＭＰの溶液（１００ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を上記錯体に添加し、２０℃で攪拌する。すぐにクメンヒドロペルオキシド（８０％，６５μｌ，０．３５２ｍｍｏｌ）を添加する。

この均一な混合物について、２０℃で５時間攪拌を続ける。この未加工の生成物は、６０％の硫化物、２％のスルホンおよび３８％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が９５％である（キラル液体クロマトグラフ分析）。

鏡像体過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＡＳ１０μｍ（２５０×４．６ｍｍ）のカラム、３０℃で、高速液体クロマトを用いて測定する。
溶離液：ｎ−ヘプタン＋０．０１％ＴＦＡ／プロパン−２−オール（４５：５５）
流速：１ｍＬ／分
注入量：５μＬ
波長：３０２ｎｍ
硫化物の保持時間：４．３分
Ｒ−鏡像異性体の保持時間：６．７分
スルホンの保持時間：８．１分
Ｓ−鏡像異性体の保持時間：１１．８分
Ｔ_Ｆ：１２９−１３０℃
［α］²⁰ _D：−１８６．６（ｃ０．１，ＤＭＦ）

ＵＶスペクトル（メタノール−水）：λ_max：２７２ｎｍ（ε＝６１８０），３１５ｎｍ（ε＝２４８７７）

赤外線（ＫＢｒ）：３００６、１５８１、１４３６、１３６４、１２６２、１０２６、１０４０および８２３ｃｍ^-1。

核磁気共鳴¹Ｈ（ＮＭＲ）（ＤＭＳＯｄ₆）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，Ｈ），１３．９２（ｓ，１Ｈ）

核磁気共鳴¹³Ｃ（ＮＭＲ）（ＤＭＳＯｄ₆）δ（ｐｐｍ）：１３．２；１５．０；５６．６；６０．８；６２．６；１０７．２；１２９．５；１３０．４；１３１．９；１３５．１；１５０．５；１５１．４；１５６．９；１６０．７；１６３．０；１６６．６．

実施例２
（Ｒ）−（＋）−テナトプラゾールの製造
実施例１の方法を繰り返す。ただし（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノールを（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−インダノールに変える。
実施例１と同じ量の同じ酸化剤を５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］−チオ］−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンに使用し、同じ触媒を用いる。

（Ｒ）−テナトプラゾールの物理的および分光的数値は、特定の旋光性［α］²⁰ _D：＋１８５．９（ｃ０．１，ＤＭＦ）以外は、（Ｓ）−テナトプラゾールのものと同じである。

実施例３
（Ｓ）−テナトプラゾールの製造
（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（２２．８ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（ＩＶ）（２２μｌ，０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（１体積部）に添加する。溶液を３０分間０℃で維持する。

５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］−チオ］−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン（１００ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６体積部）を加え、２０℃で攪拌する。すぐにクメンヒドロペルオキシド（８０％，６５μｌ，０．３５２ｍｍｏｌ）を添加する。

この均一な混合物について、０℃で６時間攪拌を続ける。この未加工の生成物は、６０％の硫化物、０．１％のスルホンおよび３９％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が９９％である（キラル液体クロマトグラフ分析）。

実施例４
（Ｓ）−テナトプラゾールの製造
ＤＭＦをＤＭＡとすること以外は、上記実施例３の記載と同じ方法を用いた。

均一な混合物について、２２℃で６時間攪拌を続ける。この未加工の生成物は、４７％の硫化物、０．５％のスルホンおよび５２％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が９９％である（キラル液体クロマトグラフ分析）。

実施例５
（Ｓ）−テナトプラゾールの製造
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．６５ｍｌ）に溶解する。
チタンイソプロポキシド（ＩＶ）（２２μｌ，０．０７６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（２２．８ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を添加し、２２℃で攪拌し、クメンヒドロペルオキシド（８０％，６５μｌ，０．３５２ｍｍｏｌ）を添加する。

この均一な混合物について、２２℃で５時間攪拌を続ける。

この未加工の生成物は、６１％の硫化物、１％のスルホンおよび３８％のスルホキシド、すなわちＳ−テナトプラゾールを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が９８％である（キラル液体クロマトグラフ分析）。

実施例６
（Ｓ）−テナトプラゾールの製造
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（２２．８ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．６５ｍｌ）に添加し、チタンイソプロポキシド（ＩＶ）（２２μｌ，０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、２２℃で攪拌し、クメンヒドロペルオキシド（８０％，６５μｌ，０．３５２ｍｍｏｌ）を添加する。

この均一な混合物について、２２℃で５時間攪拌を続ける。この未加工の生成物は、１６％の硫化物、４％のスルホンおよび６８％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が９７％である（キラル液体クロマトグラフ分析）。

鏡像体過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）ＡＳ１０μｍ（２５０×４．６ｍｍ）のカラム、３０℃で、高速液体クロマトを用いて測定する。

実施例７
（Ｓ）−テナトプラゾールの製造
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を無水ＮＰＭ（０．６５ｍｌ）に溶解する。（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（２２．８ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（ＩＶ）（２２μｌ，０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、２２℃で攪拌し、クメンヒドロペルオキシド（８０％，６５μｌ，０．３５２ｍｍｏｌ）を添加する。

この均一な混合物について、２２℃で５時間攪拌を続ける。この未加工の生成物は、５６％の硫化物、２％のスルホンおよび４２％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ）が９５％である（キラル液体クロマトグラフ分析）。

実施例８
（Ｓ）−テナトプラゾールの製造
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４ｇ）、０．５ｅｑ．の（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノールおよび０．２５ｅｑ．（０．０９１ｍＬ）のＴｉ（ＯｉＰｒ）₄を、先にオーブンで乾燥させた１００μｌのガラスシリンジを使用してＮＰＭに順次攪拌しながら添加する。この溶液に０℃で３０秒以上かけて、シリンジ（ガラス、２５０μｌ、先にオーブンで乾燥）を使用して、１．１６ｅｑ．（０．２６ｍＬ）のクメンヒドロペルオキシドを添加する。

この均一な混合物について、０℃で６時間攪拌を続ける。上記のシリンジを使用し、０．２５ｅｑ．（０．０９１ｍＬ）のＴｉ（ＯｉＰｒ）₄、０．５ｅｑ．の（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノールおよび１．１６ｅｑ．（０．２６ｍＬ）のクメンヒドロペルオキシドを３０秒以上かけて再び順次添加し、０℃にする。反応媒体は、０℃で１．７５時間攪拌され、５℃の冷蔵庫内で一晩維持される。反応の終期には、反応媒体は均質となり、サンセットオレンジ色となる。

この未加工の生成物は、０．５％の硫黄、１％のスルホンおよび９０％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ）が９９．５％よりも高い（キラル液体クロマトグラフ分析）。

実施例９
（Ｓ）−テナトプラゾールの製造
ＮＭＰをＤＭＦとすること以外は、上記実施例８の記載と同じ方法を用いた。

５時間の反応後、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（０．５ｅｑ．）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄（０．２５ｅｑ．）および１．１６ｅｑ．（０．２６ｍＬ）のクメンヒドロペルオキシドを、先にオーブンで乾燥させた２５０μｌのガラスシリンジを使用して３０秒以上かけて再び順次添加し、０℃にする。この反応媒体は、０℃で攪拌が維持される。

５時間後と２４時間後にサンプルを採取する。反応の終期には、反応媒体は均質となり、サンセットオレンジ色となる。

５Ｈ００後および添加前、未加工の生成物は６２％の硫黄、０．１％のスルホン、および３８％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ）が９９．０％よりも高い（キラル液体クロマトグラフ分析）。

２４Ｈ００後、未精製の製品は１３％の硫黄、２．５％のスルホン、および８４％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ）が９９．０％よりも高い（キラル液体クロマトグラフ分析）。

実施例１０
（Ｓ）−テナトプラゾールの製造
ＤＭＦをＤＭＡとすること以外は、上記実施例９の記載と同じ方法を用いた。

５Ｈ００後および添加前、未加工の生成物は６０％の硫黄、０．８％のスルホン、および３８％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ）が９９．０％よりも高い（キラル液体クロマトグラフ分析）。

２４Ｈ００後、未加工の生成物は３％の硫黄、４．７％のスルホン、および９０％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ）が９９．０％よりも高い（キラル液体クロマトグラフ分析）。

実施例１１
（Ｒ）−テナトプラゾールの製造
１．ｅｎｄｏ−ｉｓｏ−ボルネオールの製造
添加アンプルを備えた１０ｍｌのフラスコ内で、カンファキノン−３−オキシムを３０％となるよう４．５ｍｌのＮａＯＨに溶解する。その黄色懸濁液を０℃まで冷却し、亜鉛粉末を少しずつ３０分以上かけてのアンプルを通して添加する。

そして、あと１０分間温度を０℃で維持する。２３℃まで加熱して灰黄色の懸濁液を得た後、黄色が完全に見えなくなるまで、この温度で維持する。灰色の懸濁液を５分間２３℃の攪拌下で維持し、５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出する。有機相を２×２．５ｍｌの水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、約２０ｍｌの量が得られるまで集める。

次に、この溶液を、窒素圧下、２３℃で、コンデンサーを備えた２５０ｍｌのフラスコ内の５０ｍｌのＭＴＢＥのＬｉＡｌＨ₄溶液に、ビュレットを通して滴下して加える。灰色の懸濁液を４０℃まで加熱し、１８時間４０℃で攪拌して維持する。次に、反応媒体を０℃まで冷却し、温度が５℃を超えないようにして２ｍｌの蒸留水を添加する。懸濁液をセライトフィルターにかけ、４０ｍｌのＭＴＢＥ、次に３０ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。フィルターと濃縮で、０．６５ｇの白い結晶が生成される。
−単離収率４９％
−タイター（Titre）８０％（ＮＭＲ１Ｈによるシス／トランス比は５／１）

ｅｎｄｏ−ｉｓｏ−ボルネオールの精製：
２５ｍｌのフラスコ内で、８．５ｍｌのＨＣｌ（６Ｍ）に３００ｍｇの白い結晶を
溶解する。溶液を１００℃まで加熱し、２４時間この温度で攪拌を維持する。茶色の溶液を４×８ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。５０％ＮａＯＨ（ｐＨ＝１２）を５ｍｌのＮａＯＨを加えることで水相を塩基性化し、３×８ｍｌのＭＴＢＥで抽出する。有機相は、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、フィルターにかけて集め、８０℃、１ｍｍＨｇで昇華する茶色の固体を得る。

タイター９０％（ＮＭＲ１Ｈによるシス／トランス比は１０／１）の白い結晶を１２０ｍｇ得る。構造は質量スペクトロメトリーによって証明された。

２．（Ｒ）−テナトプラゾールの製造
ｅｎｄｏ−ｉｓｏ−ボルネオール（０．５ｅｑ．）およびチタンイソプロポキシド（ＩＶ）（０．２５ｅｑ．）を素早くＮＭＰの溶液とし、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）に添加する。添加の５秒後、２秒間かけてクメンヒドロペルオキシド（１．１６ｅｑ．）を添加する。この混合物について、２０℃で５時間攪拌を続ける。

この未加工の生成物は、７１％の硫黄、５％のスルホンおよび２４％のスルホキシドを含み、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が２０％（Ｒ鏡像異性体）である（キラル液体クロマトグラフ分析）。

Claims

以下の一般式：
Ａ−ＣＨ₂−ＳＯ−Ｂ（Ｉａ）
（式中、Ａは様々に置換されたピリジニル基、Ｂはイミダゾ−ピリジニル基を含む複素環基）
で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の鏡像選択的な製造方法であって、
以下の一般式（Ｉ）：Ａ−ＣＨ₂−Ｓ−Ｂ（Ｉ）（式中、ＡおよびＢは上記と同じ意味を有する）の硫化物の鏡像選択的酸化が行われ、
その酸化では、有機溶剤中で、チタン（ＩＶ）ベース触媒および環状β−またはγ−アミノアルコールを含むキラル配位子の存在下、酸化剤を使用し、その後、必要に応じて塩基によって塩を生成する製造方法であって、
該配位子が、以下の一般式（ＩＩ）：

（式中、
Ｇ ₁ はアミノ基−ＮＲ ₁ Ｒ ₂ またはイミノ基−Ｎ＝ＣＲ ₁ Ｒ ₂ を、Ｇ ₂ は−ＯＲ ₃ を表し、またはその逆であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ ₁ およびＲ ₂ は、同一または異なり、互いに独立し、水素原子または炭素原子が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはスルホニル基を表し、
Ｒ ₃ は、水素原子または炭素原子が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、そして、
Ｙは環状基である。）
で表される環状β−またはγ−アミノアルコールであり、
該酸化反応が、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびピリジンから選択される一種または数種の混合物である非プロトン性極性溶剤の溶液中で行われる、前記製造方法。
請求項１に記載の製造方法であって、
一般式（Ｉ）において、
前記Ａが、ピリジニル基、または炭素原子が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシル基、１もしくは数個のハロゲン原子で置換されたメチルもしくはエチル基、アミノ基、アルキル部分が１〜５の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖であるアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基から選択される１もしくは数個の置換基を有するピリジニル基を示し、
前記Ｂが、必要に応じて、１または数個の、炭素原子が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素原子が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基で置換されているイミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジニル複素環を示す製造方法。
前記Ａおよび前記Ｂの１または数個の炭素原子が、メチル、エチル、メトキシまたはトリハロゲノメチル基で置換されている請求項２に記載の製造方法。
前記Ａが、１または数個のメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチル基で置換された２−ピリジニル基である請求項３に記載の製造方法。
前記Ａが４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル基であり、
前記Ｂが５−メトキシ−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジニル基である請求項３または４に記載の製造方法。
得られた鏡像異性体が、アルカリまたはアルカリ土類の対イオンを含む無機塩試薬に反応することで塩が生成される請求項１〜５のいずれかの項に記載の製造方法。
前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である請求項６に記載の製造方法。
前記酸化剤がヒドロペルオキシドである請求項１〜７のいずれかの項に記載の製造方法。
前記酸化剤がクメンまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである請求項８に記載の製造方法。
前記酸化剤が、少なくとも３０％の過酸化水素または尿素と複合した過酸化水素（ＵＨＰ）であり、
脱水剤または適切なモレキュラーシーブを反応媒体に添加する請求項１〜７のいずれかの項に記載の製造方法。
前記触媒がチタン錯体である請求項１〜１０のいずれかの項に記載の製造方法。
前記チタン錯体が、チタンイソプロポキシドまたはチタンアセチルアセトナートである請求項１１に記載の製造方法。
前記環状アミノアルコールが、以下の一般式（ＩＩＩ）で表され：

式中、
Ｇ₁およびＧ₂は上記の定義を有し、
ｐおよびｑは、同一または異なり、０、１または２であり、
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、同一または異なり、水素原子または炭素原子が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、
Ｒ₄とＲ₆および／またはＲ₅とＲ₇は、互いに結合して、脂肪族、芳香族またはヘテロアリールの環を形成することができ、そして、
Ｒ₅およびＲ₇は、炭素原子と共に、互いに結合して単結合または二重結合を形成することができる請求項１に記載の製造方法。
前記Ｒ₄とＲ₆、Ｒ₅とＲ₇が互いに結合して芳香族環を形成し、アミノ−インダノール型誘導体を構成する請求項１３に記載の製造方法。
前記配位子が、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−もしくは（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール、３−エクソ−ジメチルアミノボルネオールまたはシス−２−アミノ−シクロペンタノールである請求項１に記載の製造方法。
チタン／配位子触媒系が、反応開始時および反応中の２段階で硫黄に加えられ、第２段階は、酸化剤が新しく添加されてもよい請求項１に記載の製造方法。
チタンベース触媒および（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデン−アミノ］−インダン−２−オールで構成されるリガンドを用いて、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］−チオ］−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジンの鏡像選択的酸化を行うことで（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンを得る請求項１〜１６のいずれかの項に記載の製造方法。
前記酸化反応が、中性媒体の溶剤中で行われる請求項１７に記載の製造方法。
前記反応が、−１０〜３０℃の温度で行われる請求項１〜１８のいずれかの項に記載の製造方法。