ES2319804T3 - Procedimiento de preparacion enantioselectiva de derivados de sulfoxidos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación enantioselectiva de derivados de sulfóxidos o de sus sales, representados por la fórmula A-CH 2-SO-B (Ia) en la que A es un núcleo piridinilo diversamente substituido y B un resto heterocíclico que consta de un núcleo imidazo-piridinilo, caracterizado por el hecho de que consiste en efectuar una oxidación enantioselectiva de un sulfuro de la fórmula general (I) como sigue A-CH2-S-B (I) en la que A y B tienen los significados antes descritos, mediante un agente oxidante en presencia de un catalizador a base de titanio (IV) y de un ligando quiral constituido por un beta o gamma-amino-alcohol cíclico, representado por la fórmula general (II) siguiente: ** ver fórmula** en la que G1 representa un grupo amino -NR1R2 o un grupo imino -N=CR1R2 y G2 representa un grupo -OR3, o a la inversa; n es 0 ó 1; R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo, heteroarilo, acilo o sulfonilo, R 3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo, o heteroarilo, e Y es un resto cíclico en un disolvente orgánico, seguido en su caso de una salificación por una base.
Description
Procedimiento de preparación enantioselectiva de
derivados de sulfóxidos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación enantioselectiva de derivados
substituidos de sulfóxidos, y más particularmente a un
procedimiento de preparación enantioselectiva de compuestos como el
tenatoprazol y otros sulfóxidos comparables.
Se conocen diversos derivados de sulfóxidos, y
principalmente los
piridinil-metil-sulfinil
bencimidazoles, útiles en la terapéutica como medicamentos que
presentan propiedades inhibidoras de la bomba de protones, es
decir, medicamentos que inhiben la secreción de ácido gástrico, y
son útiles para el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales.
El primer derivado conocido de la serie de inhibidores de la bomba
de protones es el omeprazol, o
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
descrito en la patente EP 005.129, que posee propiedades
inhibidoras de la secreción de ácido gástrico, y es ampliamente
utilizado como antiulceroso en la terapéutica humana. Otros
derivados del bencimidazol de estructura similar son conocidos por
sus nombres genéricos, por ejemplo el rabeprazol, el pantoprazol,
el lansoprazol, que presentan todos ellos una analogía estructural,
y se parecen al grupo de los
piridinil-metil-sulfinil-bencimidazoles.
El tenatoprazol, esto es, la
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]imidazo
[4,5-b]piridina, se describe en la patente EP
254.588. También forma parte de los medicamentos considerados
inhibidores de la bomba de protones, y puede igualmente ser
utilizado en el tratamiento del reflujo gastroesofágico, de las
hemorragias digestivas y de las dispepsias. Sin embargo, el
tenatoprazol se distingue estructuralmente de los demás inhibidores
de la bomba de protones antes citados por comprender un núcleo
imidazo-piridinil en lugar de un núcleo
bencimidazol.
Todos estos compuestos son sulfóxidos que
presentan una asimetría a nivel del átomo de azufre, y pueden pues
presentarse en forma de mezcla racémica de dos enantiómeros. Puede
resultar útil separarlos selectivamente en forma de uno u otro de
ambos enantiómeros que tengan las configuraciones R y S, o (+) o
(-), pues las propiedades específicas pueden ser sensiblemente
diferentes. Así, la solicitud de patente WO 2004060891 describe el
enantiómero S del tenatoprazol.
En la literatura científica se han descrito
varios procedimientos para preparar de manera selectiva o
preponderante uno u otro de ambos enantiómeros de estos sulfóxidos,
en particular el omeprazol y su enantiómero de configuración S, el
esomeprazol, así como sus sales, como la sal de sodio o de
magnesio.
Así, la patente EP 652.872 describe un
procedimiento de preparación de sal de magnesio del enantiómero (-)
del omeprazol mediante el éster que consta de un grupo
aciloximetil quiral, separación de los
diaestereo-isómeros y solvólisis en una solución
alcalina. La patente US 5.776.765 describe un procedimiento que
utiliza la biorreducción estereoselectiva de la mezcla racémica del
sulfóxido en el sulfuro correspondiente, por medio de un
microorganismo que incluye una DMSO reductasa, lo que permite
obtener una mezcla fuertemente enriquecida en enantiómero (-) en
comparación con el enantiómero (+).
H. Kagan et al. han descrito un sistema
de oxidación asimétrico de sulfuros en sulfóxidos catalizada por un
complejo de isopropilato de titanio y tartrato de dietilo
ópticamente activo, utilizando el hidroperóxido de terbutilo como
oxidante en presencia de agua a una temperatura inferior a 0ºC [ver
P. Pitchen et al. J. Am. Chem. Soc. 106, pp.
8188-93 (1984)]. S. Zhao, O. Samuel y H. Kagan,
Tetrahedron vol. 43, pp. 5135-44 (1987) han
demostrado que la enantioselectividad podía mejorarse utilizando
hidroperóxdo de cumeno en las mismas condiciones reactivas. Se han
desarrollado diversas variantes del método de Kagan, y por ejemplo
la patente US 5.948.789 se refiere a la preparación
enantioselectiva de varios sulfóxidos, y más particularmente del
enantiómero (-) del omeprazol o de sus sales de sodio, por
oxidación del sulfuro correspondiente (sulfuro "proquiral")
por un agente oxidante dentro de un disolvente particular como el
tolueno y el acetato de etilo, en presencia de una base, siendo la
reacción catalizada por un complejo de titanio obtenido a partir de
un compuesto de titanio^{(IV)}), preferentemente el isopropilato
de titanio, y de un ligando quiral elegido entre los dioles
alifáticos y los dioles aromáticos, principalmente el L(+)- o el
D(-)- tartrato de dietilo, en presencia de agua. La adición de una
base al medio reactivo permite mejorar la enantioselectividad de la
reacción de oxidación del sulfuro en sulfóxido. El procedimiento
descrito en esta patente permite obtener una mezcla enriquecida en
el uno o el otro de ambos enantiómeros (-) y (+), según el ligando
utilizado.
El método de Kagan citado arriba, así como sus
variantes, permiten obtener fácilmente de forma enantioselectiva
sulfóxidos que tengan una estructura de tipo bencimidazol, como el
omeprazol y sus enantiómeros. En cambio, en el caso de sulfóxidos
del tipo imidazo-piridinil, la débil solubilidad de
los sulfuros en los disolventes clásicos como el tolueno entraña un
medio reactivo heterogéneo acompañándose de una pérdida de
selectividad y de una importante formación de sulfona, del orden
del 30%.
Más particularmente, ciertos sulfuros, en
particular el sulfuro proquiral del tenatoprazol, son poco solubles
en los disolventes usuales como el tolueno y el cloruro de
metileno, y la elección de disolvente supone a menudo dificultades.
Así, se indica en "Asymmetric Catalysis on Industrial Scale",
H.U. Blaser, E. Schmidt, 2004 Wiley-VCH Verlag GmbH
& Co. KG, Grünstadt, ch. 7, p.413 que los disolventes apróticos
y polares tienen un efecto desfavorable sobre la oxidación
asimétrica de sulfuros de estructura
piridinil-metil-benzimidazol en
sistemas catalíticos como los descritos más arriba.
Es pues deseable poder disponer de un
procedimiento que permita obtener enantiómeros de sulfóxidos con
estructura imidazo-piridinil con un exceso
enantiomérico satisfactorio, evitando la formación de sulfonas, en
buenas condiciones de rendimiento y de pureza, operando en un
disolvente susceptible de ser aplicado industrialmente y que
presente una productividad aceptable.
Los trabajos efectuados por la solicitante han
permitido demostrar que se pueden preparar enantiómeros de
derivados de sulfóxidos, y en particular tenatoprazol y sulfóxidos
de estructura similar, con un excelente exceso enantiomérico, en
buenas condiciones de rendimiento, por oxidación enantioselectiva
del sulfuro proquiral correspondiente, en presencia de un complejo
específico a base de titanio, sin que sea necesario añadir una base
al medio reactivo.
La presente invención tiene pues por objeto un
procedimiento de preparación enantioselectiva de derivados de
sulfóxidos, y de sus sales, poseyendo una asimetría al nivel del
átomo de azufre, proporcionando uno u otro de ambos enantiómeros
con una buena selectividad y un rendimiento satisfactorio.
La invención tiene particularmente por objeto un
procedimiento de preparación proporcionando de manera
sensiblemente enantioselectiva el enantiómero (-) y el enantiómetro
(+) del tenatoprazol, y sus sales. La expresión "de manera
sensiblemente enantioselectiva" utilizada aquí significa que se
obtiene el enantiómero deseado de manera selectiva o en cantidad
predominante en comparación con el otro enantiómero, es decir, que
el exceso enantiomérico es superior o igual al 90%,
preferentemente superior al 95%, y más particularmente superior al
98%.
De conformidad con el procedimiento de la
invención, se efectúa una oxidación enantioselectiva de un sulfuro
de fórmula general (I) como sigue
(I)A-CH_{2}-S-B
en la que A es un núcleo piridinilo
diversamente substituido y B un resto heterocíclico que consta de
un núcleo imidazopiridinilo, mediante un agente oxidante en
presencia de un catalizador a base de titanio^{(IV)} y de un
ligando quiral constituido por un beta o
gamma-amino-alcohol cíclico de
fórmula general (II), en un disolvente orgánico, seguido en su caso
de una salificación por una
base.
En la fórmula general (I) anterior, A representa
preferentemente un grupo piridinilo o un grupo piridinilo que
lleva uno o más sustituyentes elegidos entre los grupos alquilo
lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o
ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, metilo o etilo substituido
por uno o más átomos de halógeno, amino, alquilamino o
dialquilamino en el que la parte alquil, lineal o ramificada,
consta de 1 a 5 átomos de carbono; B representa un heterociclo
imidazo-[4,5-b]-piridinilo,
substituido en su caso por uno o más grupos alquilo lineal o
ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado
de 1 a 6 átomos de carbono, y de preferencia substituido en uno o
más carbonos por un grupo metilo, etilo, metoxi o
trihalogenometilo.
En la fórmula general (I) anterior, A es de
preferencia un grupo 2-piridinilo substituido por
uno o más grupos metilo, etilo, metoxi o trifluorometilo, y más
particularmente un grupo
4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinilo.
B es de preferencia un grupo
5-metoxi-imidazo-[4,5-b]-piridinilo.
Por "beta- o
gamma-amino-alcohol cíclico" en
el marco de la presente invención, se entiende un compuesto que
consta de un grupo amino, o imino, y un grupo hidroxilo o derivado,
estando estos dos grupos en posición beta o gamma el uno en
comparación con el otro, y llevados por un ciclo no aromático
pudiendo éste fusionarse con otro ciclo, y conteniendo
eventualmente uno o más heteroátomos.
Se obtiene así un sulfóxido de fórmula
general
(Ia)A-CH_{2}-SO-B
en la que A y B se han definido más
arriba.
El sulfuro proquiral de partida representado por
la fórmula (I) anterior es un producto conocido que puede
prepararse mediante diversos métodos descritos en la literatura, y
por ejemplo por los métodos descritos en las patentes EP 254.588 y
EP 103.553.
El oxidante utilizado en el procedimiento de la
invención es de preferencia un hidroperóxido, por ejemplo el
hidroperóxido de cumeno o de terbutilo. Siguiendo una forma
preferencial de realización, se utiliza hidroperóxido de cumeno.
Siguiendo una variante, se puede utilizar como oxidante una agua
oxigenada de concentración elevada, al menos de un 30%, o una agua
oxigenada acomplejada por la urea (UHP o "urea hydrogen
peroxide" H_{2}NCONH_{2}.H_{2}O_{2}), en adelante
llamado igualmente UHP; como se indica más adelante, la presencia
de agua tiene por efecto disminuir la selectividad, pero este
inconveniente puede ser al menos en parte compensado por la
adición, en el medio reactivo, de un agente deshidratante usual
como el sulfato de magnesio o de sodio, o de un tamiz molecular
apropiado.
\newpage
El catalizador a base de titanio es un elemento
importante del procedimiento de la invención, que permite favorecer
la reacción y obtener el derivado deseado con un buen rendimiento.
Según la invención, se utiliza de preferencia un catalizador tal
como un complejo de titanio^{(IV)}, preparado a partir de un
alcoholato de titanio, por ejemplo el isopropilato de
titanio^{(IV)}) Ti(OiPr)_{4} o un acetilacetonato
de titanio. Tales catalizadores apropiados a base de titanio están
descritos en la literatura y están disponibles en el mercado.
La elección del ligando constituye otro elemento
característico de la invención, pues es un inductor de quiralidad;
permite orientar selectivamente la reacción hacia el enantiómero
deseado. Además, condiciona la quimioselectividad de la
reacción.
Siguiendo el procedimiento de la invención, el
ligando es un beta o gamma amino-alcohol cíclico que
puede ser representado por la fórmula general (II) siguiente:
en la que G_{1} representa un
grupo amino -NR_{1}R_{2} o un grupo imino -N=CR_{1}R_{2} y
G_{2} representa un grupo -OR_{2}, o a la inversa; n es 0 ó 1;
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan
independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, o un
grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un
grupo arilo, heteroarilo, acilo o sulfonilo, R_{3} representa un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6
átomos de carbono o un grupo arilo, o heteroarilo, e Y es un resto
cíclico.
El amino-alcohol cíclico de la
fórmula (II) puede ser de preferencia un derivado de la fórmula
(III) que sigue a continuación
en la que G_{1} y G_{2} se han
definido más arriba; p y q, idénticos o diferentes, son iguales a
0, 1 o 2; R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7}, idénticos o
diferentes, representando un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, R_{4} y R_{6},
y/o R_{5} y R_{7}, pudiendo formar juntos un ciclo alifático,
aromático o heteroarilo, y R_{5} y R_{7} pudiendo formar juntos
un enlace simple o un doble enlace con los carbonos que los
incluyen.
De preferencia, R_{4} y R_{6}, R_{5} y
R_{7} forman juntos un ciclo aromático, p es 1 y q es 0, para
constituir, por ejemplo, un derivado del tipo
amino-indanol.
\newpage
En el marco de la presente invención:
- un "grupo arilo" significa de preferencia
un sistema mono- o policíclico que posee uno o más núcleos
aromáticos entre los cuales se puede citar el grupo fenilo, el
grupo naftilo, el grupo tetrahidronaftilo, el grupo indanilo y el
grupo binaftilo. El grupo arilo puede ser substituido por de 1 a 3
sustituyentes elegidos independientemente los unos de los otros
entre un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que
consta de 1 a 4 átomos de carbono como el metilo, el etilo, el
propilo o de preferencia el terbutilo, un grupo nitro, un grupo
(C_{1}-C_{4}) alcoxi y un átomo de halógeno,
como el cloro, el bromo o el yodo,
- un "grupo heteroarilo" significa de
preferencia un grupo arilo que consta de 1 a 3 heteroátomos, como
el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, y como tal grupo heteroarilo
se pueden citar los grupos piridinilo, pirazinilo, piridazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, etc.,
- un "heterociclo" o "grupo
heterocíclico" significa de preferencia un ciclo de 5 a 6
eslabones que contienen de 1 a 3 heteroátomos como el azufre, el
nitrógeno y el oxígeno. Esta definición contiene igualmente los
biciclos en los que un grupo heterocíclico como el anteriormente
definido es fusionado con un grupo fenilo, un grupo ciclohexano u
otro heterociclo. Entre los grupos heterocíclicos se pueden citar el
imidazolilo, el indolilo, el isoxazolilo, el furilo, el pirazolilo,
el tienilo, etc.
Los ligandos de la fórmula general (II)
utilizados en la invención presentan una estructura molecular
restringida, cíclica no aromática que lleva los grupos G_{1} y
G_{2}, y puede estar fusionada con un ciclo. Los ensayos
efectuados han demostrado que la restricción de conformación de
este tipo de ligando es un parámetro importante que favorece la
enantioselectividad.
Así, el amino-alcohol
ópticamente activo utilizado como ligando en la presente invención
es de preferencia un
beta-amino-alcohol de estereoquímica
relativo al cis, como por ejemplo el
(1R,2S)-cis-amino-indanol,
el 3-exo-dimetilaminoborneol y el
cis-2-amino-ciclopentanol.
Más particularmente, el ligando de fórmula (II)
puede ser principalmente el (1S,2R)-(-)- o bien
(1R,2S)-(+)-1-amino-2-indanol.
Así, el uso de este ligando permite orientar selectivamente la
reacción de oxidación de la
5-metoxi-2-[[4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]thio]imidazo[4,5-b]-piridina,
para obtener selectivamente el S-tenatoprazol, como
se indica más adelante.
En las condiciones operativas, el ligando forma
con el catalizador metálico un complejo asimétrico en el que el
metal es oxidado por el oxidante.
Siguiendo una forma de aplicación del
procedimiento de la invención, la reacción se efectúa en un
disolvente orgánico, o en una mezcla de disolventes.
El disolvente orgánico es de preferencia
aprótico y polar, y puede ser escogido entre la
N-metil-pirrolidona (NMP), la
dimetilformamida (DMF), la dimetilacetamida (DMA) y la piridina,
aisladamente o en mezcla. Los ensayos efectuados han demostrado de
manera inesperada que estos disolventes, en el caso de oxidación
asimétrica de sulfuros que constan de un grupo
imidazo-piridinilo, favorecen la enantioselectividad
y limitan la formación de sulfonas.
La reacción de oxidación se efectúa fácilmente
en frío o a temperatura ambiente. Puede ser más ventajoso efectuar
la reacción a una temperatura comprendida entre 10 y 30ºC, y de
preferencia de aprox. 0 a 25ºC para favorecer la
enantioselectividad. Una temperatura superior puede provocar un
descenso de la selectividad. Por ejemplo, en el caso de la
preparación del tenatoprazol a partir del sulfuro proquiral
correspondiente, en presencia de Ti(OiPr)_{4} y de
aminoindanol en la NMP, el exceso enantiomérico disminuye del 97 al
66% cuando la temperatura queda entre de 20 a 40ºC. En cambio, es
llevado al 99% operando en frío, con una temperatura cercana a los
0ºC.
Así, el sistema catalítico titanio/ligando de la
presente invención se diferencia de los métodos conocidos por la
técnica tanto en lo que se refiere al ligando utilizado como a las
condiciones de aplicación de la reacción de
oxidación.
oxidación.
Una de las ventajas del procedimiento de la
invención es que el orden de adición de los reactivos y componentes
del medio reactivo es indiferente y no tiene incidencia notable en
el índice de conversión ni en la enantioselectividad.
Siguiendo una forma preferencial de aplicación
del procedimiento, el ligando y el catalizador de base de titanio
son puestos en solución en el disolvente para formar el sistema
catalítico titanio/ligando, después se añade el sulfuro, en
solución en el mismo disolvente, y finalmente se añade el oxidante.
Siguiendo otra variante conforme a la invención, el sistema
catalítico titanio/ligando se añade al sulfuro en dos etapas, al
principio y en el curso de la reacción, es decir, que se hace una
nueva adición de ligando y de catalizador al titanio en el curso de
la reacción, acompañada eventualmente de una nueva adición de
oxidante.
El procedimiento de la invención es
ventajosamente aplicado en un disolvente en medio neutro sin
necesidad de añadir una base, pero es preferible evitar trabajar en
medio ácido que podría entrañar una degradación del producto
final. Los ensayos efectuados han demostrado que la adición de una
base al medio reactivo en las condiciones del procedimiento de la
invención no mejora la enantioselectividad y tiene tendencia a
disminuir el índice de conversión en sulfóxido.
Así, la adición de
di-isopropiletilamina tiene por efecto disminuir el
índice de conversión desde más del 60% a aprox. el 40%.
En cambio, en un procedimiento conocido como el
descrito en la patente US 5.948.789 antes citada, la adición de una
base como la trietilamina y la
N,N-di-isopropiletilamina mejora la
enantioselectividad de la reacción.
Además, la reacción de oxidación según la
invención no necesita agua, generalmente requerida para mejorar los
rendimientos de los métodos clásicos. Así, los ensayos efectuados
han demostrado que, al contrario, la adición de agua tiene efectos
negativos sobre la selectividad de la reacción, favoreciendo la
formación de sulfona, sobre la enantioselectividad reduciéndola
fuertemente, y sobre el índice de conversión, que cae de manera
importante. Más particularmente, los ensayos realizados han
demostrado que la presencia de agua, quedando inalteradas las demás
condiciones, tiene por efecto disminuir el exceso enantiomérico
del 99% a aprox. el 60%, mientras que el contenido en sulfona se
encuentra llevado a más del 7%.
Finalmente, la simplificación de las condiciones
operativas de la preparación del complejo
titanio(IV)/amino-indanol es una parte no
despreciable del interés de la presente invención. Siguiendo una
variante del procedimiento de la invención, la complejación
anterior entre el titanio y el ligando quiral puede efectuarse en
el medio reactivo a temperatura ambiente, y no necesita maduración
previa.
El procedimiento de la invención es
particularmente ventajoso en la medida en que el oxidante y el
catalizador están ampliamente disponibles comercialmente, poco
costosos y de fácil utilización. Además, el catalizador puede ser
utilizado eficazmente en muy poca cantidad. El rendimiento obtenido
en enantiómero es excelente, y además el catalizador y el ligando
pueden generalmente ser reciclados en buenas condiciones sin
pérdida del exceso enantiómerico.
El procedimiento de la presente invención es
particularmente ventajoso en el caso de la preparación de los
enantiómeros del tenatoprazol, que puede representarse mediante la
fórmula general siguiente:
Así, por ejemplo, siguiendo el procedimiento de
la invención se puede efectuar ventajosamente una oxidación
enantioselectiva de la
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]thio]imidazo[4,5-b]piridina
por el hidroperóxido de cumeno o el hidroperóxido de terbutilo en
presencia de Ti(OiPr)_{4} y de
amino-indanol en la NMP, para obtener la
(-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-sulfinil]imidazo[4,5-b]piridina,
es decir, el tenatoprazol cuya fórmula se indica más arriba.
Más particularmente, se ha constatado que la
oxidación del sulfuro anterior permitía obtener el enantiómero (-)
de configuración S, en excelentes condiciones de pureza y de
rendimiento si se utilizaba un catalizador a base de titanio
asociado a un ligando constituido por el
(1R,2S)-cis-1-amino-indan-2-ol
en solución en el DMF, la NMP, el DMA o la piridina.
Inversamente, el isómero (+), de configuración
R, puede obtenerse igualmente en excelentes condiciones de
selectividad y de rendimiento utilizando como ligando el
(1S,2R)-cis-1-amino-indan-2-ol.
Los enantiómeros S y R del tenatoprazol pueden
ser utilizados en forma de sales, principalmente de sal de metal
alcalino o alcalino-terroso, y por ejemplo en forma
de sal de sodio, de potasio, de litio, de magnesio o de calcio.
Estas sales pueden ser obtenidas a partir del enantiómero S o R del
tenatoprazol previamente aislado, por reacción de salificación
siguiendo un método usual de la técnica, por ejemplo mediante
acción de reactivos minerales básicos que comportan contraiones
alcalinos o alcalino-terrosos.
El enantiómero S del tenatoprazol corresponde a
la
(-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]imidazo[4,5-b]piridina
o (-)-tenatoprazol. Esta forma puede ser
determinada por las medidas de rotación óptica siguiendo las
técnicas usuales. Así, el ángulo de rotación óptica del
(-)-tenatoprazol es levógiro en la
dimetilformamida, y su punto de fusión es de 130ºC
(descomposición).
Los enantiómeros S y R del tenatoprazol, en el
tratamiento de las patologías indicadas más adelante, pueden ser
administrados en las formas usuales adaptadas al modo de
administración elegido, por ejemplo por vía oral o parenteral,
preferentemente por vía oral o intravenosa.
Se pueden utilizar por ejemplo formulaciones de
comprimidos o de cápsulas que contengan uno de los dos enantiómeros
S y R del tenatoprazol como principio activo, o aún soluciones
bebibles o emulsiones o soluciones para administración parenteral
que contienen una sal de tenatoprazol con un soporte
farmacéuticamente aceptable usual. La sal de enantiómero del
tenatoprazol puede elegirse por ejemplo entre las sales de sodio,
de potasio, de litio, de magnesio o de calcio.
Los enantiómeros S y R del tenatoprazol
obtenidos por el procedimiento de la presente invención pueden ser
utilizados en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de
patologías digestivas, en particular aquellas en que una inhibición
de la secreción ácida debe ser intensa y prolongada, para el
tratamiento de síntomas y lesiones del reflujo gastroesofágico,
hemorragias digestivas resistentes a los demás inhibidores de la
bomba de protones.
La posología es determinada por el profesional
en función del estado del paciente y de la gravedad de la
afección. Está generalmente comprendida entre 10 y 120 mg, de
preferencia entre 20 y 80 mg, de enantiómero S o R del tenatoprazol
por día.
Más adelante se describen ejemplos de
preparación de enantiómeros para ilustrar la presente invención sin
limitar su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
De
(1R,2S)-(+)-1-amino-2-indanol
(22,8 mg, 0,151 mmol) así como del isopropilato de
titanio(IV) (22 \mul, 0,076 mmol) se ponen en solución en
la NMP anhidro (0,65 ml).
Después se añade al complejo anterior una
solución bajo agitación a 20ºC, en la NMP de la
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]thio]imidazo-[4,5-b]piridina,
seguido inmediatamente de la adición de hidroperóxido de cumeno
(80%, 65 \mul, 0.352 mmol).
La mezcla homogénea es mantenida bajo agitación
a 20ºC durante 5 horas. El producto bruto está constituido por un
60% de sulfuro, 2% de sulfona y 38% de sulfóxido con un exceso
enantiomérico (e.e.) del 95% (análisis por HPLC quiral).
El exceso enantiomérico es determinado por
cromatografía líquida bajo alta presión con una columna
CHIRALPAK AS 10 Pm (250 x 4,6 mm) a 30ºC.
CHIRALPAK AS 10 Pm (250 x 4,6 mm) a 30ºC.
- Eluyente:
- n-heptano + 0,01% TFA/propano-2-ol (45:55)
- Caudal
- 1 ml/min
- Vol. Inyectado
- 5 \mul
- Longitud de onda
- 302 nm
- Tiempo de retención del sulfuro
- 4,3 min
- Tiempo de retención del R-enantiómero
- 6,7 min
- Tiempo de retención de la sulfona
- 8,1 min
- Tiempo de retención del S-enantiómero
- 11,8 min
T_{F}: 129-130ºC
[\alpha]^{20}_{D}: -186,6 (c 0, 1,
DMF)
Espectro UV (metanol-agua)
\lambda_{max}: 272 nm (\varepsilon = 6180), 315 nm
(\varepsilon = 24877).
Infrarrojo (KBr): 3006, 1581, 1436, 1364, 1262,
1026, 1040 et 823 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}) \delta (ppm): 2,20
(s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,69-4,85 (m,
2H), 6,80 (d, J 8,5 Hz, 1H) , 7, 99 d, J 8,5 Hz, 1 H), 8,16 (s, H),
13,92 (s, 1H).
RMN ^{13}C (DMSO d_{6}) \delta (ppm):
13,2; 15,0; 56,6; 60,8; 62,6; 107,2; 129,5; 130,4; 131,9; 135,1;
150,5; 151,4; 156,9; 160,7; 163,0; 166,6.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 1 reemplazando el
(1R,2S)-(+)-1-amino-2-indanol
por el
(1S,2R)-(-)-1-amino-2-indanol,
haciendo reaccionar el mismo oxidante sobre la misma cantidad de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-thio]imidazo[4,5-b]piridina
que en el Ejemplo 1 y utilizando el mismo catalizador.
Las constantes físicas y espectroscópicas del
(R)-tenatoprazol son idénticas a las del
(S)-tenatoprazol, excepto el poder rotatorio
específico: [\alpha]^{20}_{D}: +185,9 (c 0, 1,
DMF).
\vskip1.000000\baselineskip
El
(1R,2S)-(+)-1-amino-2-indanol
(22,8 mg, 0,151 mmol) así como el isopropilato de
titanio(IV) (22 \mul, 0,076 mmol) son puestos en solución
en el DMF (1 volumen). La solución es mantenida a 0ºC durante 30
minutos.
Se añade una solución bajo agitación a 20ºC en
la DMF (6 volúmenes) de la
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]thio]imidazo-[4,5-b]piridina
(100 mg, 0,303 mmol), seguida inmediatamente de la adición de
hidroperóxido de cumeno (80%, 65 \mul, 0,352 mmol).
La mezcla homogénea es mantenida bajo agitación
a 0ºC durante 6 horas. El producto bruto está constituido por un
60% de sulfuro, 0,1% de sulfona y 39% de sulfóxido con un exceso
enantiomérico (e.e.) del 99% (análisis por HPLC quiral).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 3 anterior,
reemplazando pero la DMF por la DMA.
La mezcla homogénea es mantenida bajo agitación
a 22ºC durante 6 horas. El producto bruto está constituido por un
47% de sulfuro, 0,5% de sulfona y 52% de sulfóxido con un exceso
enantiomérico (e.e.) superior al 99% (análisis por HPLC
quiral).
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]thio]imidazo[4,5-b]piridina
(100 mg, 0,303 mmol), se solubiliza en la DMF anhidro (0,65 ml);
se añaden bajo agitación a 22ºC el isopropilato de
titanio(IV) (22 \mul, 0,076 mmol) y el
(1R,2S)-(+)-1-amino-2-indanol
(22,8 mg, 0,151 mmol) en la DMF anhidro, seguidos de la adición de
hidroperóxido de cumeno (80%, 65 \mul, 0,352 mmol).
La mezcla homogénea es mantenida bajo agitación
a 22ºC durante 5 horas.
El producto bruto está constituido por un 61% de
sulfuro, 1% de sulfona y 38% de sulfóxido, es decir el
S-tenatoprazol, con un exceso enantiomérico (e.e.) del 98%
(análisis por HPLC quiral).
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]thio]imidazo[4,5-b]piridina
(100 mg, 0,303 mmol), y el
(1R,2S)-(+)-1-amino-2-indanol
(22,8 mg, 0,151 mmol) se solubilizan en la piridina anhidro (0,65
ml); se añade bajo agitación a 22ºC el isopropilato de
titanio(IV) (22 \mul, 0,076 mmol) , seguido de la adición
de hidroperóxido de cumeno (80%, 65 \mul, 0,352 mmol).
La mezcla homogénea es mantenida bajo agitación
a 22ºC durante 5 horas. El producto bruto está constituido por un
16% de sulfuro, 4% de sulfona y 68% de sulfóxido con un exceso
enantiomérico (e.e.) del 97% (análisis por HPLC quiral).
El exceso enantiomérico es determinado por
cromatografía líquida a alta presión con una columna CHIRALPAK AS
10 Pm (250 x 4,6 mm) a 30ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]thio]imidazo[4,5-b]piridina
(100 mg, 0,303 mmol) se solubiliza en la NMP anhidro (0,65 ml), y
se añade el
(1R,2S)-(+)-1-amino-2-indanol
(22,8 mg, 0,151 mmol) y el isopropilato de titanio(IV) (22
\mul, 0,076 mmol) bajo agitación a 22ºC, seguido por la adición
de hidroperóxido de cumeno (80%, 65 \mul, 0,352 mmol).
La mezcla homogénea es mantenida bajo agitación
a 22ºC durante 5 horas. El producto bruto está constituido por un
56% de sulfuro, 2% de sulfona y 42% de sulfóxido con un exceso
enantiomérico (e.e.) del 95% (análisis por HPLC quiral).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen en la NMP bajo agitación,
sucesivamente, la
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-thio]imidazo[4,5-b]piridina
(0,4 g), después 0,5 eq. de
(1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol
y 0,25 eq. (0,091 ml) de Ti (OiPr)_{4} con ayuda de una
jeringa de cristal de 100 \mul previamente secada en estufa.
Después en la solución se añaden, de una sola vez a 0ºC, 1,16 eq.
(0,26 ml) de hidroperóxido de cumeno con una jeringa (de cristal de
250 \mul, previamente secada en estufa durante 30 segundos.
La solución homogénea es mantenida bajo
agitación a 0ºC durante 6 horas. Con ayuda de una jeringa como la
descrita, se añade de nuevo, a 0ºC, de una sola vez y
sucesivamente, 0,25 eq. (0,091 ml) de Ti(OiPr)_{4},
0,5 eq. de
(1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol,
y después 1,16 eq. (0,26 ml) de hidroperóxido de cumeno, en 30
segundos y el medio reactivo es mantenido bajo agitación a 0ºC
durante 1,75 horas y mantenido una noche a 5ºC en la nevera. Al
final de la reacción el medio reactivo es homogéneo de color
amarillo anaranjado.
El producto bruto está constituido por un 0,5%
de sulfuro, 1% de sulfona y 90% de sulfóxido con un exceso
enantiomérico (e.e.) superior al 99,5% (análisis por HPLC
quiral).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 8 anterior
reemplazando la NMP por la DMF.
Tras 5 horas de reacción, se añade de nuevo, a
0ºC, de una sola vez y sucesivamente el
(1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol
(0,5 eq.), el Ti(OiPr)_{4} (0,25 eq.) después de
1,16 eq. (0,26 ml) de hidroperóxido de cumeno con una jeringa de
cristal de 250 \mul previamente secada en estufa, y el medio
reactivo se mantiene bajo agitación a 0ºC.
A las 5 y a las 24 horas se toman muestras. Al
final de la reacción el medio reactivo es homogéneo de color
amarillo anaranjado.
Tras 5 horas, y antes del añadido, el producto
bruto está constituido por un 62% de sulfuro, 0,1% de sulfona y
38% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) superior al
99,0% (análisis por HPLC quiral).
Tras 24 horas el producto bruto está constituido
por un 13% de sulfuro, 2,5% de sulfona y 84% de sulfóxido con un
exceso enantiomérico (e.e.) superior al 99,0% (análisis por HPLC
quiral).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 9 anterior
reemplazando la DMF por la DMA.
Tras 5 horas, y antes del añadido, el producto
bruto está constituido por un 60% de sulfuro, 0,8% de sulfona y
38% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) superior al
99,0% (análisis por HPLC quiral).
Tras 24 horas el producto bruto está constituido
por un 3% de sulfuro, 4,7% de sulfona y 90% de sulfóxido con un
exceso enantiomérico (e.e.) superior al 99,0% (análisis por HPLC
quiral).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias bibliográficas
mencionadas por el solicitante se ha incorporado exclusivamente
para información del lector, pero no forma parte integrante de la
documentación de la patente europea. Aún habiéndose recopilado
estas referencias bibliográficas con sumo cuidado, no pueden
excluirse errores u omisiones, por lo que la EPO declina toda
responsabilidad a este respecto.
\bullet EP 005129 A
\bullet EP 254588 A
\bullet WO 2004060891 A
\bullet EP 652872 A
\bullet US 5776765 A
\bullet US 5948789 A
\bullet EP 103553 A
\bullet P. PITCHEN et al. J. Am.
Chem. Soc., 1984, vol. 106, 8188-93
[0007]
\bullet S. ZHAO; O. SAMUEL; H.
KAGAN. Tetrahedron, 1987, vol. 43,
5135-44 [0007]
Claims (20)
1. Procedimiento de preparación enantioselectiva
de derivados de sulfóxidos o de sus sales, representados por la
fórmula
(Ia)A-CH_{2}-SO-B
en la que A es un núcleo piridinilo
diversamente substituido y B un resto heterocíclico que consta de
un núcleo imidazo-piridinilo, caracterizado
por el hecho de que consiste en efectuar una oxidación
enantioselectiva de un sulfuro de la fórmula general (I) como
sigue
(I)A-CH_{2}-S-B
en la que A y B tienen los
significados antes descritos, mediante un agente oxidante en
presencia de un catalizador a base de titanio^{(IV)} y de un
ligando quiral constituido por un beta o
gamma-amino-alcohol cíclico,
representado por la fórmula general (II)
siguiente:
en la que G_{1} representa un
grupo amino -NR_{1}R_{2} o un grupo imino -N=CR_{1}R_{2} y
G_{2} representa un grupo -OR_{3}, o a la inversa; n es 0 ó 1;
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan
independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, o un
grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un
grupo arilo, heteroarilo, acilo o sulfonilo, R_{3} representa un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6
átomos de carbono o un grupo arilo, o heteroarilo, e Y es un resto
cíclico en un disolvente orgánico, seguido en su caso de una
salificación por una
base.
2. Procedimiento según la 1ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que, en la fórmula general
(I), A representa un grupo piridinilo o un grupo piridinilo que
lleva uno o más sustituyentes elegidos entre los grupos alquilo
lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o
ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, metilo o etilo substituido
por uno o más átomos de halógeno, amino, alquilamino o
dialquilamino en el que la parte alquil, lineal o ramificada,
consta de 1 a 5 átomos de carbono; B representa un heterociclo
imidazo-[4,5-b]-piridinilo,
substituido en su caso por uno o más grupos alquilo lineal o
ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado
de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Procedimiento según la 2ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que los grupos A y B son
substituidos en uno o más carbonos por un grupo metilo, etilo,
metoxi o trihalogenometilo.
4. Procedimiento según la 3ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que A es un grupo
2-piridinilo substituido por uno o más grupos
metilo, etilo, metoxi o trifluorometilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3ª y 4ª, caracterizado por el hecho de que
A es un grupo
4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinilo
y B es un grupo
5-metoxi-imidazo-[4,5-b]-piridinilo.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de
que el enantiómero obtenido es salificado por acción de reactivos
minerales básicos que constan de contraiones alcalinos o
alcalino-terrosos.
7. Procedimiento según la 6ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que la sal es una sal de
sodio, de potasio, de litio, de magnesio o de calcio.
\newpage
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 7ª, caracterizado por el hecho de que
el oxidante es un hidroperóxido.
9. Procedimiento según la 8ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que el oxidante es el
hidroperóxido de cumeno o de terbutilo.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 7ª, caracterizado por el hecho de que
el oxidante es una agua oxigenada a menos del 30%, o una agua
oxigenada acomplejada por la urea (UHP), y el medio reactivo tiene
añadido un agente deshidratante o un tamiz molecular apropiado.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 10ª, caracterizado por el hecho de que
el catalizador es un complejo de titanio.
12. Procedimiento según la 11ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que el complejo de titanio se
ha preparado a partir del isopropilato de titanio o del
acetilacetonato de titanio.
13. Procedimiento según la 1ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que el
amino-alcohol cíclico se representa mediante la
fórmula (III)
en la que G_{1} y G_{2} se han
definido más arriba; p y q, idénticos o diferentes, son iguales a
0, 1 o 2 ; R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7}, idénticos o
diferentes, representando un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono R_{4} y R_{6},
y/o R_{5} et R_{7}, pudiendo formar juntos un ciclo alifático,
aromático o eteroaromático, y R_{5} y R_{7} pudiendo formar
juntos un enlace simple o un doble enlace con los carbonos que los
incluyen.
14. Procedimiento según la 13ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que R_{4} y R_{6}, R_{5}
y R_{7}, forman juntos un ciclo aromático para constituir un
derivado del tipo amino-indanol.
15. Procedimiento según la 1ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que el ligando es el
(1S,2R)-(-)- o
(1R,2S)-(+)-1-amino-2-indanol,
el 3-exo-dimetilaminoborneol o el
cis-2-amino-ciclopentanol.
16. Procedimiento según la 1ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que la reacción de oxidación
se efectúa en solución en un disolvente aprótico polar escogido
entre la N-metil-pirrolidona (NMP),
la dimetilformamida (DMF), la dimetilacetamida (DMA) y la
piridina, aisladamente o en mezcla.
17. Procedimiento según la 1ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que el sistema catalítico
titanio/ligando se añade al sulfuro en dos etapas, al principio y
en el curso de la reacción, eventualmente estando acompañada en la
segunda de una nueva adición de oxidante.
18. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de
que se ha efectuado una oxidación enantioselectiva de la
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]thio]imidazo[4,5-b]piridina
para obtener la
(-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-sulfinil]imidazo[4,5-b]piridina
utilizando un catalizador a base de titanio asociado a un ligando
constituido por el
(1R,2S)-1-[2-hidroxi-3,5-di-terbutilo-bencilideno)-amino]-indan-2-ol.
19. Procedimiento según la 18ª reivindicación,
caracterizado por el hecho de que la reacción de oxidación
se efectúa en un disolvente, en medio neutro.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de
que la reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre -10
y 30ºC.
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