NO331505B1 - (-) Enantiomeren av tenatoprazol, farmasoytisk preparat inneholdende denne samt anvendelse av denne for fremstilling av medisinsk preparat for behandling av sykdom - Google Patents
(-) Enantiomeren av tenatoprazol, farmasoytisk preparat inneholdende denne samt anvendelse av denne for fremstilling av medisinsk preparat for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO331505B1 NO331505B1 NO20052798A NO20052798A NO331505B1 NO 331505 B1 NO331505 B1 NO 331505B1 NO 20052798 A NO20052798 A NO 20052798A NO 20052798 A NO20052798 A NO 20052798A NO 331505 B1 NO331505 B1 NO 331505B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tenatoprazole
- enantiomer
- treatment
- preparation
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 13
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 62
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 title abstract description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- -1 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ZBFDAUIVDSSISP-DEOSSOPVSA-N 5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C([S@](=O)C=1NC2=CC=C(N=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 abstract description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 6
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 5
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 5
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 4
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N 0.000 description 1
- MFWFDRBPQDXFRC-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;vanadium Chemical compound [V].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O MFWFDRBPQDXFRC-LNTINUHCSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVRDLVBWBBIPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-4-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole Chemical class C=12NC(S(=O)C)=NC2=CC=CC=1C1=CC=CC=N1 FPVRDLVBWBBIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYSTTGVDIFUAY-UHFFFAOYSA-N vanadium monoxide Chemical compound [V]=O IBYSTTGVDIFUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår enantiomeren av tenatoprazol. Den innovative enantiomeren av tenatoprazol, eller 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2pyridyl)metyllsulfmyllimidazo[4,5-b]pyridin oppviser forbedrede farmakokinetiske egenskaper hvilket gjør det mulig å anvende en enkelt daglig dose av et medikament for relevante indikasjoner. Oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av fordøyelsessykdommer.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår (-) enantiomeren av tenatoprazol, farmasøytisk preparat inneholdende denne samt anvendelse av denne for fremstilling av humane- eller veterinær-terapeutiske preparater for behandling av sykdom.
Tenatoprazol eller 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridin, er beskrevet i Patent nr. EP 254,588. Den tilhører gruppen medikamenter klassifisert under navnet "protonpumpe-inhibitorer" (PPIer), hemmer sekresjonen av mavesyre og er anvendelig for behandling av gastriske- og duodenal-peptiske magesår. På grunn av dens relativt lange eliminasjonshalveringstid kan tenatoprazol også anvendes for behandling av lidelser så som gastroøsofageal refluks, blødning i fordøyelsessytemet og dyspepsi, som beskrevet i den franske patentsøknad nr. FR 02,13113.
De første kjente derivater i denne serien av PPIer var omeprazol, beskrevet i patent nr. EP 005,129, som er egnet til å hemme sekresjonen av mavesyre og som er utstrakt anvendt som et anti-magesårmiddel i human terapi.
I tillegg til omeprazol er nå også andre PPIer velkjente og særlig må nevnes rabeprazol, pantoprazol og lansoprazol som alle viser strukturell analogi og som tilhører gruppen pyridinyl-metyl-sulfinyl-benzimidazoler. Disse forbindelsene er sulfoksider som har en asymmetri på svovelatomnivå og derfor generelt kan være i form av blandinger (racemisk blanding eller racemat) av to enantiomere.
Forskjellige formuleringer er foreslått for å forbedre egenskapene eller aktiviteten til PPIer. I tilfellet av omeprazol beskriver for eksempel PCT-søknaden WO 01,28558 en stabil væskeformulering fremstilt ved dannelse av natrium- eller kaliumsalter av et hydroksid av omeprazol in situ i en løsning bestående av polyetylenglykol. Medikamentet således formulert kan anvendes på normale indikasjoner av PPIer.
Tenatoprazol har i likhet med omeprazol og andre sulfoksider med lignende struktur en asymmetri og kan derfor eksistere i form av en racemisk blanding og i form av to enantiomere med henholdsvis "R" og "S" eller (+) og (-)konfigurasjon.
Nyere undersøkelser har uventet og i motsetning til alle de andre PPIer (så som for eksempel omeprazol eller lansoprazol) vist at tenatoprazol har en bemerkelsesverdig lang virkningsvarighet som er resultatet av en lenger halveringstid i plasma (omtrent syv ganger lenger). Faktisk har kliniske data vist at tenatoprazol gir en høy grad av symptomlettelse og helbredelse av gastriske lesjoner enn de som oppnås ved andre PPIer og som tillater dennes effektive anvendelse ved behandling av sykdommer og lidelser så som for eksempel atypisk og øsofageale symptomer på gastroøsofageal refiuks, blødning i fordøyelsessytemet og dyspepsi.
Undersøkelser utført av søkeren har uventet vist at (+) og (-) enantiomeren av tenatoprazol bidrar ulikt til egenskapene av tenatoprazol og viser betydelig forskjellige farmakokinetiske egenskaper. Det er således mulig å isolere disse enantiomere og fremstille medisinske preparater med forskjellige farmakokinetiske profiler og spesifikk aktivitet. Det blir dermed mulig å anvende hver enantiomer mer effektivt for behandling av spesifikke sykdommer og lidelser.
Foreliggende oppfinnelse angår (-) enantiomeren av tenatoprazol eller (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridin eller en av dens salter.
Ett mål ifølge foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat omfattende (-) enantiomeren av tenatoprazol i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og substrater.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er anvendelse av (-) enantiomeren av tenatoprazol for fremstilling av et medisinsk preparat for behandling av fordøyelsessykdommer og lidelser hvor hemning av syresekresjon må være effektiv og forlenget for behandling av for eksempel symptomer og lesjoner av typen gastroøsofageal refiuks eller blødninger i fordøyelsessystemet som er resistente overfor andre PPIer og spesielt for behandling av disse sykdommene og lidelsene hos pasienter som mottar multippel medikamentterapi.
Medikament inneholdene (-) enantiomeren av tenatoprazol gir en betydelig forbedret startfase ved helbredelse så vel som en hurtigere normalisering av de histologiske endringer ved gastriske lesjoner i dyr eller mennesker, som resulterer i en rask reduksjon i tilbakefall av øsofagitt og således ifølge oppfinnelsen egnet for forebygging eller behandling av øsofagitt. (-) enantiomeren av tenatoprazol har forbedrede farmakokinetiske egenskaper som vil tillate inntak av en enkeltose av medisin pr. dag ved relevante indikasjoner og særlig ved utryddelse av Helicobacter pylori ved behandling av duodenalt magesår, en tilstand som normalt krever to doser (morgen og aften) av andre PPIer. (-) enantiomeren av tenatoprazol kan anvendes i form av et salt, inklusive alkaliske eller jord-alkaliske metallsalter og for eksempel i form av natrium, kalium, litium, magnesium eller kalsiumsalter. Disse salter kan fremstilles fra (-) enantiomeren til tenatoprazol som isoleres ved saltdannelse i henhold til standard metodikk, for eksempel ved anvendelse av basiske mineral-reagenser inklusive alkaliske eller jord-alkaliske motioner.
(-) enantiomeren av tenatoprazol eller (-) tenatoprazol tilsvarer (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridin. Den kan representeres ved den følgende generelle formel:
I henhold til en foretrukket fremstillingsmetode fremstilles (-) enantiomeren til tenatoprazol på en enantioselektiv måte, ved god renhet og godt utbytte, ved enantioselektiv oksidasjon av tilsvarende sulfid i nærvær av en spesifikk vanadium-basert katalysator. En slik metode er beskrevet i fransk patentsøknad 0303914.
Sulfidet anvendt som utgangsmateriale er et kjent produkt som kan fremstilles i henhold til mange metoder beskrevet i litteraturen og for eksempel i henhold til metodene beskrevet i patent nr. EP 254,588 og EP 103,553.
Oksidanten anvendt ved metoden ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis et peroksid, for eksempel hydrogenperoksid. I henhold til en fordelaktig implementeringsmetode blir det anvendt svært konsentrert hydrogenperoksid, for eksempel sterkere enn 30 %.
Katalysatoren kan velges fra V okso-vanadiumkompleks-katalysatorer, så som vanadium acetylacetonat. Slike katalysatorer er kommersielt tilgjengelige.
I kombinasjon med katalysatoren blir det fortrinnsvis anvendt en ligand, så som en Schiffs base, avledet fra en substituert salicylsyrealdehyd og en kiral aminoalkohol. Den mest foretrukne ligand er 2,4-di-tert-butyl-6-[l-5'-hydroksymetyl-2-metyl-propylimino)-metyl]-fenol. Under disse reaksjonsbetingelsene danner liganden og den metalliske katalysator et asymmetrisk kompleks hvor metallet oksideres av oksidanten.
Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel, i et nøytralt eller svakt basisk medium, for eksempel i metanol, tetrahydrofuran, metylenklorid, acetonitril eller toluen. Den anvendte basen på den annen side kan være et tertiært amin så som pyridin, di-isopropyletylamin eller trietylamin. Oksidasjonsreaksjon er lett å utføre ved lave temperaturer eller ved romtemperatur. (-) enantiomeren av tenatoprazol kan lett fremstilles i en ren optisk form i henhold til syntesemetoden ovenfor.
"ren optisk form" betyr her at (-) enantiomeren er i hovedsak fri for (+) enantiomer eller kun inneholder spor av denne. Saltdannelse med en base, om dette er aktuelt, blir deretter utført i et passende løsemiddel for å danne et salt og spesielt alkaliske eller jord-alkaliske metallsalter.
Denne formen kan analysers ved optisk rotasjonsmåling ved anvendelse av standard teknikker.
For eksempel er det mulig å fremstille en løsning av de ønskede enantiomere med en konsentrasjon på 0,25 % (50 mg av en prøve pr. 20 ml løsemiddel) løst i dimetylformamid eller acetonitril og med bruk av et polarimeter av vanlig anvendt type (f.eks. Jobin Yvon). I dimetylformamid og acetonitril er den optiske rotasjonsvinkelen til (-) tenatoprazol venstredreiende og dens smeltepunkt er 127-130°C (dekomponering). (-) enantiomeren til tenatoprazol kan også fremstilles i en ren optisk form ved velkjente teknikker ved anvendelse av en hvilken som helst passende separasjonsmetode, for eksempel ved preperativ kolonnekromatografi, så som kiral kromatografi eller høytrykks væskekromatografi (HPLC).
Prinsippet ved kiral-kromatografi-metode er basert på eksisterende forskjeller i affinitet mellom (+) og (-) enantiomerene og kirale seter på den stasjonære fasen. Denne metoden gir separasjon av enantiomere med et tilfredsstillende utbytte.
Hvis nødvendig kan den racemiske blandingen av tenatoprazol fremstilles ved anvendelse av kjente prosesser, for eksempel i henhold til metoden beskrevet i patent nr. EP 254,588. Denne kan således fremstilles ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel, så som perbenzosyre, for behandling av de tilsvarende sulfider som dannes ved kondensasjon av en tiol og et pyridin, fortrinnsvis i nærvær av en base så som kaliumhydroksid, i et passende løsemiddel, for eksempel etanol, under oppvarmning.
De kjente metoder som anvendes for å separere enantiomere av tenatoprazol kan føre til isoleringen av (-) enantiomeren med utmerket renhet (kiral renhet: minimum 98,8 % av overflate arealet).
I undersøkelsene utført av søker ble det bekreftet at (-) enantiomeren av tenatoprazol fremstilt i henhold til metoden beskrevet i oppfinnelse har "S" konfigurasjon noe som betyr at (+) enantiomeren har "R" konfigurasjon.
Farmakologiske undersøkelser
In vivo- undersøkelser med rotter: evaluering av volum andpHved gastrisk sekresjon.
Undersøkelser utført av søker in vivo i en modell av ligatur av pylorus i rotte har evaluert den farmakologiske effekten av (-) og (+) isomerene til tenatoprazol. I denne veletablerte og validerte modellen er dyr forbehandlet ved forskjellige tidspunkter (10,16 og 201) før ligatur av pylorus og volumet og pH til den gastriske sekresjonen blir målt 4 timer etter ligatur.
Betydelige forskjeller mellom de to isomerene kan observeres med denne modellen som oppsummert i de følgende tabeller:
Selv 10 timer etter behandling ved administrering av (-) isomeren forblir denne faktisk farmakologisk aktiv, mens effekten av (+) isomeren ikke lenger er betydelig. (-) isomeren til tenatoprazol øker videre pH med 49 % (p <0,01) og reduserer gastrisk surhet med ca. 60 % (p <0,01) sammenlignet med kontrollgruppen.
In vivo- undersøkelser med hunder: evaluering av anti- sekresjonseffekt.
Undersøkelser utført av søker in vivo med hunder har evaluert den anti-sekretoriske effekt av (-) isomeren og (+) isomeren av tenatoprazol ved å måle den intragastriske pH etter administrativ behandling over 6 dager (10 mg/kg/dag). Profilen til den intragastriske pH over en 24-timers periode ble registrert på de første to dager av administrering, på den 6. dag, samt to dager etter avslutning av behandlingen. Disse pH-verdier ble sammenlignet med målingene utført ved grunnlinjen før administrativ behandling.
Det ble demonstrert at (-) isomeren og (+) isomeren til tenatoprazol hemmer gastrisk sekresjon hos hunder. Kun (-) isomeren av tenatoprazol oppviser imidlertid en betydelig effekt fra første dag av administrering og videre en opprettholdende effekt inntil to dager etter avslutning av behandlingen.
Resultatene svarende til pH > 3 og pH > 4 ved oppholdstider over 24 timer, uttrykt i prosent, er beskrevet nedenfor:
In vivo- undersøkelser med rotter: evaluering av begynnende helbredelse og hurtigere normalisering i histologiske forandringer i lesjonene.
Andre in v/'vø-forsøk utført med rotter av søker har vist at begynnende helbredelse av magesår-lesjoner ble betydelig forbedret med administrering av (-) enantiomeren til tenatoprazol, sammenlignet med effektene oppnådd med (+) enantiomeren. Effekten funnet med (-) enantiomeren av tenatoprazol ble oppnådd en dag før tilsvarende for (+) enantiomeren. Slike uventede forskjeller ble også etterfulgt av en betydelig bedring i kvaliteten av slik helbredelse på grunn av hurtigere normalisering av de histologiske forandringer ved administrering av (-) enantiomer. Disse endringer bestod i reduksjon av den ultrastrukturelle skade hvilket resulterte i en fullstendig morfologisk restituering av spiserørsepitelet.
Slike forbedrede både kvalitative og kvantitative farmakologiske effekter av
(-) enantiomeren vil resultere i en betydelig reduksjon i antallet tilbakefall av øsofagitt.
Farmakokinetiske undersøkelser
Undersøkelser utført av søker på (-) enantiomeren av tenatoprazol fremstilt som ovenfor har uventet demonstrert at den har farmakokinetiske egenskaper som er fundamentalt forskjellig fra de andre PPIer og sammenlignet med (+) enantiomeren. Dette indikerer at (-) enantiomeren kan anvendes ved spesifikke terapeutiske indikasjoner. (-) enantiomeren av tenatoprazol er således betydelig forskjellig når det gjelder farmakokinetiske egenskaper, som påvist ved undersøkelsene beskrevet her. Disse egenskaper er essensielle og gir legen et medisinsk preparat som er egent for en effektiv behandling av spesifikke sykdommer og lidelser.
De uventede farmakokinetiske egenskaper til (-) enantiomeren av tenatoprazol ble oppdaget gjennom et omfattende program av farmakokinetiske- og metabolisme-undersøkelser in vitro og in vivo. På grunn av variabiliteten observert i farmakokinetikk og særlig ved AUCo-inf(område under kurven) og \. m (eliminasjonshalveringstid) ble genotypen til noen individer i studien bedømt for å identifisere hvilke type av metaboliserings-agenter (dvs. langsomme eller raske) de tilhørte.
Det må påpekes at et viktig aspekt ved metabolismen til PPIer er at de hovedsaklig metaboliseres av cytokrom CYP2C19 hvis gen er lokalisert på kromosom 10. Derfor oppviser PPIer en "genetisk polymorfi", dvs. en aktivitet som varierer som en funksjon av genotypen til pasienten. Dette resulterer i variable plasmanivåer av medikamentet og en mottagelighet for potensielt skadelige medikament-interaksjoner av individuell karakter.
In vitro farmakokinetiske- og metabolisme- undersøkelser
In v/7ro-undersøkelser utført på cytokromer som metaboliserer tenatoprazol har, som vist i de følgende tabeller, vist betydelige forskjeller i metabolismen til (-) kontra (+) enantiomeren:
I tabellen over er Vmaks den maksimale metabolismehastighet (Vmaks) målt som pmol/min per pmol cytokrom. Vmax (-) er verdien av Vmax for (-) enantiomeren av tenatoprazol.
Fra disse resultater kan det konkluderes at (-) enantiomeren blir metabolisert omtrent 7 ganger langsommere enn (+) enantiomeren. Følgelig kan det antas at (-) enantiomeren til tenatoprazol vil ha en meget lenger gjennomsnittlig oppholdstid (MRT) i menneskekroppen sammenlignet med (+) enantiomeren.
Videre det er vist at forskjellige cytokromer intervenerer i metabolismen av tenatoprazol. (-) enantiomeren blir hovedsakelig metabolisert via cytokrom CYP3A4 som kan kompensere for en potensiell mangel eller blokkering av cytokrom CYP2C19.
(+) enantiomeren blir metabolisert via to mekansimer, dvs. hovedsakelig via CYP2C19 og i mindre grad via CYP3A4.
Det har i tillegg blitt klart at individer som er homozygote for en mutasjon som gir opphav til CYP2C19<*>2/<*>2 genotype viser farmakokinetiske egenskaper ovenfor tenatoprazol som er fullstendig forskjellig fra de man finner i en normal populasjon. De homozygote individene har en meget svak metabolsk aktivitet av cytokrom CYP2C19 som er ansvarlig for metabolismen av tenatoprazol. Analyse av plasma har vist at disse individer viser en betydelig økning i (+) enantiomeren sammenlignet med (-) enantiomeren. Disse individer betegnes som "langsomt metaboliserende".
Individer som på den annen side erkarakterisert vedCYP2C19<*>1/<*>1 genotype er "hurtig metaboliserende" og viser en konsentrasjon av (-) enantiomeren som er høyere enn for (+) enantiomeren, noe som oppsummeres i følgende tabell:
Ved å ta hensyn til den mulige metningen av CYP2C19 er det antatt at den potensielle risiko for medikamentinteraksjoner hos pasienter som mottar ledsagende medikamenter vil reduseres dramatisk ved administrering av (-) enantiomeren.
In vivo- farmakokinetiske- og metabolisme- undersøkelser
Andre undersøkelser utført av søker med hunder har vist at administrering av
(-) enantiomeren av tenatoprazol resulterte i en endring i metaboliseringshastighet hvilket gir en betydelig lenger halveringstid for (-) enantiomeren av tenatoprazol sammenlignet med (+) enantiomeren.
Kliniske undersøkelser
For å evaluere forskjellen i farmakokinetiske egenskaper mellom (-) enantiomeren ifølge oppfinnelsen og (+) enantiomeren har søkeren utført en farmakokinetisk studie.
Studien ble utført på hvite individer (Caucasian) etter en enkelt og etter gjentatt administrering (7 dager) med tenatoprazol. Etter 7 dagers behandling ble det observert at plasmakonsentrasjon av (-) isomeren var lineær med dosen på samme måte som for dens AUC som er korrelert med den intra-gastriske pH for individet og således aktiviteten ved behandlingen. Motsatt ble det observert at utviklingen i plasmakonsentrasjonen for (+) isomeren ikke var lineær og således ikke prediktiv for effektiviteten og tolerabiliteten av medikamentet. Videre ble det observert at variabilitet mellom individene for de farmakokinetiske parametere var markert mindre for (-) isomeren sammenlignet med (+) enantiomeren.
I en annen studie ble det anslått at eliminasjonshalveringstiden til (-) enantiomeren av tenatoprazol omtrent var 4 ganger kortere enn for (+) isomeren ved langsomt metaboliserende individer (som har mangelfull CYP2C19-aktivitet), noe som er oppsummert i følgende tabell:
Resultatene ovenfor bekrefter således at (-) enantiomeren til tenatoprazol har en meget bedre forutsigbar virkning noe som gjør det mulig å forutsi og å begrense dens potensielle risiko for medikamentinteraksjoner hos pasienter som mottar ledsagende medikamenter.
Konklusjon fra studiene ovenfor er at (-) enantiomeren til tenatoprazol har en overlegen effektivitet og en god sikkerhetsprofil noe som vil forhindre alvorlige ugunstige medikamentreaksjoner.
Alle disse uventede resultater har ført til ideen om å isolere og administrere kun én enantiomer av tenatoprazol, nemlig (-) enantiomeren, som ville ha følgende fordeler: - Reduksjon i variabilitet mellom individer og dermed en bedre anvendelse av produktet og en mer homogen respons på behandlingen; - En forbedret vev-eksponering av produktet fordi dens metaboliseringshastighet er langsommere og gjennomsnittlig oppholdstid i kroppen hos hurtig-metaboliserende er lengre; - Reduksjon i antallet potensielle interaksjoner med ledsagende medikamenter. (-) isomeren kan faktisk metaboliseres via to mekanismer, dvs. hhv. via 2C19 og 3A4 cytokromer, noe som kompenserer for mulig ufullstendig virkning eller blokkering av 2C19 cytokromet. - Lett anvendbar for alle typer av pasienter enten disse er langsomt- eller hurtig-metaboliserende. (-) isomeren hos en langsomt- metaboliserende ville faktisk bli metabolisert av cytokrom CYP3A4 og således gjøre det mulig å oppnå konstante farmakokinetiske parametere uavhengig av pasientenes genotype. - En forbedret effektivitet/sikkerhetsprofil for alle typer av pasienter for behandling av fordøyelsessykdommer og lidelser så som typiske og øsofagale symptomer på gastroøsofagal refiuks, fordøyelsesblødninger og dyspepsi. - En forbedret start av behandlingen så vel som en hurtigere normalisering av de histologiske forandringer ved gastriske lesjoner.
Videre har isolering av (-) enantiomeren til tenatoprazol gjort det mulig å bestemme dens farmakokinetiske profil og særlig dens gjennomsnittlige plasmahalveringstid til omtrent 10 til 12 timer ved doser på mellom 10 mg og 80 mg. Tidligere undersøkelser har vist at den racemiske blanding har en gjennomsnittlig plasmahalveringstid på omtrent 7 timer i dette doseområdet.
De uventete egenskapene til (-) enantiomeren av tenatoprazol og mer spesielt dens spesifikke farmakokinetiske og metabolisme-parametere indikerer at (-) enantiomeren til tenatoprazol fordelaktig kan anvendes for behandling av fordøyelsessykdommer og lidelser hvor det er nødvendig å oppnå en effektiv og forlenget hemning av syresekresjon. Dette vil være tilfellet hos pasienter med Barretts syndrom, som forårsaker pre-cancerøse skader forbundet med gastroøsofageal refiuks og hvor risikoen for øsofagealt adenokarsinom er direkte proporsjonalt med forekomsten, graden og varigheten av hendelser av gastroøsofageal refiuks. (-) enantiomeren til tenatoprazol er også egnet til behandling av pasienter med Zollinger-Ellisons syndrom og andre syndromer som involverer syrehypersekresjon og for behandling av atypiske og øsofageale symptomer på gastroøsofageal refiuks, fordøyelsesblødning som er resistente overfor andre PPIer og spesielt egnet for behandling av pasienter som mottar multippel medikamentterapi og spesielt eldre pasienter, med den hensikt å motvirke ugunstige hendelser forbundet med medikamentinteraksjoner. (-) enantiomeren til tenatoprazol kan fortrinnsvis også anvendes i kombinasjon med én eller flere antibiotika for å behandle magesår knyttet til Helicobacter£y/øri-infeksjon og særlig for å fjerne Helicobacter pylori for dermed å lette helbredelsen av magesår og å forebygge tilbakefall.
For behandling av lidelsene listet opp ovenfor og særlig Barrett- og Zollinger-Ellison-syndromer samt gastroøsofageal refiuks og fordøyelsesblødninger kan (-) enantiomeren til tenatoprazol administreres i standardformer tilpasset den valgte administreirngsmetoden, for eksempel via orale eller parenterale veier og fortrinnsvis via orale eller intravenøse metoder.
For eksempel er det mulig å anvende tablett- eller kapselformuleringer inneholdende (-) enantiomeren til tenatoprazol som den aktive substans eller orale løsninger eller emulsjoner eller løsninger for parenteral administrering inneholdende et tenatoprazolsalt med et standard, farmasøytisk akseptabelt substrat. Saltet av (-) enantiomer til tenatoprazol kan velges, for eksempel blant natrium, kalium, litium, magnesium eller kalsiumsalter.
Et eksempel på en passende formulering av tabletter inneholdende 30 mg av (-) enantiomeren til tenatoprazol i kombinasjon med farmasøytisk akseptable substrater og tilsetningsmidler er vist nedenfor:
Et eksempel på en formulering for en størrelse-2, gastro-resistent enterisk kapsel (kapselskall laget av acetoftalat, polyvinylpyrrolidonderivater og akrylsyreharpikser), inneholdende 40 mg av (-) enantiomeren til tenatoprazol er vist nedenfor:
Eksempel:
Dosen bestemmes av legen som en funksjon av pasientens status og alvorlighetsgraden av lidelsen. Den er normalt mellom 10 og 120 mg pr. dag og fortrinnsvis mellom 10 og 80 mg pr. dag av (-) enantiomeren til tenatoprazol. For eksempel kan det administreres med en hastighet på ett daglig inntak på 1 eller 2 enhetsdoser (f.eks. tabletter), hver inneholdende 10 til 80 mg og fortrinnsvis 15 eller 20 til 40 eller 60 mg av den aktive substans, over et tidsrom som kan være i området fra 4 til 12 uker i sammenheng med en innledende eller opprettholdende terapi. I tilfellet av en pediatrisk form tilpasset anvendelse for unge barn, for eksempel i form av en oral løsning kan enhetsdosene være lavere, for eksempel 2 eller 5 mg. I tilfellet av alvorlige lidelser kan det være effektivt å administrere det medisinske preparat i første omgang intravenøst og deretter oralt. Oppfinnelsen har også fordelen av å tillate en effektiv, sekvensiell behandling med ukentlig administrering av en enkelt tablett inneholdende 60 til 90 mg.
En av fordelene ved anvendelse av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er at den tillater behandling av sykdommene og tilstandene referert til ovenfor, inklusive behandling av magesår som er et resultat av Helicobacter/ry/ør/'-infeksjon, med en dose begrenset til en enkelt dose av medisinering pr. dag, i motsetning til andre standardmedikamenter, inklusive standard PPIer, som krever to daglige doser.
For å illustrere foreliggende oppfinnelse er et eksempel på betingelsene for fremstilling av (-) enantiomeren til tenatoprazol beskrevet nedenfor:
Eksempel:
3 L metylenklorid og deretter 360 g 5-metoksy-2-[[4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]tio]imidazo[4,5-b]pyridin blir tilsatt i en 5 L kolbe. Blandingen hensettes ved røring i 30 minutter ved romtemperatur.
700 ml acetonitril, 5,22 g 2,4-di-tert-butyl-6-[l-/?-hydroksymetyl-2-metyl-propylimino)-metyl]-fenol og 2,90 g vanadyl acetylacetonat tilsettes den ene etter den andre til en 2 L kolbe. Blandingen blir holdt under røring ved romtemperatur. Etter røring i 30 min, ble denne løsning satt til den foregående.
135 ml 30 % hydrogenperoksid blir satt til denne blandingen under røring i 20 timer ved romtemperatur. Etter separasjon av den vandige fasen blir den organiske fasen vasket to ganger med vann, deretter tørket og konsentrert under redusert trykk. 283 g av den ønskede enantiomer blir oppnådd med et enantiomert overskudd på mer enn 80% (75% utbytte). To suksessive omkrystallisasjoner blir utført i en metanol/vann fra DMF/etylacetat blanding og enantiomeren blir oppnådd med et enantiomert overskudd på høyere enn 99%.
F : 127,5°C
[o]D: -186,6 (DMF)
UV spektrum (metylalkohol-vann): Xmai^: 272 nm, 315 nm.
Infrarød (KBr): 3006, 1581, 1436, 1364,1262 cm-<1>.
NMR<13>C (KOH, referanse : natrium 3-(trimetylsilyl)-l-propansulfonat) 5 (ppm): 13,2 ; 15,0 ; 56,6 ; 60,8 ; 62,6 ; 107,2 ; 129,5 ; 130,4 ; 131,9 ; 135,1 ; 150,5 ; 151,4 ; 156,9 ; 160,7 ; 163,0; 166,6.
NMR<J>H (DMSO d«, referanse : TMS) 5 (ppm): 2,20 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,69-4,85 (m, 2H), 6,80 (d,7 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d,78,5 Hz, 1 H), 8,16 (s, H), 13,92 (s, 1H).
Claims (10)
1. Forbindelse (-) tenatoprazol eller (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridin eller én av dens salter.
2. Farmasøytisk preparat, omfattende (-) tenatoprazol eller (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer eller substrater.
3. Preparat ifølge krav 2, hvor (-) tenatoprazol er i en form valgt fra gruppen bestående av alkali- og jord-alkali metallsalter.
4. Preparat ifølge krav 3, hvor (-) tenatoprazol er i en saltform valgt fra gruppen bestående av natrium, kalium, litium, magnesium og kalsiumsalter.
5. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 4, omfattende enhetsdoser inneholdende fra 10 til 80 mg aktiv bestanddel.
6. Anvendelse av (-) tenatoprazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medisinsk preparat for behandling av fordøyelsessykdommer og lidelser.
7. Anvendelse av (-) tenatoprazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medisinsk preparat for behandling av fordøyelsessykdommer og lidelser der hemning av syresekresjon må være effektiv og forlenget.
8. Anvendelse av (-) tenatoprazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medisinsk preparat for behandling av Barretts syndrom, atypiske og øsofageale symptomer på gastroøsofageal refiuks og blødninger i fordøyelsessystemet som er resistente overfor andre protonpumpe-inhibitorer (PPIer).
9. Anvendelse av (-) tenatoprazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medisinsk preparat for behandling av fordøyelsessykdommer og lidelser, gastroøsofageal refiuks og blødning i fordøyelsessystemet hos pasienter som mottar multippel medikamentell terapi.
10. Anvendelse av (-) tenatoprazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medisinsk preparat for forebygging eller behandling av tilbakefallende øsofagitt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0215949A FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| PCT/FR2003/003746 WO2004060891A1 (fr) | 2002-12-16 | 2003-12-16 | Enantiomere (-) du tenatoprazole et son application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20052798L NO20052798L (no) | 2005-07-04 |
| NO331505B1 true NO331505B1 (no) | 2012-01-16 |
Family
ID=32338855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20052798A NO331505B1 (no) | 2002-12-16 | 2005-06-09 | (-) Enantiomeren av tenatoprazol, farmasoytisk preparat inneholdende denne samt anvendelse av denne for fremstilling av medisinsk preparat for behandling av sykdom |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7034038B2 (no) |
| EP (1) | EP1572692A1 (no) |
| JP (1) | JP5230897B2 (no) |
| KR (3) | KR20050088184A (no) |
| CN (1) | CN100345849C (no) |
| AU (1) | AU2003300627B2 (no) |
| BR (1) | BR0317328A (no) |
| CA (1) | CA2509899C (no) |
| FR (1) | FR2848555B1 (no) |
| IL (1) | IL168782A (no) |
| MX (1) | MXPA05006419A (no) |
| NO (1) | NO331505B1 (no) |
| NZ (1) | NZ540663A (no) |
| PL (1) | PL215162B1 (no) |
| RU (1) | RU2310652C2 (no) |
| WO (1) | WO2004060891A1 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
| FR2845916B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine |
| FR2845915B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-06-23 | Negma Gild | Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien |
| FR2848555B1 (fr) * | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| WO2004074285A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy |
| FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
| FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| WO2006043280A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Council Of Scientific And Industrial Research | Tenatoprazole salts and process of preparation thereof |
| US20060089376A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-04-27 | Joshi Ramesh A | Tenatoprazole salts and process of preparation thereof |
| CN101497623B (zh) * | 2008-01-30 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有咪唑并吡啶的化合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8204879D0 (sv) | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
| JPH0643426B2 (ja) | 1986-07-25 | 1994-06-08 | 東京田辺製薬株式会社 | イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| SE9903831D0 (sv) * | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
| FR2845917B1 (fr) | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
| FR2845916B1 (fr) | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine |
| FR2845915B1 (fr) | 2002-10-21 | 2006-06-23 | Negma Gild | Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien |
| PL375818A1 (en) * | 2002-12-06 | 2005-12-12 | Altana Pharma Ag | Process for preparing optically pure active compounds |
| FR2848555B1 (fr) * | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
-
2002
- 2002-12-16 FR FR0215949A patent/FR2848555B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-16 AU AU2003300627A patent/AU2003300627B2/en not_active Ceased
- 2003-12-16 KR KR1020057011100A patent/KR20050088184A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 PL PL377738A patent/PL215162B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 BR BR0317328-3A patent/BR0317328A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 JP JP2004564280A patent/JP5230897B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 CA CA2509899A patent/CA2509899C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 US US10/507,485 patent/US7034038B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 WO PCT/FR2003/003746 patent/WO2004060891A1/fr active Application Filing
- 2003-12-16 EP EP03814481A patent/EP1572692A1/fr not_active Withdrawn
- 2003-12-16 NZ NZ540663A patent/NZ540663A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 CN CNB2003801062679A patent/CN100345849C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 RU RU2005122465/04A patent/RU2310652C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 KR KR1020137034689A patent/KR20140022437A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 MX MXPA05006419A patent/MXPA05006419A/es active IP Right Grant
- 2003-12-16 KR KR1020127004143A patent/KR20120087886A/ko not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-25 IL IL168782A patent/IL168782A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-09 NO NO20052798A patent/NO331505B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-01 US US11/344,212 patent/US7652034B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1572692A1 (fr) | 2005-09-14 |
| BR0317328A (pt) | 2005-11-08 |
| RU2005122465A (ru) | 2006-01-20 |
| CN1726214A (zh) | 2006-01-25 |
| IL168782A (en) | 2013-05-30 |
| CA2509899A1 (fr) | 2004-07-22 |
| AU2003300627A1 (en) | 2004-07-29 |
| AU2003300627B2 (en) | 2009-07-23 |
| JP5230897B2 (ja) | 2013-07-10 |
| NO20052798L (no) | 2005-07-04 |
| US7034038B2 (en) | 2006-04-25 |
| US7652034B2 (en) | 2010-01-26 |
| CN100345849C (zh) | 2007-10-31 |
| US20050119298A1 (en) | 2005-06-02 |
| PL215162B1 (pl) | 2013-10-31 |
| US20060194832A1 (en) | 2006-08-31 |
| JP2006513230A (ja) | 2006-04-20 |
| RU2310652C2 (ru) | 2007-11-20 |
| WO2004060891A1 (fr) | 2004-07-22 |
| KR20140022437A (ko) | 2014-02-24 |
| KR20120087886A (ko) | 2012-08-07 |
| MXPA05006419A (es) | 2006-03-08 |
| FR2848555B1 (fr) | 2006-07-28 |
| KR20050088184A (ko) | 2005-09-02 |
| FR2848555A1 (fr) | 2004-06-18 |
| NZ540663A (en) | 2007-12-21 |
| CA2509899C (fr) | 2012-07-03 |
| PL377738A1 (pl) | 2006-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331505B1 (no) | (-) Enantiomeren av tenatoprazol, farmasoytisk preparat inneholdende denne samt anvendelse av denne for fremstilling av medisinsk preparat for behandling av sykdom | |
| US8207190B2 (en) | Enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy | |
| EP1861391B1 (en) | Methods for preparing substituted sulfoxide compounds | |
| JPWO2012147516A1 (ja) | 環状アミド誘導体 | |
| US7402593B2 (en) | Monohydrated sodium salt of S-tenatoprazole and the use thereof in therapy | |
| RU2373206C2 (ru) | Соединение имидазопиридина | |
| KR20070102660A (ko) | 술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |