PL215162B1 - (-)-Tenatoprazol czyli enancjomer (-) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]imidazo[4,5-b]pirydyny, kompozycja go zawierajaca i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia chorób ukladu pokarmowego - Google Patents

Description

PL 215 162 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest (-)-tenatoprazol czyli enancjomer (-) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]imidazo[4,5-b]pirydyny, kompozycja go zawierająca i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia chorób układu pokarmowego, do stosowania w leczeniu ludzi i w weterynarii.

Tenatoprazol to znaczy 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]imidazo[4,5-b]pirydynę opisano w opisie patentowym EP 254 588. Zalicza się do leków uważanych za inhibitory pompy protonowej, to znaczy leków, które hamują wydzielanie kwasu żołądkowego i są stosowane do leczenia wrzodów żołądka i dwunastnicy. Można go też stosować do leczenia refluksu żołądkowoprzełykowego, krwotoków układu pokarmowego i niestrawności, ze względu na stosunkowo długi okres połowiczny eliminacji, jak podano we francuskim zgłoszeniu patentowym nr FR 02 13113.

Pierwszą znaną pochodną z szeregu inhibitorów pompy protonowej jest omeprazol, opisany w opisie patentowym EP 005 129, który wykazuje właściwości hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego i jest szeroko stosowany jako środek przeciwwrzodowy w leczeniu ludzi.

Poza omeprazolem dobrze znane są inne inhibitory pompy protonowej i można wymienić zwłaszcza rabeprazol, pantoprazol, lansoprazol, które wszystkie wykazują analogię strukturalną i należą do grupy pirydynylometylosulfinylobenzimidazoli. Związki te są sulfotlenkami wykazującymi asymetrię na poziomie atomu siarki i są więc obecne w postaci mieszaniny racemicznej dwóch enancjomerów.

Proponowano różne preparaty mające na celu polepszenie właściwości lub aktywności inhibitorów pompy protonowej. W wypadku omeprazolu np. zgłoszenie WO 01 28558 opisuje stabilny ciekły preparat otrzymany przez utworzenie in situ soli sodowej lub potasowej w roztworze glikolu polietylenowego, przez działanie wodorotlenku na omeprazol. Tak sporządzony lek nadaje się do użytku w zwykłych wskazaniach dla inhibitorów pompy protonowej.

Jak omeprazol i inne sulfotlenki o analogicznej strukturze, tenatoprazol ma strukturę asymetryczną i może więc występować w postaci mieszaniny racemicznej lub swych enancjomerów. Tak więc może istnieć w postaci swych dwóch enancjomerów mających konfigurację R i S czyli odpowiednio (+) lub (-).

Ostatnie prace wykazały, że w przeciwieństwie do wszystkich innych inhibitorów pompy protonowej, takich jak np. omeprazol lub lansoprazol, nieoczekiwanie tenatoprazol wykazuje czas działania znacznie przedłużony, uzyskując okres półtrwania w osoczu około 7 razy większy. Tak więc zebrane dane medyczne pokazują, że tenatoprazol daje większy stopień poprawy objawów i zabliźniania uszkodzeń żołądka niż inne leki, należące do tej samej klasy leczniczej inhibitorów pompy protonowej, co pozwala na jego skuteczne stosowanie w leczeniu objawów nietypowych i przełykowych refluksu żołądkowo-przełykowego, krwotoków przewodu pokarmowego i niestrawności, jak wskazano wyżej.

Badania wykonane przez zgłaszającego pozwoliły na pokazanie, że każdy z dwóch enancjomerów przyczynia się w różny sposób do właściwości tenatoprazolu i że oba enancjomery (+) i (-) mają właściwości farmakokinetyczne istotnie różne. Tak więc można rozdzielić te enancjomery i wytworzyć leki mające różne specyficzne aktywności i profile farmakokinetyczne. Stało się więc możliwe dostosowanie bardziej efektywne każdego z tych enancjomerów do precyzyjnych wskazań leczenia dokładnie zidentyfikowanych chorób.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc enancjomer o konfiguracji (-) tenatoprazolu i jego zastosowanie do wytwarzania leków do stosowania w leczeniu ludzi i w weterynarii, a także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca enancjomer (-) tenatoprazolu połączony z jedną lub kilkoma zarobkami i podłożami dopuszczalnymi farmaceutycznie, co opisano szczegółowo poniżej.

Przedmiotem wynalazku jest (-)-tenatoprazol czyli enancjomer (-) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]imidazo[4,5-b]pirydyny lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca (-)-tenatoprazol czyli (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]imidazo[4,5-b]pirydynę lub jedną z jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie i jedną lub kilka zaróbek, albo podłoży dopuszczalnych farmaceutycznie.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera (-)-tenatoprazol w postaci soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, a zwłaszcza w postaci soli wybranej spośród soli sodowej, potasowej, litowej, magnezowej lub wapniowej.

PL 215 162 B1

Korzystnie, kompozycja według wynalazku występuje w postaci dawki jednostkowej, zawierającej 10-80 mg substancji aktywnej.

Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie (-)-tenatoprazolu albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie, do wytwarzania leku do leczenia chorób układu pokarmowego, takich jak refluks żołądkowo-przełykowy, krwotoki układu pokarmowego i niestrawność.

Przez zastosowanie enancjomeru (-) tenatoprazolu możliwe jest uzyskanie leku zapewniającego istotne polepszenie zabliźniania, jak też zwiększenie szybkości normalizacji modyfikacji histologicznych uszkodzeń żołądka u zwierząt lub ludzi i wskutek tego znaczne zmniejszenie nawrotów zapalenia przełyku.

Zastosowanie to umożliwia też produkcję leku, wykazującego polepszone właściwości farmakokinetyczne, umożliwiającego dawkowanie w jednym podaniu leku dziennie przy określonych wskazaniach, jak podano dalej, w szczególności do eliminacji Helicobacter pylori przy leczeniu wrzodów dwunastnicy, które wymagają dwóch podań, rano i wieczorem, przy innych inhibitorach pompy protonowej.

Enancjomer (-) tenatoprazolu można stosować w postaci soli, zwłaszcza soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, np. w postaci soli sodowej, potasowej, litowej, magnezowej lub wapniowej. Te sole można otrzymać z uprzednio wyodrębnionego enancjomeru (-) tenatoprazolu, przez reakcję otrzymywania soli według metody zwykłej w technice np. przez działanie zasadowych reagentów nieorganicznych, zawierających przeciwjony alkaliczne lub ziem alkalicznych.

Enancjomer (-) tenatoprazolu odpowiada (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-imidazo[4,5-b]pirydynie i można go przedstawić następującym ogólnym wzorem:

Zgodnie z korzystnym sposobem wytwarzania enancjomer (-) tenatoprazolu można otrzymać w sposób selektywny dla enancjomerów w dobrych warunkach wydajności i czystości przez utlenienie odpowiedniego siarczku selektywne dla enancjomerów w obecności specyficznego katalizatora na bazie wanadu. Taki sposób opisano we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 0303914.

Siarczek stosowany jako produkt wyjściowy jest produktem znanym, który można wytworzyć różnymi metodami opisanymi w literaturze np. metodami opisanymi w opisach patentowych EP 254 588 i EP 103 553.

Utleniaczem stosowanym w sposobie jest korzystnie nadtlenek np. woda utleniona. Według korzystnej postaci realizacji stosuje się wodę utlenioną o wysokim stężeniu np. wyższym od 30%.

Katalizator można wybrać spośród katalizatorów, takich jak kompleks okso-wanadowy V i np. acetyloacetonian wanadu. Takie katalizatory są dostępne w handlu.

W połączeniu z katalizatorem korzystnie stosuje się ligand, taki jak zasada Schiffa, pochodna podstawionego aldehydu salicylowego i aminoalkoholu chiralnego. Ligandem szczególnie korzystnym jest 2,4-di-tert-butylo-6-[1-R-hydroksymetylo-2-metylopropyloimino)metylo]fenol. W warunkach operacyjnych ligand i metaliczny katalizator tworzą kompleks asymetryczny, gdzie metal jest utleniony środkiem utleniającym.

Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, w środowisku obojętnym lub słabo zasadowym np. w metanolu, tetrahydrofuranie, dichlorometanie, acetonitrylu lub toluenie. Zasadą używaną w danym przypadku może być trzeciorzędowa amina, taka jak pirydyna, diizopropyloetyloamina lub trietyloamina. Reakcja utlenienia zachodzi łatwo na zimno lub w temperaturze otoczenia.

Enancjomer (-) tenatoprazolu według niniejszego wynalazku można łatwo otrzymać w postaci optycznie czystej sposobem podanym wyżej.

PL 215 162 B1

Ewentualnie, następnie prowadzi się otrzymanie soli przez zasadę w odpowiednim rozpuszczalniku do utworzenia soli, w szczególności soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych.

Tę postać można określić przez pomiar skręcalności optycznej zgodnie ze zwykłymi metodami.

Można np. wytworzyć 0,25% roztwór żądanego enancjomeru (50 mg próbki na 20 ml rozpuszczalnika) rozpuszczonego w DMF lub w acetonitrylu i użyć polarymetru typu powszechnie stosowanego (Jobin Yvon). Tak więc (-)-tenatoprazol ma lewoskrętny kąt skręcalności optycznej w dimetyloformamidzie i w acetonitrylu, a jego temperatura topnienia wynosi 127-130°C (z rozkładem).

Enancjomer (-) tenatoprazolu w postaci optycznie czystej można też otrzymać dobrze znanymi metodami, stosując odpowiednią metodę rozdzielania np. przez chromatografię preparatywną na kolumnie, jak chromatografia chiralna lub HPLC.

Zasada metody chromatografii chiralnej polega na różnicy powinowactwa istniejącej między enancjomerami ( f) i (-) i selektorem chiralnym fazy stacjonarnej. Metoda ta pozwala na rozdzielenie enancjomerów z dobrą wydajnością.

W razie potrzeby mieszaninę racemiczną nadającą się do użytku jako materiał wyjściowy można otrzymać znanymi sposobami np. zgodnie ze sposobem opisanym w opisie patentowym EP 254 588. A więc można ją wytworzyć, działając utleniaczem, takim jak kwas nadbenzoesowy, na odpowiedni siarczek pochodzący z kondensacji tiolu i pirydyny, korzystnie w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek potasu w odpowiednim rozpuszczalniku np. etanolu na gorąco.

Znana metoda rozdzielania enancjomerów z mieszaniny racemicznej przez wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) pozwala na wydzielenie enancjomeru (-) o doskonałej czystości (czystość chiralna: minimum 98,8% pola).

Prowadzone badania pokazały, że izomer (-) wytworzony według wynalazku posiada konfigurację S i wobec tego izomer (+) ma konfigurację R.

Badanie farmakologiczne

Badania in vivo u szczura: pomiar objętości i wydzielania żołądkowego.

Działanie farmakologiczne obu izomerów (-) i tenatoprazolu badano in vivo u szczura na modelu podwiązaniem odźwiernika. Ten model dobrze ustalony i uwierzytelniony polega na uprzednim potraktowaniu zwierząt przy różnym czasie (10, 16 i 20 godzin) przed podwiązaniem odźwiernika, następnie pomiarze objętości i pH wydzielania żołądkowego po 4 godzinach od podwiązania.

Zaobserwowano wtedy istotne różnice między dwoma izomerami, jak pokazano niżej. A więc po 10 godzinach od podania izomer (-) pozostawał farmakologicznie aktywny. Podwyższył pH o 49% (p<0,01) i zmniejszył kwasowość o 55% (p<0,01) w stosunku do grupy kontrolnej, podczas gdy działanie enancjomeru (+) nie było istotne.

	PH	Wolna kwasowość
Izomer (-)	+ 49%	-55%
Izomer (+)	+ 30%	-30%

Badanie in vivo u psa: ocena działania przeciw wydzielaniu.

Działanie przeciwwydzielnicze izomeru (-) i izomeru (+) tenatoprazolu obserwowano u psa, mierząc pH wewnątrz żołądkowe po podaniu 10 mg/kg/dzień w ciągu 6 dni. Profile pH przez 24 godziny wykonano przez dwa pierwsze dni, szóstego dnia podawania i dwa dni po przerwaniu leczenia. Te wartości pH porównano z pH podstawowym, zmierzonym przed podaniem produktu.

Pokazano w ten sposób, że izomer (-) i izomer (+) hamują wydzielanie żołądkowe u psa. Jednakże istotne działanie zaobserwowano od pierwszego dnia podawania tylko w wypadku izomeru (-) i utrzymywało się ono dwa dni po przerwaniu podawania produktu.

Wyniki odpowiadające czasowi utrzymywania pH > 3 i pH > 4 w ciągu 24 godzin, wyrażone w procentach, podano poniżej.

PL 215 162 B1

	% czasu utrzymywania w ciągu 24 godzin
	pH > 3	pH > 4
Podstawowy	21	9
1-szy dzień leczenia	73	55
2-gi dzień leczenia	82	75
6-ty dzień leczenia	93	75

Badania in vivo u szczura: ocena okresu zabliźniania i zwiększenia normalizacji modyfikacji histologicznych uszkodzeń.

Inne doświadczenia in vivo przeprowadzone u szczura pokazały, że okres zabliźniania uszkodzeń wrzodowych uległ istotnej poprawie przez podawanie enancjomeru (-)tenatoprazolu w porównaniu z efektami uzyskanymi z izomerem (+). Tak więc zaobserwowane działanie enancjomeru (-) pojawiło się na dzień przed działaniem enancjomeru (+). Taka różnica jest niespodziewana i ponadto towarzyszy jej istotne polepszenie jakości zabliźniania ze względu na zwiększenie normalizacji modyfikacji histologicznych, gdy jest podawany enancjomer (-). Te modyfikacje polegają na zmniejszeniu uszkodzeń, przejawiającym się całkowitym morfologicznym wygojeniem nabłonka przełyku.

Rezultatem takiego działania enancjomeru (-), zarówno pod względem poprawy ilościowej jak i jakościowej, jest istotne zmniejszenie liczby nawrotów zapalenia przełyku.

Badanie farmakokinetyczne:

Badania prowadzone nad enancjomerem (-) wytworzonym, jak podano wyżej, ukazały nieoczekiwanie właściwości farmakokinetyczne, zasadniczo różne od cech klasycznych inhibitorów pompy protonowej i cech enancjomeru (+) tenatoprazolu, pozwalając na przewidywanie jego zastosowania w specyficznych wskazaniach leczniczych.

Tak więc izomer (-) tenatoprazolu odróżnia się istotnie od innych inhibitorów pompy protonowej przez swe właściwości farmakokinetyczne, jak to pokazują badania opisane niżej. Ta właściwość jest zasadnicza, ponieważ pozwala ona na oddanie do dyspozycji praktykującego lekarza leku specyficznie przystosowanego do skutecznego leczenia określonych chorób.

Nieoczekiwane właściwości farmakokinetyczne izomeru (-) pojawiły się szczególniej podczas pogłębionych badań farmakokinetyki i metabolizmu. Wobec zmienności parametrów farmakokinetycznych, zwłaszcza AUC0-inf (pole pod krzywą) i t1/2 (okresu połowicznej eliminacji), ustalono genotypy pewnych osobników, aby zidentyfikować typ metabolizmu, wolny lub szybki, do którego należą.

Należy zasygnalizować, że głównym problemem metabolizmu inhibitorów pompy protonowej jest to, że są one głównie metabolizowane przez cytochrom CYP2C19, który jest pod kontrolą chromosomu 10 i wykazują więc polimorfizm genetyczny, to znaczy zmienną aktywność w zależności od typu populacji pacjentów. Daje to w wyniku zmienne wskaźniki w osoczu, jak też zdolność do ewentualnych szkodliwych interakcji z lekami zależnie od osobnika.

Badania in vitro właściwości farmakokinetycznych i metabolizmu:

Badania metabolizmu in vitro na cytochromach, które metabolizują tenatoprazol ukazały istotną różnicę zachowania obu izomerów (-) i (+) co do szybkości metabolizmu, jak to pokazuje tablica poniżej.

	Vmaks. (-)	Vmaks. (+)
CYP2C19	1,90	12,63

W tej tablicy wartość Vmaks. jest maksymalną szybkością metabolizowania, mierzoną w pmolach/minutę na pmol cytochromu. Vmaks. (-) jest wartością Vmaks. dla enancjomeru (-)tenatoprazolu.

Wyniki te pozwalają na wniosek, że enancjomer (-) jest metabolizowany dużo wolniej niż enancjomer (+) czyli około 7 razy wolniej. W związku z tym można wywnioskować, że enancjomer (-) tenatoprazolu ma dużo dłuższy średni czas obecności (MRT) w organizmie ludzkim niż enancjomer (+).

Ponadto pokazano, że różne cytochromy wpływają na metabolizm tenatoprazolu.

Enancjomer (-) jest głównie metabolizowany przez cytochrom CYP3A4, co może wyrównywać niedobór lub blokadę cytochromu CYP2C19. Enancjomer (+) jest metabolizowany dwiema drogami, to znaczy głównie przez CYP2C19 i w mniejszej mierze przez CYP3A4.

PL 215 162 B1

Poza tym okazało się wyraźnie, że osobniki homozygotyczne posiadające mutację na eksonie 5, prowadzącą do genotypu CYP2C19*2/*2, wykazują właściwości farmakokinetyczne zupełnie różne od populacji standardowej. Te osobniki homozygotyczne mają aktywność metaboliczną bardzo mała, jeśli chodzi o CYP2C19 odpowiedzialny za część metabolizmu tenatoprazolu. Analiza osocza pokazała, że te osobniki mają bardzo znaczny wzrost izomeru (+) w stosunku do izomeru (-). Te osobniki kwalifikuje się jako mające czynniki metabolizujące wolno.

Przeciwnie osobniki z czynnikami metabolizującymi szybko, charakteryzujące się genotypem CYP2C19*1/*1, wykazują stężenie izomeru (-) wyższe niż izomeru (+), jak pokazuje tablica poniżej.

Genotyp	Aktywność metaboliczna	Enancjomer (-)	Enancjomer (t)
CYP2C19*2/*2	Mała aktywność cytochromu CYP2C19 = „czynnik metabolizujący wolno”		zwiększona iIość
CYP2CI 9*1/*1	Normalna aktywność cytochromu CYP2C19 = „czynnik metabolizujący szybko”	zwiększona ilość

Biorąc pod uwagę możliwe nasycenie CYP2C19, można wnioskować, że potencjalne ryzyko interakcji z lekami mocno sie zmniejszy przez podanie enancjomeru (-).

Badania in vivo właściwości farmakokinetycznych i metabolizmu:

Inne badania przeprowadzone na psie pokazały, że podanie enancjomeru (-) tenatoprazolu daje różnicę szybkości metabolizmu, prowadzącą do okresu połowicznego eliminacji istotnie dłuższego dla enancjomeru (-) tenatoprazolu w porównaniu z enancjomerem (+).

Badanie kliniczne

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dla ocenienia różnicy właściwości farmakokinetycznych między izomerem (-) a izomerem (+).

Badanie to wykonano na osobnikach typu kaukaskiego po podaniu przez wstrzyknięcie i powtarzanym (7 dni) tenatoprazolu. Stwierdzono wtedy po 7 dniach leczenia, że stężenie izomeru (-) w osoczu zmienia się w sposób liniowy w zależności od dawki, tak samo jak AUC, który prognozuje pH żołądkowe osobnika, a więc aktywność leku. Natomiast zmiana stężenia izomeru (+) w osoczu nie jest liniowa, więc nie pozwala na przewidzenie skuteczności i tolerancji leku. Poza tym zmienność parametrów farmakokinetycznych między osobnikami jest znacznie niższa dla izomeru (-) w porównaniu z izomerem (+).

W innym badaniu pokazano, że czas połowicznej eliminacji izomeru (+) dla osobników z czynnikami metabolizującymi wolno (niedobór aktywności CYP2C19) jest około 4 razy dłuższy niż ten czas dla izomeru (-), jak to pokazuje następująca tablica.

Czynnik metabolizujący wolno	T1/2 (godziny)
Izomer (-)	9,7 ± 0,9
Izomer (+)	36,7 ± 4,5

Wynika z tego, że enancjomer (-) oferuje dużo lepszą przewidywalność swego działania, co pozwala też na przewidzenie i ograniczenie ryzyka interakcji z lekami, gdy pacjent używa wielu leków.

Tak więc wniosek z całości powyższych badań jest taki, że enancjomer (-)tenatoprazolu posiada lepszą skuteczność i lepszą tolerancję, przez co unika się zagrożenia reakcjami wtórnymi.

Wszystkie te nieoczekiwane wyniki prowadzą do zaproponowania wydzielenia i podawania jedynego izomeru tenatoprazolu, enancjomeru (-), który wykazuje następujące korzyści:

- zmniejszenie zmienności międzyosobniczej, stąd lepsze zastosowanie produktu ze wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie bardziej jednorodnym u ogółu pacjentów,

- lepsze nasycenie produktem, ponieważ szybkość eliminacji jest mniejsza i średni czas obecności w organizmie (MRT) jest dłuższy,

- zmniejszenie liczby interakcji lekowych z lekami potencjalnie współpodawanymi. W istocie izomer (-) jest metabolizowany dwiema drogami, cytochromami 2C19 i 3A4, co pozwala na zrównoważenie ewentualnego niedoboru lub blokady cytochromu 2C19,

- zwykłe stosowanie u wszystkich typów pacjentów, którzy mają czynnik metabolizujący wolno lub szybko. Istotnie izomer (-) u osobnika z czynnikiem metabolizującym wolno będzie metabolizowany

PL 215 162 B1 przez CYP3A4, co pozwala na otrzymanie jednorodnych parametrów farmakokinetycznych, niezależnie od genotypu pacjentów, którzy mają czynnik metabolizujący wolno lub szybko,

- profil skuteczność/bezpieczeństwo polepszony u wszystkich typów pacjentów, przy leczeniu chorób układu pokarmowego, takich jak objawy nietypowe i przełykowe refluksu żołądkowo-przełykowego, krwotoki układu pokarmowego i niestrawność,

- polepszony okres zabliźniania, jak też zwiększenie powrotu do normalności zmian histologicznych uszkodzeń żołądka.

Ponadto wyodrębnienie enancjomeru (-) pozwoliło na określenie profilu farmakokinetycznego różnego od profilu dla mieszaniny racemicznej, zwłaszcza średniego okresu połowicznej eliminacji w osoczu, zawartego między 10 a około 12 godzin dla enancjomeru (-) w dawce 10-80 mg. Przeciwnie wiadomo, że mieszanina racemiczna wykazuje średni okres połowicznej eliminacji w osoczu około 7 godzin w tym zakresie dawek.

Te nieoczekiwane właściwości enancjomeru (-) tenatoprazolu i szczególniej jego specyficzne parametry farmakokinetyczne i metaboliczne, pokazują, że enancjomer (-)tenatoprazolu może być korzystnie stosowany do leczenia chorób układu pokarmowego, gdzie jest konieczne uzyskanie silnej i przedłużonej inhibicji wydzielania kwasu, jak wewnętrzne wrodzone skrócenie przełyku (przełyk Barretta), które stanowi uszkodzenie przedrakowe, związane z refluksem żołądkowo-przełykowym, dla którego zagrożenie gruczolakorakiem przełyku jest wprost proporcjonalne do częstości, ciężkości i czasu trwania epizodów refluksu żołądkowo-przełykowego.

Enancjomer (-) tenatoprazolu nadaje się również do leczenia zespołu Zollingera-Ellisona i innych zespołów nadmiernego wydzielania kwasu oraz do leczenia objawów nietypowych i przełykowych refluksu żołądkowo-przełykowego, krwotoków układu pokarmowego opornych na inne inhibitory pompy protonowej, jak też do leczenia tych chorób u pacjentów przyjmujących wiele leków, w szczególności u pacjentów otrzymujących leczenie obejmujące podawanie kilku leków, a zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku, w celu uniknięcia wypadków związanych z interakcją lekową.

Enancjomer (-) tenatoprazolu można też korzystnie stosować w połączeniu z jednym lub kilkoma antybiotykami, przy leczeniu wrzodu w wypadku infekcji przez Helicobacter pylori, zwłaszcza do wytępienia Helicobacter pylori, do pobudzania zabliźniania wrzodu dwunastnicy i do zapobiegania każdemu nawrotowi.

Enancjomer (-) tenatoprazolu w leczeniu chorób podanych wyżej, a zwłaszcza w leczeniu wewnętrznego wrodzonego skrócenia przełyku (przełyku Barretta), zespołu Zollingera-Ellisona i refluksu żołądkowo-przełykowego, krwotoków układu pokarmowego, można podawać w zwykłych postaciach przystosowanych do wybranego trybu podawania np. doustnych lub pozajelitowych, korzystnie drogą doustną lub dożylną.

Można np. stosować preparaty w postaci tabletek lub kapsułek, zawierających enancjomer (-) tenatoprazolu jako substancję aktywną, lub też roztwory do picia lub emulsje, albo roztwory do podawania pozajelitowego, zawierające sól tenatoprazolu ze zwykłym podłożem dopuszczalnym farmaceutycznie. Sól enancjomeru (-) tenatoprazolu można wybrać np. spośród soli sodowej, potasowej, litowej, magnezowej lub wapniowej.

Jako przykład poniżej podano odpowiedni preparat w postaci tabletek zawierających 30 mg izomeru (-) tenatoprazolu połączonego z podłożami i zarobkami dopuszczalnymi farmaceutycznie, z których co najmniej jedna nadaje preparatowi cechy odporności w żołądku:

(-)-tenatoprazol	30,0 mg
laktoza	40,0 mg
wodorotlenek glinu	17,5 mg
hydroksypropyloceluloza	8,0 mg
talk	4,5 mg
ditlenek tytanu	5,0 mg
stearynian magnezu	2,0 mg
zaróbki q.s.ad	160,0 mg

PL 215 162 B1

Niżej podano przykład preparatu w postaci żelatynowej kapsułki dojelitowej, odpornej na działanie soku żołądkowego (kapsułka żelatynowa zawierająca pochodne acetoftalanu lub poliwmylopirolidon, albo żywice akrylowe) rozmiaru 2, zawierającej 40 mg izomeru (-) tenatoprazolu:

(-)-tenatoprazol laktoza stearynian magnezu

40,0 mg

200,0 mg 10,0 mg

Dawkowanie zostaje określone przez praktykującego lekarza w zależności od stanu pacjenta i cięż kości choroby. Wynosi ona generalnie 10-120 mg, korzystnie 10-80 mg enancjomeru (-) tenatoprazolu dziennie. Np. można podawać w ilości jednego przyjęcia 1-2 dawek jednostkowych np. tabletek, z których każda zawiera 10-80 mg, korzystnie od 15 lub 20 do 40 lub 60 mg, substancji aktywnej dziennie w ciągu okresu czasu, który może wynosić 4-12 tygodni, w wypadku leczenia uderzeniowego lub podtrzymującego. W wypadku postaci pediatrycznej dostosowanej do małych dzieci np. postaci roztworu do picia, dawka jednostkowa może być mniejsza np. 2 lub 5 mg. W wypadku ciężkich schorzeń może być skuteczne podawanie leku w pierwszym okresie drogą dożylną, potem doustnie. Wynalazek wykazuje poza tym tę zaletę, że pozwala na skuteczne leczenie sekwencyjne przez zwykłe podawanie jednej tabletki o dawce 60 lub 90 mg na tydzień.

Jedną z korzyści niniejszego wynalazku jest to, że umożliwia leczenie chorób wymienionych wyżej przy dawkowaniu ograniczonym do jednego podania leku dziennie, włączając leczenie wrzodu dwunastnicy, spowodowanego zakażeniem Helicobacter pylori, w przeciwieństwie do klasycznych leków, zwłaszcza klasycznych inhibitorów pompy protonowej, które wymagają dwóch podań codziennie.

Przykład wytwarzania enancjomeru (-) tenatoprazolu opisano niżej dla objaśnienia niniejszego wynalazku.

P r z y k ł a d

Do kolby o pojemności 5 litrów wprowadzono 3 litry dichlorometanu, po czym 360 g 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]imidazo[4,5-b]pirydyny. Pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut.

Do kolby o pojemności 2 litrów wprowadzono kolejno 700 ml acenitrylu, 5,22 g 2,4-di-tert-butyIo-6-[1-R-hydroksymetylo-2-metylopropyloimino)metylo]fenolu, po czym 2,90 g acetyloacetonianu wanadylowego. Całość mieszano na powietrzu w temperaturze otoczenia. Po 30 minutach mieszania roztwór ten dodano do poprzedniego.

Do tej mieszaniny dodano przy mieszaniu 135 ml 30% roztworu wody utlenionej w ciągu 20 godzin w temperaturze otoczenia. Po oddzieleniu fazy wodnej przemyto fazę organiczną dwa razy wodą, po czym wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 283 g poszukiwanego enancjomeru z nadmiarem enancjometrycznym wyższym od 80% (wydajność 75%). Wykonano dwie kolejne rekrystalizacje z mieszaniny metanol/woda lub DMF/octan etylu i otrzymano enancjomer z nadmiarem enancjometrycznym wyższym od 99%.

Temperatura topnienia: 127,5°C [α]ο: -186,6 (DMF)

Widmo UV (metanol-woda): X_maks: 2782 nm, 315 nm.

Widmo w podczerwieni (KBr): 3006, 1581, 1436, 1364, 1262 cm^-1.

NMR ¹³C (KOH, wzorzec: 3-(trimetylosililo)-1-propanosulfonian sodu) δ (ppm): 13,2; 15,0; 56,6; 60,8; 62,6; 107,2; 129,5; 130,4; 131,9; 135,1; 150,5; 151,4; 156,9; 160,7; 163,0; 166,6.

NMR ¹H (DMSO d6, wzorzec : TMS) δ (ppm): 2,2 0 (s, 6H), 3,70 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,69-4,85 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 (s, H), 13,92 (s, 1H).

Claims (6)

1. (-)-Tenatoprazol czyli enancjomer (-) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]imidazo[4,5-b]pirydyny lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera (-)-tenatoprazol czyli (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]imidazo[4,5-b]pirydynę lub jedną z jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie i jedną lub kilka zaróbek, albo podłoży dopuszczalnych farmaceutycznie.

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera (-)-tenatoprazol w postaci soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych.

PL 215 162 B1

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera (-)-tenatoprazol w postaci soli wybranej spośród soli sodowej, potasowej, litowej, magnezowej lub wapniowej.

5. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 2-4, znamienna tym, że występuje w postaci dawki jednostkowej, zawierającej 10-80 mg substancji aktywnej.

6. Zastosowanie (-)-tenatoprazolu albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie, do wytwarzania leku do leczenia chorób układu pokarmowego, takich jak refluks żołądkowo-przełykowy, krwotoki układu pokarmowego i niestrawność.