KR20050088184A - 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체 및 이를 의학 치료에사용하는 방법 - Google Patents

테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체 및 이를 의학 치료에사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체에 관한 것이다. 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체, 또는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘은 관련 증상에 대해 하루에 한 번의 용량만을 사용하는 것을 가능하게 하는 향상된 약동학적 특성을 나타낸다. 상기 발명은 소화기 질환 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체 및 이를 의학 치료에 사용하는 방법{ENANTIOMER (-) OF TENATOPRAZOLE AND THE THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 테나토프라졸(tenatoprazole), 더 구체적으로 테나토프라졸의 거울상 이성질체, 특히 그것의 제조방법 및 인간이나 가축 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
테나토프라졸, 또는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘은 유럽 특허 No. 254 588에 기술되어 있다. 이는 위산 분비를 억제하고 위궤양 및 십이지장궤양 치료에 유용한 "양자 펌프 저해제(proton pump inhibitors(PPIs))"라는 이름으로 분류되는 약제 그룹에 속한다. 프랑스 특허 출원 No. 0213113에 기술된 것처럼, 테나토프라졸은 상대적으로 긴 소실 반감기(elimination half-life) 때문에, 위식도역류(gastro-oesophageal reflux), 소화기 출혈 및 소화 불량과 같은 증상의 치료를 위해서 또한 사용될 수 있다.
이러한 PPIs의 첫 번째 알려진 유도체는 유럽 특허 No. 005.129에 기술된 오메프라졸(omeprazole)로서, 이는 위산 분비를 억제하는 특성을 가지며 인간 치료에서 항궤양제로 널리 사용되고 있다.
오메프라졸 외에, 잘 알려진 다른 PPIs로는 라베프라졸(rabeprazole), 판토프라졸(pantoprazole) 및 란소프라졸(lansoprazole)이 있으며, 이는 모두는 구조적으로 유사하고 피리디닐-메틸-설피닐-벤즈이미다졸 그룹에 속한다. 이러한 화합물은 황 원자를 수준에서 비대칭인 술폭시화물(sulfoxides)이고, 따라서 일반적으로 두 거울상 이성질체의 혼합물(라세미 혼합물 또는 라세미체)의 형태를 취한다.
PPIs의 활성이나 특성을 개선하기 위하여 다른 제형들이 제안되었다. 예를 들어 오메프라졸의 경우, 국제 출원 WO 01.28558은 폴리에틸렌 글리콜 인시투 수용액에서 오메프라졸에 대한 수산화물의 작용에 의해 나트륨염 또는 칼륨염을 형성함으로써 얻어지는 안정한 액체 제형을 기술하고 있다. 그러므로 제형화된 의약품은 PPIs의 통상의 형태로 사용될 수 있다.
오메프라졸 및 유사한 구조를 가진 다른 술폭시화물과 같이, 테나토프라졸은 비대칭 구조를 가지며 따라서 라세미 혼합물의 형태, 즉 각각 "R" 및 "S", 또는 (+) 및 (-) 형상을 가진 두 개의 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
예상외로 다른 모든 PPIs(예를 들어, 오메프라졸 또는 란소프라졸)와 달리, 테나토프라졸은 혈장(plasma)에서 긴 반감기로 인하여 상당히 긴(거의 7배나 긴) 작용시간을 보유하고 있음이 최근 연구에서 밝혀졌다. 사실상, 임상 실험 데이터는, 테나토프라졸은 다른 PPIs에 의해 성취되는 것보다 더 우수하게 위 손상의 증상 완화 및 치료를 유도하여, 예를 들어 위식도역류(gastro-oesophageal reflux), 소화기 출혈 및 소화 불량의 비정형적인 식도 증상과 같은 질병 및 증상의 치료에 효과적인 사용이 가능하다는 것을 보여준다.
본 출원인에 의한 연구에 따르면 테나토프라졸의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체가 예상외로 서로 다른 특성을 지니며 상당히 다른 약동학적(pharmacokinetic) 특성을 나타냄을 보여준다. 그러므로, 이러한 거울상 이성질체들을 분리하여 서로 다른 약동학적 성질과 특정 기능을 지닌 의약품을 제조하는 것이 가능하다. 따라서, 특정 질병과 증상 치료를 위해 각 거울상 이성질체를 더 효과적으로 사용하는 것도 가능하다.
본 발명은 인간 또는 가축의 치료에서 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 목적은 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 첨가제 및 기질과 조합된 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 항생물질과 함께 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 예를 들어 다른 PPIs에는 반응하지 않는 위식도 역류 또는 소화기 출혈과 같은 소화기 질환 및 증상을 치료하기 위하여, 특히 복합 약물 치료를 받는 환자의 이러한 질환 및 증상을 치료하기 위하여, 산 분비 억제가 효과적이어야 하고 그러한 효과가 지속되어야 하는 의약품의 제조에 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체를 사용하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 치료 측면에서 상당히 향상될 뿐만 아니라 인간이나 동물에서 위 손상의 조직 변화의 정상화 비율을 증가시켜 식도염의 재발을 급격히 감소시키고, 따라서 식도염 재발을 방지하고 치료하기 위한 의약품의 제조에 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체를 사용하는 것이다.
본 발명은 또한 관련 증상, 특히 십이지장 궤양을 치료하는 동안 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)를 박멸하고자 하는 경우, 대개 다른 PPIs의 2회 분량의 투여를 필요로 하는데 반해 하루에 1회 분량만 투여할 수 있는 개선된 약동학적 특성을 지닌 의약품의 제조에 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체를 사용하는 것에 관한 것이다.
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 또는 칼슘염의 형태인, 알칼리금속염 또는 알칼리 토금속염을 포함하는 염의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염들은 표준 방법의 기술에 따른 염화(salification), 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 짝이온을 포함하는 염기 미네랄 시약의 작용에 의해 분리된 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체로부터 얻어질 수 있다.
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체, 또는 (-) 테나토프라졸은 (-)- 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘에 해당한다. 이는 다음의 일반식으로 표현될 수 있다:
바람직한 제조방법에 따르면, 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 특정의 바나듐-기초 촉매의 존재하에 대응하는 황화물의 거울상체 선택적인(enantioselective) 산화에 의해, 좋은 순도와 수득률 조건하에서 거울상체 선택적(enantioselective) 방식으로 얻어질 수 있다. 이러한 방법은 프랑스 특허 출원 0303914에 기술되어 있다.
출발 물질로 사용되는 황화물은 문헌에 기술된 여러 방법, 예를 들어 유럽 특허 No. 254.588 및 103.553에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 알려진 물질이다.
본 발명의 방법에 사용되는 산화제는 바람직하게 과산화물, 예를 들어 과산화수소이다. 바람직한 실시 방법에 따르면, 고농축된, 예를 들어 30% 보다 더 농축된 과산화수소가 사용된다.
본 발명에 따르면, 촉매는 바나듐 아세틸아세토네이트와 같은 V 옥소-바나듐 복합 촉매로부터 선택될 수 있다. 이러한 촉매는 상업적으로 이용할 수 있다.
교체된 살리실 알데히드 및 키랄 아미노 알콜에서 유도된 Schiff 염기와 같은 리간드는, 바람직하게는 촉매와 함께 사용된다. 가장 바람직한 리간드는 2,4-디-tert-부틸-6-[1-S-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀이다. 공정 조건하에서, 리간드와 금속성 촉매는 금속이 산화제에 의해 산화되는 곳인 비대칭 복합체를 형성한다.
상기 반응은 중성 또는 약염기 용매, 예를 들어 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 톨루엔에서 실행될 수 있다. 그렇지 않으면 사용되는 염기는 피리딘, 디-이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민일 수 있다. 산화 반응은 저온이나 실온에서 쉽게 실행된다.
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 상기 축합 방법에 따라 순수한 광학 형태로 쉽게 얻어질 수 있다.
"순수한 광학 형태(pure optical form)"는 (-) 거울상 이성질체가 (+) 거울상 이성질체를 포함하지 않거나 단지 미량만 포함하는 것을 의미한다. 만약 관련이 있다면, 염기에 의한 염화는 적절한 용매에서 실행되어 염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 형성한다.
이러한 형태는 표준 기술을 사용하는 광회전 측정에 의해 측정될 수 있다.
예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴에 용해된 0.25 %의 원하는 거울상 이성질체 용액(20ml 용매에 50mg의 샘플)을 제조하고, 보통 사용되는 유형의 편광계(예를 들어, Jobin Yvon)를 사용하는 것도 가능하다. 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에서, (-) 테나토프라졸의 광회전 각은 좌선성이고, 그것의 녹는점은 127-130 ℃이다(분해).
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 또한 어떤 적절한 분리 방법을 사용하는 잘 알려진 기술, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 예비 컬럼 크로마토그래피에 의해 순수한 광학 형태로 얻어질 수 있다.
키랄 크로마토그래피 방법의 원리는 (+) 및 (-) 거울상 이성질체와 고정상의 키랄 선택기 사이에 존재하는 결합력의 차이에 근거한다. 이 방법은 만족스러운 수득률로 거울상 이성질체의 분리를 가능하게 한다.
필요하다면, 테나토프라졸의 라세미 혼합물은 알려진 방법, 예를 들어 유럽 특허 No. 254.588에 기술된 방법에 따라 얻어질 수 있다. 그러므로, 가열하는 적절한 용매, 예를 들어 에탄올에서, 바람직하게는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에, 티올과 피리딘의 축합으로 생긴 대응하는 황화물을 처리하기 위하여 과산화벤조산과 같은 산화제를 사용하여 제조될 수 있다.
테나토프라졸의 거울상 이성질체를 분리하는데 사용되는 알려진 방법은 높은 순도(키랄 순도: 표면 영역의 최소 98.8%)로 (-) 거울상 이성질체를 분리를 할 수 있다.
출원인에 의한 연구에서, 본 발명에 기술된 방법에 따라 얻어진 테나토프라졸의 (-) 이성질체는 "S" 형상을 가지는 것이 확인되었고, 이는 (+) 이성질체가 "R" 형상을 가지는 것을 의미한다.
약리 연구
생쥐 생체(in vivo) 연구: 위 분비액의 양 및 pH의 측정.
생쥐의 유문을 봉한 집단에서 본 출원인에 의해 행해진 생체 연구에서는 테나토프라졸 (+) 및 (-) 이성질체의 약리 효과를 조사하였다. 잘 형성되고 유효한 집단에서, 동물들은 유문을 봉하기 전 다른 시점(10, 16 및 20 h)에 미리 처리되었고, 위 분비액의 양과 pH는 봉합후 4시간 후에 측정되었다.
이 집단에서 아래의 표에 요약되는 것처럼, 두 이성질체 간에 상당한 차이가 관찰될 수 있다. 사실상, 투여 치료 10시간 후에도 (-) 이성질체는 여전히 약리적 활성을 유지한다. 이는 대조군과 비교하여 pH는 49%(p<0.01) 증가시키고 위 산도는 약 55%(p<0.01) 감소시키며, 반면 (+) 이성질체는 더 이상 효과가 없다.
pH 유리산(free acid)
(-) 이성질체 + 49% - 55%
(+) 이성질체 + 30% - 30%
개 생체 연구 : 항분비(antisecretory) 효과의 평가.
개의 생체에 행해진 본 출원인의 연구에서는 6일 동안 투여 치료(10mg/kg/day) 후에 위내부 pH를 측정하여, 테나토프라졸 (-) 이성질체 및 (+) 이성질체의 항분비 효과를 조사하였다. 24시간 동안 위내부 pH의 변화는 투여 후 처음 이틀, 6일째 되는날, 치료 완료 후 이틀 동안 기록되었다. 이 pH 값은 치료 투여 전의 기준선에서 측정된 값과 비교되었다.
개에서 테나토프라졸 (-) 이성질체 및 테나토프라졸 (+) 이성질체는 위 분비를 억제하는 것이 증명되었다. 그러나 투여 첫째날부터 테나토프라졸 (-) 이성질체에서만 상당한 효과가 관찰되었고, 치료 완료 후 이틀째까지 유지되었다.
pH > 3과 pH > 4에서 24 시간에 대한 지속 시간에 대응하는 결과(백분율로 표현됨)가 아래에 기술된다:
24h 에 대한 지속 시간의 %
pH > 3 pH > 4
기준 21 9
처리후 1일 73 55
처리후 2일 82 75
처리후 6일 93 75
생쥐의 생체 실험: 치유 측면과 손상된 조직 변화의 정상화 증가의 평가.
생쥐에 행해진 출원인의 다른 생체 실험에서는 궤양 손상의 치료 측면이 테나토프라졸 (+) 거울상 이성질체에서 얻은 효과와 비교하여 (-) 거울상 이성질체의 투여로 훨씬 개선되었음이 증명되었다. 그러므로, 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 관찰된 효과는 (+) 거울상 이성질체의 효과보다 하루 먼저 나타났다. 이러한 예기치 않은 차이는 또한 (-) 거울상 이성질체가 투여되었을 때 조직 변화의 정상화 증가로 인하여 이러한 치료의 질의 상당한 증가가 수반되었다. 이러한 변화는 식도 상피의 완전한 형태상 회복을 가져오는 초미세 구조 손상의 감소로 구성되었다.
정성적 및 정량적 향상 모두에서 (-) 거울상 이성질체의 이러한 약리 효과는 식도염 재발 확률을 상당히 감소시킬 것이다.
약동학적 연구
상기와 같이 제조된 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체에 대한 본 출원인에 의한 연구에서는, 그것이 다른 PPIs나 (+) 거울상 이성질체와 다른 약동학적 특성을 지니고 있어 (-) 거울상 이성질체는 특정의 치료용으로 사용될 수 있음을 제안한다는 것이 증명되었다.
그러므로, 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 여기에 기술된 것처럼, 약동학적 특성면에서 상당히 다르다. 이러한 특성은 임상의에게 특정 질병 및 증상의 효과적인 치료를 위해 적절한 의약품을 제공하는데 필수적이다.
더 구체적으로, 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 예기치 않은 약동학적 특성은 채외 및 체내에서의 약동학 및 대사 연구의 연장 프로그램 동안에 발견되었다. 약동학, 및 AUC0-inf(그래프 아래 영역)과 t1/2(소멸 반감기)에서 관찰되는 변이성 때문에, 본 연구의 몇몇 시험체의 유전자형은 그들이 어떤 형태의 신진대사체(즉, 느린지 빠른지)에 속하는지를 확인하기 위하여 평가되었다.
PPIs의 대사의 중요한 측면은 그 유전자가 시토크롬 10에 위치하는 시토크롬 CYP2C19에 의해 그것들이 대부분 대사된다는 것이 지적되어야 한다. 그러므로, PPIs는 "유전적 다형(genetic polymorphism)", 즉 환자의 유전자형의 함수로서 변화하는 활성을 나타낸다. 이것은 관련된 개인에 따라 약물의 혈장 내 수준을 변화시키고 가능성 있는 해로운 약물상호작용에 영향을 받게한다.
체외(in vitro) 약동학 및 대사 연구
사실상, 테나토프라졸을 대사하는 시토크롬에 행해진 체외 연구는 다음의 표에서 도시된 것처럼, (+) 이성질체와 비교하여 (-) 이성질체의 대사에서 상당한 차이가 존재함을 증명하였다.
Vmax (-) Vmax (+)
CYP2C19 1.90 12.63
표 3에서, Vmax 값은 시토크롬 pmol 당 pmol/min으로 측정되는 대사의 최대 속도(Vmax)이다. Vmax (-)는 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 Vmax 값이다.
이 결과로부터 (-) 거울상 이성질체가 (+) 거울상 이성질체보다 약 7 배 늦게 대사된다는 결과를 얻을 수 있다. 즉, 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 (+) 거울상 이성질체와 비교하여 인간 신체에서 훨씬 더 긴 평균잔류시간(mean residence time)(MRT)을 가진다는 것을 예상할 수 있다.
또한, 다른 시토크롬들이 테나토프라졸의 대사에 간섭한다는 것이 알려졌다.
(-) 거울상 이성질체는 주로 시토크롬 CYP3A4를 통해 대사되며, 이 시토크롬 CYP3A4는 시트크롬 CYP2C19의 가능한 결손 또는 생리적 신호의 차단을 보상할 수 있다. (+) 거울상 이성질체는 두 가지 경로, 즉 주로 CYP2C19, 더 적은 양은 CYP3A4를 통해 대사된다.
또한, CYP2C19*2/*2 유전자형을 발생시키는 돌연변이의 동형 접합(homozygous) 실험체는 일반적인 사람들에서 보여지는 것과 완전히 다른 테나토프라졸의 약동학적 특성을 나타내는 것이 명확해 졌다. 동형 접합 실험체는 테나토프라졸의 대사를 맡는 시트크롬 CYP2C19의 매우 약한 대사 활성을 가진다. 혈장 분석은 이러한 실험체가 (-) 거울상 이성질체와 비교했을 때 (+) 거울상 이성질체에서 상당히 중요한 증가를 나타내는 것을 보여준다. 이러한 실험체는 "느린 신진대사체(slow matabolisers)"로써 자격을 부여받는다.
역으로, CYP2C19*1/*1 유전자형을 특징으로 하는 것은 "빠른 신진대사체(rapid metabolisers)"이고 다음의 표에서 요약되는 것처럼, (+) 거울상 이성질체의 농도보다 더 높은 (-) 거울상 이성질체의 농도를 보여준다:
유전자형 대사 활성 (-) 거울상 이성질체 (+) 거울상 이성질체
CYP2C19*2/*2 시트크롬CYP2C19의 낮은 활성= "느린 신진대사체" 증가됨
CYP2C19*1/*1 시트크롬CYP2C19의 평균 활성= "빠른 신진대사체" 증가됨
CYP2C19의 가능한 포화를 고려할 때, 수반하는 투약을 받는 환자의 약물 상호작용의 위험 가능성은 (-) 거울상 이성질체가 투약될 때 급격히 감소할 것이 예상된다.
생체내 약동학 및 대사 연구
출원인에 의해 개에게 행해진 다른 연구에서는 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 투여는 (+) 거울상 이성질체와 비교하여 (-) 거울상 이성질체의 반감기를 상당히 더 길게 하는 신진대사율의 차이를 초래하는 것을 보여준다.
임상 연구
본 발명의 (-) 거울상 이성질체와 (+) 거울상 이성질체 사이의 약동학적 특성 차이를 평가하기 위하여, 약동학 연구가 실행되었다.
상기 연구는 백색 환자에 대하여 테나토프라졸의 정확하고 반복된 투여(7일) 후에 실행되었다. 7일의 처치후에, (-) 이성질체의 혈장 농도는 환자 및 치료 활성의 위내부 pH와 관련있는 그 AUC의 경우처럼, 1회 투여량과 선형관계에 있는 것이 관찰되었다. 대조적으로, (+) 이성질체의 혈장 농도의 변화는 선형이 아니고, 따라서 약의 효율과 허용성을 예상할 수 없음이 관찰되었다. 또한, 약동학적 변수의 환자간의 변이성은 (+) 이성질체와 비교하여 (-) 이성질체가 훨씬 더 낮은 것이 관찰되었다.
다른 연구에서는, 아래 표에 요약된 것처럼, 느린 신진대사체(CYP2C19 활성이 부족한)에서 테나토프라졸 (-) 이성질체의 소멸 반감기는 (+) 이성질체의 소멸 반감기보다 약 4배 더 짧은 것이 관찰되었다:
느린 신진대사체 T1/2(시간)
(-) 이성질체 9.7±0.9
(+) 이성질체 36.7±4.5
즉, 표 5의 결과는 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체가 그 활성을 훨씬 더 우수하게 예상할 수 있어, 수반하는 투여를 받는 환자에서 약물 상호작용의 가능한 위험을 예상하고 제한하는 것을 가능하게 할 수 있다는 것을 확인해준다.
그러므로, 상기 연구의 최종 결론은 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 뛰어난 효율과 상당한 안정성을 가지고 있어, 심각한 약물 상호 부작용을 막을 것이라는 것이다.
이러한 모든 결과는 다음의 장점을 가지는 테나토프라졸의 한 가지 거울상 이성질체, 즉 (-) 거울상 이성질체를 분리하고 투여하는 것을 제안한다:
- 환자간 변화의 감소, 따라서 약품의 보다 우수한 유용 및 모든 환자의 처치에 대한 좀 더 균일한 반응;
- 약품에 대한 향상된 조직 노출, 이는 (-) 거울상 이성질체의 신진대사율이 느리고 인체에서 평균잔류시간(MRT)이 더 길기 때문이다;
- 수반하는 투여와 가능한 상호작용의 확률 감소. 사실상, (-) 이성질체는 두가지 경로, 즉 2C19 시토크롬 및 2C19 시토크롬의 결손이나 차폐를 보상할 수 있는 3A4 시토크롬에 의해 대사된다.
- 느린 신진대사체인지 또는 빠른 신진대사체인지에 관계없이 모든 유형의 환자에 대한 사용의 용이성. 사실상, 느린 신진대사체에서 (-) 거울상 이성질체는 시토크롬 CYP3A4에 의해 신진대사 될 것이고, 이것은 환자의 유전자형과는 독립적으로 일정한 약동학적 특성을 성취할 수 있게 한다.
- 위식도역류, 소화기 출혈 및 소화 불량의 전형적인 식도 증상과 같은 소화기 질병 및 증상을 치료하기 위해 모든 유형의 환자에서 향상된 효율/안정성 특성.
- 향상된 치료 측면 뿐만 아니라 위 손상의 조직 변화의 정상화 증가.
또한, 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 분리는 약동학적 특성 및 10 mg 내지 80 mg 사이의 투여량으로 약 10 내지 12 시간 평균 혈장 반감기를 결정하는 것을 가능하게 하였다. 대조적으로, 종래 연구는 라세미 혼합물이 이런 정도의 투여량에서 약 7시간 정도의 평균 혈장 반감기를 가지는 것을 보여 주었다.
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 예기치 않은 특성, 보다 구체적으로 그것의 특정 약동학적 및 대사 특성은 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체가 효과적이고 장기의 산 분비 억제를 하는 것이 필요한 소화기 질병 및 증상의 치료를 위해 바람직하게 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 이것은 바레트 증후군(Barrett's syndrome) 환자에게 적용될 수 있으며, 이 증후군은 위식도 역류와 관련된 전암성 손상을 유발하고 식도선암의 위험은 위식도 역류의 발생, 고통 및 기간에 직접적으로 비례한다.
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 또한 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 및 산 과다분비와 관련된 증후군 환자의 치료에 적절하고, 다른 PPIs에 치유되지 않는 위식도역류, 소화기 출혈의 비전형적인 식도 증상의 치료에 적합하며, 특히 복합 약물 치료를 받는 환자의 치료에 적합하고, 약물 상호작용과 관련된 부작용를 막기 위하여 나이든 환자에게 특히 적합하다.
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 바람직하게는 하나 이상의 항생물질과 결합하여 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염에 의한 궤양을 치료하고 궤양 치료를 수월하게 하여 재발을 막음으로써 헬리코박터 파일로리 박멸을 돕는데 사용될 수 있다.
상기에 언급된 증상, 특히 바레트 증후군(Barrett's syndrome) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 위식도 역류 및 소화기 출혈을 치료하기 위하여, 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체는 예를 들어 경구 또는 비경구 경로를 통해, 바람직하게는 경구 또는 정맥 경로를 통한 선택된 투여 방법에 적합한 표준 형태로 투여될 수 있다.
예를 들어, 활성 물질로서 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 타블렛(tablet) 또는 캡슐 제형을 사용하고, 표준의 약제학적으로 허용되는 기질을 가진 테나토프라졸 염을 포함하는 경구 수용액 또는 현탁액 또는 비경구 투여를 위한 수용액을 사용하는 것도 가능하다. 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 염이 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 또는 칼슘염 중에서 선택될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 기질 및 제형에 위 저항 특성을 주는 적어도 하나의 첨가제와 함께 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체 30mg을 포함하는 정제(tablet)를 위한 적절한 구성의 일 예는 다음과 같다:
(-) 테나토프라졸 30.0 mg
락토스 40.0 mg
수산화알루미늄 17.5 mg
하이드로옥시프로필 셀룰로스 8.0 mg
활석(talc) 4.5 mg
이산화티타늄 5.0 mg
스테아르산마그네슘 2.0 mg
표준 첨가제 qs 160.0 mg
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체 40mg을 포함하는, 사이즈-2, 위-저항 장 캡슐(캡슐 벽은 아세토프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 유도체 및 아크릴 수지로 만들어짐)의 구성의 일 예는 다음과 같다:
(-) 테나토프라졸 40.0 mg
락토스 200.0 mg
스테아르산마그네슘 10.0 mg
적량은 환자의 상태와 증상의 심한 정도의 함수로서 의사에 의해 결정된다. 일반적으로 하루에 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체 10 내지 120 mg, 바람직하게는 하루에 10 내지 80 mg이다. 예를 들어, 처음 또는 계속적 치료에서 4 내지 12주 기간동안, 활성 물질을 각각 10 내지 80 mg, 바람직하게는 15 또는 20 내지 40 또는 60 mg을 포함하는 1 또는 2 단위(예:정제)의 일일 섭취량으로 투여될 수 있다. 어린 아이들에게 사용하기에 적합한 유아용 형태의 경우, 예를 들어 경구 수용액의 경우 단위 투여량은 예를 들어 2 또는 5 mg으로 줄어들 수 있다. 심각한 장애의 경우, 처음에는 정맥 경로를 통해서 투여하고 이어서 경구 경로를 통해서 투여하는 것이 효과적이다. 본 발명은 또한 60 내지 90 mg를 포함하는 단일 정제의 주단위 투여로 효과적이고 연속적인 치료를 할 수 있는 장점을 가진다.
본 발명의 장점 중 하나는 헬리코박터 파일로리 감염에 의한 궤양 치료를 포함하여 상기에서 언급한 질병과 증상의 치료는, 표준 PPIs를 포함하는 다른 표준 약제가 날마다 두 번의 투여를 필요로 하는 것과 달리 하루에 한 번으로 투여량이 감소된다는 것이다.
본 발명을 설명하기 위하여, 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 제조 실시예가 아래에 기술된다.
5L 플라스크에 염화메틸렌 3L와 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘 360g을 넣는다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 저어준다.
아세토니트릴 700ml, 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-하이드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀 5.22g 및 바나딜 아세틸아세토네이트 2.90g을 2L 플라스크에 차례로 넣는다. 혼합물을 상온에서 저어준다. 30분간 저은 후에, 이 용액을 처음 용액에 첨가한다.
30% 과산화수소 135mL를 상기 혼합물에 첨가하고 상온에서 20시간 저어준다. 수용층을 분리한 후, 유기층을 물로 두 번 세정한 후에 건조하고 감소된 압력에서 농축한다. 80% 보다 높은 거울상 이성질체 순도를 지닌 283g의 원하는 거울상 이성질체가 얻어진다(수득률 75%). DMF/에틸 아세테이트의 메탄올/물 혼합물에서 두 번의 연속적인 재결정화를 하여 99% 보다 높은 거울상 이성질체의 순도를 얻게 된다.
F : 127.5 ℃
[α]D : -186.6 (DMF)
UV 스펙트럼(메탄올-물) : λmax : 272 nm, 315 nm.
적외선 (KBr) : 3006, 1581, 1436, 1364, 1262 cm-1.
NMR 13C (KOH, 참조 : 나트륨 3-(트리메틸실릴)-1-프로판-술폰산) δ (ppm) : 13.2 ; 15.0 ; 56.6 ; 60.8 ; 62.6 ; 107.2 ; 129.5 ; 130.4 ; 131.9 ; 135.1 ; 150.5 ; 151.4 ; 156.9 ; 160.7 ; 163.0 ; 166.6.
NMR 1H (DMSO d6, 참조 : TMS) δ (ppm) : 2.20(s, 6H), 3.70(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.69-4.85(m, 2H), 6.80(d, J 8.5 Hz, 1H), 7.99(d, J 8.5 Hz, 1H), 8.16(s, H), 13.92(s, 1H).

Claims (13)

  1. 테나토프라졸 (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘 화합물 또는 그것의 염.
  2. (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 기질을 포함하는 약제 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 (-) 테나토프라졸은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 포함하는 그룹에서 선택되는 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 (-) 테나토프라졸은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염 및 칼슘염을 포함하는 그룹에서 선택되는 염(salt)의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분 10 내지 80 mg을 포함하는 단위 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    하나 이상의 항생물질과 조합된 (-) 테나토프라졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염을 소화기 질환 및 증상 치료에 사용하는 방법.
  8. (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염을, 산 분비의 억제가 효과적이고 장기이어야 하는 소화기 질환 및 증상의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용하는 방법.
  9. (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염을, 바레트 증후군(Barrett's syndrome), 위식도 역류의 비정형 식도 증상 및 다른 양자 펌프 저해제(PPIs)에 의해 치유되지 않는 소화기 출혈의 치료를 위한 의약품 제조에 사용하는 방법.
  10. (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염을, 복합 약물 치료를 받는 환자에 있어서 소화기 질환 및 증상, 위식도 역류 및 소화기 출혈의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용하는 방법.
  11. (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염을, 하나 이상의 항생물질과 함께 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염에 의한 궤양의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용하는 방법.
  12. (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염을, 식도염 재발 방지 또는 치료를 위한 의약품의 제조에 사용하는 방법.
  13. (+) 이성질체를 거의 포함하지 않는 (-) 테나토프라졸, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염을, 향상된 약동학적 특성을 지닌 의약품의 제조에 사용하는 방법.
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