WO2004060891A1 - Enantiomere (-) du tenatoprazole et son application en therapeutique - Google Patents

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WO2004060891A1
WO2004060891A1 PCT/FR2003/003746 FR0303746W WO2004060891A1 WO 2004060891 A1 WO2004060891 A1 WO 2004060891A1 FR 0303746 W FR0303746 W FR 0303746W WO 2004060891 A1 WO2004060891 A1 WO 2004060891A1
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tenatoprazole
enantiomer
pharmaceutically acceptable
substantially free
treatment
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Suzy Charbit
Avraham Cohen
Hervé FICHEUX
Michel Homerin
François SCHUTZE
Alain Taccoen
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Sidem Pharma Sa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to tenatoprazole, and more particularly an enantiomer of tenatoprazole, a process for its preparation, as well as its use in human or veterinary therapy.
  • Tenatoprazole i.e. 5-methoxy-2- [[((4-metho-xy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] imidazo [4, 5-b] pyri- dine, is described in patent EP 254,588.
  • the first known derivative of the proton pump inhibitor series is omeprazole, described in patent EP 005,129, which has inhibitory properties for gastric acid secretion, and is widely used as an anti-ulcer in human therapy.
  • omeprazole In addition to omeprazole, other proton pump inhibitors are well known and mention may be made in particular of rabeprazole, pantoprazole and lansoprazole, all of which have a structural analogy, and which belong to the group of pyridinyl-methyl- sulfinyl-benzimidazoles. These compounds are sulfur oxides having an asymmetry at the level of the sulfur atom and are therefore generally present in the form of a racemic mixture of two enantiomers.
  • omeprazole for example, application WO 01.28558 describes a stable liquid formulation obtained in forming in situ the sodium or potassium salts in solution in polyethylene glycol, by the action of a hydroxide on one omeprazole.
  • the drug thus formulated can be used in the usual indications of proton pump inhibitors.
  • tenatoprazole has an asymmetric structure and can therefore be in the form of the racemic mixture or its enantiomers. Thus, it can exist in the form of its two enantiomers having the configurations R and S, or (+) or (-), respectively.
  • a subject of the present invention is therefore the (-) configuration enantiomer of tenatoprazole, and its use in human or veterinary therapy.
  • a subject of the invention is also a pharmaceutical composition comprising the (-) enantiomer of tenatoprazole combined with one or more pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising (-) -tenatoprazole in combination with one or more antibiotics.
  • a subject of the invention is also the use of the (-) enantiomer of tenatoprazole in the manufacture of a medicament for the treatment of digestive pathologies where an inhibition of acid secretion must be intense and prolonged for the treatment of symptoms and gastroesophageal reflux lesions, digestive bleeding resistant to other proton pump inhibitors, as well as for the treatment of these diseases in multi-drug patients.
  • a subject of the invention is also the use of the (-) enantiomer of tenatoprazole in the manufacture of a medicament providing a significant improvement in wound healing as well as an increase in the speed of normalization of the histological modifications of gastric lesions in animal or man, and therefore a sharp decrease in recurrences of esophagitis.
  • a further subject of the invention is the use of the (-) enantiomer of tenatoprazole for the manufacture of a medicament having improved pharmacokinetic properties allowing a dosage of a single medicament intake per day in the relevant indications, as indicated below, in particular for the eradication of Helicobacter pylori in the treatment of duodenal ulcers, which require two taken, morning and evening, with other proton pump inhibitors.
  • the (-) enantiomer of tenatoprazole can be used in the form of a salt, in particular an alkali or alkaline earth metal salt, and for example in the form of a sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium salt.
  • a salt in particular an alkali or alkaline earth metal salt, and for example in the form of a sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium salt.
  • These salts can be obtained from the (-) enantiomer of the previously isolated tenatoprazole, by salification reaction according to a usual method of the technique, for example by action of basic mineral reagents comprising alkaline or alkaline counter-ions earth.
  • the (-) enantiomer of tenatoprazole corresponds to (-) - 5-methoxy-2- [[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] sufinyl] imidazo [4, 5- b] pyridine, and can be represented by the following general formula:
  • the (-) enantiomer of tenatoprazole can be obtained enantioselective under good conditions of yield and purity, by enantioselective oxidation of the corresponding sulfide in the presence of a specific catalyst based on vanadium.
  • a specific catalyst based on vanadium based on vanadium.
  • the sulfide used as starting material is a known product which can be prepared by various methods described in the literature, and for example by the methods described in patents EP 254,588 and EP 103.553.
  • the oxidant used in the process of the invention is preferably a peroxide, for example hydrogen peroxide. According to an advantageous embodiment, hydrogen peroxide at high concentration, for example greater than 30%, is used.
  • the catalyst can be chosen from catalysts such as an oxo-vanadium V complex and for example vanadium acetylacetonate. Such catalysts are commercially available.
  • a ligand such as a Schiff base derived from a substituted salicylic aldehyde and a chiral amino alcohol is preferably used in combination with the catalyst.
  • a very particularly preferred ligand is 2,4-di-tert-butyl- ⁇ - [1 --- hydroxymethyl-2-methyl-propylimino) -methyl] -phenol.
  • the reaction can be carried out in a solvent, in a neutral or weakly basic medium, for example in methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile or toluene.
  • the base used can be a tertiary amine such as pyridine, di-isopropylethylamine or triethylamine.
  • the oxidation reaction is easily carried out cold or at room temperature.
  • the (-) enantiomer of tenatoprazole of the present invention can be readily obtained in optically pure form by the above process.
  • optically pure form is meant that the (-) enantiomer is substantially free of (+) enantiomer or includes only traces thereof. If appropriate, base salification is then carried out in an appropriate solvent, to form a salt, in particular an alkali or alkaline earth metal salt.
  • This shape can be determined by optical rotation measurements according to the usual techniques. For example, a 0.25% solution of the desired enantiomer (50 g of sample per 20 ml of solvent) dissolved in DMF or in acetonitrile can be prepared using a polarimeter of the commonly used type (Jobin Yvon).
  • the optical rotation angle of (-) -tenatoprazole is levorotatory in dimethylformamide and in acetonitrile, and its melting point is 127-130 ° C (decomposition).
  • the (-) enantiomer of tenatoprazole can also be obtained in optically pure form by well known techniques, using an appropriate separation method, for example by preparative column chromatography, such as chiral chromatography or HPLC.
  • the principle of the chiral chromatography method is based on the difference in affinity between the enantiomers (+) and (-) and the chiral selector of the stationary phase. This method makes it possible to separate the enantiomers with a good yield.
  • the racemic mixture which can be used as starting material can be obtained by known methods, for example according to the method described in patent EP 254,588.
  • it can be prepared by treating with an oxidizing agent, such as a perbenzoic acid, the corresponding sulfide originating from the condensation of a thiol and a pyridine, preferably in the presence of a base such as potassium hydroxide in a suitable solvent, for example ethanol, hot.
  • the (+) isomer remains pharmacologically active. It increases the pH by 49% (p ⁇ 0.01) and decreases the acidity by 55% (p ⁇ 0.01) compared to the control group, while the effect of the (+) isomer is not more meaningful.
  • the (-) isomer of tenatoprazole differs significantly from other proton pump inhibitors by its pharmacokinetic properties, as shown by the studies described below. This characteristic is essential because it makes it possible to make available to the practitioner a medicament specifically adapted to the effective treatment of specific pathologies.
  • Vmax is the maximum metabolic rate, measured in pmol / min per pmol of cytochrome.
  • Vmax (-) is the value of Vmax for the (-) enantiomer of tenatoprazole.
  • the (-) enantiomer is mainly metabolized by the cytochrome CYP3A4, which can compensate for a deficiency or blockage of the cytochrome CYP2C19.
  • the (+) enantiomer is metabolized by two pathways, mainly CYP2C19, and to a lesser extent CYP2A4.
  • a pharmacokinetic study was carried out to assess the difference in pharmacokinetic characteristics between the (-) isomer of the invention and the (+) isomer.
  • This study was carried out on Caucasian subjects after acute and repeated administration (7 days) of tenatoprazole. It was then found, after 7 days of treatment, that the Plasma concentration of the (-) isomer changes linearly with dose, as does AUC, which is predictive of the subject's gastric pH, and therefore of drug activity. On the contrary, the evolution of the plasma concentration of the (+) isomer is not linear, and therefore does not allow to predict the efficacy and tolerance of the drug. In addition, the variability of pharmacokinetic parameters between subjects is significantly lower with the (-) isomer compared to the (+) isomer. In another study, it was shown that the elimination half-life of the (+) isomer in slow metabolizing subjects (deficient in CYP 2C19 activity) is approximately 4 times longer than that of the isomer. (-) as shown in the following table.
  • the (-) enantiomer offers much better predictability of its action, which also makes it possible to predict and limit the risks of drug interaction when the patient is polymedicated.
  • the overall conclusion of the above studies is that the (-) enantiomer of tenatoprazole has better efficacy and better tolerance, which avoids the risk of side reactions.
  • the isolation of the (-) enantiomer made it possible to determine a pharmacokinetic profile different from that of the racemic, in particular an average plasma half-life of between 10 and 12 hours approximately for the (-) enantiomer for doses from 10 mg to 80 mg. Conversely, we know that the racemic has an average plasma half-life of around 7 hours in this range of doses.
  • the (-) enantiomer of tenatoprazole is also suitable for the treatment of Zollinger-Ellison syndrome and other acid hypersecretion syndromes, and the treatment of atypical and esophageal symptoms of gastroesophageal reflux disease, digestive hemorrhage resistant to other pump inhibitors. protons, as well as for the treatment of these diseases in polymedicated patients, in particular in patients receiving treatments involving the administration of several drugs, and more particularly elderly patients, in order to avoid incidents linked to an interaction drug.
  • the (-) enantiomer of tenatoprazole can also be used, preferably in combination with one or more antibiotics, in the treatment of ulcers in the event of infection by Helicobacter pylori, in particular for the eradication of Helicobacter pylori to promote healing of the duodenal ulcer and to prevent any recurrence.
  • Barrett and Zollinger-Ellison and gastroesophageal reflux, digestive hemorrhages can be administered in the usual forms adapted to the chosen mode of administration, for example by oral or parenteral route, preferably by oral or intravenous route .
  • enantiomer salt (-) of tenatoprazole can be chosen, for example, from sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium salts.
  • an appropriate formulation of tablets containing 30 mg of the (-) isomer of tenatoprazole combined with pharmaceutically acceptable carriers and excipients, at least one of which confers on the formulation of gastro-resistant properties, is indicated below. below:
  • gastric-resistant enteric capsule formulation capsule containing acetophthalate derivatives, or a polyvinylpyrrolidone, or acrylic resins
  • a gastric-resistant enteric capsule formulation capsule containing acetophthalate derivatives, or a polyvinylpyrrolidone, or acrylic resins
  • 40 mg of (-) isomer of tenatoprazole is indicated below:
  • the dosage is determined by the practitioner depending on the patient's condition and the severity of the condition. It is generally between 10 and 120 mg, preferably between
  • 10 and 80 mg, (-) enantiomer of tenatoprazole per day can be administered at a dose of 1 to 2 unit doses, for example tablets, each containing 10 to 80 mg, preferably 15 or 20 to 40 or 60 mg, of active ingredient per day. for a period of time which can be between 4 and 12 weeks, in the case of an attack or maintenance treatment.
  • the unit dose may be more low, for example 2 or 5 mg.
  • it may be effective to administer the drug first intravenously and then orally.
  • the invention also has the advantage of allowing effective sequential treatment by simple administration of a single tablet dosed at 60 or 90 mg per week.
  • One of the advantages of the present invention is to allow the treatment of the pathologies indicated above with a dosage limited to a single dose of drug per day, including in the treatment of duodenal ulcer resulting from infection by Helicobacter pylori , unlike conventional drugs, including conventional proton pump inhibitors which require two daily doses.
  • An example of preparation of the (-) enantiomer of tenatoprazole is described below in order to illustrate the present invention.
  • UV spectrum (methanol-water): ⁇ max : 272 n, 315 nm.

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Abstract

L'invention concerne l'EnantiomEre (-) du tEnatoprazole. L'EnatiomEre (-) du tEnatoprazole, ou (-)-5-mEthoxy-2-[[(4-mEthoxy-3,5-dimEthyl-2-pyridyl)mEthyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridine, possEde des propriEtEs pharmacocinEtiques amEliorEes permettant une posologie d'une seule prise de mEdicament par jour dans les indications pertinentes. Application au traitement de pathologies digestives.

Description

ENANTIO ERE (-) DU TENATOPRAZOLE ET SON APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention concerne le tenatoprazole, et plus particulièrement un énantiomère du tenatoprazole, un procédé pour sa préparation, ainsi que son utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Le tenatoprazole, c'est-à-dire la 5-méthoxy-2- [ [ (4-métho- xy-3, 5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl] sulfinyl] imidazo [4, 5-b] pyri- dine, est décrit dans le brevet EP 254.588. Il fait partie des médicaments considérés comme des inhibiteurs de la pompe à protons, c'est-à-dire des médicaments qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique et sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Il peut également être utilisé dans le traitement du reflux gastro-œsophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies, en raison de sa demi-vie d'élimination relativement longue, comme indiqué dans la demande de brevet français FR 02.13113.
Le premier dérivé connu de la série des inhibiteurs de la pompe à protons est 1 ' oméprazole, décrit dans le brevet EP 005.129, qui possède des propriétés inhibitrices de la sécrétion acide gastrique, et est largement utilisé comme anti-ulcéreux en thérapeutique humaine.
Outre 1 ' oméprazole, d'autres inhibiteurs de la pompe à protons sont bien connus et on peut citer notamment le rabé- prazole, le pantoprazole, le lansoprazole, qui présentent tous une analogie structurelle, et se rattachent au groupe des pyridinyl-méthyl-sulfinyl-benzimidazoles . Ces composés sont des suifoxydes présentant une asymétrie au niveau de l'atome de soufre et sont donc généralement présents sous forme de mélange racémique de deux énantiomères .
Diverses formulations ont été proposées en vue d'amélio- rer les propriétés ou l'activité des inhibiteurs de la pompe à protons. Dans le cas de 1 ' oméprazole, par exemple, la demande WO 01.28558 décrit une formulation liquide stable obtenue en formant in situ les sels de sodium ou de potassium en solution dans le polyéthylène glycol, par action d'un hydroxyde sur 1 ' oméprazole . Le médicament ainsi formulé est susceptible d'être utilisé dans les indications usuelles des inhibiteurs de la pompe à protons .
Comme l' oméprazole et les autres suifoxydes à structure analogue, le tenatoprazole comporte une structure asymétrique et peut donc se présenter sous la forme du mélange racémique ou de ses enantiomeres. Ainsi, il peut exister sous la forme de ses deux enantiomeres ayant les configurations R et S, ou (+) ou (-) , respectivement.
Des travaux récents ont montré que, contrairement à tous les autres inhibiteurs de la pompe à protons tels que, par exemple, l' oméprazole ou le lansoprazole, et de manière inattendue, le tenatoprazole possède une durée d'action nettement prolongée, résultant d'une demi-vie plasmatique environ 7 fois supérieure. Ainsi, les données médicales recueillies montrent que le tenatoprazole apporte un niveau de soulagement des symptômes et de cicatrisation des lésions gastriques supérieur à celui des autres médicaments appartenant à la même classe thérapeutique des inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui permet alors son utilisation efficace dans le traitement des symptômes atypiques et oesophagiens du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies, comme indiqué ci-dessus.
Les études effectuées par la demanderesse ont permis de montrer que chacun des deux enantiomeres contribue de manière différente aux propriétés du tenatoprazole et que les deux enantiomeres (+) et (-) ont des propriétés pharmacocinétiques significativement différentes. Ainsi, il est possible d'isoler ces enantiomeres et de préparer des médicaments ayant des activités spécifiques et des profils pharmacocinétiques différents. Il devient ainsi possible d'utiliser plus efficacement chacun de ces enantiomeres dans des indications précises pour le traitement de pathologies parfaitement identifiées .
La présente invention a donc pour objet 1 ' énantiomère de configuration (-) du tenatoprazole, et son utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole associé à un ou plusieurs excipients et supports pharmaceu- tiquement acceptables. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant le (-) -tenatoprazole en combinaison avec un ou plusieurs antibiotiques.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation de 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole dans la fabrication d'un médicament pour le traitement de pathologies digestives où une inhibition de la sécrétion acide doit être intense et prolongée pour le traitement des symptômes et lésions du reflux gastro-œsophagien, des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons, ainsi que pour le traitement de ces maladies chez des patients polymédicamentés .
L'invention a aussi pour objet l'utilisation de 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole dans la fabrication d'un médicament procurant une amélioration significative de la cicatrisation ainsi qu'une augmentation de la vitesse de normalisation des modifications histologiques des lésions gastriques chez l'animal ou l'homme, et par conséquent une forte diminution des récidives d'œsophagites .
L'invention a encore pour objet l'utilisation de 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole pour la fabrication d'un médicament ayant des propriétés pharmacocinétiques améliorées permettant une posologie d'une seule prise de médicament par jour dans les indications pertinentes, comme indiqué ci-après, en particulier pour 1 ' éradication d'Helicobacter pylori dans le traitement des ulcères duodénaux, qui nécessitent deux prises, matin et soir, avec les autres inhibiteurs de pompe à protons .
L ' énantiomère (-) du tenatoprazole peut être utilisé sous forme de sel, notamment de sel de métal alcalin ou alcalino- terreux, et par exemple sous forme de sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. Ces sels peuvent être obtenus à partir de 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole préalablement isolé, par réaction de salifi- cation suivant une méthode usuelle de la technique, par exemple par action de réactifs minéraux basiques comportant des contre-ions alcalins ou alcalino-terreux.
L' énantiomère (-) du tenatoprazole, correspond au (-)-5- méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3, 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] suifi- nyl] imidazo [4 , 5-b] pyridine, et peut être représenté par la formule générale suivante :
Figure imgf000005_0001
Suivant un procédé préféré de préparation, 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole peut être obtenu de manière enantioselective dans de bonnes conditions de rendement et de pureté, par oxydation enantioselective du sulfure correspondant en présence d'un catalyseur spécifique à base de vanadium. Un tel procédé est décrit dans la demande de brevet français 0303914. Le sulfure utilisé comme produit de départ est un produit connu qui peut être préparé par diverses méthodes décrites dans la littérature, et par exemple par les méthodes décrites dans les brevets EP 254.588 et EP 103.553. L'oxydant utilisé dans le procédé de l'invention est de préférence un peroxyde, et par exemple l'eau oxygénée. Suivant une forme avantageuse de réalisation, on utilise une eau oxygénée à concentration élevée, par exemple supérieure à 30%. Suivant le procédé de l'invention, le catalyseur peut être choisi parmi les catalyseurs tel qu'un complexe d' oxo- vanadium V et par exemple l' acétylacétonate de vanadium. De tels catalyseurs sont disponibles dans le commerce.
Un ligand tel qu'une base de Schiff dérivée d'un aldéhyde salicylique substitué et d'un amino-alcool chiral est utilisé de préférence en combinaison avec le catalyseur. Un ligand tout particulièrement préféré est le 2, 4-di-tert-butyl-β- [1--- hydroxyméthyl-2-méthyl-propylimino) -méthyl] -phénol . Dans les conditions opératoires, le ligand et le catalyseur métallique forment un complexe asymétrique où le métal est oxydé par 1' oxydant .
La réaction peut être effectuée dans un solvant, en milieu neutre ou faiblement basique, par exemple dans le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, l'acéto- nitrile ou le toluène. La base utilisée le cas échéant peut être une aminé tertiaire telle que la pyridine, la di- isopropyléthylamine ou la triéthylamine . La réaction d'oxydation est réalisée aisément à froid ou à température ambiante. L ' énantiomère (-) du tenatoprazole de la présente invention peut être aisément obtenu sous forme optiquement pure par le procédé ci-dessus.
Par "forme optiquement pure" on entend que 1 ' énantiomère (-) est substantiellement exempt d' énantiomère (+) ou n'en comprend que des traces. Le cas échéant, une salification par une base est ensuite effectuée dans un solvant approprié, pour former un sel, en particulier un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Cette forme peut être déterminée par les mesures de rotation optique suivant les techniques usuelles. Par exemple on peut préparer une solution de 1 ' énantiomère voulu à 0.25% (50 g d'échantillon pour 20 ml de solvant) dissous dans le DMF ou dans 1 ' acétonitrile et en utilisant un polarimètre de type couramment utilisé (Jobin Yvon) . Ainsi, l'angle de rotation optique du (-) -tenatoprazole est lévogyre dans le diméthylformamide et dans l' acétonitrile, et son point de fusion est de 127-130°C (décomposition) .
L ' énantiomère (-) du tenatoprazole peut aussi être obtenu sous forme optiquement pure par des techniques bien connues, en utilisant une méthode de séparation appropriée, par exemple par chromatographie préparative sur colonne, comme la chroma- tographie chirale ou HPLC.
Le principe de la méthode de chromatographie chirale repose sur la différence d'affinité existant entre les enantiomeres (+) et (-) et le sélecteur chiral de la phase stationnaire . Cette méthode permet de séparer les enantiomeres avec un bon rendement .
Si nécessaire, le mélange racémique utilisable comme matière de départ peut être obtenu par les procédés connus, par exemple suivant le procédé décrit au brevet EP 254.588. Ainsi, il peut être préparé en traitant par un agent oxydant,, tel qu'un acide perbenzoïque, le sulfure correspondant provenant de la condensation d'un thiol et d'une pyridine, de préférence en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium dans un solvant approprié, par exemple l'ethanol, à chaud.
La méthode connue de séparation des enantiomeres à partir du racémique par chromatographie liquide haute performance (HPLC) permet d'isoler 1 ' énantiomère (-) avec une excellente pureté (pureté chirale : min. 98,8 % d'aire) .
Les études effectuées ont montré que l'isomère (-) préparé suivant l'invention possède la configuration S, et, par conséquent, que l'isomère (+) a la configuration R. Etude pharmacologique
Etudes in vivo chez le rat : mesure du volume et du pH de la sécrétion gastrique.
Les effets pharmacologiques des deux isomères (-) et (+) du tenatoprazole ont été étudiés in vivo chez le rat dans le modèle de la ligature du pylore. Ce modèle, bien établi et validé, consiste à prétraiter les animaux à différents temps (10, 16 et 20 h) avant la ligature du pylore, puis à mesurer le volume et le pH des sécrétions gastriques, 4 h après la ligature .
On observe alors des différences significatives entre les deux isomères comme indiqué ci-après. Ainsi, 10 h après administration, l'isomère (-) reste pharmacologiquement actif. Il augmente le pH de 49% (p<0,01) et diminue l'acidité de 55% (p<0,01) par rapport au groupe témoin, alors que l'effet de l'isomère (+) n'est plus significatif.
Figure imgf000008_0001
Etudes in vivo chez le chien : évaluation de l'effet antisecrétoire . L'effet antisecrétoire de l'isomère (-) et de l'isomère (+) du tenatoprazole a été observé chez le chien en mesurant le pH intragastrique après administration de 10 mg/kg/jour pendant 6 jours. Des profils de pH sur 24 heures ont été réalisés les deux premiers jours, le βème jour de l'administration, et deux jours après l'arrêt du traitement. Ces valeurs du pH ont été comparées au pH basai mesuré avant l'administration du produit.
Il a ainsi été montré que l'isomère (-) et l'isomère (+) inhibent la sécrétion gastrique chez le chien. Toutefois, un effet significatif n'est observé dès le premier jour d'administration que dans le cas de l'isomère (-) , et il se maintient deux jours après l'arrêt de l'administration du produit .
Les résultats correspondant à un temps de maintien à pH > 3 et pH > 4 pendant 24 heures, exprimés en pour cent, sont décrits ci-dessous.
Figure imgf000009_0001
Etudes in vivo chez le rat : évaluation du délai de cicatrisation et de l'augmentation de la normalisation des modifications histologiques des lésions.
D'autres expérimentations in vivo effectuées chez le rat ont montré que le délai de cicatrisation des lésions ulcéreuses était significativement amélioré par l'administration de 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole, par comparaison avec les effets obtenus avec l'isomère ( +) . Ainsi, l'effet observé avec 1 ' énantiomère (-) apparaît un jour avant celui de 1 ' énantiomère (+) . Une telle différence est inattendue, et, de plus, elle s'accompagne d'une augmentation significative de la qualité de la cicatrisation en raison d'une augmentation de la normalisation des modifications histologiques, quand 1 ' énantiomère (-) est administré. Ces modifications sont constituées par une diminution des lésions, se traduisant par une guerison morphologique complète de 1 ' épithélium œsophagien.
De tels effets pharmacologiques de 1 ' énantiomère (-) tant sur l'amélioration quantitative que qualitative, a pour résultat une diminution significative du nombre de récidives de 1 'œsophagite . Etude pharmacocinétique :
De manière inattendue, les études effectuées sur 1 ' énantiomère préparé comme indiqué ci-dessus ont mis en évidence des propriétés pharmacocinétiques fondamentalement différentes de celles des inhibiteurs de la pompe à protons classiques, et de celles de 1 ' énantiomère (+) du tenatoprazole, permettant d'envisager son utilisation dans des indications thérapeutiques spécifiques.
Ainsi, l'isomère (-) du tenatoprazole se différencie significativement des autres inhibiteurs de la pompe à protons par ses propriétés pharmacocinétiques, comme le montrent les études décrites ci-après. Cette caractéristique est essentielle car elle permet de mettre à la disposition du praticien un médicament spécifiquement adapté au traitement efficace de pathologies déterminées.
Plus particulièrement, les propriétés pharmacocinétiques inattendues de l'isomère (-) sont apparues au cours d'études approfondies de pharmacocinétique et de métabolisme Devant la variabilité des paramètres pharmacocinétiques, notamment AUCo- inf (aire sous la courbe) et tι/2 (demi-vie d'élimination), certains sujets ont été génotypes de manière à identifier le type de métaboliseur, lent ou rapide, auquel ils appartiennent .
Il importe de signaler qu'un problème majeur du métabo- lisme des inhibiteurs de la pompe à protons est qu'ils sont principalement métabolisés par le cytochrome CYP2C19, qui est sous contrôle du chromosome 10 et ils présentent ainsi un polymorphisme génétique, c'est-à-dire une activité variable en fonction du type de population de patients. Il en résulte des taux plasmatiques variables ainsi qu'une susceptibilité à d'éventuelles interactions médicamenteuses néfastes, selon les individus . Etudes in vitro des propriétés pharmacocinétiques et du métabolisme :
Les études du métabolisme in vitro sur les cytochromes qui métabolisent le tenatoprazole ont mis en évidence un différence significative de comportement des deux isomères (-) et (+) en ce qui concerne la vitesse de métabolisme, comme le montre le tableau ci-dessous.
Figure imgf000011_0001
Dans ce tableau, la valeur de Vmax est la vitesse maximale de métabolisation, mesurée en pmol/min par pmol de cytochrome . Vmax (-) est la valeur de Vmax pour 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole.
Ces résultats permettent de conclure que 1 ' énantiomère (-) est métabolisé beaucoup plus lentement que 1 ' énantiomère (+) , soit environ 7 fois plus lentement. Par conséquent, on peut en déduire que 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole a un temps de présence moyen (MRT) dans l'organisme humain bien plus important, par comparaison avec 1 ' énantiomère (+) .
De plus, il a été démontré que différents cytochromes interviennent dans le métabolisme du tenatoprazole.
L' énantiomère (-) est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4, ce qui peut compenser une déficience ou un blocage du cytochrome CYP2C19. L ' énantiomère (+) est métabolisé par deux voies, c'est-à-dire principalement le CYP2C19, et, dans une moindre mesure, le CYP2A4.
De plus, il apparaît clairement que les sujets homozygotes possédant une mutation sur 1 ' exon 5 conduisant au génotype CYP2C19*2/*2, présentent des caractéristiques pharmacocinétiques totalement différentes de la population standard. Ces sujets homozygotes ont une activité métabolique très faible touchant le CYP2C19 responsable en partie du métabolisme du tenatoprazole. L'analyse du plasma a montré que ces sujets avaient une augmentation très significative de l'isomère (+) par rapport à l'isomère (-) . Ces sujets sont qualifiés de métaboliseurs lents.
A l'inverse, les sujets métaboliseurs rapides, caractérisés par le génotype CYP2C19*1/*1, possèdent une concentration plus élevée d'isomère (-) que d'isomère (+) , comme le montre le tableau ci-après.
Figure imgf000012_0001
Compte tenu de la possible saturation du CYP2C19, on peut en déduire que le risque potentiel d'interactions médicamenteuses sera fortement diminué par l'administration de 1 ' énantiomère (-) .
Etudes in vivo des propriétés pharmacocinétiques et du métabolisme :
D'autres études effectuées sur le chien ont montré que l'administration de 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole procure une différence de vitesses de métabolisme conduisant à une demi-vie significativement plus longue pour 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole par comparaison avec 1 ' énantiomère (+) .
Etude clinique :
Une étude pharmacocinétique a été menée pour évaluer la différence de caractéristiques pharmacocinétiques entre l'isomère (-) de l'invention et l'isomère (+) . Cette étude a été faite sur des sujets caucasiens après administration aiguë et répétée (7 jours) de tenatoprazole . On a alors constaté, après 7 jours de traitement, que la concentration plasmatique de l'isomère (-) évolue de manière linéaire en fonction de la dose, de même que l'AUC, qui est prédictive du pH gastrique du sujet, et donc de l'activité du médicament. Au contraire, l'évolution de la concentration plasmatique de l'isomère (+) n'est pas linéaire, et ne permet donc pas de prévoir l'efficacité et la tolérance du médicament. De plus, la variabilité des paramètres pharmacocinétiques entre sujets est nettement inférieure avec l'isomère (-) par comparaison avec l'isomère (+) . Dans une autre étude, il a été montré que le temps de demi-vie d'élimination de l'isomère (+) chez les sujets métaboliseurs lents (déficients en activité CYP 2C19) est environ 4 fois plus long que celui de l'isomère (-) comme le montre le tableau suivant.
Figure imgf000013_0001
Il en résulte que 1 ' énantiomère (-) offre une bien meilleure prévisibilité de son action, ce qui permet aussi de prévoir et limiter les risques d'interaction médicamenteuse lorsque le patient est polymédicamenté . Ainsi, la conclusion d'ensemble des études ci-dessus est que 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole possède une meilleure efficacité et une meilleure tolérance, ce qui évite le risque de réactions secondaires.
Tous ces résultats inattendus conduisent à proposer l'isolement et l'administration d'un seul isomère du tenatoprazole, 1 ' énantiomère (-) qui possède les avantages suivants: - une diminution de la variabilité inter-sujet d'où une meilleure utilisation du produit avec un taux de réponse au traitement plus homogène chez l'ensemble des patients, - une meilleure imprégnation du produit, car la vitesse d'élimination est plus lente et le temps de présence moyen dans l'organisme (MRT) est plus long, - une diminution du nombre d'interactions médicamenteuses avec des médicaments potentiellement co-administrés . En effet, l'isomère (-) est métabolisé par deux voies, les cytochromes 2C19 et 3A4, ce qui permet de compenser un éventuel déficit ou blocage du cytochrome 2C19,
- une utilisation simple chez tous les types de patients qu'ils soient métaboliseurs lents ou rapides. En effet, l'isomère (-) chez le sujet métaboliseur lent sera métabolisé par le CYP3A4, ce qui permet d'obtenir des paramètres pharma- cocinétiques uniformes, quel que soit le génotype des patients, qu'ils soient métaboliseurs lents ou rapides,
- un profil efficacité / sécurité amélioré chez tous les types de patients dans le traitement des maladies digestives telles que les symptômes atypiques et œsophagiens du reflux gastro-œsophagien, les hémorragies digestives et les dyspepsies,
- un délai de cicatrisation amélioré ainsi qu'une augmentation du retour à la normale des altérations histologiques des lésions gastriques. Par ailleurs, l'isolement de 1 ' énantiomère (-) a permis de déterminer un profil pharmacocinétique différent de celui du racémique, notamment une demi-vie plasmatique moyenne comprise entre 10 et 12 heures environ pour 1 ' énantiomère (-) pour des doses de 10 mg à 80 mg. A l'inverse, on sait que le racémique possède une demi-vie plasmatique moyenne aux environs de 7 heures dans ce domaine de doses.
Ces propriétés inattendues de 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole, et plus particulièrement ses paramètres spécifiques pharmacocinétiques et métaboliques, montrent que 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole peut être avantageusement utilisé dans le traitement de pathologies digestives où il est nécessaire d'obtenir une inhibition de la sécrétion acide intense et prolongée, comme les endo-brachy-œsophages
(œsophages de Barrett) qui représentent des atteintes pré- cancéreuses liées au reflux gastro-œsophagien pour lesquels le risque d' adénocarcinome œsophagien est directement proportionnel à la fréquence, à la sévérité et à la durée des épisodes de reflux gastro-œsophagien.
L' énantiomère (-) du tenatoprazole convient aussi pour le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et autres syndromes d'hypersécrétion acide, et le traitement des symptômes atypiques et œsophagiens du reflux gastroœsophagien, des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons, ainsi que pour le traitement de ces maladies chez des patients polymédicamentés, en particulier chez les patients recevant des traitements impliquant l'administration de plusieurs médicaments, et plus particulièrement les patients âgés, dans le but d'éviter les incidents liés à une interaction médicamenteuse. L ' énantiomère (-) du tenatoprazole peut aussi être utilisé, de préférence en association avec un ou plusieurs antibiotiques, dans le traitement de l'ulcère en cas d'infection par Helicobacter pylori, notamment pour l'éradi- cation d'Helicobacter pylori pour favoriser la cicatrisation de l'ulcère duodénal et pour la prévention de toute récidive.
L ' énantiomère (-) du tenatoprazole, dans le traitement des pathologies indiquées ci-dessus, et tout particulièrement dans le traitement des endo-brachy-œsophages (œsophages de
Barrett) et de Zollinger-Ellison et du reflux gastro-oesopha- gien, des hémorragies digestives, peut être administré sous les formes usuelles adaptées au mode d'administration choisi, par exemple par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale ou intraveineuse.
On peut utiliser par exemple des formulations de comprimés ou de gélules contenant 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole comme principe actif, ou encore des solutés buvables ou des émulsions ou solutions pour administration parentérale contenant un sel de tenatoprazole avec un support pharma- ceutiquement acceptable usuel. Le sel d' énantiomère (-) du tenatoprazole peut être choisi par exemple parmi les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium.
A titre d'exemple, une formulation appropriée de comprimés contenant 30 mg d'isomère (-) du tenatoprazole associé à des supports et excipients pharmaceutiquement acceptables, dont l'un au moins confère à la formulation des propriétés gastro-résistantes, est indiquée ci-dessous :
(-) -tenatoprazole 30,0 mg lactose 40,0 mg hydroxyde d'aluminium 17,5 mg hydroxypropylcellulose 8 , 0 mg talc 4,5 mg dioxyde de titane 5,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg excipients q.s.p. 160,0 mg
Un exemple de formulation de gélule entérique gastrorésistante (gélule contenant des dérivés de 1 ' acétophtalate, ou une polyvinylpyrrolidone, ou résines acryliques) de taille 2, contenant 40 mg d'isomère (-) du tenatoprazole est indiqué ci-après :
(-) -tenatoprazole 40,0 mg lactose 200, 0 mg stéarate de magnésium 10,0 mg
La posologie est déterminée par le praticien en fonction de l'état du patient et de la gravité de l'affection. Elle est généralement comprise entre 10 et 120 mg, de préférence entre
10 et 80 mg, d' énantiomère (-) du tenatoprazole par jour. Par exemple on peut l'administrer à raison d'une prise de 1 à 2 doses unitaires, par exemple des comprimés, contenant chacun de 10 à 80 mg, de préférence de 15 ou 20 à 40 ou 60 mg, de principe actif par jour pendant une période de temps qui peut être comprise entre 4 et 12 semaines, dans le cas d'un traitement d'attaque ou d'entretien. Dans le cas d'une forme pédiatrique adaptée à des enfants en bas âge, par exemple sous forme de soluté buvable, la dose unitaire peut être plus faible, par exemple 2 ou 5 mg. Dans le cas d'affections sévères, il peut être efficace d'administrer le médicament dans un premier temps par voie intraveineuse, puis par voie orale. L'invention présente en outre l'avantage de permettre un traitement séquentiel efficace par simple administration d'un seul comprimé dosé à 60 ou 90 mg par semaine.
L'un des avantages de la présente invention est de permettre le traitement des pathologies indiquées plus haut avec une posologie limitée à une seule prise de médicament par jour, y compris dans le traitement de l'ulcère duodénal résultant d'une infection par Helicobacter pylori, contrairement aux médicaments classiques, notamment les inhibiteurs classiques de la pompe à protons qui nécessitent deux prises quotidiennes . Un exemple de préparation de 1 ' énantiomère (-) du tenatoprazole est décrit ci-après afin d'illustrer la présente invention .
Exemple
Dans un ballon de 5 L, on introduit 3 L de dichloromethane puis 360 g de 5-méthoxy-2- [ [4-méthoxy-3, 5- diméthyl] -2-pyridyl) méthyl] thio] imidazo [4, 5-b] pyridine. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 min.
Dans un ballon de 2 L, on introduit successivement 700 mL d' acétonitrile, 5,22 g de 2, 4-di-tert-butyl-6- [l-i?-hydroxy- méthyl-2-methyl-propylimino) -méthyl] -phénol, puis 2,90 g de vanadyl acétylacetonate . Le mélange est agité à l'air, à température ambiante. Après 30 min d'agitation cette solution est additionnée à la précédente.
A ce mélange, sous agitation, on additionne 135 L d'eau oxygénée à 30% pendant 20 h à température ambiante. Après séparation de la phase aqueuse, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 283 g de l' énantiomère recherché, avec un excès énantiomérique supérieur à 80% (rendement 75%) . On effectue deux recristallisations successives dans un mélange méthanol/eau ou DMF/acétate d'éthyle et on obtient
1' énantiomère avec un excès enantiomerique supérieur à 99%. TF : 127, 5°C [α]D : -186,6 (DMF)
Spectre UV (méthanol-eau) : λmax: 272 n , 315 nm.
Infra-rouge (KBr) : 3006, 1581, 1436, 1364, 1262 cm"1.
RMN 13C (KOH, référence: 3- (triméthylsilyl) -1-propanesulf onate de sodium) δ (ppm) : 13,2 ; 15,0 ; 56, 6 ; 60,8 ; 62,6 ; 107,2 ; 129,5 ; 130,4 ; 131,9 ; 135,1 ; 150,5 ; 151,4 ;
156,9 ; 160,7 ; 163,0 ; 166,6.
RMN XH (DMSO d6, référence : TMS) δ (ppm) : 2,20 (s, 6H) , 3,70 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 4,69-4,85 (m, 2H) , 6,80 (d, J 8,5 Hz,
1H) , 7,99 (d, J 8,5 Hz, 1 H), 8,16 (s, H), 13,92 (s, 1H) .

Claims

REVENDICATIONS
1. Le (-) -tenatoprazole, ou (-) -5-méthoxy-2- [ [ (4-métho- xy-3, 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] sulfinyl] imidazo [4, 5-b] pyri- dine ou un de ses sels, substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) .
2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le (-) -tenatoprazole, ou (-) -5-méthoxy-2- [ [ (4-méthoxy-3, 5-diméthyl-2-pyridyl) méthyl] sulfinyl] imidazo- [4, 5-b] pyridine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) , et un ou plusieurs excipients ou supports pharmaceutiquement acceptables .
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le (-) -tenatoprazole est sous forme de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux .
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le (-) -tenatoprazole est sous de sel choisi parmi les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium et de calcium.
5. Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dose unitaire contenant 10 à 80 mg de principe actif.
6. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend le (-) -tenatoprazole en combinaison avec un ou plusieurs antibiotiques.
7. L'utilisation du (-) -tenatoprazole substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) , ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement des pathologies digestives.
8. L'utilisation du (-) -tenatoprazole substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) , ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des pathologies digestives où une inhibition de la sécrétion acide doit être intense et prolongée.
9. L'utilisation du (-) -tenatoprazole substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) , ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des endo-brachy-œsophages (œsophages de Barrett) , des symptômes atypiques et œsophagiens du reflux gastroœsophagien, et des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons .
10. L'utilisation du (-) -tenatoprazole substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) , ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des pathologies digestives, du reflux gastroœsophagien, et des hémorragies digestives, chez des patients polymédicamentés .
11. L'utilisation du (-) -tenatoprazole substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) , ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs antibiotiques pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'ulcère duodénal résultant d'une infection par Helicobacter pylori .
12. L'utilisation du (-) -tenatoprazole substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) , ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament pour la prévention ou le traitement des récidives de 1 'œsophagite.
13. L'utilisation du (-) -tenatoprazole substantiellement exempt de 1 ' énantiomère (+) , ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament présentant des propriétés pharmacocinétiques améliorées.
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