CA2634320A1 - Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I), dans laquelle :
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la description, A représente une chaîne alkylène telle que définie dans la description, B représente un groupe-ment alkyle ou alkényle substitués par un groupement D
représente un noyau pyridinique, comme agents hypogly-cémiants et hypolipidémiants.
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la description, A représente une chaîne alkylène telle que définie dans la description, B représente un groupe-ment alkyle ou alkényle substitués par un groupement D
représente un noyau pyridinique, comme agents hypogly-cémiants et hypolipidémiants.
Description
NOUVEAUX DERIVES DaOXTlt!TES HETERUCY'CLIQUESe LEUR PROCEDE DE
PREPARATION ET LES C()IY.tPQSMCQNS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé
de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les coinposés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à
faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type H. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A.
Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUTI et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR }2).
Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E.
Gerich, New Engl.
Med., 19, 321, 1231-1245).
PREPARATION ET LES C()IY.tPQSMCQNS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé
de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les coinposés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à
faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type H. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A.
Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUTI et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR }2).
Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E.
Gerich, New Engl.
Med., 19, 321, 1231-1245).
-2-Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à
long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II.
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à
long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie.
Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.
L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à
long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II.
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à
long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie.
Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.
L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
3 PCT/FR2006/002778 La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
B
A
I Ra NORZ X
dans laquelle :
- Rl représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle (C3-C8), - R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R3 et R~, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, -- D représente un noyau pyridinique, - A représente une chaîne alkylène (Ci-C6) dont un groupement CH2 peut être renlplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), - B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramif é, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (u) ~
(II)
B
A
I Ra NORZ X
dans laquelle :
- Rl représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle (C3-C8), - R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R3 et R~, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, -- D représente un noyau pyridinique, - A représente une chaîne alkylène (Ci-C6) dont un groupement CH2 peut être renlplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), - B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramif é, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (u) ~
(II)
-4-dans laquelle RS représente un groupement -COOR et R6 représente un groupement -OR' où R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué
ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, étant entendu que :
~ l'oxime Rl-C(=N-OR2)- peut être de configuration Z ou E, ~ par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, ~ par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chainons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parm.i alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ranlifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbR, (dans lequel Rb et R., identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, inaléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...
ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, étant entendu que :
~ l'oxime Rl-C(=N-OR2)- peut être de configuration Z ou E, ~ par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, ~ par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chainons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parm.i alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ranlifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbR, (dans lequel Rb et R., identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, inaléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...
-5-Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement aryle et plus particulièrement phényle.
Le groupement R2 préféré des composés de formule (I) selon l'invention est le groupement alkyle et plus particulièrement méthyle.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon l'invention sont des dérivés pour lesquels D avec le cycle auquel il est fusionné représentent un système 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinique.
Le groupement préféré pour R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.
Préférentiellenlent, A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH2 est remplacé
par un atome d'oxygène.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A
représente un groupement éthylèneoxy.
X représente préférentiellement un atome hydrogène.
Le groupement R5 préféré est le groupement COOH ou COOMe.
Le groupement R6 préféré est le groupement OEt ou OCH2CF3.
Le groupement B préféré est le groupement -CH2-CH(R5)(R6) et plus particulièrement le groupement -CHa-CH(RS)(R6) dans lequel RS représente un groupement COOH, COOMe ou COOEt, et R6 représente un groupement méthoxy, éthoxy ou trifluoroéthoxy.
Très avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) ayant une structure 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinique dans lesquels :
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement aryle et plus particulièrement phényle.
Le groupement R2 préféré des composés de formule (I) selon l'invention est le groupement alkyle et plus particulièrement méthyle.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon l'invention sont des dérivés pour lesquels D avec le cycle auquel il est fusionné représentent un système 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinique.
Le groupement préféré pour R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.
Préférentiellenlent, A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH2 est remplacé
par un atome d'oxygène.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A
représente un groupement éthylèneoxy.
X représente préférentiellement un atome hydrogène.
Le groupement R5 préféré est le groupement COOH ou COOMe.
Le groupement R6 préféré est le groupement OEt ou OCH2CF3.
Le groupement B préféré est le groupement -CH2-CH(R5)(R6) et plus particulièrement le groupement -CHa-CH(RS)(R6) dans lequel RS représente un groupement COOH, COOMe ou COOEt, et R6 représente un groupement méthoxy, éthoxy ou trifluoroéthoxy.
Très avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) ayant une structure 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinique dans lesquels :
-6-X représente un atome d'hydrogène, R' représente un groupement phényle, cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, A représente une chaîne -CHZ-CH2-O- , RZ représente un groupement méthyle, R3 et R4 représentent simultanément un atome d'hydrogène, B représente un groupement -CHZ-CH(RS)(R6) dans lequel RS représente un groupement COOMe, COOEt ou COOH, et R6 représente un groupement éthoxy ou trifluoroéthoxy.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
* le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, ~ le (2S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, ~ le 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyiinino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-irifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, ~ le (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, ~ l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]propanoïque, ~ l'acide (2S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
* le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, ~ le (2S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, ~ le 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyiinino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-irifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, ~ le (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, ~ l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]propanoïque, ~ l'acide (2S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
-7-~ l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, * l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]propanoïque, ~ le 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, ~ le 3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, ~ l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]propanoïque, ~ l'acide 3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * le 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, * l'acide 3-[4-(2- {4-chloro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * le 3-[4-(2- {6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, ~ le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
-8-~ le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de métliyle, * le (2S)-3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, ~ le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, ~ le (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1.H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, ~ l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyiinino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)inéthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ~ l'acide (25S)-3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-ZO 1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ~ le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle,
-9-~ l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]propanoïque, ~ le (2.S)-3-[4-(2-{6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)inéthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ~ le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(phénoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, ~ l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(phénoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]propanoïque, ~ le 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, ~ le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, ~ l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]propanoïque * l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ~ l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid2n-1-yl} éthoxy)phényl]propanoïque,
-10-~ l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
H
N
R1 (III) O X
dans laquelle D, Ri et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
B
Hal-A /
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) :
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
H
N
R1 (III) O X
dans laquelle D, Ri et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
B
Hal-A /
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) :
-11-B
A ~ ~
(V) O X
dans laquelle Rl, R3, R4, A, B, D et X sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R20-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
B
A \ /
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de fortnule (III) :
H
N
Rl D
A ~ ~
(V) O X
dans laquelle Rl, R3, R4, A, B, D et X sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R20-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
B
A \ /
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de fortnule (III) :
H
N
Rl D
-12-dans laquelle D, R' et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R20-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) :
H
N
Rl D (VI) NORZ X
dans laquelle Rl, R2, D et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
B
Hal-A / (N) dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) :
B
A
R1 Dp/
H
N
Rl D (VI) NORZ X
dans laquelle Rl, R2, D et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
B
Hal-A / (N) dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) :
B
A
R1 Dp/
13 PCT/FR2006/002778 qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d' addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à
l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature.
Un autre aspect de l'invention concerne également les composés de formule (V) B
A
N Ra (V) Rl O X
dans lesquels D, X, A, Rl, R3, R4 et B sont tels que définis dans les composés de formule (I), utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et en tant qu'agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Les composés de formule (V) préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels R' représente un groupement cycloalkyle (C3-C8).
Encore plus particulièrement, les coinposés de formule (V) préférés sont :
* le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, ~ le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
Les composés de formule (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à
l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature.
Un autre aspect de l'invention concerne également les composés de formule (V) B
A
N Ra (V) Rl O X
dans lesquels D, X, A, Rl, R3, R4 et B sont tels que définis dans les composés de formule (I), utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et en tant qu'agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Les composés de formule (V) préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels R' représente un groupement cycloalkyle (C3-C8).
Encore plus particulièrement, les coinposés de formule (V) préférés sont :
* le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, ~ le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
-14-* le 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, ~ le (2S)-3-(4- {2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, ~ le 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, * le (2S)-3-(4- {2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, ~ l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoique, ~ l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl] éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoïque, ~ l'acide (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl] éthoxy} phényl)-2-éthoxypropanoïque, ~ l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * l'acide 2(S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ~ le 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle,
-15-~ l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl] éthoxy} phényl)-2-ethoxyprop anoïque, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]propanoïque, ~ l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl] -2-éthoxypropanoïque.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.
Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.
Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies
-16-inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome.
L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse.
Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à
l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire.
L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être adininistrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les
L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse.
Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à
l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire.
L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être adininistrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les
-17-glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé
hétérocyclique de formule (I) ou (V) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté
par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qlo, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-1H-pyrroloj2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque et le coenzyme Qlo.
Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à
fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative ,5 de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé
hétérocyclique de formule (I) ou (V) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté
par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qlo, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-1H-pyrroloj2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque et le coenzyme Qlo.
Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à
fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative ,5 de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
-18-L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) /
taillez (mz)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426).
L'obésité (IMC _> 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation liormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I(insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl.
J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J.
Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9).
L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention Z 5 de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
taillez (mz)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426).
L'obésité (IMC _> 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation liormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I(insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl.
J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J.
Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9).
L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention Z 5 de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
-19-En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de typeIouIl.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou (V) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qlo ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les Exemples et Préparations suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou (V) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qlo ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les Exemples et Préparations suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
-20-Pré aration 1 ; 3-(4-{~-[6-(Cyclopropylearbonyl)-1.H:'-p.yrrolo[2,3-b,lpyrïdin-yllëthoxylphênyl)-2-éthoxypropan.oate de méthyle Stade A : Cyclolaropyï(lHpyrralo,(2.3-bJpyridin-6-yI~methaliolle Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 3 g (21 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile sont dissous dans 35 mL de tétrahydrofurane anhydre. Puis, 5,35 mL (42 mmol) de chlorure de triméthylsilyle et 126 mL (126 mmol) de bromure de phénylmagnésium (1 M
dans le tétrahydrofurane) sont ajoutés. La réaction est agitée 1 nuit à
teinpérature ambiante.
Puis, elle est hydrolysée avec 100 mL d'une solution de chlorure d'ammonium 2 M. Le pH
est ensuite acidifié à 1 avec de l'acide chlorhydrique 10% et le mélange est agité 2 heures à
température ambiante. Le pH de cette solution est ensuite ramené à 9 avec une solution concentrée d'ammoniaque. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /
acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion : 159 C.
SM : nilz = 187 [M+H]+.
StadeB.= 3-(4-(2-[6-(C~ cloproP,ylcarboriy)-IH-Pyrrcalca[2,3-bjPyridin-l-yllé,tlzo.~,~,~hényt)-2-étlao,~,ypreapanaate de méthyle Dans un ballon sous argon, 0,500 g (2,68 mmol) du composé obtenu au Stade A
sont dissous dans 30 mL de N,N-diméthylformainide anhydre. Puis, 0,161 g (4,02 mmol) d'hydrure de sodium sont additionnés. Ce mélange est agité 1 heure à température ambiante et refroidi à 0 C. Cette solution est alors ajoutée sur 1 g (3,48 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle dissous dans le N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. Puis il est hydrolysé
avec 50 mL
d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phases aqueuse est extraite 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie
dans le tétrahydrofurane) sont ajoutés. La réaction est agitée 1 nuit à
teinpérature ambiante.
Puis, elle est hydrolysée avec 100 mL d'une solution de chlorure d'ammonium 2 M. Le pH
est ensuite acidifié à 1 avec de l'acide chlorhydrique 10% et le mélange est agité 2 heures à
température ambiante. Le pH de cette solution est ensuite ramené à 9 avec une solution concentrée d'ammoniaque. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /
acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion : 159 C.
SM : nilz = 187 [M+H]+.
StadeB.= 3-(4-(2-[6-(C~ cloproP,ylcarboriy)-IH-Pyrrcalca[2,3-bjPyridin-l-yllé,tlzo.~,~,~hényt)-2-étlao,~,ypreapanaate de méthyle Dans un ballon sous argon, 0,500 g (2,68 mmol) du composé obtenu au Stade A
sont dissous dans 30 mL de N,N-diméthylformainide anhydre. Puis, 0,161 g (4,02 mmol) d'hydrure de sodium sont additionnés. Ce mélange est agité 1 heure à température ambiante et refroidi à 0 C. Cette solution est alors ajoutée sur 1 g (3,48 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle dissous dans le N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. Puis il est hydrolysé
avec 50 mL
d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phases aqueuse est extraite 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie
-21-sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 159 C.
SM : m/z = 437 [M+H]+.
Préparation 2 : 3-(4-{2-[6-(CyelopropyIcarbonyl)-IH pyrroio[2,3-blpyridïn-1-yljéthoxy}phényI)-2-(2a2a2-trfflu4roêthoxy)propanoate de méthyIe Dans un bicol sous atmosphère inerte, le composé obtenu au Stade A de la Préparation 1 (0,600 g) est dissous dans 30 mL de N,N-diméthylformamide anlzydre, puis 0,193 g (5,31 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et 30 minutes à température ambiante et refroidi à 0 C. L'anion obtenu est alors additionné sur 0,485 g de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) Propanoate de méthyle (1,26 mmol) dissous dans 15 mL de N,N-diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 7 heures à température ambiante. Le solvant est alors évaporé et le résidu repris dans 40 mL
d'eau. Il est extrait 3 fois avec 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 10/0, 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide rouge.
Point de fusion : 123 C.
SM : m/z = 513 [M+Na]+.
Pré_ ,aration 3 : 3-(4-{2-[6-(GycIohexylearbonyI)-lH-pyrrAlo[2,3-blpyriclin-1-yIlëthaxylpbênyI)-2-éthoxypxopa.noate de méthyIe Stade A : ô'-(1-CyclahexyFvinyl)-IH-pyrrola[2r3-b]Pyridine Sous atmosphère d'argon, 1,5 g (10,48 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile sont dissous dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre. Puis 2,66 mL (20,96 minol) de
Point de fusion : 159 C.
SM : m/z = 437 [M+H]+.
Préparation 2 : 3-(4-{2-[6-(CyelopropyIcarbonyl)-IH pyrroio[2,3-blpyridïn-1-yljéthoxy}phényI)-2-(2a2a2-trfflu4roêthoxy)propanoate de méthyIe Dans un bicol sous atmosphère inerte, le composé obtenu au Stade A de la Préparation 1 (0,600 g) est dissous dans 30 mL de N,N-diméthylformamide anlzydre, puis 0,193 g (5,31 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et 30 minutes à température ambiante et refroidi à 0 C. L'anion obtenu est alors additionné sur 0,485 g de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) Propanoate de méthyle (1,26 mmol) dissous dans 15 mL de N,N-diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 7 heures à température ambiante. Le solvant est alors évaporé et le résidu repris dans 40 mL
d'eau. Il est extrait 3 fois avec 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 10/0, 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide rouge.
Point de fusion : 123 C.
SM : m/z = 513 [M+Na]+.
Pré_ ,aration 3 : 3-(4-{2-[6-(GycIohexylearbonyI)-lH-pyrrAlo[2,3-blpyriclin-1-yIlëthaxylpbênyI)-2-éthoxypxopa.noate de méthyIe Stade A : ô'-(1-CyclahexyFvinyl)-IH-pyrrola[2r3-b]Pyridine Sous atmosphère d'argon, 1,5 g (10,48 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile sont dissous dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre. Puis 2,66 mL (20,96 minol) de
-22-chlorure de triméthysilyle sont ajoutés. Ce mélange est ensuite additionné sur 31 mL (62,87 mmol) de chlorure de cyclohexylmagnésium dissous dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre. La réaction est agitée 20 heures à température ambiante. Elle est ensuite hydrolysée avec 50 mL de chlorure d'ammonium 2 M. Après acidification à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6 M, le mélange est agité 2 heures à température ambiante. Il est ensuite basifié à pH 8 avec de l'ammoniaque aqueux et extrait 3 fois avec 20 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle :
9/1, 8/2 puis 7/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaunâtre.
Point de fusion : 160 C.
SM : m/z = 229 [M+H]+.
StadeB : 3-(4Tî2-[6-(C,yelohexykcarban,yl)-XI-1;pyxrcala[2r3-bjpyridîn-1-,Ylléthoxy~phéiî,yl)-2-éthoixyprolZancaate de méthyle Dans un bicol sous argon, 0,376 g (1,65 mmol) du composé obtenu au Stade A
sont dissous dans 20 mL de N,N-diméthylformamide anhydre et 0,091 g (3,79 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure à
température ambiante. Puis, il est ensuite additionné sur une solution contenant 0,616 g (2,15 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle et 10 mL de N,1V-diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 4 heures à température ambiante. Elle est ensuite hydrolysée avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraite 3 fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases orgariiques sont lavées avec 50 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : in/z = 479 [M+H]+.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle :
9/1, 8/2 puis 7/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaunâtre.
Point de fusion : 160 C.
SM : m/z = 229 [M+H]+.
StadeB : 3-(4Tî2-[6-(C,yelohexykcarban,yl)-XI-1;pyxrcala[2r3-bjpyridîn-1-,Ylléthoxy~phéiî,yl)-2-éthoixyprolZancaate de méthyle Dans un bicol sous argon, 0,376 g (1,65 mmol) du composé obtenu au Stade A
sont dissous dans 20 mL de N,N-diméthylformamide anhydre et 0,091 g (3,79 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure à
température ambiante. Puis, il est ensuite additionné sur une solution contenant 0,616 g (2,15 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle et 10 mL de N,1V-diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 4 heures à température ambiante. Elle est ensuite hydrolysée avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraite 3 fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases orgariiques sont lavées avec 50 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : in/z = 479 [M+H]+.
- 23 -Preation 4 ; (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbanyl)-1Fk'--pyrrala-[z,3-blpyridïn-l-yl]êthc-xylphényl)-2-êthaxyprapancaate de méthyle On procède comme dans la Préparation 3 en remplaçant au Stade B le 3-[4-(2-bromoéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoate de méthyle.
[a]D = -7 (méthanol, c = 1).
Préparation S : 3-(4-{2-[â-(Cyelohexylcarbarnyl)-1.H=pyrraIo[2,3-blpyridin-1-ylléthoaylphényl)-2-(2,2,2-trMucaraéthaxy)propanoate de méthyle On procède comme dans la Préparation 2 à partir du Stade A de la Préparation 3.
Huile jaune.
SM : nz/z = 533 [M+H]+.
Pré ,aratlan 6: (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyelahexylcarbonyl)-IH-pyrroia[2,3-b]pyridin-yliéthoxylphényl)-2-(Z,,2,2-trifl.uoroéthoxy)propana-ate de méthyle On procède comme dans la Préparation 3 en remplaçant au Stade B le 3-[4-(2-bromoéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
[a]D = -15 (méthanol, c = 1).
Pré aratîa.n 7: Ac1de 3-(4-{2-[6-(ayGloparopyIcarbeonyI.)-lH-pyarrala[2,3-b]Pyridin.-1-yl.jéthnxylphènyl).-2-éthoxypropano,ique Le composé obtenu dans la Préparation 1 (0,340 g) est dissous dans 20 mL de tétrahydrofurane. Puis, 0,102 g (2,34 minol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 20 mL
[a]D = -7 (méthanol, c = 1).
Préparation S : 3-(4-{2-[â-(Cyelohexylcarbarnyl)-1.H=pyrraIo[2,3-blpyridin-1-ylléthoaylphényl)-2-(2,2,2-trMucaraéthaxy)propanoate de méthyle On procède comme dans la Préparation 2 à partir du Stade A de la Préparation 3.
Huile jaune.
SM : nz/z = 533 [M+H]+.
Pré ,aratlan 6: (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyelahexylcarbonyl)-IH-pyrroia[2,3-b]pyridin-yliéthoxylphényl)-2-(Z,,2,2-trifl.uoroéthoxy)propana-ate de méthyle On procède comme dans la Préparation 3 en remplaçant au Stade B le 3-[4-(2-bromoéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
[a]D = -15 (méthanol, c = 1).
Pré aratîa.n 7: Ac1de 3-(4-{2-[6-(ayGloparopyIcarbeonyI.)-lH-pyarrala[2,3-b]Pyridin.-1-yl.jéthnxylphènyl).-2-éthoxypropano,ique Le composé obtenu dans la Préparation 1 (0,340 g) est dissous dans 20 mL de tétrahydrofurane. Puis, 0,102 g (2,34 minol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 20 mL
-24-d'eau sont ajoutés. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux.
La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 97/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une gomme jaune.
SM : m/z = 423 [M+H]+.
Frépara.tion. S : Acide 3-(4-{2-[h-(cyclaprQpylcarbunyl)-l.H-pyrralo[2T3-blpyridin-l-ylléthaxylphényl)-2-.(2,2a2-trifluaraéthoxy)propanaïque Le composé obtenu dans la Préparation 2 (0,200 g) est dissous dans le tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,052 g (1,23 inmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté
dissous dans 10 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 1 heure et 30 minutes de 0 C
à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu blanc obtenu est dissous dans 20 mL d'eau.
Après acidification à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux, il est extrait 3 fois avec 10 mL
de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point dee fusion : 113 C.
SM : m/z = 475 [M-H]+.
Préparation 9: Aeide 3-(4-{2-[6-(cyclahexylcarbanyl)-1.FÃ pyrrala[2,3-b]pyridin-1-xlj éthoxy}phënyl)-2-éthnxypropanoïque Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,200 g (0,42 mmol) du composé obtenu dans la Préparation 3 sont dissous dans 30 mL d'un mélange eau / tétrahydrofurane 50/50. Puis, 53 mg (1,26 mmol) d'hydroxyde de lithium sont ajoutés. La réaction est agité 1 heure à
La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 97/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une gomme jaune.
SM : m/z = 423 [M+H]+.
Frépara.tion. S : Acide 3-(4-{2-[h-(cyclaprQpylcarbunyl)-l.H-pyrralo[2T3-blpyridin-l-ylléthaxylphényl)-2-.(2,2a2-trifluaraéthoxy)propanaïque Le composé obtenu dans la Préparation 2 (0,200 g) est dissous dans le tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,052 g (1,23 inmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté
dissous dans 10 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 1 heure et 30 minutes de 0 C
à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu blanc obtenu est dissous dans 20 mL d'eau.
Après acidification à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux, il est extrait 3 fois avec 10 mL
de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point dee fusion : 113 C.
SM : m/z = 475 [M-H]+.
Préparation 9: Aeide 3-(4-{2-[6-(cyclahexylcarbanyl)-1.FÃ pyrrala[2,3-b]pyridin-1-xlj éthoxy}phënyl)-2-éthnxypropanoïque Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,200 g (0,42 mmol) du composé obtenu dans la Préparation 3 sont dissous dans 30 mL d'un mélange eau / tétrahydrofurane 50/50. Puis, 53 mg (1,26 mmol) d'hydroxyde de lithium sont ajoutés. La réaction est agité 1 heure à
- 25 -température ambiante. Le tétrahydrofurane est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux et extrait 3 fois avec 20 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane pur puis dichlorométhane / méthanol : 95/5 puis 90/10) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 465 [M+H]+.
kré:paralion 10 : Acide (2S)-3-(4-{2-[6~i-(cyclahexyicarbonyl)-1H-pyrrola[2,3-b]pyrïdin-1-y,lléthoxylphényI)-2-éthoxypropan6ïque Dans un ballon, 0,180 g (0,38 mmol) du composé obtenu dans la Préparation 4 sont dissous dans 4 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,048 g (1,14 mmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 7 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 9 heures de 0 C à
température ambiante. Le solvant est évaporé. Le résidu est lavé avec 10 mL
d'éther diéthylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 avec de l'acide acétique.
Elle est extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont lavées avec 20 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile.
[a]D = -11 (méthanol, c = 1).
EC : pureté >_99 % ; ee >_98 %.
Préparation 11 - Acide 3-(4-{2-[G-(oyciahexyicarbarnyl)-1H-pyrarolo[2a3-blpyrïelin-1.-ylj é,th axylphényi)-2-(2x2,2-tarifluaarca6thpxy)Fropan ca7ique On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5.
Huile j aune.
SM : tn/z = 519 [M+H]+.
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane pur puis dichlorométhane / méthanol : 95/5 puis 90/10) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 465 [M+H]+.
kré:paralion 10 : Acide (2S)-3-(4-{2-[6~i-(cyclahexyicarbonyl)-1H-pyrrola[2,3-b]pyrïdin-1-y,lléthoxylphényI)-2-éthoxypropan6ïque Dans un ballon, 0,180 g (0,38 mmol) du composé obtenu dans la Préparation 4 sont dissous dans 4 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,048 g (1,14 mmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 7 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 9 heures de 0 C à
température ambiante. Le solvant est évaporé. Le résidu est lavé avec 10 mL
d'éther diéthylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 avec de l'acide acétique.
Elle est extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont lavées avec 20 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile.
[a]D = -11 (méthanol, c = 1).
EC : pureté >_99 % ; ee >_98 %.
Préparation 11 - Acide 3-(4-{2-[G-(oyciahexyicarbarnyl)-1H-pyrarolo[2a3-blpyrïelin-1.-ylj é,th axylphényi)-2-(2x2,2-tarifluaarca6thpxy)Fropan ca7ique On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5.
Huile j aune.
SM : tn/z = 519 [M+H]+.
-26-Préparation 12 : Acide 2(S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylca.rbonyl)-1I-1-py, rrolo[2,3-b]
pyridin-1-y1]6th.oxy}phény,l)-2-(2,2a2-lrifluoroéthoxy)propan.oïqu.e On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu dans la Préparation 6.
Huile.
[a]D = -11 (méthanol, c = 1).
EC : pureté >_ 99 % ; ee >_ 98 %.
Préuaration 13 : â-(4-~2-[6-(CyclopentylGarbonyl)-lH-py-rrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éf;hoxylphéu.yi.)-2,-élh.oxypropauoa.te de méthyle On procède comme dans la Préparation 3 en remplaçant au Stade A le chlorure de cyclohexylmagnésiuin par le chlorure de cyclopentylmagnésium.
Preuaralion 14: A.rai.de 3-(4-{2-[6-(cyGlopenty-lcarbonyl)-IH,-pyrrolo[2a3-b]pyridin-1-y1]éthoxylphênyl)-2-ethoxypropanoicluo On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu du composé
obtenu dans la Préparation 13.
EXEl!'IPLE.1 : 2-Ethoxy-â_[4-(2-1ô-[(E)-(mêthoxyimino)(phënyl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-y,llethoxy)phényl]propanoato de méthyle Stade A : Pizéia,yi(IHlp,ltrrala[2, 3-blpyrzdïtz-6-yl)méthanotie Dans un ballon sous argon, 25,2 mL de bromure de phénylmagnésium 1 M dans le tétrahydrofurane sont dissous dans 7 mL de tétrahydrofurane anhydre. Dans un autre ballon sous argon, 0,6 g de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile et 1,07 mL de chlorure de
pyridin-1-y1]6th.oxy}phény,l)-2-(2,2a2-lrifluoroéthoxy)propan.oïqu.e On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu dans la Préparation 6.
Huile.
[a]D = -11 (méthanol, c = 1).
EC : pureté >_ 99 % ; ee >_ 98 %.
Préuaration 13 : â-(4-~2-[6-(CyclopentylGarbonyl)-lH-py-rrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éf;hoxylphéu.yi.)-2,-élh.oxypropauoa.te de méthyle On procède comme dans la Préparation 3 en remplaçant au Stade A le chlorure de cyclohexylmagnésiuin par le chlorure de cyclopentylmagnésium.
Preuaralion 14: A.rai.de 3-(4-{2-[6-(cyGlopenty-lcarbonyl)-IH,-pyrrolo[2a3-b]pyridin-1-y1]éthoxylphênyl)-2-ethoxypropanoicluo On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu du composé
obtenu dans la Préparation 13.
EXEl!'IPLE.1 : 2-Ethoxy-â_[4-(2-1ô-[(E)-(mêthoxyimino)(phënyl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-y,llethoxy)phényl]propanoato de méthyle Stade A : Pizéia,yi(IHlp,ltrrala[2, 3-blpyrzdïtz-6-yl)méthanotie Dans un ballon sous argon, 25,2 mL de bromure de phénylmagnésium 1 M dans le tétrahydrofurane sont dissous dans 7 mL de tétrahydrofurane anhydre. Dans un autre ballon sous argon, 0,6 g de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile et 1,07 mL de chlorure de
-27-triméthylsilyle sont dissous dans 7 mL de tétrahydrofurane. Cette solution est ensuite canulée sur la solution de magnésien à température ambiante. Après une nuit sous agitation, le mélange est hydrolysé avec 20 mL d'une solution de chlorure d'ammonium 2 N.
Le pH
est ensuite porté à 1 avec de l'acide chlorhydrique 10% et la solution obtenue est agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le pH de la solution est ramené à 9 avec une solution concentrée d'ammoniaque et la phase aqueuse extraite 2 fois avec 20 mL de dichlorométhane. Les phase organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane pur puis dichlorométhane/méthanol : 99/1), le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 174 C.
Stade B : (E)-Pliényd(1I-1-pyrxerlo[2, 3-blpJrr idin-â-y~~méthanane 0-Fnêthyloxinae Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 4,5 g du composé obtenu au stade A, 2,26 g de chlorure de méthoxyammonium et 2,2 mL de pyridine sont dissous dans 200 mL
d'éthanol absolu. La réaction est agitée 24 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu repris dans 150 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 5/1). Les deux isomères Z et E
sont ainsi séparés et isolés.
Isomère E : solide blanc.
Point de uf sion : 158 C.
Stade C : 2-Ethoxy-3-[4-(2-(6-[(E)-(mêthoxyimin~)(phényl)méthy~~-lH=pyrt-ala[2,.â-blpyridin-1-yljéth,a~~)phêzzydf prapanaate de méthyle Dans un ballon sous atmosphère inerte, 0,400 g du composé obtenu au stade B
sont dissous dans 16 mL de N,1V-diméthylformamide anhydre. Puis, 0,096 g d'hydrure de sodium (60%
dans l'huile) sont additionnés et le mélange est agité 1 heure à température ambiante. Cette solution est alors ajoutée sur 0,690 g 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle dissous dans 8 mL de N,1V-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 4
Le pH
est ensuite porté à 1 avec de l'acide chlorhydrique 10% et la solution obtenue est agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le pH de la solution est ramené à 9 avec une solution concentrée d'ammoniaque et la phase aqueuse extraite 2 fois avec 20 mL de dichlorométhane. Les phase organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane pur puis dichlorométhane/méthanol : 99/1), le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 174 C.
Stade B : (E)-Pliényd(1I-1-pyrxerlo[2, 3-blpJrr idin-â-y~~méthanane 0-Fnêthyloxinae Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 4,5 g du composé obtenu au stade A, 2,26 g de chlorure de méthoxyammonium et 2,2 mL de pyridine sont dissous dans 200 mL
d'éthanol absolu. La réaction est agitée 24 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu repris dans 150 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 5/1). Les deux isomères Z et E
sont ainsi séparés et isolés.
Isomère E : solide blanc.
Point de uf sion : 158 C.
Stade C : 2-Ethoxy-3-[4-(2-(6-[(E)-(mêthoxyimin~)(phényl)méthy~~-lH=pyrt-ala[2,.â-blpyridin-1-yljéth,a~~)phêzzydf prapanaate de méthyle Dans un ballon sous atmosphère inerte, 0,400 g du composé obtenu au stade B
sont dissous dans 16 mL de N,1V-diméthylformamide anhydre. Puis, 0,096 g d'hydrure de sodium (60%
dans l'huile) sont additionnés et le mélange est agité 1 heure à température ambiante. Cette solution est alors ajoutée sur 0,690 g 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle dissous dans 8 mL de N,1V-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 4
-28-heures à température ambiante. Il est ensuite hydrolysé avec 30 mL d'une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 30 mL de dichlorométhane.
Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 8/2) et conduit au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 2 - (2S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(métha-xyimino)(phënyl)mélhyll-1H-pyrrala[2,3-h]pyriclin-1-yllétha-ay)phényljparopanc-ate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle.
[a]D = -5 (méthanol, c = 1).
EXEMPLE 3 : 3-[4-(2-{6-[(E)-(Mëtha-xyimina)(phényl)méthyll-lFT-pyrrolo[2,3-bj pyriâ.in-1-ylléthoxy)phënyll-2-(2a2,2-trifluaroéthaxy)propanoate de méthyle On procède conune dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 8/2) et conduit au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 2 - (2S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(métha-xyimino)(phënyl)mélhyll-1H-pyrrala[2,3-h]pyriclin-1-yllétha-ay)phényljparopanc-ate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle.
[a]D = -5 (méthanol, c = 1).
EXEMPLE 3 : 3-[4-(2-{6-[(E)-(Mëtha-xyimina)(phényl)méthyll-lFT-pyrrolo[2,3-bj pyriâ.in-1-ylléthoxy)phënyll-2-(2a2,2-trifluaroéthaxy)propanoate de méthyle On procède conune dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
-29-EXElVIPLE 4 t (2S)-3-É4-(2-{6-[(E)-(Mét.haxylmina)(phènyi)mëthyl]-1FI-Pyrrala[2,3-bjpyrîdin-1-yI}èthaxy)Phënyl]-2-(2,2,2-trî-fluaraëthaxy)prapanaate de m.éihyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
EXEMPLE S ; Acide 2-éthaxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méihaxylmina)(phényl)méthykj-IH-Pyrrola[2,3-hjPyridin.-1-ylléthaxy)Phényljprapanaique Le composé obtenu dans l'Exemple 1 (0,360 g) est dissous dans 20 mL d'un mélange eau /
tétrahydrofurane 50/50. Puis, 0,094 g d'hydroxyde de lithium sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le tétrahydrofurane est ensuite évaporé et le résidu obtenu est acidifié à pH 3 par de l'acide acétique aqueux. Cette phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane /
méthanol : 97/3) et conduit au produit du titre sous la forme d'une gomme légèrement jaune.
SM : m/z = 488 [M+H]+.
EXEMPLE 6: Acide (ZS)-2-éthaxy-3,-[4-(2-{6-[(E)-(méthaxyimina)(phényl)méthyi]-1H-pyrrala E2,3-b] pyridïn-l-y1léthaxy)phényl] prapanoïque Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,140 g) est dissous dans 3 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,035 g (0,84 inmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté
dissous dans 5 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 3 heures de 0 C à température ambiante. Le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est lavé avec 10 mL d'éther diéthylique.
La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Elle est ensuite extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et
EXEMPLE S ; Acide 2-éthaxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méihaxylmina)(phényl)méthykj-IH-Pyrrola[2,3-hjPyridin.-1-ylléthaxy)Phényljprapanaique Le composé obtenu dans l'Exemple 1 (0,360 g) est dissous dans 20 mL d'un mélange eau /
tétrahydrofurane 50/50. Puis, 0,094 g d'hydroxyde de lithium sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le tétrahydrofurane est ensuite évaporé et le résidu obtenu est acidifié à pH 3 par de l'acide acétique aqueux. Cette phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane /
méthanol : 97/3) et conduit au produit du titre sous la forme d'une gomme légèrement jaune.
SM : m/z = 488 [M+H]+.
EXEMPLE 6: Acide (ZS)-2-éthaxy-3,-[4-(2-{6-[(E)-(méthaxyimina)(phényl)méthyi]-1H-pyrrala E2,3-b] pyridïn-l-y1léthaxy)phényl] prapanoïque Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,140 g) est dissous dans 3 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,035 g (0,84 inmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté
dissous dans 5 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 3 heures de 0 C à température ambiante. Le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est lavé avec 10 mL d'éther diéthylique.
La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Elle est ensuite extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et
-30-évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 95/5).
[a]D = -10 (méthanol, c = 1).
EC : pureté 99 %; ee >_ 98 %.
EXEMPLE 7: Acïde: 3-[4-(Z-{6-[(E)-(methoxyîndna)(phênyl)méthyi]-1H-pyarrolo [2,3-b]pyrîdin-1-yI}éthoxy)phëuyl]-2-(2,2,2-trïfluorcaéthoxy)îarapancaïque L'acide du titre est obtenu à partir du composé obtenu dans l'Exeinple 5 (0,900 g) selon le mode opératoire utilisé pour l'Exemple 6, sous la forme d'une mousse jaune.
SM : na/z = 541 [M+H]+.
EXEMPLE 8 : Acide (2S)-3-R[4-(2-{6-[(E)-(méthaxyimiua)(flhényl)méthyi]-1.R-îayrraio [2z3-b] pYrîdin-l-yl.] éthoxy)Phéuyi]-2-(2,2,2-trîftuoroéth.axy) prapan.arique Dans un ballon, 0,070 g (0,13 mmol) du composé obtenu dans l'Exemple 4 sont dissous dans 1,5 mL de tétrahydrofurane et refroidis à 0 C. Puis, 0,016 g (0,39 rnmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 2,5 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à
température ambiante. Le solvant est évaporé puis le résidu acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane /
méthanol : 95/5).
[a]D = -15 (méthanol, c = 1).
EC:pureté >_99%;ee ?98%.
[a]D = -10 (méthanol, c = 1).
EC : pureté 99 %; ee >_ 98 %.
EXEMPLE 7: Acïde: 3-[4-(Z-{6-[(E)-(methoxyîndna)(phênyl)méthyi]-1H-pyarrolo [2,3-b]pyrîdin-1-yI}éthoxy)phëuyl]-2-(2,2,2-trïfluorcaéthoxy)îarapancaïque L'acide du titre est obtenu à partir du composé obtenu dans l'Exeinple 5 (0,900 g) selon le mode opératoire utilisé pour l'Exemple 6, sous la forme d'une mousse jaune.
SM : na/z = 541 [M+H]+.
EXEMPLE 8 : Acide (2S)-3-R[4-(2-{6-[(E)-(méthaxyimiua)(flhényl)méthyi]-1.R-îayrraio [2z3-b] pYrîdin-l-yl.] éthoxy)Phéuyi]-2-(2,2,2-trîftuoroéth.axy) prapan.arique Dans un ballon, 0,070 g (0,13 mmol) du composé obtenu dans l'Exemple 4 sont dissous dans 1,5 mL de tétrahydrofurane et refroidis à 0 C. Puis, 0,016 g (0,39 rnmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 2,5 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à
température ambiante. Le solvant est évaporé puis le résidu acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane /
méthanol : 95/5).
[a]D = -15 (méthanol, c = 1).
EC:pureté >_99%;ee ?98%.
-31-EXEMPLE 9 z 2-Ethaxy-3-[4-(2-{6-[(Z,)-(méthoxyimWa)(phényi)mëthyi]-1H-Pyrrolo[2,3-bjgyrielîn.-1-yIléthaxy)phënyijpraganoate de méthyle Stade A ; (Z)Piényl (IHpyrralo[2,3-Talpyrzdzn-6-yl,)méthatîan.e 0-tnéthylaxiiize Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 4,5 g du composé obtenu au stade A de l'Exemple 1, 2,26 g de chlorure de méthoxyammonium et 2,2 mL de pyridine sont dissous dans 200 mL d'éthanol absolu. La réaction est agitée 24 heures à température ambiante.
Le solvant est ensuite évaporé et le résidu repris dans 150 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié
par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 5/1).
Les deux isomères Z et E sont ainsi séparés et isolés.
Isomère Z : solide blanc.
Point deusion : 189 C.
Stade B : 2-Etliaxy-3-[4-(2-{6-[(',~)-rnéthaxy,imztza)(phétiyl)m.éth,y~j-II-I-p,yrrg%[2,3-~jpyràdin.-1-y.1jéttia.xy)phén}a~~propaiieate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1.
Huile j aune SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 10 ; Acîde 2-6thoxy-3-[4-(2-16-[(Z)-(méthoxyîmino)(phënyl)méthyl]-lH-pyarrQlo[2x3-hlgyri.din-1-yl~éthoxy)phényl]Iaropanosïque L'acide du titre est obtenu à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9 selon le mode opératoire de l'Exemple 5.
Gomme j aune SM : rn/z = 488 [M+H]+.
Le solvant est ensuite évaporé et le résidu repris dans 150 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié
par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 5/1).
Les deux isomères Z et E sont ainsi séparés et isolés.
Isomère Z : solide blanc.
Point deusion : 189 C.
Stade B : 2-Etliaxy-3-[4-(2-{6-[(',~)-rnéthaxy,imztza)(phétiyl)m.éth,y~j-II-I-p,yrrg%[2,3-~jpyràdin.-1-y.1jéttia.xy)phén}a~~propaiieate de méthyle On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1.
Huile j aune SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 10 ; Acîde 2-6thoxy-3-[4-(2-16-[(Z)-(méthoxyîmino)(phënyl)méthyl]-lH-pyarrQlo[2x3-hlgyri.din-1-yl~éthoxy)phényl]Iaropanosïque L'acide du titre est obtenu à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9 selon le mode opératoire de l'Exemple 5.
Gomme j aune SM : rn/z = 488 [M+H]+.
-32-EXEMPLE 1.l : 2-Ethoxy-3-[4-(2,-{5-[(am.éthoxyiaknaino)(ph6nyl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-hIPyrIdin-1-yIléthoy.y,)phényl]propanoate de méthyle Stade A Phényl('.~H-pyrnolca[2A3-bllaYridirz-S-yl)métlaanoiae Dans un ballon, 31 mg (0,31 mmol) de trioxyde de chrome sont mis en solution dans 140 mL de dichlorométhane puis 3,43 mL (24,99 mmol) d'hydropéroxyde de tert-butanol (70%
dans l'eau) sont ajoutés lentement. La solution devient rouge foncé. Le phényl(1H-pyrrolo[2,4-b]pyridin-5-yl)méthanol (1,4 g) est ajouté lentement. La réaction, qui devient jaune, est agitée 21 heures à température ambiante et à l'air libre. Les peroxydes sont neutralisés avec 30 mL d'une solution de bisulfite de sodium et le mélange est extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 6/4 puis 5/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide rosé.
Point de fusion : 174 C.
SM : m/z = 223 [M+H]+.
Stade B : Phén,yt(lH-pya~rolo[2, 3-bjpyridin- 5-y~~méthanezne 0-méthyloxime Dans un ballon sous atmosphère inerte, 1 g (4,50 mmol) du composé obtenu au stade A sont dissous dans 40 mL d'éthanol absolu. Puis 0,55 mL (6,75 mmol) de pyridine et 0,564 g (6,75 mmol) du chlorydrate de la O-métllylhydroxylamine sont ajoutés. La réaction est agitée 15 heures à reflux puis laissée revenir à température ambiante.
L'éthanol est évaporé
sous pression réduite, le résidu est repris dans un mélange eau /
dichlorométhane (50 mL). Il est extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane puis les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle :
6/4) permet d'obtenir un mélange des 2 isomères attendus dans un rapport 50/50 sous la forme d'un solide blanc.
Poit2t de fusioii : 145 C.
dans l'eau) sont ajoutés lentement. La solution devient rouge foncé. Le phényl(1H-pyrrolo[2,4-b]pyridin-5-yl)méthanol (1,4 g) est ajouté lentement. La réaction, qui devient jaune, est agitée 21 heures à température ambiante et à l'air libre. Les peroxydes sont neutralisés avec 30 mL d'une solution de bisulfite de sodium et le mélange est extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 6/4 puis 5/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide rosé.
Point de fusion : 174 C.
SM : m/z = 223 [M+H]+.
Stade B : Phén,yt(lH-pya~rolo[2, 3-bjpyridin- 5-y~~méthanezne 0-méthyloxime Dans un ballon sous atmosphère inerte, 1 g (4,50 mmol) du composé obtenu au stade A sont dissous dans 40 mL d'éthanol absolu. Puis 0,55 mL (6,75 mmol) de pyridine et 0,564 g (6,75 mmol) du chlorydrate de la O-métllylhydroxylamine sont ajoutés. La réaction est agitée 15 heures à reflux puis laissée revenir à température ambiante.
L'éthanol est évaporé
sous pression réduite, le résidu est repris dans un mélange eau /
dichlorométhane (50 mL). Il est extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane puis les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle :
6/4) permet d'obtenir un mélange des 2 isomères attendus dans un rapport 50/50 sous la forme d'un solide blanc.
Poit2t de fusioii : 145 C.
-33-SM : rn/z = 252 [M+H]+.
Stade C ~ 2-Ethaxy-3-[4-(2-{5-[(irzêthoxyîaxiitzo)(phény~~~rnétFz,yk~-LH-pyrrolo[23,-b,jpyridin-1 yl}éthaxy)FhénylJpropancaate de métlîylc Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,800 g (3,18 mmol) du composé obtenu au stade B sont dissous dans 15 mL de N,N-diméthylformamide, puis 0,191 g (4,77 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et demi à
température ainbiante. L'anion formé est ensuite refroidi à 0 C. Il est alors transféré sur le mélange composé de 52 mg (10% molaire) d'iodure de potassium, 1,47 g (3,82 mmol) de 3-[4-(2-broinoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle et 25 mL de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 2 heures de 0 C à
température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 20 mL
d'eau et extrait à
l'acétate d'éthyle (3 fois 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec 30 mL de saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 7/3 puis 6/4) permet d'obtenir le produit du titre en mélange des 2 isomères en proportion Z/E 50/50 sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 12 : 3-[4-(2-{5-[.(Méthoxyimino)(Phënyl)mêthyll-lFT-pyrrolo[2,3-blPyridin-1-yI}élhoxy)phényll-2-(2,2,2-trifluoaroéthoxy)p:-rasganoate de méthyle Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,800 g (3,18 mmol) du composé obtenu au stade B de l'Exemple 11 sont dissous dans 15 mL de N,N-diméthylformamide anhydre, puis 0,191 g (4,77 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et demi à température ambiante. L'anion formé est ensuite refroidi à 0 C. Il est alors transféré sur le mélange composé de 52 mg (10% molaire) d'iodure de potassium, 1,47 g (3,82 nimol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de métlzyle et 25 mL de N,N-diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité 2 heures de 0 C à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 20 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois 20 mL). Les phases organiques sont
Stade C ~ 2-Ethaxy-3-[4-(2-{5-[(irzêthoxyîaxiitzo)(phény~~~rnétFz,yk~-LH-pyrrolo[23,-b,jpyridin-1 yl}éthaxy)FhénylJpropancaate de métlîylc Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,800 g (3,18 mmol) du composé obtenu au stade B sont dissous dans 15 mL de N,N-diméthylformamide, puis 0,191 g (4,77 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et demi à
température ainbiante. L'anion formé est ensuite refroidi à 0 C. Il est alors transféré sur le mélange composé de 52 mg (10% molaire) d'iodure de potassium, 1,47 g (3,82 mmol) de 3-[4-(2-broinoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle et 25 mL de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 2 heures de 0 C à
température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 20 mL
d'eau et extrait à
l'acétate d'éthyle (3 fois 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec 30 mL de saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 7/3 puis 6/4) permet d'obtenir le produit du titre en mélange des 2 isomères en proportion Z/E 50/50 sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 12 : 3-[4-(2-{5-[.(Méthoxyimino)(Phënyl)mêthyll-lFT-pyrrolo[2,3-blPyridin-1-yI}élhoxy)phényll-2-(2,2,2-trifluoaroéthoxy)p:-rasganoate de méthyle Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,800 g (3,18 mmol) du composé obtenu au stade B de l'Exemple 11 sont dissous dans 15 mL de N,N-diméthylformamide anhydre, puis 0,191 g (4,77 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et demi à température ambiante. L'anion formé est ensuite refroidi à 0 C. Il est alors transféré sur le mélange composé de 52 mg (10% molaire) d'iodure de potassium, 1,47 g (3,82 nimol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de métlzyle et 25 mL de N,N-diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité 2 heures de 0 C à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 20 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois 20 mL). Les phases organiques sont
-34-lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle :
7/3 puis 6/4) permet d'obtenir le produit du titre en mélange des 2 isomères en proportion Z/E 50/50, sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 556 [M+H]+.
EXEMPLE 13 : Acide 2-éthoxy-3-C4-(2-{5-[(méthoxyimino)(pFhényl)métàylj-II-1-pyrrola [2,3-b] pyridin-1. -yiléthoxy)ghényl] gropan6iqu e Le composé obtenu dans l'Exemple 11 (0,500 g) est dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,113 g (2,70 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 17 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à 0 C puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau et acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 9/1) et le produit du titre est obtenu sous la forme d'une gomme blanche.
SM : m/z = 488 [M+H]+.
EXEMPLE 14: Acide 3-[4-(2-{5-[(m,éthaxyinino)(phé.nyl)m.éthylj-11-1-gyrrala[2,3-hlpyridin-1-y,iléthoxy)ghényll-2-(2,2,2-trifluoroéthaxy)prapranaïque Le composé obtenu dans l'Exemple 12 (0,500 g) est dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,113 g (2,70 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté
dissous dans 17 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à 0 C puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau et acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle :
7/3 puis 6/4) permet d'obtenir le produit du titre en mélange des 2 isomères en proportion Z/E 50/50, sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 556 [M+H]+.
EXEMPLE 13 : Acide 2-éthoxy-3-C4-(2-{5-[(méthoxyimino)(pFhényl)métàylj-II-1-pyrrola [2,3-b] pyridin-1. -yiléthoxy)ghényl] gropan6iqu e Le composé obtenu dans l'Exemple 11 (0,500 g) est dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,113 g (2,70 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 17 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à 0 C puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau et acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 9/1) et le produit du titre est obtenu sous la forme d'une gomme blanche.
SM : m/z = 488 [M+H]+.
EXEMPLE 14: Acide 3-[4-(2-{5-[(m,éthaxyinino)(phé.nyl)m.éthylj-11-1-gyrrala[2,3-hlpyridin-1-y,iléthoxy)ghényll-2-(2,2,2-trifluoroéthaxy)prapranaïque Le composé obtenu dans l'Exemple 12 (0,500 g) est dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,113 g (2,70 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté
dissous dans 17 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à 0 C puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau et acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
-35-Point de,fusion : 182 C (dégradation).
SM : rn/z = 542 [M+H]+.
EXEMPLE 15: 3-[4-(2,-{4Chlora-S-[(Z)-(mG.étha-xyïmina),(Phényl)mtéthylj-lH-p,yrrola[2,3-bjpyridin-l-yl] êthoxy)phényl]-2-(2,2,2-triîluaroéthaxy)propanoate de méthyle Stade A : 4-Cbloro-l-(trzi.soProPylsily~)-1H-pyrrolo[2,3-bJpyridzne Dans un ballon sous argon, 6 g (39,32 mmol) de 4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine sont dissous dans 90 mL de tétrahydrofurane et refroidis à 0 C. Puis 1,73 g (43,25 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés par portions. Le mélange est agité 15 minutes à 0 C. Enfin, 8,42 mL (39,32 mmol) de chlorure de triisopropylsilyle sont ajoutés.
La réaction est agitée 3 heures à reflux. Elle est hydrolysée avec 50 mL d'une solution saturée de chlorure d'amtnonium et extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole pur puis éther de pétrole / acétate d'éthyle : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaunâtre.
SM : fn/z = 309 [M+H]' 35C1; 311 [M+H]+ 37C1.
Stade B: [4-Chlora-1-(triisolaropylszt~l)-lH-pyrrolo[2r3-blPyridin-5-Yq(Phényl)~n,dthai,zol Dans un tricol sous argon, 1,5 g (4,86 mmol) du composé obtenu dans le Stade A
sont dissous dans 50 mL de tétrahydrofitrane anhydre et refroidis à -78 C. Puis 8,2 mL (10,69 mmol) de sec-butyllithium (1,3 M en solution dans un mélange hexane/cyclohexane) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à -78 C.
Puis 1,3 mL
(12,15 mmol) de benzaldéhyde distillé sont ajoutés. Le mélange est agité 14 heures en remontant à température ambiante. Il est hydrolysé avec 50 mL d'une solution saturée de
SM : rn/z = 542 [M+H]+.
EXEMPLE 15: 3-[4-(2,-{4Chlora-S-[(Z)-(mG.étha-xyïmina),(Phényl)mtéthylj-lH-p,yrrola[2,3-bjpyridin-l-yl] êthoxy)phényl]-2-(2,2,2-triîluaroéthaxy)propanoate de méthyle Stade A : 4-Cbloro-l-(trzi.soProPylsily~)-1H-pyrrolo[2,3-bJpyridzne Dans un ballon sous argon, 6 g (39,32 mmol) de 4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine sont dissous dans 90 mL de tétrahydrofurane et refroidis à 0 C. Puis 1,73 g (43,25 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés par portions. Le mélange est agité 15 minutes à 0 C. Enfin, 8,42 mL (39,32 mmol) de chlorure de triisopropylsilyle sont ajoutés.
La réaction est agitée 3 heures à reflux. Elle est hydrolysée avec 50 mL d'une solution saturée de chlorure d'amtnonium et extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole pur puis éther de pétrole / acétate d'éthyle : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaunâtre.
SM : fn/z = 309 [M+H]' 35C1; 311 [M+H]+ 37C1.
Stade B: [4-Chlora-1-(triisolaropylszt~l)-lH-pyrrolo[2r3-blPyridin-5-Yq(Phényl)~n,dthai,zol Dans un tricol sous argon, 1,5 g (4,86 mmol) du composé obtenu dans le Stade A
sont dissous dans 50 mL de tétrahydrofitrane anhydre et refroidis à -78 C. Puis 8,2 mL (10,69 mmol) de sec-butyllithium (1,3 M en solution dans un mélange hexane/cyclohexane) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à -78 C.
Puis 1,3 mL
(12,15 mmol) de benzaldéhyde distillé sont ajoutés. Le mélange est agité 14 heures en remontant à température ambiante. Il est hydrolysé avec 50 mL d'une solution saturée de
-36-chlorure d'ammonium et extrait au dichlorométhane (3 fois 50 mL). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 98/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
SM : rn/z = 416 [M+H]+ 35C1; 418 [M+H]+ 37C1.
Stade C : [4-Chtoro-1-(trixsopro,Pyksilyl)-1H-pyrralo[2,3-bjpyridin-5-ylJ (phérz,}il)rraéthangne Le composé obtenu au Stade B (1,4 g) est dissous dans 90 mL de toluène et 2,93 g (33,70 mmol) de dioxyde de manganèse sont ajoutés. L'appareil de Dean Stark est positionné. La réaction est agitée 18 heures à reflux puis laissée revenir à température ambiante. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 95/5) pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point deusion : 104 C.
SM : m/z = 413 [M+H]+ 3sCl ; 415 [M+H]+ 37C1.
Stade D: (Z)-[4-chloro-l-(tnizsaprap.Ytsily~~-1H-pyrnalo[2h3'-bjPyi-idin-5-yZJ(plieztyI)ni,ethaneane O-methylaxxme Dans un ballon sous argon, 2,3 g (5,57 mmol - 1 éq.) du composé obtenu au Stade C sont dissous dans 90 mL d'éthanol absolu. Puis 0,68 mL (8,36 mmol) de pyridine et 0,698 g (8,36 mmol) du chlorydrate de la O-méthylhydroxylamine sont ajoutés. La réaction est agitée 46 heures à reflux. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 100 mL
d'eau et extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organique rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié et les 2 oximes séparées sur colonne BIOTAGE par fraction de 250 mg (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 500 mL 8/2, 150 mL 8/2 à 7/3 et 400 mL 7/3).
Isomère Z : solide blanc.
Point de fusion : 110 C.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 98/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
SM : rn/z = 416 [M+H]+ 35C1; 418 [M+H]+ 37C1.
Stade C : [4-Chtoro-1-(trixsopro,Pyksilyl)-1H-pyrralo[2,3-bjpyridin-5-ylJ (phérz,}il)rraéthangne Le composé obtenu au Stade B (1,4 g) est dissous dans 90 mL de toluène et 2,93 g (33,70 mmol) de dioxyde de manganèse sont ajoutés. L'appareil de Dean Stark est positionné. La réaction est agitée 18 heures à reflux puis laissée revenir à température ambiante. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 95/5) pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point deusion : 104 C.
SM : m/z = 413 [M+H]+ 3sCl ; 415 [M+H]+ 37C1.
Stade D: (Z)-[4-chloro-l-(tnizsaprap.Ytsily~~-1H-pyrnalo[2h3'-bjPyi-idin-5-yZJ(plieztyI)ni,ethaneane O-methylaxxme Dans un ballon sous argon, 2,3 g (5,57 mmol - 1 éq.) du composé obtenu au Stade C sont dissous dans 90 mL d'éthanol absolu. Puis 0,68 mL (8,36 mmol) de pyridine et 0,698 g (8,36 mmol) du chlorydrate de la O-méthylhydroxylamine sont ajoutés. La réaction est agitée 46 heures à reflux. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 100 mL
d'eau et extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organique rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié et les 2 oximes séparées sur colonne BIOTAGE par fraction de 250 mg (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 500 mL 8/2, 150 mL 8/2 à 7/3 et 400 mL 7/3).
Isomère Z : solide blanc.
Point de fusion : 110 C.
-37-Stezde,E: (Z)-(4-Clzloro,-lH-pyrrcala[2,,3-bjlayt"idin-S-yl)(phényl,)rnéthanatae F).,-nxétltyloxirne Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,800 g (1,81 mmol) du composé obtenu au Stade D sont dissous dans 8 inL de tétrahydrofurane. Puis 4 mL (3,98 mmol) de fluorure de tétrabutylammonium (1 M en solution dans le tétrahydrofurane) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 19 heures à température ambiante. Il est ensuite hydrolysé avec 10 mL
d'eau et extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 8/2, 7/3 puis 6/4) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusi n : 176 C.
SM : rn/z = 286 [M+H]+ 31Cl ; 288 [M+H]+ 37C1.
~tadeF: 3-[4-(2-[4-Chlaro-5-[(Z)-(inéthoxyimino),(Phény~~nn~~tliy~~-1HPyrrealea[2,3-bllxyridiia-1-yljétlioxy)lahény~~-2-(2,2a.2-trifluaraétho.xy)Pxcapuncrate de méthyle Dans un bicol sous atmosphère d'argon, le composé obtenu au Stade E(0,300 g) est dissous dans 5 mL de N,N-diméthylformamide anhydre, puis 0,063 g (1,58 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et 30 minutes à
température ambiante et refroidi à 0 C. L'anion obtenu est alors additionné
sur un mélange contenant 0,485 g (1,26 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, 17 mg d'iodure de potassium et 8 mL de N,N-diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le solvant est alors évaporé et le résidu repris dans 10 mL d'eau. Il est extrait 3 fois avec 10 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 20 mL
d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de
d'eau et extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 8/2, 7/3 puis 6/4) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusi n : 176 C.
SM : rn/z = 286 [M+H]+ 31Cl ; 288 [M+H]+ 37C1.
~tadeF: 3-[4-(2-[4-Chlaro-5-[(Z)-(inéthoxyimino),(Phény~~nn~~tliy~~-1HPyrrealea[2,3-bllxyridiia-1-yljétlioxy)lahény~~-2-(2,2a.2-trifluaraétho.xy)Pxcapuncrate de méthyle Dans un bicol sous atmosphère d'argon, le composé obtenu au Stade E(0,300 g) est dissous dans 5 mL de N,N-diméthylformamide anhydre, puis 0,063 g (1,58 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et 30 minutes à
température ambiante et refroidi à 0 C. L'anion obtenu est alors additionné
sur un mélange contenant 0,485 g (1,26 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, 17 mg d'iodure de potassium et 8 mL de N,N-diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le solvant est alors évaporé et le résidu repris dans 10 mL d'eau. Il est extrait 3 fois avec 10 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 20 mL
d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de
-38-pétrole/acétate d'éthyle : 8/2, 7/3 puis 6/4) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
SM : m/z = 590 [M+H]+ 35C1; 592 [M+H]+ 37C1.
EXEMPLE 16 : Acide 3-.[4-(2-{4-ehloro-5-[(Z,)-(méthoayimîno)(phényl)méthyll-lH-pyrra-lo[2,3-bjpyrxdin-1-yl}elhoxy)phénylj-2,-(2,2,2-trïfluoroéthoxy) prap,anotclue Le composé obtenu dans l'Exemple 15 (0,300 g) est dissous dans le tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,064 g (1,53 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté
dissous dans mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 1 heure et demi de 0 C à
température 10 ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 10 mL d'eau.
Après acidification avec de l'acide acétique aqueux, il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. La poudre blanche obtenue est lavée avec de l'hexane, filtrée sur verre fritté et séchée sous vide.
Point de fusion : 186 C.
SM : in/z = 576 [M+H]+ 35C1; 578 [M+H]+ 37C1.
EXEMPLE 17: 3-[4-(2-{6-[GyGlopropyl(méthoxylamîno)mé#hyl]-l.H-pyrrolo[2,3-hjpyrldln-1-y1}éth.oxy)phé~nylj-2-éxhox.ygropa;noa.te de méthyle On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 1.
SM : m/z = 590 [M+H]+ 35C1; 592 [M+H]+ 37C1.
EXEMPLE 16 : Acide 3-.[4-(2-{4-ehloro-5-[(Z,)-(méthoayimîno)(phényl)méthyll-lH-pyrra-lo[2,3-bjpyrxdin-1-yl}elhoxy)phénylj-2,-(2,2,2-trïfluoroéthoxy) prap,anotclue Le composé obtenu dans l'Exemple 15 (0,300 g) est dissous dans le tétrahydrofurane et refroidi à 0 C. Puis 0,064 g (1,53 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté
dissous dans mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 1 heure et demi de 0 C à
température 10 ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 10 mL d'eau.
Après acidification avec de l'acide acétique aqueux, il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. La poudre blanche obtenue est lavée avec de l'hexane, filtrée sur verre fritté et séchée sous vide.
Point de fusion : 186 C.
SM : in/z = 576 [M+H]+ 35C1; 578 [M+H]+ 37C1.
EXEMPLE 17: 3-[4-(2-{6-[GyGlopropyl(méthoxylamîno)mé#hyl]-l.H-pyrrolo[2,3-hjpyrldln-1-y1}éth.oxy)phé~nylj-2-éxhox.ygropa;noa.te de méthyle On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 1.
-39-EMMPLE 18 : 3-[4-(2-{6-[Cyclopropyl(mëthoxyïmino)mëxhylj-lH-pyrrolo[2a3-bjpyriciin-1.-y1lélhoxy)phényl]-2-(2a2~2-tilftu.oroéth.oxy)propaooat,e de méthy, le On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2.
EXEMPLE 19: 3,-(4-(2-th-[Gyclohexyl(méthoxyimino),méthylj-1H.-pyrrolo[2,3-lajpyridin-1-ylléthoxy)phén:yij-2-ethoxypropao.oale de méthyle On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 3.
EXEMPLE 20 : (25),-3-[4-(2-{h-[Cyclohexyl(méthoxyirnino)mélhylj-lH-pyrrolo[2,3-propanoate de méthyle blpyridin-l-ylléthoxy)phénylj-2-éthoxy On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 4.
EXEMPLE 21 : 3-[4-(2-{6-[Cyclohexyl(rnéthoxyïmino)mêthylj-1H-py.rrolo[2,3-b]pyridio-1-yllëthoxy)phënyll-2-(2,2,2-trifluoroéthdxy)p,ropanoate de méthyle On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5.
EXEMPLE 19: 3,-(4-(2-th-[Gyclohexyl(méthoxyimino),méthylj-1H.-pyrrolo[2,3-lajpyridin-1-ylléthoxy)phén:yij-2-ethoxypropao.oale de méthyle On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 3.
EXEMPLE 20 : (25),-3-[4-(2-{h-[Cyclohexyl(méthoxyirnino)mélhylj-lH-pyrrolo[2,3-propanoate de méthyle blpyridin-l-ylléthoxy)phénylj-2-éthoxy On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 4.
EXEMPLE 21 : 3-[4-(2-{6-[Cyclohexyl(rnéthoxyïmino)mêthylj-1H-py.rrolo[2,3-b]pyridio-1-yllëthoxy)phënyll-2-(2,2,2-trifluoroéthdxy)p,ropanoate de méthyle On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5.
-40-EXEIY.IPLE 22 : (2S)-3-[4-(2-{6-[Cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1.H-pyrrolo[2,3-b]gyaridin-1-yi.}6thoxy)phéaayil-2-(2,2,2-trill.uoaroèthaxy)propan.oatc de méthyle On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 6.
EMM, 1*LE 23 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclop.ropyl(méthoxyimaino)m6thyi.]-iH-pyrrolo [2,3-b] pyari.din.-l-yl} èth.oxy)ph.ényi]-2-éthoxypropanoïqu c On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7.
EXEMPLE 24 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 8.
EXEMPLE 25: Acidc 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimiao)m6thyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)ph6ny11-2-éthoxypropanoïque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 9.
EMM, 1*LE 23 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclop.ropyl(méthoxyimaino)m6thyi.]-iH-pyrrolo [2,3-b] pyari.din.-l-yl} èth.oxy)ph.ényi]-2-éthoxypropanoïqu c On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7.
EXEMPLE 24 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 8.
EXEMPLE 25: Acidc 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimiao)m6thyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)ph6ny11-2-éthoxypropanoïque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 9.
-41-EXEMPLE 26 : Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b,]pyridin-1-y-1] éthoxy)phényi]-2-êthoxyprQiaanoïque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 10.
ExEMPI1E 27 : Acîde 3-[4-(2-{C-[cyelohexyl(mëthoxyimîno)méthyI]-it-I-pyrroio[2,3-b]iayridin-1 -yi}éthoxy)iahény,i]-2-(2,2,2-triîluoroéthoxy)propandfque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 11.
EMMPEE 28 : Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cycIohexyi(mêthoxyimina)méthyi]-kU-pyrrolo [2,3-h]iZyridin.-1-yi.)éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-tri~iuoroéthoxy) propano7îque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 12.
EXEMPLE 29: 2-Ethox~ â-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-iayrxdinyl)méthyl]-1H-pyrroio[2,3-b]pyridin-1-yiléthox~)p,hényi]gropanoate de méthyle On procède comme dans les Stades B et C de l'Exemple 1 à partir de la 4-pyridinyl(1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-6-yl)méthanone.
E.XEMPLE 30 : Acide 2-éthaxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyi)méthyi]-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yIléthoxy)phény~]propanaique On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 29.
ExEMPI1E 27 : Acîde 3-[4-(2-{C-[cyelohexyl(mëthoxyimîno)méthyI]-it-I-pyrroio[2,3-b]iayridin-1 -yi}éthoxy)iahény,i]-2-(2,2,2-triîluoroéthoxy)propandfque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 11.
EMMPEE 28 : Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cycIohexyi(mêthoxyimina)méthyi]-kU-pyrrolo [2,3-h]iZyridin.-1-yi.)éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-tri~iuoroéthoxy) propano7îque On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 12.
EXEMPLE 29: 2-Ethox~ â-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-iayrxdinyl)méthyl]-1H-pyrroio[2,3-b]pyridin-1-yiléthox~)p,hényi]gropanoate de méthyle On procède comme dans les Stades B et C de l'Exemple 1 à partir de la 4-pyridinyl(1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-6-yl)méthanone.
E.XEMPLE 30 : Acide 2-éthaxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyi)méthyi]-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yIléthoxy)phény~]propanaique On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 29.
-42-EXEIVTPLE 31 : (xS)-3-(4-(2-{G-[(Méthoxyimina)(Phényi),méthYl]-].H-PYrrola[2,3-%Igyridàn-l-ylléthaxy)phényl]-2-(2,2,2-trifl.uaraéthoxy)prapanoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 sans séparer les isomères obtenus au Stade B
et en remplaçant au stade C le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
EXEMPLE 32 : Acîde (2S)-3-[4-(2-16-[(méthaxyimino)(phényl)méthyli-lu-pyrrala, [2,3-blpyridin-l.-yl}éthoxy)Phényl]-2-(2,2,2-trifluaroéthaxy)gropanarïque On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 31.
EXEMPLE 33 : 2-Ethoxy-3-[4-(2,-t6-[(phénuxyimïno)(phênyl)méthylj-1H-pyrrAlo [2,3-blpyridin.-1-yIléthoxy)phényllgroga,noate de, méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B le chlorure de méthoxyammonium par le chlorure de phénoxyammonium et sans séparer les isomères obtenus.
EXEMPLE 34 : Acide 2-éthaxy-3-[4-(2-{6,-[(phénoayimino)(phênyl)méthyll-1H-pyrra10 [2,3-bjpyridin-1-yIlétho-xy)p.hényl,lprapan.c-ïque On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 33.
et en remplaçant au stade C le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
EXEMPLE 32 : Acîde (2S)-3-[4-(2-16-[(méthaxyimino)(phényl)méthyli-lu-pyrrala, [2,3-blpyridin-l.-yl}éthoxy)Phényl]-2-(2,2,2-trifluaroéthaxy)gropanarïque On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 31.
EXEMPLE 33 : 2-Ethoxy-3-[4-(2,-t6-[(phénuxyimïno)(phênyl)méthylj-1H-pyrrAlo [2,3-blpyridin.-1-yIléthoxy)phényllgroga,noate de, méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B le chlorure de méthoxyammonium par le chlorure de phénoxyammonium et sans séparer les isomères obtenus.
EXEMPLE 34 : Acide 2-éthaxy-3-[4-(2-{6,-[(phénoayimino)(phênyl)méthyll-1H-pyrra10 [2,3-bjpyridin-1-yIlétho-xy)p.hényl,lprapan.c-ïque On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 33.
-43-EXEMPLE 35: 3-[4-(2-{6-[Cyclapentyl(métha,xyimino)méthylj-1H=pyrralo[2,3-bjpyrldïn-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthaxyprapanc-ate de méthyle On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 13.
EXEMPLE 36 : Acïde 3-[4-(2-{C-[cyelapentyl(méthoxyïmina}méthyll-IH-pyrr~alo[2,3-bjpyrïdln-l-ylléthoxy)phényll-2-ethoxyprapan6iclue On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 14.
EXEMPLE 37: 2-Ethaxy-3-[4-(2-{h-[(méthoxyiminQ)(phényl)méthyll-1H-pyrrolo[2,3-blpyridin-1-yl}éthaxy)phényljprapauoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 sans séparer les isomères obtenus au Stade B.
EXEMPLE 38 : Acide 2-éthc-xy-3-[4-(2-{6-[(méthaxyikminar)(phényl)méthylj-lH-pyrrala [2,3-bjgyridin-l-ylléthaxy),phén.yllpra,pano,iïque On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 37.
EXEMPLE 39 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydraxyimino)méthylj-1H-pyrrala[2,3-bjpyrl.dln-1-yl}ëthaxy)phénylj-2-(2,2,2,-trlfluoraêthoxy)prepanca7ique Dans 30 ml de méthanol, ajouter le composé obtenu dans la Préparation 8 (0,00198 mole), le chlorhydrate d'hydroxylamine (0,00594 mole) et la pyridine (0,00594 mole).
Chauffer à
reflux pendant 3 heures. Evaporer à sec. Ajouter 100 ml d'acide chlorhydrique (1N) puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane, et évaporer sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 36 : Acïde 3-[4-(2-{C-[cyelapentyl(méthoxyïmina}méthyll-IH-pyrr~alo[2,3-bjpyrïdln-l-ylléthoxy)phényll-2-ethoxyprapan6iclue On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 14.
EXEMPLE 37: 2-Ethaxy-3-[4-(2-{h-[(méthoxyiminQ)(phényl)méthyll-1H-pyrrolo[2,3-blpyridin-1-yl}éthaxy)phényljprapauoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 sans séparer les isomères obtenus au Stade B.
EXEMPLE 38 : Acide 2-éthc-xy-3-[4-(2-{6-[(méthaxyikminar)(phényl)méthylj-lH-pyrrala [2,3-bjgyridin-l-ylléthaxy),phén.yllpra,pano,iïque On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 37.
EXEMPLE 39 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydraxyimino)méthylj-1H-pyrrala[2,3-bjpyrl.dln-1-yl}ëthaxy)phénylj-2-(2,2,2,-trlfluoraêthoxy)prepanca7ique Dans 30 ml de méthanol, ajouter le composé obtenu dans la Préparation 8 (0,00198 mole), le chlorhydrate d'hydroxylamine (0,00594 mole) et la pyridine (0,00594 mole).
Chauffer à
reflux pendant 3 heures. Evaporer à sec. Ajouter 100 ml d'acide chlorhydrique (1N) puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane, et évaporer sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
-44-EYEMFLE 40: Acide 2-étharxy-3-[4-(2-{G-[(hydaraxyimino)(phènyl)méthylj-l.H-pyrrolo[2,3-b]pyri.dàn-1-yI}éthc-xy}phényl]prapanoïque On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B le chlorure de méthoxy ammonium par le chlorhydrate d'hydroxylamine.
Huile j aunâtre.
EXEMPLE 41 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclapropyl(hydaroxyimina,)méthyll-IH-pyarralo[2,3-bIpyarîdïn-1-ylléthaxy)phényil-2-éthoxypropanaique On procède comme dans l'Exemple 39 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7.
Solide jaunâtre.
SM : m/z = 438,5 [M+H]+.
Huile j aunâtre.
EXEMPLE 41 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclapropyl(hydaroxyimina,)méthyll-IH-pyarralo[2,3-bIpyarîdïn-1-ylléthaxy)phényil-2-éthoxypropanaique On procède comme dans l'Exemple 39 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7.
Solide jaunâtre.
SM : m/z = 438,5 [M+H]+.
- 45 -E TUDE PHARMACOLOGIQUE
Exemple A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après adininistration orale à des lots de 8 souris (26 2 g).
Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entrainant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité
et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C.
Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités.
L'activité des produits
Exemple A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après adininistration orale à des lots de 8 souris (26 2 g).
Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entrainant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité
et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C.
Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités.
L'activité des produits
-46-est évaluée par une mesure de la glycémie, triglycéridérnie et insulinémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.
Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence.
A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 32, administré à la dose de 3 mg/kg montre une réduction de la triglycéridémie de 37% par rapport au groupe contrôle, une réduction de l'insulinémie de 23% par rapport au groupe contrôle et une réduction de la glycémie de 43%
par rapport au contrôle.
Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test ifa vivo.
Exemple C ; Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg d'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-1-yl } éthoxy)phényl] -2-(2,2,2-trifluoro éthoxy)propanoïque (Exemple 32) ...............................................................................
...................................... 5 g Amidon de blé
...............................................................................
.......................... 20 g Amidon de maïs ...............................................................................
........................ 20 g Lactose ...............................................................................
...................................... 30g Stéarate de magnésium ...............................................................................
............. 2 g Silice ...............................................................................
......................................... 1 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
........... 2 g Exemple D : Variation du poids corporel Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés.
Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence.
A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 32, administré à la dose de 3 mg/kg montre une réduction de la triglycéridémie de 37% par rapport au groupe contrôle, une réduction de l'insulinémie de 23% par rapport au groupe contrôle et une réduction de la glycémie de 43%
par rapport au contrôle.
Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test ifa vivo.
Exemple C ; Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg d'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-1-yl } éthoxy)phényl] -2-(2,2,2-trifluoro éthoxy)propanoïque (Exemple 32) ...............................................................................
...................................... 5 g Amidon de blé
...............................................................................
.......................... 20 g Amidon de maïs ...............................................................................
........................ 20 g Lactose ...............................................................................
...................................... 30g Stéarate de magnésium ...............................................................................
............. 2 g Silice ...............................................................................
......................................... 1 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
........... 2 g Exemple D : Variation du poids corporel Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés.
-47-Après avoir été pesées, les différentes associations à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 %/ Qsp H20 chauffée à 65 C pour assurer mie bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé.
Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré
seul.
Exemple E : Composition pharmaceutique 100 comprimés dosés à 30 mg d'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque (Exemple 32) et 10 mg de coenzyme Qlo Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque (Exemplé 32) ............... 3 g Coenzyme Qio ...............................................................................
.......................1 g Amidon de blé
...............................................................................
..................... 20 g Amidon de maïs ...............................................................................
................... 20 g Lactose ...............................................................................
................................. 30 g Stéarate de magnésium ...............................................................................
.......... 2 g Silice ...............................................................................
......................................1 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
........ 2 g
Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré
seul.
Exemple E : Composition pharmaceutique 100 comprimés dosés à 30 mg d'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque (Exemple 32) et 10 mg de coenzyme Qlo Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque (Exemplé 32) ............... 3 g Coenzyme Qio ...............................................................................
.......................1 g Amidon de blé
...............................................................................
..................... 20 g Amidon de maïs ...............................................................................
................... 20 g Lactose ...............................................................................
................................. 30 g Stéarate de magnésium ...............................................................................
.......... 2 g Silice ...............................................................................
......................................1 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
........ 2 g
Claims (29)
1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, NR b R c (dans lequel R b et R c, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptables.
une base pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement phényle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels D avec le cycle auquel il est fusionné représentent un système 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinique, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un groupement -CH2-CH(R5)(R6), leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]
propanoate de méthyle, le (2S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, l'acide (2S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy) phényl]propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(méthoxy imino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy) phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]
propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy) phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxy imino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin -1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl (méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}
éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}
éthoxy)phényl]
propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyl) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, le (2S')-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2 -trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(phénoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(phénoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]
propanoïque, le 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}
éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]
propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy) phényl]propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque.
propanoate de méthyle, le (2S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, l'acide (2S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy) phényl]propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(méthoxy imino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy) phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]
propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy) phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxy imino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin -1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl (méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}
éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}
éthoxy)phényl]
propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyl) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, le (2S')-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2 -trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(phénoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(phénoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]
propanoïque, le 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}
éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]
propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy) phényl]propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé
en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III):
dans laquelle D, R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV):
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R1, R3, R4, A, B, D et X sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III):
dans laquelle D, R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV):
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R1, R3, R4, A, B, D et X sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle D, R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R2O0-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle R1, R2, D et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) :
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
dans laquelle D, R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R2O0-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle R1, R2, D et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) :
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
12. Composés de formule (V) selon la revendication 10 :
dans lesquels X, B, D, A, R1, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
dans lesquels X, B, D, A, R1, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
13, Composés de formule (V) selon la revendication 12 qui sont le 3-(4-{2-[6-(cyclopropyl carbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl] éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, le (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoique, l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexyl carbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoïque, l'acide (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxy propanoïque, l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy} phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide 2(S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl] éthoxy}phényl)-2-ethoxypropanoïque.
14. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou de formule (V) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 12 ou 13 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à
l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
16. Association contenant un composé de formule (I) ou (V) selon l'une des revendications 1 à 9, 12 ou 13 et un agent antioxydant.
17. Association selon la revendication 16 dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy) phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
18. Association selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Q10.
19. Association selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle l'agent antioxydant est la vitamine E.
20. Association selon la revendication 16 ou 17 qui est l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque et le coenzyme Q10.
21. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
22. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 21 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
23. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 21 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
24. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
25. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
26. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou II.
27. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
28. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
29. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.
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