WO2007077313A1 - Nouveaux derives d’oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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WO2007077313A1
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methyl
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pyridin
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Franck Suzenet
Gérald Guillaumet
Christelle Pillard
Carine Bassene
Catherine Dacquet
Alain Ktorza
Daniel-Henri Caignard
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Les Laboratoires Servier
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Definitions

  • the present invention relates to novel heterocyclic oximes derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds described in the present invention are new and have particularly advantageous pharmacological properties: they are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • non-insulin-dependent type II diabetes remains unsatisfactory despite the placing on the market of numerous oral hypoglycemic agents intended to facilitate the secretion of insulin and to promote its action at the peripheral target tissues.
  • hypoglycemic agents have significant side effects (hepatic, cardiac, hematopoietic) that limit their long-term use in the treatment of non-insulin-dependent diabetes type II
  • hyperlipidemia is often observed in diabetics (Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93).
  • diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1) 86/8/93.
  • hyperglycemia promotes the risk of cardiovascular disease in diabetics.
  • Hyperglycemia, hyperlipidemia and obesity have become pathologies of the modern world marked by a large amount of food intake and a chronic lack of exercise.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, meet these pharmacological criteria and are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I)
  • R 1 represents an aryl, heteroaryl or cycloalkyl (C 3 -C 8 ) group
  • R 2 represents a hydrogen atom, or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched, aryl, or aryl- (C 1 -C 6) linear or branched,
  • X represents a hydrogen or halogen atom, or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched alkylamino (Ci-C 6 ) linear or branched, or dialkylamino (C 1 -C 6 ) linear or branched, -
  • A represents a (C 1 -C 6 ) alkylene chain of which a CH 2 group may be replaced by a heteroatom selected from oxygen or sulfur, or by a group NR a (where Ra represents a hydrogen atom or an alkyl group ( C 1 -C 6 ) linear or branched),
  • B represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl or linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenyl group, these groups being substituted by a group of formula (H):
  • R 5 represents a group -COOR and R 6 represents a group -OR 'where R and R', which are identical or different, each represent a hydrogen atom, or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms,
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group, these groups being able to be partially hydrogenated
  • heteroaryl means any mono or bicyclic aromatic group containing 5 to 10 members, which may be partially hydrogenated on one ring in the case of bicyclic heteroaryls, and containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur,
  • the aryl and heteroaryl groups so defined may be substituted by 1 to 3 groups selected from alkyl (C 1 -C 6) linear or branched polyhaloalkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched hydroxy, carboxy, formyl, NR b R c (wherein R b and R 0 , identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or heteroaryl ), ester, amido, nitro, cyano, or halogen atoms,
  • pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases include, but are not limited to, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine and the like.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents an aryl group and more particularly phenyl.
  • the preferred R 2 group of the compounds of formula (I) according to the invention is the alkyl group and more particularly methyl.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are derivatives for which D with the ring to which it is fused represent an 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine system.
  • the preferred group for R 3 and R 4 is hydrogen.
  • A represents an alkylene chain in which a CH 2 group is replaced by an oxygen atom.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which A represents an ethyleneoxy group.
  • X preferably represents a hydrogen atom.
  • the preferred R 5 group is the COOH or COOMe group.
  • the preferred group R 6 is the group OEt or OCH 2 CF 3 .
  • the preferred group B is the group -CH 2 -CH (R 5 ) (R 6 ) and more particularly the group -CH 2 -CH (R 5 ) (R 6 ) in which R 5 represents a group COOH, COOMe or COOEt and R 6 represents a methoxy, ethoxy or trifluoroethoxy group.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) having a 1H-pyrrolo [2,3-e] pyridine structure in which: X represents a hydrogen atom,
  • R 1 represents a phenyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl group
  • A represents a chain -CH 2 -CH 2 -O-
  • R 2 represents a methyl group
  • R 3 and R represent simultaneously a hydrogen atom
  • B represents a group -CH 2 -CH (R 5 ) (R 6 ) in which R 5 represents a grouping
  • R 6 represents an ethoxy or trifluoroethoxy group.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (III) is used as starting material:
  • An advantageous variant relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (III) is used as starting material:
  • Another aspect of the invention also relates to the compounds of formula (V):
  • D, X, A, R 1 , R 3 , R 4 and B are as defined in the compounds of formula (I), useful as synthetic intermediates for the compounds of formula (I) and as hypoglycemic and hypolipidemic agents.
  • the preferred compounds of formula (V) according to the invention are those for which R 1 represents a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl group.
  • the compounds of the present invention possess very valuable pharmacological properties.
  • They can be used as inhibitors of Paldose reductase, to improve cognitive functions in dementia and complications of diabetes, diseases intestinal inflammatory, myotonic dystrophies, pancreatitis, arteriosclerosis, xanthoma.
  • the activity of these compounds is also recommended for the treatment and / or prophylaxis of other diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • these compounds are indicated for use in the regulation of appetite, particularly in the regulation of food intake in subjects suffering from disorders such as obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa. .
  • these compounds can be used in prevention or for the treatment of hypercholesterolemia, obesity with beneficial effects on hyperlipidemia, hyperglycemia, osteoporosis, glucose intolerance, resistance to insulin or diseases in which Pinsulin resistance is a secondary pathophysiological mechanism.
  • these compounds reduces total cholesterol, body weight, leptin resistance, plasma glucose, triglycerides, LDL, VLDL and plasma free fatty acids. They can be used in combination with HMG CoA reductase inhibitors, fibrates, nicotinic acid, cholestyramine, colestipol, probucol, GLP1, metformin, biguanides or glucose reabsorption inhibitors, and may be administered together or at different times to act synergistically in the treated patient.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g per 24 hours. in 1 or more takes.
  • the present invention also relates to a new combination between a heterocyclic derivative of formula (I) or (V) as defined above and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • the antioxidants according to the invention are more particularly anti-free radical scavengers or free radical scavengers, antilipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Q 10 , which acts as a scavenger of free radicals but which is also capable of regenerating vitamin E .
  • the preferred combination according to the invention is (2S) -3- [4- (2- ⁇ 6 - [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine 1-yl ⁇ ethoxy) phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid and coenzyme Q 10 .
  • the combination according to the invention has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has in fact demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the combination which makes it possible to obtain a very significant reduction.
  • body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity in the United States reaches 20% of men and 25% of women.
  • Obesity can have several origins: they can occur as a result of deregulation of food intake, hormonal dysregulation or following administration of treatment: Type II anti-diabetic therapy with sulfonylureas results in weight gain in patients. Also in type I diabetes (insulin-dependent), insulin therapy is also a source of body weight gain in patients (In Progress in Obesity Research, 8 th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Armais of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
  • Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with an increased significance of the risk of stroke, non-msulino-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance , dyslipidemia and the appearance of macro-vascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
  • the combination according to the invention achieves a weight loss that even moderate significantly reduces all the risk factors associated with obesity (Int, J. Obes., 1997, 21, 55-9, MJ Obes., 1992, 21, S5-9).
  • the combination according to the invention thus finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a compound of formula (I) or (V) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body index greater than 25 and less than 30 .
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or IL diabetes
  • a therapeutic treatment such as the treatment of type I or IL diabetes
  • the invention therefore relates to the use of the combination between a compound of formula (I) or (V) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for treatment and / or prevention obesity and overweight characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as treatment of type I or IL diabetes
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of a compound of formula (I) or (V) and an antioxidant as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or (V) as defined above and an antioxidant such as coenzyme Q 10 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g of each component of the association by 24 hours in one or more catches.
  • Step A Cyclopropyl (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl) methanone
  • Stage B 3- (4 ⁇ ⁇ 2- ⁇ - (Cychpropylcarbonyl) -1H-pyiro [2,3-b] pyridin-1-yl] -thio [phenyl] -2-methoxypropanoate methyl
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate: 9/1, 8/2 then 7/3) to yield the title product in the form of a yellowish solid.
  • Step B 3- ⁇ 4- ⁇ 2- [6 ⁇ (cyclohexylcarbonyl) LII ⁇ ⁇ f pyn olo [2, 3-bJpyridin-yl] ethoxy ⁇ phenyl) -2-ethoxypropanoate of proceduretkyle
  • Preparation 3 are dissolved in 30 mL of a 50/50 water / tetrahydrofuran mixture. Then, 53 mg (1.26 mmol) of lithium hydroxide are added. The reaction is stirred 1 hour to ambient temperature. Tetrahydrofuran is then evaporated under reduced pressure. The residue is acidified to pH 3 with aqueous acetic acid and extracted 3 times with 20 mL of ethyl acetate. The organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel (pure dichloromethane and then dichloromethane / methanol: 95/5 then 90/10) to yield the title product in the form of a yellow oil.
  • the pH is then brought to 1 with 10% hydrochloric acid and the resulting solution is stirred for 2 hours at room temperature. ambient temperature.
  • the pH of the solution is brought to 9 with a concentrated solution of ammonia and the aqueous phase extracted twice with 20 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. After purification by chromatography on silica gel (pure dichloromethane and then dichloromethane / methanol: 99/1), the title compound is obtained in the form of a yellow solid.
  • Step C 2-Ethoxy-S- [4- (2 ⁇ ⁇ 6 - [(E) - (methoxyimino) (phenyl) methyl] -1H-pyr ⁇ -olo [2 t- b] pyridin-1-yl Methyl ethoxy) phenyl] propanoate
  • the aqueous phase is extracted twice with 30 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate: 8/2) and gives the title product in the form of a yellow oil.
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (0.360 g) is dissolved in 20 ml of a 50/50 water / tetrahydrofuran mixture. Then, 0.094 g of lithium hydroxide is added. The reaction is stirred for 2 hours at room temperature. The tetrahydrofuran is then evaporated and the residue obtained is acidified to pH 3 with aqueous acetic acid. This aqueous phase is extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol: 97/3) and leads to the title product in the form of a slightly yellow gum.
  • Example 2 The compound obtained in Example 2 (0.140 g) is dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. Then 0.035 g (0.84 mmol) of lithium hydroxide monohydrate dissolved in 5 ml of water are added. . The reaction is stirred for 3 hours at 0 ° C. at room temperature. The solvent is evaporated. The residue obtained is washed with 10 mL of diethyl ether. The aqueous phase is acidified to pH 3 with aqueous acetic acid. It is then extracted 3 times with 10 mL of ether. The organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 95/5).
  • Example 5 The title acid is obtained from the compound obtained in Example 5 (0.900 g) according to the procedure used for Example 6, in the form of a yellow foam.
  • EXAMPLE 12 344-2- ⁇ 5 - [fMéth ⁇ CTimmQ ⁇ phénynméthyn-lH-pvrrolor23 b1pvridm--l-yl. ⁇ Ethoxy) phenyl] -2- (2 "2,2-trîflworoétlioxy) methyl propaHoate
  • Example 11 The compound obtained in Example 11 (0.500 g) is dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. Then 0.113 g (2.70 mmol) of lithium hydroxide monohydrate dissolved in 17 mL of water are added. The reaction is stirred for 2 hours at 0 ° C and the solvent is evaporated. The residue is taken up in 10 ml of water and acidified to pH 3 with aqueous acetic acid. It is extracted 3 times with 10 mL of dichloromethane. The organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • EXAMPLE 14 S-O-C 1-6 -alkyl-8-hydroxy-1-ylmethyl-1H-pyrrolo [p -benzyl-1-yl] ethoxy] phenyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (0.500 g) is dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. Then 0.113 g (2.70 mmol) of lithium hydroxide monohydrate dissolved in 17 mL of water are added. The reaction is stirred for 2 hours at 0 ° C and the solvent is evaporated. The residue is taken up in 10 ml of water and acidified to pH 3 with aqueous acetic acid. It is extracted 3 times with 10 mL of dichloromethane. The organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • Step A 4-C-chloro-1- (triisopropylhilyl) -1H-pyrrolo [2, S-b] pyridine
  • reaction is stirred for 3 hours under reflux. It is hydrolysed with 50 ml of a saturated solution of ammonium chloride and extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • Step B [4-Chloro-1- (triisopropylsilyl) -1H-pyrrolo [2,3-h] pyrimid-5-yl] phenyfymethanil
  • Step B The compound obtained in Step B (1.4 g) is dissolved in 90 ml of toluene and 2.93 g (33.70 mmol) of manganese dioxide are added. Dean Stark's camera is positioned. The reaction is stirred for 18 hours under reflux and then allowed to return to ambient temperature. The mixture is then filtered on celite and the filtrate is evaporated.
  • Example 15 The compound obtained in Example 15 (0.300 g) is dissolved in tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. Then 0.064 g (1.53 mmol) of lithium hydroxide monohydrate dissolved in 10 mL of water are added. The reaction is stirred 1 hour and a half from 0 ° C to room temperature. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in 10 mL of water. After acidification with aqueous acetic acid, it is extracted 3 times with 10 ml of dichloromethane. The organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The white powder obtained is washed with hexane, filtered on sintered glass and dried under vacuum. Melting point: 186 ° C.
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 g). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks following treatment. The LD 50 , resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the 10-week old ob / ob male mouse (Harlan) is used for in vivo testing. These animals are kept under a 12-hour light-dark cycle at 25 ° C. This mouse has a basal hyperglycemia of 2 g / l. Animals are randomized to their blood glucose levels to form groups of eight. The orally tested compounds are dissolved in a mixture of hydroxyethyl cellulose (1% HEC) to be administered at 3 mg / kg in a volume of 10 ml / kg, once a day for four days. The control group receives the solvents under the same conditions as the treated groups. Product activity is assessed by measuring blood glucose, triglyceride and insulin levels 24 hours after the last administration and by daily measurement of body weight.
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • the compounds of the invention show a very good ability to reduce blood glucose comparable to the effects obtained with Rosiglitazone, the reference substance.
  • the compound of Example 32 administered at a dose of 3 mg / kg, shows a 37% reduction in triglyceride level compared with the control group, a reduction of insulinemia of 23% compared to control group and a 43% reduction in blood glucose compared to control.
  • mice 8 to 12 weeks old Male C57 Black 6 ob / ob mice 8 to 12 weeks old were used. After quarantine for one week, they were weighed and randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (not significantly different starting weight) were formed. After being weighed, the different combinations to be tested are injected intraperitoneally once a day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO / 15% Solutol / H 2 O H 2 O solution heated to 65 ° C. to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is recorded. The results obtained clearly show:

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Abstract

Composés de formule (I). dans laquelle : X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP> et R<SUP>4</SUP> sont tels que définis dans la description, A représente une chaîne alkylène telle que définie dans la description, B représente un groupement alkyle ou alkényle substitués par un groupement D représente un noyau pyridinique, comme agents hypoglycémiants et hypolipidémiants.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'OXIMES HETEROCYCLIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type IL Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. CeIl. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUTl et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : « peroxisome proliferator-activated receptor gamma » (PPAR ^2). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8tb, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type IL
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, rhyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabète Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec Fhyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II pour réduire Finsulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
> R1 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle (C3-C8),
> R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, -
> D représente un noyau pyridinique,
> A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié),
> B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (H) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle R5 représente un groupement -COOR et R6 représente un groupement -OR' où R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
étant entendu que :
* l'oxime R1-C(=N-OR2)- peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbRc (dans lequel Rb et R0, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc.. Paπni les bases phaπnaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement aryle et plus particulièrement phényle.
Le groupement R2 préféré des composés de formule (I) selon l'invention est le groupement alkyle et plus particulièrement méthyle.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon l'invention sont des dérivés pour lesquels D avec le cycle auquel il est fusionné représentent un système lH-pyrrolo[2,3- bjpyridinique. Le groupement préféré pour R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.
Préférentiellement, A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH2 est remplacé par un atome d'oxygène.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy.
X représente préférentiellement un atome hydrogène.
Le groupement R5 préféré est le groupement COOH ou COOMe.
Le groupement R6 préféré est le groupement OEt ou OCH2CF3.
Le groupement B préféré est le groupement -CH2-CH(R5)(R6) et plus particulièrement le groupement -CH2-CH(R5)(R6) dans lequel R5 représente un groupement COOH, COOMe ou COOEt, et R6 représente un groupement méthoxy, éthoxy ou trifluoroéthoxy.
Très avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) ayant une structure lH-pyrrolo[2,3-è]pyridinique dans lesquels : X représente un atome d'hydrogène,
R1 représente un groupement phényle, cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle,
A représente une chaîne -CH2-CH2-O- ,
R2 représente un groupement méthyle,
R3 et R représentent simultanément un atome d'hydrogène,
B représente un groupement -CH2-CH(R5)(R6) dans lequel R5 représente un groupement
COOMe, COOEt ou COOH, et R6 représente un groupement éthoxy ou trifluoroéthoxy.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
* le 2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(E)-(méthoxyimmo)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoate de méthyle,
* le (2,S)-2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- &]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle,
* le 3-[4-(2-{6-[(£)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-&]pyridm-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-triiïuoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* le (25)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimmo)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-ό]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH"-ρyrrolo[2,3- ôjpyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque,
* l'acide (25>2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- b]τpyήdin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque,
* l'acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]4H-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * l'acide (25)-3^4<2-{6-[(E)-(méthoxyimino)φhényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin- l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridm- l-yl}éthoxy)phényl]proρanoate de méthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(2)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- ôjpyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque,
* le 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimmo)(ρhényl)méthyl]-lH-ρyrrolo[2,3-b]pyridm-l- yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle,
* le 3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-ό]pyridm-l- yl} éthoxy)phényl] -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(ρhényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- ôjpyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque,
* l'acide 3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH'-ρyrrolo[2,3-ô]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH"-pyrrolo[2,3-è]pyridin- 1-yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* l'acide 3-[4-(2- {4-chloro-5-[(2)-(méthoxyimmo)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- 6]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 3-[4-(2- {6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle,
* le 3-[4-(2- {6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]- lH"-pyrrolo[2,3-è]pyridin- 1 - yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)ρropanoate de méthyle, * le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-lH'-pyrrolo[2,3-Z»]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle,
* le (2£)-3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle,
* le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* le (2<S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-l//:-pyrrolo[2,3-Z']pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque,
* l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-lH:-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* 1 ' acide 3 - [4-(2- {6- [cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl] - lϋ/-pyrrolo[2,3 -èjpyridin- 1 - yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque,
* l'acide (25)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-lJH-pyrrolo[2,3-ô]ρyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl] -2-éthoxypropanoïque,
* l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide (2»S)-3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(méthoxyimmo)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyl)méthyl]- l/J-pyrrolo[2,3-è]pyridm- l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, * l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(méthoxyimino)(4-pyridinyl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- bjpyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque,
* le (21S)-3-[4-(2-{6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-ô]ρyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimmo)(ρhényl)méthyl]-lΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2J2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(phéiioxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-&]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(phénoxyimmo)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- bjpyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque,
* le 3 - [4-(2- {6- [cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl] - lH-pyrrolo [2,3 -όjpyridin- 1 - yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle,
* 1 ' acide 3 - [4-(2- {6- [cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl] - lH-pyrrolo [2,3 -b]pyridin- 1 - yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque,
* le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- bjpyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque
* l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimmo)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-&]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridm- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque, * l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle D, R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
Figure imgf000012_0002
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Ηal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R1, R3, R4, A, B, D et X sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R2O-NHa dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
Figure imgf000013_0002
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
(m)
Figure imgf000013_0003
dans laquelle D, R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R1, R2, D et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
Figure imgf000014_0002
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) :
Figure imgf000014_0003
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature.
Un autre aspect de l'invention concerne également les composés de formule (V) :
Figure imgf000015_0001
dans lesquels D, X, A, R1, R3, R4 et B sont tels que définis dans les composés de formule (I), utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et en tant qu'agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Les composés de formule (V) préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels R1 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8).
Encore plus particulièrement, les composés de formule (V) préférés sont :
* le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-&]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2- éthoxypropanoate de méthyle,
* le 3-(4- {2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, * le 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2- éthoxypropanoate de méthyle,
* le (2S)-3-(4- {2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle,
* le 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2- (2,2,2-trijEluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* le (2S)-3-(4- {2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-lH-ρyrrolo[2,3-è]ρyridin-l- yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle,
* l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl] éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoique,
* l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ό]pyridin-l- yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lϋ-pyrrolo[2,3-&]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)- 2-éthoxypropanoïque,
* l'acide (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoïque,
* l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)- 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l' acide 2(S)-3 -(4- {2-[6-(cyclohexylcarbonyl)- lH-pyrrolo[2,3 -è]pyridin- 1 - yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2- éthoxypropanoate de méthyle, * l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l- yl]éthoxy}phényl)-2-ethoxypropanoïque,
* l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimmo)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-l- yl} émoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(hydroxyiniino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-&]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]propanoïque,
* l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.
Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de Paldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome.
L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse.
Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles Pinsulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire.
L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLPl, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (I) ou (V) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-l/J-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque et le coenzyme Q10.
Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obésité (IMC > 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Armais of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-msulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macro vasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; M. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30. En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou (V) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Q10 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les Exemples et Préparations suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Préparation 1 : 3-(4-{2-[6-(Cyclopropylcarbonyl)-l-ff-pyrroIo[2,3-ô]pyridm-l- ylJéthoxy}phényl)-2-êthoxypropanoate de méthyle
Stade A : Cyclopropyl(lH-pyrwlo[2,3~b]pyridin-6~yl)methanone
Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 3 g (21 mmol) de lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine-6- carbonitrile sont dissous dans 35 mL de tétrahydrofurane anhydre. Puis, 5,35 mL (42 mmol) de chlorure de triméthylsilyle et 126 mL (126 mmol) de bromure de phénylmagnésium (I M dans le tétrahydrofurane) sont ajoutés. La réaction est agitée 1 nuit à température ambiante. Puis, elle est hydrolysée avec 100 mL d'une solution de chlorure d'ammonium 2 M. Le pH est ensuite acidifié à 1 avec de l'acide chlorhydrique 10% et le mélange est agité 2 heures à température ambiante. Le pH de cette solution est ensuite ramené à 9 avec une solution concentrée d'ammoniaque. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion : 159 0C. SM : m/z = 187 [M+H]+.
Stade B : 3-(4~{2-β-(Cychpropylcarbonyl)~lH-pyiroh[2,3-b]pyiidin~l- yl]êtho^ψ}phênyl)-2"êthoxypropanoate de méthyle
Dans un ballon sous argon, 0,500 g (2,68 mmol) du composé obtenu au Stade A sont dissous dans 30 mL de N,N-diméthylformamide anhydre. Puis, 0,161 g (4,02 mmol) d'hydrure de sodium sont additionnés. Ce mélange est agité 1 heure à température ambiante et refroidi à 0 °C. Cette solution est alors ajoutée sur 1 g (3,48 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2- éthoxypropanoate de méthyle dissous dans le N,7V-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. Puis il est hydrolyse avec 50 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phases aqueuse est extraite 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 159 °C. SM : m/z = 437 [M+H]+.
Préparation 2 : 3-(4-{2-[6-(Cyclopropyïcarbonyl)-lJÏ-pyrrolo[2,3-ô]pyrîdîn-l- yl]êtnoxy}phényl)-2-(252,2-trîfluoroéthoxy)prαpanoate de méthyle
Dans un bicol sous atmosphère inerte, le composé obtenu au Stade A de la Préparation 1 (0,600 g) est dissous dans 30 mL de ΛζN-diméthylformamide anhydre, puis 0,193 g (5,31 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et 30 minutes à température ambiante et refroidi à 0 °C. L'anion obtenu est alors additionné sur 0,485 g de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) Propanoate de méthyle (1,26 mmol) dissous dans 15 mL de N,N-diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 7 heures à température ambiante. Le solvant est alors évaporé et le résidu repris dans 40 mL d'eau. Il est extrait 3 fois avec 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 10/0, 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide rouge.
Point de fusion : 123 0C. SM : m/z = 513 [MH-Na]+.
Préparation 3 : 3-(4-{2-[6-(Cyclohexykarbonyl)-lJH-pyrroïo[2,3-^lpyridin-l- yl]éthoxy}phênyl)-2-éthoxypropanoate de méthyle
Stade A : 6-(l~Cychhexyhinyl)~lH~pyrrolo[2,3-b]pyridme
Sous atmosphère d'argon, 1,5 g (10,48 mmol) de lH"-pyrrolo[2,3-b]pyridme-6-carbonirrile sont dissous dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre. Puis 2,66 mL (20,96 mmol) de chlorure de triméthysilyle sont ajoutés. Ce mélange est ensuite additionné sur 31 mL (62,87 mmol) de chlorure de cyclohexylmagnésium dissous dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre. La réaction est agitée 20 heures à température ambiante. Elle est ensuite hydrolysée avec 50 mL de chlorure d'ammonium 2 M. Après acidification à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6 M, le mélange est agité 2 heures à température ambiante. Il est ensuite basifié à pH 8 avec de l'ammoniaque aqueux et extrait 3 fois avec 20 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1, 8/2 puis 7/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaunâtre.
Point de fusion : 160 °C. SM : m/z = 229 [M+H]+.
Stade B : 3-{4-{2-[6~(Cyclohexylcarbonyl)~lïî~pynfolo[2, 3-bJpyridin-l- yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de métkyle
Dans un bicol sous argon, 0,376 g (1,65 mmol) du composé obtenu au Stade A sont dissous dans 20 mL de iV,N-diméthylformamide anhydre et 0,091 g (3,79 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure à température ambiante. Puis, il est ensuite additionné sur une solution contenant 0,616 g (2,15 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle et 10 mL de N,N- diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 4 heures à température ambiante. Elle est ensuite hydrolysée avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraite 3 fois avec 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 50 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 479 [M+H]+. Préparation 4 : (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-lfl-pyrrolo[2,3-*lpyridîii-l- ylléthoxy}phényl)-2-êthoxypropanoate de méthyle
On procède comme dans la Préparation 3 en remplaçant au Stade B le 3-[4-(2-bromoéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxy propanoate de méthyle.
[α]o = -7 (méthanol, c = 1).
Préparation 5 : 3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-lJÎ-pyrroIα[253-6]pyridm-l- yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trîfluoroéthoxy)propanoate de méthyle
On procède comme dans la Préparation 2 à partir du Stade A de la Préparation 3. Huile jaune.
SM : m/z = 533 [M+H]+.
Préparation 6 : (2S)-3-(4-{2-l6-(CydohexyIcarbonyI)-liF-pyrroIo[2s3-ft]pyridin-l- yl]éthoxy}phênyl)-2-(2,2,2-trîfluoroêtlιoxy)propanoate de méthyle
On procède comme dans la Préparation 3 en remplaçant au Stade B le 3-[4-(2-bromoéthoxy) phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
[α]o = -15 (méthanol, c = 1).
Préparation 7 ; Acide 3-(4-{2-[6-(cyelopropykarbonyl)-lif-pyrroIo[2,3-felpyridin-l- yl]éthoxy}phênyl)-2-éthoxypropanoîque
Le composé obtenu dans la Préparation 1 (0,340 g) est dissous dans 20 mL de tétrahydrofurane. Puis, 0,102 g (2,34 mmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 20 mL d'eau sont ajoutés. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 97/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une gomme jaune.
,+
SM : m/z = 423 [M+H] .
Préparation 8 : Acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropyIcarbonyï)-lif-pyrrolo[2,3-ft]pyrWm-l- yl]éthoxy}phênyI)-2-(2^»2-trifluoroêthoxy)propanoïque
Le composé obtenu dans la Préparation 2 (0,200 g) est dissous dans le tétrahydrofurane et refroidi à 0 °C. Puis 0,052 g (1,23 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté dissous dans 10 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 1 heure et 30 minutes de 0 °C à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu blanc obtenu est dissous dans 20 mL d'eau. Après acidification à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux, il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 113 0C. SM : m/z = 475 [M-H]+.
Préparation 9 : Acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexykarbonyl)-lJËT-pyrrolo[2,3-ô]pyrîdm-l- yl]êthoxy}phényl)-2-êthoxypropanoïque
Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,200 g (0,42 mmol) du composé obtenu dans la
Préparation 3 sont dissous dans 30 mL d'un mélange eau / tétrahydrofurane 50/50. Puis, 53 mg (1,26 mmol) d'hydroxyde de lithium sont ajoutés. La réaction est agité 1 heure à température ambiante. Le tétrahydrofurane est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux et extrait 3 fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane pur puis dichlorométhane / méthanol : 95/5 puis 90/10) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 465 [M+H]+.
Préparation 10 : Acide (2S)-3-(4-{2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-lJfiT-pyrrolo[2,3-6]pyridin- l-yl|éthoxy}phényl)«2-éthoxypropanoïque
Dans un ballon, 0,180 g (0,38 mmol) du composé obtenu dans la Préparation 4 sont dissous dans 4 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 °C. Puis 0,048 g (1,14 mmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 7 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 9 heures de 0 °C à température ambiante. Le solvant est évaporé. Le résidu est lavé avec 10 mL d'éther diéthylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 avec de l'acide acétique. Elle est extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont lavées avec 20 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile.
[α]D = -11 (méthanol, c = 1). EC : pureté >99 % ; ee ≥98 %.
Préparation 11 ; Acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lJH-pyrrolo[2,3-&]pyridîn-l- yI]éthoxy}phênyl)-2-(2,2,2-triflιιoroéthoxy)propanoïque
On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5. Huile jaune.
SM : m/z= 519 [M+H]+. Préparation 12 : Acide 2(S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexykarbonyl)-li?-pyrrolo[2.3-ô] pyridin-l-yllêthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trîfluoroéthoxy)propanoïque
On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu dans la Préparation 6. Huile. [OC]D = -11 (méthanol, c = 1).
EC : pureté > 99 % ; ee > 98 %.
Préparation 13 : 3-(4-{2-ï6-(CydopentyIcarbonyl)-ljff-pyrrolo[2,3-61pyridta-l- yl]éthoxy}phênyl)-2-étlιoxypropaiioate de méthyle
On procède comme dans la Préparation 3 en remplaçant au Stade A le chlorure de cyclohexylmagnésium par le chlorure de cyclopentylmagnésium.
Préparation 14 : Acide 3-(4-{2-[6-(cycIopentyIcarbonyl)-liiF-pyrrolo[2,3-ôlpyridin-l- yI]éthoxy}phênyl)-2-ethoxypropanoïque
On procède comme dans la Préparation 9 à partir du composé obtenu du composé obtenu dans la Préparation 13.
EXEMPLE 1 : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(jB)~(mêtlioxyimmo)(phényl)métliyl]-lJH- pyrrolo[2s3-^lpyπdin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de mêthyle
Stade A : Phényl(lH-pyrroh[2,3~bJpyridin~6-yî)métkanone
Dans un ballon sous argon, 25,2 mL de bromure de phénylmagnésium 1 M dans le tétrahydrofurane sont dissous dans 7 mL de tétrahydrofurane anhydre. Dans un autre ballon sous argon, 0,6 g de lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine-6-carbonitrile et 1,07 mL de chlorure de triméthylsilyle sont dissous dans 7 mL de tétrahydrofurane. Cette solution est ensuite canulée sur la solution de magnésien à température ambiante. Après une nuit sous agitation, le mélange est hydrolyse avec 20 mL d'une solution de chlorure d'ammonium 2 N. Le pH est ensuite porté à 1 avec de l'acide chlorhydrique 10% et la solution obtenue est agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le pH de la solution est ramené à 9 avec une solution concentrée d'ammoniaque et la phase aqueuse extraite 2 fois avec 20 mL de dichlorométhane. Les phase organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane pur puis dichlorométhane/méthanol : 99/1), le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide j aune.
Point de fusion : 174°C.
Stade B : (E)-Phényl(lH-pyrrolo[2,3-h}pyrîdin-6-yl)méihanone Q-méthytoxime
Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 4,5 g du composé obtenu au stade A, 2,26 g de chlorure de méthoxyammonium et 2,2 mL de pyridine sont dissous dans 200 mL d'éthanol absolu. La réaction est agitée 24 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu repris dans 150 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 5/1). Les deux isomères Z et E sont ainsi séparés et isolés.
Isomère E : solide blanc.
Point de fusion : 158 °C.
Stade C : 2-Ethoxy-S-[4-(2~{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)mêthyl]-lH-pyr}-olo[2t3- b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de mêthyle
Dans un ballon sous atmosphère inerte, 0,400 g du composé obtenu au stade B sont dissous dans 16 mL de ΛζN-diméthylformamide anhydre. Puis, 0,096 g d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont additionnés et le mélange est agité 1 heure à température ambiante. Cette solution est alors ajoutée sur 0,690 g 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle dissous dans 8 mL de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ambiante. Il est ensuite hydrolyse avec 30 mL d'une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 8/2) et conduit au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z= 502 [M+H]+.
EXEMPLE 2 : (2S)-2-Ethoxy-3-l4-(2-{6-[(E)-(méthoxyîiirino)(plιényl)méthyl]-lH- pyrrolo[2,3-blpyridîn«l-yl}éthoxy)phênyl]propanoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C le 3-[4-(2- bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2- bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle.
[α]o = -5 (méthanol, c = 1).
EXEMPLE 3 : 3-[4-(2-{6-l(E)-(Méthoxyimîno)(phënyl)mêthyI]-lH-pyFroloI2»3-bl pyridin-l-yl}éthoxy)phênyll-2-(2,2,2-trifluoroêthoxy)propanoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le 3-[4-(2- bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
EXEMPLE 4 : (2S)-3-[4-(2-|6-[(E)-(Méthoxyîniino)(phényl)méthyll-lH- pyrrolo[2,3-b]pyrîdîn-l-yl}ëthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propaiιoate de mêthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le 3-[4-(2- bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2- bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
EXEMPLE 5 : Acide 2-êthoxy-3-l4-(2-{6-ï(E)-(méthoxyimmo)(phényl)mêthyl]-lH- pyrrαlo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phéiιyl]propanoïqiιe
Le composé obtenu dans l'Exemple 1 (0,360 g) est dissous dans 20 mL d'un mélange eau / tétrahydrofurane 50/50. Puis, 0,094 g d'hydroxyde de lithium sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le tétrahydrofurane est ensuite évaporé et le résidu obtenu est acidifié à pH 3 par de l'acide acétique aqueux. Cette phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 97/3) et conduit au produit du titre sous la forme d'une gomme légèrement jaune.
+
SM : m/z ≈ 488 [M+H] .
EXEMPLE 6 : Acide (2S)-2-êthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(inéthoxyîmino)(pIιényl)méthyI]- lH-pyrrolα[2,3-'blpyridin-l-yI}ëtlιoxy)pliényI]propaiιoïque
Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,140 g) est dissous dans 3 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 0C. Puis 0,035 g (0,84 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté dissous dans 5 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 3 heures de 0 0C à température ambiante. Le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est lavé avec 10 mL d'éther diéthylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Elle est ensuite extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 95/5).
[α]p = -10 (méthanol, c = 1). EC : pureté ≥ 99 % ; ee ≥ 98 %.
EXEMPLE 7 : Acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimîno)(phênyl)mêthyl]-lH-pyrrolo
[23-b]pyrîdin-l-yI}éthoxy)phényl]-2-(2^»2-trifluoroêthoxy)propaiioïque
L'acide du titre est obtenu à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5 (0,900 g) selon le mode opératoire utilisé pour l'Exemple 6, sous la forme d'une mousse jaune.
SM : m/z = 541 [M+H]+.
EXEMPLE 8 : Acide (2S)-3-l4-(2-{6-[(E)-(métlM>xyimino)(phënyl)mêthylI-lH-pyrrolQ
[2s3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényI]-2-(2,252-trifluoroéthoxy) piOpauoïque
Dans un ballon, 0,070 g (0,13 mmol) du composé obtenu dans l'Exemple 4 sont dissous dans 1,5 mL de tétrahydrofurane et refroidis à 0 °C. Puis, 0,016 g (0,39 mmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 2,5 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé puis le résidu acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 10 mL d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 95/5). [α]D = -15 (méthanol, c ≈ 1).
EC : pureté > 99 % ; ee ≥ 98 %. EXEMPLE 9 : 2-Ethoxy-3-l4-(2-{6-[(^)-(méthoxyîmino)(phényl)méthyIl-lJÏ- pyrrolo[2,3-^]pyridm-l-yl}étlιoxy)phényl]propanoate de mêthyle
Stade A ; (Z)~Pkênyl(lH-pyrroïo[2,3~b]pyridin-6-yl)mêtbanone O-mêthyloxime
Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 4,5 g du composé obtenu au stade A de l'Exemple 1, 2,26 g de chlorure de méthoxyammom'um et 2,2 mL de pyridine sont dissous dans 200 mL d'éthanol absolu. La réaction est agitée 24 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu repris dans 150 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 5/1). Les deux isomères Z et E sont ainsi séparés et isolés.
Isomère Z : solide blanc. Point de fusion : 189 °C.
Stade B ; 2-Etho^-3-[4-(2-{6~[(Z)~(mêthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolσ[2, 3- b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle
On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1. Huile jaune
SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 10 ; Acide 2-êthoxy-3-[4-(2-{6-l(Z)-(mêthoxyîmino)(phényl)nιéthyl]-lH- pyrrolo[253-b]pyridin-l-yl}ëthoxy)phényllpropanoïqιιe
L'acide du titre est obtenu à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9 selon le mode opératoire de l'Exemple 5. Gomme jaune
SM : m/z = 488 [M+H]+. EXEMPLE 11 : 2-EthQχy-3-r4-f2-{5-ffméthoxvimîno)(phénvI)méthy»-lH-pvrroIor2,3- b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanQate de mêthyle
Stade A : Phényl(lH-pyrrolo[2h3-b]pyridin~5~yl)méthanone
Dans un ballon, 31 mg (0,31 mmol) de trioxyde de chrome sont mis en solution dans 140 mL de dichlorométhane puis 3,43 mL (24,99 mmol) d'hydropéroxyde de tert-butanol (70% dans l'eau) sont ajoutés lentement. La solution devient rouge foncé. Le phényl(lH- pyrrolo[2,4-b]pyridin-5-yl)méthanol (1,4 g) est ajouté lentement. La réaction, qui devient jaune, est agitée 21 heures à température ambiante et à l'air libre. Les peroxydes sont neutralisés avec 30 mL d'une solution de bisulfite de sodium et le mélange est extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 6/4 puis 5/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide rosé. Point de fusion : 174 °C. SM : m/z= 223 [M+H]+.
Stade B : Phéιyl(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)méthanone O-mêthyloxime
Dans un ballon sous atmosphère inerte, 1 g (4,50 mmol) du composé obtenu au stade A sont dissous dans 40 mL d'éthanol absolu. Puis 0,55 mL (6,75 mmol) de pyridine et 0,564 g (6,75 mmol) du chlorydrate de la 0-méthylhydroxylamine sont ajoutés. La réaction est agitée 15 heures à reflux puis laissée revenir à température ambiante. L'éthanol est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans un mélange eau / dichlorométhane (50 mL). Il est extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane puis les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 6/4) permet d'obtenir un mélange des 2 isomères attendus dans un rapport 50/50 sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 145 °C. SM : m/z = 252 [M+H]+.
Stade C : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{5-[(mêthoxyîmino)(phényl)méthyl]~lH-pyrrolo[2,3~ b]pyridin~l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle
Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,800 g (3,18 mmol) du composé obtenu au stade B sont dissous dans 15 mL de iV,N-diméthylformamide, puis 0,191 g (4,77 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et demi à température ambiante. L'anion formé est ensuite refroidi à 0 0C. Il est alors transféré sur le mélange composé de 52 mg (10% molaire) d'iodure de potassium, 1,47 g (3,82 mmol) de 3- [4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle et 25 mL de N,N- diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 2 heures de 0 0C à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 20 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec 30 mL de saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 7/3 puis 6/4) permet d'obtenir le produit du titre en mélange des 2 isomères en proportion Z/E 50/50 sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z= 502 [M+H]+.
EXEMPLE 12 : 344-f2-{5-.[fMéthθCTimmQ¥phénynméthyn-lH-pvrrolor23-b1pvridm- l-yl}êthoxy)phényl]-2-(2»2,2-trîflworoétlioxy)propaHoate de méthyle
Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,800 g (3,18 mmol) du composé obtenu au stade B de l'Exemple 11 sont dissous dans 15 mL de Λ^N-diméthylformamide anhydre, puis 0,191 g (4,77 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et demi à température ambiante. L'anion formé est ensuite refroidi à 0 0C. Il est alors transféré sur le mélange composé de 52 mg (10% molaire) d'iodure de potassium, 1,47 g (3,82 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle et 25 mL de N,N-diméthylformarnide anhydre. Le mélange réactionnel est agité 2 heures de 0 °C à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 20 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 7/3 puis 6/4) permet d'obtenir le produit du titre en mélange des 2 isomères en proportion Z/E 50/50, sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 556 [M+H]+.
EXEMPLE 13 : Acide 2-éthoxy-3-l4-(2-{5-[(méthoxyimino)(phênyl)mêthyIl-lH-pyrrolo [253-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoïqwe
Le composé obtenu dans l'Exemple 11 (0,500 g) est dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 °C. Puis 0,113 g (2,70 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 17 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à 0 °C puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau et acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 9/1) et le produit du titre est obtenu sous la forme d'une gomme blanche. SM : m/z = 488 [M+H]+.
EXEMPLE 14 : Acide S-W-Cl-IS-KmêtlioxyiiraïioXphéiiy^iiiéthylI-lH-pyrroloP^- bJpyrîdîn-l-yl}éthoxy)phënyll-2-(2,2,2-triflttoroéthoxy)propaiioïqiιe
Le composé obtenu dans l'Exemple 12 (0,500 g) est dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane et refroidi à 0 °C. Puis 0,113 g (2,70 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté dissous dans 17 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à 0 °C puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau et acidifié à pH 3 avec de l'acide acétique aqueux. Il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 182 °C (dégradation). SM : m/z = 542 [M+H]+.
EXEMPLE 15 : 3-[4-(2-{4-CWoro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyll-lH- pyrrolo[2,3-.b]pyridin-l~yl}éthoxy)phényll-2-(2,2s2- trifluoroêthoxy)propanoate de mêthyle
Stade A : 4-Ckloro-l-(triîsopropyhilyl)~lH-pyrrolo[2,S-b]pyridine
Dans un ballon sous argon, 6 g (39,32 mmol) de 4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine sont dissous dans 90 mL de tétrahydrofurane et refroidis à 0 °C. Puis 1,73 g (43,25 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés par portions. Le mélange est agité 15 minutes à 0 °C. Enfin, 8,42 mL (39,32 mmol) de chlorure de triisopropylsilyle sont ajoutés.
La réaction est agitée 3 heures à reflux. Elle est hydrolysée avec 50 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole pur puis éther de pétrole / acétate d'éthyle : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaunâtre. SM : m/z = 309 [M+H]+ 35Cl ; 311 [M+H]+ 37Cl.
Stade B : [4-Chloro-l-(triisopropylsilyl)-lH-pyrrolo[2, 3-h]pyrîdm-S- yl] (phényfymêthanùl
Dans un tricol sous argon, 1,5 g (4,86 mmol) du composé obtenu dans le Stade A sont dissous dans 50 mL de tétrahydrofurane anhydre et refroidis à -78 °C. Puis 8,2 mL (10,69 mmol) de sec-butyllithium (1,3 M en solution dans un mélange hexane/cyclohexane) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à -78 °C. Puis 1,3 mL (12,15 mmol) de benzaldéhyde distillé sont ajoutés. Le mélange est agité 14 heures en remontant à température ambiante. Il est hydrolyse avec 50 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait au dichlorométhane (3 fois 50 mL). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 98/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore. SM : m/z = 416 [M+H]+ 35Cl ; 418 [M+H]+ 37Cl.
Stade C : [4-Chloro-l~(triisopropyMlyl)~lH-pyrrolo[2,3-h]pyridîn~S- yl](phényl)méthanone
Le composé obtenu au Stade B (1,4 g) est dissous dans 90 mL de toluène et 2,93 g (33,70 mmol) de dioxyde de manganèse sont ajoutés. L'appareil de Dean Stark est positionné. La réaction est agitée 18 heures à reflux puis laissée revenir à température ambiante. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle : 95/5) pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 104 °C.
SM : m/z = 413 [M+H]+ 35Cl ; 415 [M+H]+ 37Cl.
Stade D : (Z)~[4~chloro-l-(triisopropyM}yl)-lH-pyrrolo[2J-b]pyridin~S~ yl] ' (pkenytymethanone Q-mβthyloxime
Dans un ballon sous argon, 2,3 g (5,57 mmol - 1 éq.) du composé obtenu au Stade C sont dissous dans 90 mL d'éthanol absolu. Puis 0,68 mL (8,36 mmol) de pyridine et 0,698 g
(8,36 mmol) du chlorydrate de la O-méthylhydroxylamine sont ajoutés. La réaction est agitée 46 heures à reflux. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est repris dans 100 mL d'eau et extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organique rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié et les 2 oximes séparées sur colonne BIOTAGE par fraction de 250 mg (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 500 mL 8/2, 150 mL 8/2 à 7/3 et 400 mL 7/3).
Isomère Z : solide blanc. Point de fusion : 110 0C. Stade E : (Z)-(4-Chloro-lH-pyrroïo[2,3-h]pyi"idhι-5-yl)(phényl)méthanone Q- méthyloxime
Dans un ballon sous atmosphère d'argon, 0,800 g (1,81 mmol) du composé obtenu au Stade D sont dissous dans 8 mL de tétrahydrofurane. Puis 4 mL (3,98 mmol) de fluorure de tétrabutylammonium (1 M en solution dans le tétrahydrofurane) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 19 heures à température ambiante. Il est ensuite hydrolyse avec 10 mL d'eau et extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 8/2, 7/3 puis 6/4) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 176 °C.
SM : m/z = 286 [M+H]+ 35Cl ; 288 [M+H]+ 37Cl.
Stade F : S-l^-fé-CMoro-δ-^Zj-fméthoψîmino^hényljméthylJ-lHψyrrohlZS- b]pyridin-l-yl}êthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroêthQxy)propanoate de rnêthyle
Dans un bicol sous atmosphère d'argon, le composé obtenu au Stade E (0,300 g) est dissous dans 5 mL de ΛζN-diméthylformamide anhydre, puis 0,063 g (1,58 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure et 30 minutes à température ambiante et refroidi à 0 0C. L'anion obtenu est alors additionné sur un mélange contenant 0,485 g (1,26 mmol) de 3-[4-(2-bromoéthoxy)ρhényl]-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, 17 mg d'iodure de potassium et 8 mL de N1N- diméthylformamide anhydre. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le solvant est alors évaporé et le résidu repris dans 10 mL d'eau. Il est extrait 3 fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 20 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 8/2, 7/3 puis 6/4) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
SM : m/z = 590 [M+H]+ 35Cl ; 592 [M+H]+ 37Cl.
EXEMPLE 16 : Acide 3-l4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH- pyrrolo[2.3-blpyrîain-l-yI}êthoxy)phényll-2-(2,2^-trifluoroéthoxy) propanoïque
Le composé obtenu dans l'Exemple 15 (0,300 g) est dissous dans le tétrahydrofurane et refroidi à 0 °C. Puis 0,064 g (1,53 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté dissous dans 10 mL d'eau sont ajoutés. La réaction est agitée 1 heure et demi de 0 °C à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 10 mL d'eau. Après acidification avec de l'acide acétique aqueux, il est extrait 3 fois avec 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. La poudre blanche obtenue est lavée avec de l'hexane, filtrée sur verre fritte et séchée sous vide. Point de fusion : 186 0C.
SM : m/z = 576 [M+H]+ 35Cl ; 578 [M+H]+ 37Cl.
EXEMPLE 17 : 3-[4-α-{6-rCγcIopropγlfméthox¥imîiιo)méthγn-lH-pvrrolor2,3- b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypr€itpanoate de méthyle
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 1. EXEMPLE 18 : 3-[4-(2-{6-[Cyclopropyl(mêthoxyîmmo)mêthyl]-1H-pyrrQlo[2,3- b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propaaoate de méthyle
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2.
EXEMPLE 19 : 3-[4-(2-{6-[Cydohexyl(mêthoxyimino)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-1-yl}éthoxy)phênyl]-2-éth oxypropan oate de mêthyle
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 3.
EXEMPLE 20 : (2S)-3-[4-(2-{6-[Cvclohexyl(méthoχyimino)méthγI]-1H-pyrroIo[2,3- b]pyridin-l-yl}éth oxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de mêthyle
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 4.
EXEMPLE 21 : 3-[4-(2-{6-[Cyclohexyl(mëthoxyimmo)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényll-2-(2,2.2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5. EXEMPLE 22 : (2SV344-f2-{64CydohexyI(méthQxyiminα)niéthyn-lH-pyrroIo[2,3- b]pyridm-l-yl}éthoxy)phênyIl-2-(2,2,2-trifluoroêtIιoxy)propanoate de méthyle
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 6.
EXEMPLE 23 : Acide 3-[4-(2-{6-[cydopropyl(méthoxyinuno)méthyl]-lH-pyrrolo [2»3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phéiιyI]-2-éthoxypropanoïque
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7.
EXEMPLE 24 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo
[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 8.
EXEMPLE 25 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)inêthyH-lH-pyrrolo[2s3- b]pyrîdîn-l"yl}êthoxy)phênyl]-2-éthoxypropanoïque
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 9. EXEMPLE 26 : Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)inëthyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}éth oxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 10.
EXEMPLE 27 : Acide 3-[l4-(2-{6-[cyclohexyI(méthoxyîmino)méthyl]- 1-1H-pyrrolo[2,3- b]pyrîdîn-l-yl}êthoxy)phênyl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 11.
EXEMPLE 28 ; Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cycIohexyl(mêthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phéiιyl]-2-(2,2,2-trifluoroét hoxy) propanoique
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 12.
EXEMPLE 29 : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(méth oxymino)(4-pyridin yl)méthyll-1H - pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)ph ényl]propanoate de méthyle
On procède comme dans les Stades B et C de l'Exemple 1 à partir de la 4-pyridinyl(1H- pyrrolo[2,3-b]pyridm-6-yl)méthanone.
EXEMPLE 30 : Acide 2-êthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimîno)(4-pyrîdinyl)niéthyï]-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridiiι-l-yl}êthoxy)phényl]propanoïque
On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 29. EXEMPLE 31 : (2S)-3-[4-(2-{6-[(Méthoxyimino)fphényl)méthyI]-1H-pyrroloï2,3- b]pyridin-1-yl}éthoxy)phénylI-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 sans séparer les isomères obtenus au Stade B et en remplaçant au stade C le 3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle.
EXEMPLE 32 : Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-1H-pyrrolo
[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]-2,2,2,2-trifluoroéthoxy)propaiioïq«e
On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 31.
EXEMPLE 33 : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(phënoxyimino)(phênyl)mêthyI]-1H-pyrrolo
[2,3-b]pyridin-1-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B le chlorure de méthoxyammonium par le chlorure de phénoxyammonium et sans séparer les isomères obtenus.
EXEMPLE 34 : Acide 2-êthoxy-3-[4-(2-{6-[(phénoxyimino)(phényl)mëthyl]-lH-pyrrolo
[2,3-b]pyrîdin-1-yl}éthoxy)phênyIlpropanoique
On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 33. EXEMPLE 35 : 3-[4-(2-{6-lCycIopentyl(méthoxyîmino)mêthyl]-lβ-pyrroIo[2,3- ô]pyridin-l-yl}éthoxy)phênylI-2-éthoxypropanoate de méthyle
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 13.
EXEMPLE 36 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(mëthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- b]pyridin~l-yl}étlioxy)phënyll~2-éthoxypropanoïqtte
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 14.
EXEMPLE 37 ; 2-Ethoxv-3-r4-f2-l6-rfinéthoxvimino)fphénvI>méthvI1-lg-pyrrolor2,3- 6]py ridin-1 -yl} ëtlioxy)phényïjpropanoate de mêthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 sans séparer les isomères obtenus au Stade B.
EXEMPLE 38 : Acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(mêthoxyiinino)(phényl)mëthyll-lH-pyrrolo [2,3-b]pyi*idin-l-yl}éthoxy)phênyl]propattoïque
On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 37.
EXEMPLE 39 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimmo)mêthyl]-lfi-pyrroIo[2,3- ô]pyridîn-l-yI}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trîfliιoroêthoxy)propanoïque
Dans 30 ml de méthanol, ajouter le composé obtenu dans la Préparation 8 (0,00198 mole), le chlorhydrate d'hydroxylamine (0,00594 mole) et la pyridine (0,00594 mole). Chauffer à reflux pendant 3 heures. Evaporer à sec. Ajouter 100 ml d'acide chlorhydrique (IN) puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane, et évaporer sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. EXEMPLE 40 : Acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyll4JΘr- pyrrolo[2,3-élpyrîdin-l-yl}êthoxy)phényl]propanoïque
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B le chlorure de méthoxy ammonium par le chlorhydrate d'hydroxylamine. Huile jaunâtre.
EXEMPLE 41 : Acide 3-t4-(2-{6-[cyclopropyI(hydroxyimino)métliyll-liï-pyrrolQ[2?3- é]pyridin-l-yI}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque
On procède comme dans l'Exemple 39 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7. Solide j aunâtre.
SM : m/z = 438,5 [M+H]+.
ETUDE PHARMACQLOGIQUE
Exemple A : Etude de Ia toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
Exemple B ; Efficacité dans les modèles génétiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabètes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabètes, 1983, 32,
830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob
La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 0C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie, triglycéridémie et insulinémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.
Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence.
A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 32, administré à la dose de 3 mg/kg montre une réduction de la triglycéridémie de 37% par rapport au groupe contrôle, une réduction de l'insulinémie de 23% par rapport au groupe contrôle et une réduction de la glycémie de 43% par rapport au contrôle.
Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg d'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque (Exemple 32) 5 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g
Exemple D : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes associations à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65°C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) ou (V) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.
Exemple E : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg d'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque (Exemple 32) et 10 mg de coenzyme Q10
Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l- yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque (Exemple 32) 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENBICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle :
> R1 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle (C3-C8),
> R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, > D représente un noyau pyridinique,
> A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), > B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (II) :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle R5 représente un groupement -COOR et R6 représente un groupement
-OR' où R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
étant entendu que :
* l'oxime R1-C(=N-OR2)- peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbRc (dans lequel Ri3 et R0, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement phényle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels D avec le cycle auquel il est fusionné représentent un système lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinique, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un groupement -CH2-CH(R5)(R6), leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
9, Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)- (méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-ό]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl] propanoate de méthyle, le (2.S)-2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyiinino)(phényl)méthyl] - lH-pyrrolo[2,3-ό]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[(E)- (mémoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrroto^ trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le (2iS)-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino) (phényl)mémyl]-lH-pyrrolo[2,3-&]ρyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(232,2-trifluoroéthoxy) propanoate de méthyle, l'acide 2-é1hoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl] - lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, l'acide (25)-2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(E)-(mémoxymmo)(phényl)méthyl]-lH-pyπ'olo[2,3-&]pyridin-l-yl}éthoxy) phényl]propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(mémoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo [2,3-&]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide (25)-3-[4-
(2-{6-[(E)-(mémoxyimmo)(phényl)mémyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl}éthoxy) phényl]- 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)ρropanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2- {6-[(Z)-(méthoxy imino)(phényl)mémyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-émoxy-344-(2-{6-[(Z)-(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo [2,3- ό]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{5-[(méthoxyimino)
(phényl)méthyl]-lΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, le 3- [4-(2-{5-[(mémoxymiino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-&]pyridin-l-yl}éthoxy) phényl]- 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{5- [(méthoxyimino)(phényl)méthyl] - lH-pyrrolo[2,3 -è]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl] propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{5-[(mémoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-&]pyridin- l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(2)- (mémoxyimino)(phényl)méthyl] - lH-pyrrolo[2,3 -è]pyridin- 1 -yl} éthoxy) phényl] -2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(2)- (mémoxyiraino)(phényl)mémyl]-lH-pyrrolo[2,3-ό]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoïque, le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(mémoxyimino)méthyl]-lH- pyrrolo[2,3-&]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6- [cycloproρyl(mémoxyiinmo)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-5]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxy mimo)mémyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le (25)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(mémoxyimmo)mémyl]-lH-ρyrrolo[2,3-&]pyridin - l-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl (méthoxyimmo)mémyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le (25)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyitnino) méihyl] - lH-pyrrolo [2,3-è]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl] -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(mé1iioxyiinino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- ô]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, l' acide 3-[4-(2- {6- [cyclopropyl(mé1hoxyinτino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-&]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-
(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l' acide 3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(méthoxyimino) méthyl] - lH-pyrrolo[2,3 -&]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl] -2-éthoxypropanoïque, l' acide (2iS)- 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(mé1hoxyimino)mé1hyl]-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl} éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque, l'acide 3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(méthoxyimino) mé&yl]-lH-pyrrolo[253-è]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque, l'acide (25)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(méthoxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- Zφyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl] -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 2-éthoxy-3 -[4-(2- {6-[(méthoxyimino)(4-pyridiiiyl)métiiyl]-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridm-l-yl}éthoxy)phényl] propanoate de méthyle, l'acide 2-émoxy-3-[4-(2-{6-[(mémoxyimino)(4-pyridinyl) méthyl] - lΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoïque, le (25)-3-[4-(2-{6-
[(méthoxyimino)(phényl)méthyl] - lH-pyrrolo[2,3 -è]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl] -2-(2,2,2 - trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino) (phényl)mémyl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque, le 2-émoxy-3-[4-(2-{6-[φhénoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-6] pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-
[(phénoxyimino)(phényl)méthyl] - lH-pyrrolo[2,3 -b]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl] propanoïque, le 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(méthoxyimino)méthyl]-lH'-pyrrolo[2,3-ô] pyridin- l-yl}éthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate de méthyle, l'acide 3-[4-(2-{6- [cyclopen1yl(méthoxyimmo)méthyl]-lΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]-2- éthoxypropanoïque, le 2-éthoxy-3-[4-(2-{6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo
[2,3-έ]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl]propanoate de méthyle, l'acide 2-éthoxy-3-[4-(2-{6- [(méthoxyimmo)(phényl)mémyl]-lΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy)phényl] propanoïque, l'acide 3-[4-(2- {6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3- ό]pyridin- 1 -yl} éthoxy)phényl] -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l' acide 2-éthoxy- 3-[4-(2-{6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-lH"-pyrrolo[2,3-&]pyridin-l-yl}éthoxy) phényl]propanoïque, l'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-lH- pyrrolo[2,3-&]pyridin-l-yl}étrioxy)phényl]-2-éthoxypropanoïque.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle D, R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000055_0003
dans laquelle R1, R3, R4, A, B, D et X sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
Figure imgf000056_0001
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (ITf) :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle D, R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule R 0-NH2 dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000056_0003
dans laquelle R1, R2, D et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
Figure imgf000057_0001
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) :
Figure imgf000057_0002
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
12. Composés de formule (V) selon la revendication 10 :
(V)
Figure imgf000057_0003
dans lesquels X, B, D, A, R1, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
13» Composés de formule (V) selon la revendication 12 qui sont le 3-(4-{2-[6-(cyclopropyl carbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridύi-l-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl]éthoxy}priényl)-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3- 6]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, le (2S)-3-(4-{2-[6- (cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoate de méthyle, le 3-(4- {2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)- 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, le (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)- lH-pyrrolo[2,3 -èjpyridin- 1 -yl] éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de méthyle, l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-&]ρyridin-l- yl] éthoxy}phényl)-2-éthoxypropanoique, l' acide 3 -(4- {2-[6-(cyclopropylcarbonyl)- IH- pyrrolo[2,3-è]pyridm-l-yl]éthoxy}phényl)-2-(2,2,2-trifiuoroéthoxy)propanoïque, l'acide 3- (4-{2-[6-(cyclohexyl carbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2- éthoxypropanoïque, l' acide (2S)-3-(4- {2-[6-(cyclohexylcarbonyl)- lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin- l-yl]éthoxy}phényl)-2-éthoxy propanoïque, l'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH- pyrrolo[2,3-ô]pyridin-l-yl]éthoxy} phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, l'acide 2(S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-l-yl]éthoxy}ρhényl)-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3- è]pyridin-l-yl]éthoxy}phényl)-2-étlioxypropanoate de méthyle, l'acide 3-(4-{2-[6- (cyclopentylcarbony^-lH-pyrroloPjS-^pyridin-l-yyéthoxylphény^^-ethoxypropanoïque.
14. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou de formule (V) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 12 ou 13 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
16, Association contenant un composé de formule (I) ou (V) selon l'une des revendications 1 à 9, 12 ou 13 et un agent antioxydant.
17, Association selon la revendication 16 dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(méthoxyinimo)φhényl) mémyl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}éthoxy) phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
18, Association selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Q10.
19. Association selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle l'agent antioxydant est la vitamine E.
20. Association selon la revendication 16 ou 17 qui est l'acide (2S)-3-[4-(2-{6- [(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}étlioxy)pliényl]-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque et le coenzyme Q10-
21, Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
22, Compositions pharmaceutiques selon la revendication 21 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
23, Compositions pharmaceutiques selon la revendication 21 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
24, Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
25, Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
26. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL
27. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
28. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
29. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 16 à 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou IL
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