WO2008081096A2 - Derives quinolinyliques, leur procede de preparation. les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation comme agents hypoglycemiants et hypoli pemiants - Google Patents

Derives quinolinyliques, leur procede de preparation. les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation comme agents hypoglycemiants et hypoli pemiants Download PDF

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René Gree
Mélanie LIUTKUS
Frédéric CAIJO
Julien Brioche
Thomas Jennequin
Catherine Dacquet
Alain Ktorza
Daniel-Henri Caignard
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Les Laboratoires Servier
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to novel heterocyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds described in the present invention are new and have particularly advantageous pharmacological properties: they are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • non-insulin-dependent type II diabetes remains unsatisfactory despite the placing on the market of numerous oral hypoglycemic agents intended to facilitate the secretion of insulin and to promote its action at the peripheral target tissues.
  • hypoglycaemic agents have significant side effects (hepatic, cardiac, hematopoietic) that limit their long-term use in the treatment of non-insulin-dependent type II diabetes.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, meet these pharmacological criteria and are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted with one or more COOR 3 or NR 4 R 5 groups , in which:
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched
  • R 4 represents a group COOR 3 or alkyl (Ci-C 6) linear or branched substituted by a COOR '3 wherein R' 3 represents a hydrogen atom or an alkyl (Ci-C 6) linear or branched
  • R 5 represents an alkyl (Ci-C 6) linear or branched substituted by a phenyl group unsubstituted or substituted by 1 to 3 alkyl groups (C] -C 6) linear or branched alkoxy (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6) linear or branched or halogen atoms
  • R 2 represents a phenyl group unsubstituted or substituted by one or more alkyl (Ci-C 6) linear or branched alkoxy (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6) linear or branched carbon halogen,
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
  • Among the pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulphonic, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents a group - (CH 2 ) 3 -COOR 3 , - (CH 2 ) 2 -C (Me) 2 -COOR 3 or a CH group 2 -NR 4 R 5 .
  • the group NR 4 R 5 represents -N (CH 2 -COOR) (CH 2 -Ar) in which R represents a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group such as, for example, the tert-butyl group, and Ar represents an unsubstituted or substituted phenyl group, preferably with a halogen atom or a CF 3 group.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
  • R 2 and A are as defined above and R 3 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, which is placed in the presence of tetrabutylammonium chloride, to yield the compound of formula (I / a), a particular case of the compounds of formula (I):
  • R " 4 represents a group R 4 as defined in formula (I) in which R ' 3 represents a hydrogen atom
  • the compounds (I / a) to (I / d) constitute all of the compounds of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, which, if desired, are converted into their salts; addition to a pharmaceutically acceptable acid or base and from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
  • the compounds of the present invention possess very valuable pharmacological properties.
  • aldose reductase can be used as inhibitors of aldose reductase, to improve cognitive functions in dementia and complications of diabetes, inflammatory bowel diseases, myotonic dystrophies, pancreatitis, arteriosclerosis, xanthoma.
  • the activity of these compounds is also recommended for the treatment and / or prophylaxis of other diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia. , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • these compounds are indicated for use in the regulation of appetite, particularly in the regulation of food intake in subjects suffering from disorders such as obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa.
  • these compounds can be used in prevention or for the treatment of hypercholesterolemia, obesity with beneficial effects on hyperlipidemia, hyperglycemia, osteoporosis, glucose intolerance, resistance to insulin or diseases in which insulin resistance is a secondary pathophysiological mechanism.
  • the use of these compounds reduces total cholesterol, body weight, leptin resistance, plasma glucose, triglycerides, LDL, VLDL and plasma free fatty acids.
  • HMG CoA reductase inhibitors fibrates, nicotinic acid, cholestyramine, colestipol, probucol, GLP1, metformin, biguanides or glucose reabsorption inhibitors, and may be administered together or at different times to act synergistically in the treated patient.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g per 24 hours. in 1 or more takes.
  • the present invention also relates to a new combination between a heterocyclic derivative of formula (I) as defined above and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions that are useful in the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweighting. by a body weight index greater than 25.
  • the antioxidants according to the invention are more particularly anti-free radical scavengers or free radical scavengers, antilipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Q 10 , which acts as a scavenger of free radicals but which is also capable of regenerating vitamin E .
  • the preferred combination according to the invention is methyl 8-hydroxy-8- ⁇ 2 - [(5-phenylpentyl) oxy] -3-quinolinyl ⁇ -5-octynoate and coenzyme Q 10 .
  • the combination according to the invention has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has in fact demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the combination which makes it possible to obtain a very significant reduction. body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity in the United States reaches 20% of men and 25% of women.
  • Patients with body weight index (BMI weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered to be obese (Int.JO Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet , 1997, 350, 423-426).
  • Obesity (BMI> 30) and overweight (25 ⁇ BMI ⁇ 30) can have several origins: they can occur as a result of deregulation of food intake, hormonal dysregulation or following treatment: Type II antidiabetic therapy with sulfonylureas results in weight gain in patients.
  • insulin therapy is also a source of body weight gain in patients (In Progress in Obesity Research, 8 th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Armais of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
  • Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with an increased significance of the risk of stroke, of non-insulin-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance , dyslipidemia and the onset of macrovascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
  • the combination according to the invention achieves a weight loss that even moderate significantly reduces all the risk factors associated with obesity (J. Obes., 1997, 21, 55-9, J. Int. Obes., 1992, 21, S5-9).
  • the combination according to the invention thus finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a compound of formula (I) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25 and less than 30.
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of Type I or II diabetes.
  • the invention therefore relates to the use of the combination between a compound of formula (I) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or IL diabetes
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of a compound of formula (I) and an antioxidant as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above and an antioxidant such as coenzyme Qi 0 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g of each component of the association by 24 hours in one or more catches.
  • reaction medium is hydrolyzed by adding a saturated aqueous solution of sodium carbonate and the phases are separated.
  • the aqueous phase is extracted with diethyl ether and the organic phases are combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated.
  • the crude reaction is purified by filtration on silica gel (AcOEt 30/70 Pentane) to yield the title product as a white solid.
  • Step B the compound obtained in Step B (1.43 g) is placed in solution in a tetrahydrofuran / water mixture (31 ml / 13 ml).
  • the 7-toluene sulfonic acid (132 mg) is added and the mixture is refluxed for 4 hours.
  • the reaction medium is hydrolyzed by adding a saturated aqueous solution of sodium carbonate.
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed by distilled water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over magnesium sulphate.
  • the magnesium (121 mg) is activated by heat-etching in a vacuum bicolor and after cooling and placing under argon, the mercuric chloride (13 mg) and a minimum of freshly distilled diethyl ether are added.
  • the propargyl bromide (610 ⁇ l) is then added slowly until the reaction starts. The addition is then continued dropwise to maintain a slight reflux. After the addition is complete, stirring is continued for about 30 minutes until all the magnesium is consumed.
  • the reaction mixture is then brought to -78 ° C after diethyl ether is added (40 ml).
  • the compound obtained in Stage C (1.11 g) in solution in anhydrous diethyl ether (5 ml) is then added dropwise to the magnesium.
  • the temperature is slowly raised (in about 2 hours) to 0 ° C and the bath is removed and stirring is maintained for 15 minutes at room temperature.
  • the reaction medium is then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and after separation of the phases, the aqueous phase is extracted with diethyl ether.
  • the organic phases are combined, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the crude reaction product is isolated and purified by chromatography on silica gel (eluent AcOEt / pentane 20/80) to yield the title product in the form of a beige solid.
  • Step E 2- (Benzyloxy) -3- (1 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -3-butynyl) quinoline
  • Step D the compound obtained in Step D (4 mmol) is dissolved in 12 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • the reaction medium is brought to 0 ° C. and imidazole (682 mg) and then tert-butyldimethylsilyl chloride (790 mg) are added. Stirring is maintained for 12 hours while allowing the temperature to rise slowly to room temperature.
  • the hydrolysis of the reaction medium is carried out by adding an aqueous solution saturated with sodium chloride and after separation of the phases, the aqueous phase is extracted with diethyl ether. The organic phases are combined, washed with distilled water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel eluent AcOEt / pentane 5/95, to yield the title product in the form of a colorless oil.
  • Step E the compound obtained in Step E (1.28 g) is placed in solution in 8 ml of freshly distilled tetrahydrofuran and the reaction medium is brought to -78 ° C.
  • a solution of 1.6 M n-butyllithium in tetrahydrofuran (2.25 ml) is then slowly added and stirring is maintained 30 minutes after the end of the addition, during which time the temperature is brought to about -65 ° C. 60 ° C.
  • Hexamethylphosphoramide and then trimethyl orthobutyrate (1.5 eq) are then added rapidly. The temperature rose to room temperature extremely slowly and stirring continued for 12 hours.
  • the reaction medium is hydrolyzed by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride and the phases are separated.
  • the aqueous phase is extracted with diethyl ether and the organic phases are then combined, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the crude product of the reaction is purified by chromatography on silica gel, eluent AcOEt / pentane 10/90, to yield the title product in the form of a colorless oil.
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (155 mg) is placed in solution in a mixture of methanol (7.3 ml) / distilled water (0.8 ml). Lithium hydroxide monohydrate (564 mg) is added and stirring is maintained for 48 hours. Oxalic acid (173 mg) is then added and stirring is continued for 15 minutes. The solvents are evaporated and the residue is taken up in ethyl acetate and washed with a minimum of distilled water. After drying the organic phase with magnesium sulfate and evaporation of the solvent, the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: AcOEt) to yield the title product in the form of a beige solid.
  • Example 8 The compound obtained in Example 8 is placed in distilled methanol and sodium hydroxide (12 mg) is added. After stirring until complete dissolution of the sodium hydroxide, the solvent is evaporated and the product is dried for several days under vacuum. The title product is obtained in the form of a hygroscopic beige solid obtained and is then handled only in a glove box.
  • Example 8a The procedure is as in Example 8a from the compound obtained in Example 9.
  • the title compound is obtained in the form of a hygroscopic white solid.
  • Example 8 The procedure is as in Example 8 from the compound obtained in Example 3.
  • the title compound is obtained in the form of a beige solid.
  • Example 8a The procedure is as in Example 8a from the compound obtained in Example 10.
  • the title compound is obtained in the form of a hygroscopic white solid.
  • Example 8 The procedure is as in Example 8 from the compound obtained in Example 4.
  • the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
  • EXAMPLE 11a Sodium 8-Hydroxy-8- [2 - ( ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pentyl ⁇ oxy) -3-quinolinyl] -5-octynoate
  • Example 8a The procedure is as in Example 8a from the compound obtained in Example 11. The title compound is obtained in the form of a hygroscopic white solid.
  • EXAMPLE 12 8-Hydroxy-8- (2 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) pentyl] oxy ⁇ -3-quinolinyl) -5-octynoic acid
  • Example 8 The procedure is as in Example 8 starting from the compound obtained in Example 5.
  • the title compound is obtained in the form of a white solid.
  • EXAMPLE 12a Sodium 8-Hydroxy-8- (2 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) pentyl] oxy ⁇ -3-quinolinyl) -5-octynoate
  • Example 8a The procedure is as in Example 8a from the compound obtained in Example 12.
  • the title compound is obtained in the form of a potentially hygroscopic white solid.
  • Example 8 The procedure is as in Example 8 starting from the compound obtained in Example 6.
  • the title compound is obtained in the form of a light yellow solid.
  • EXAMPLE 13a Sodium 8- (2- ⁇ [5- (3,5-Dimethoxyphenyl) pentyl] oxy ⁇ -3-quinolinyl) -8-hydroxy-5-octynoate
  • Example 8a The procedure is as in Example 8a from the compound obtained in Example 13.
  • the title compound is obtained in the form of a hygroscopic white solid.
  • Example 8 The procedure is as in Example 8 starting from the compound obtained in Example 7.
  • the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
  • EXAMPLE 14a Sodium 8-Hydroxy-8- (2 - ⁇ [5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pentyl] oxy ⁇ -3-quinolinyl) -5-octynoate
  • the procedure is as in Example 8a from the compound obtained in Example 14.
  • the title compound is obtained in the form of a potentially hygroscopic white solid.
  • Step A Methyl 8 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -8- ⁇ 2 - [(5-phenylpentyl) oxy] -3-quinolinyl ⁇ -5-octynoate
  • Step B Methyl 8 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -2,2-dimethyl-8- ⁇ 2 - [(5-phenylpentyl) oxy] -3-quinolinyl ⁇ -5-octynoate
  • a solution of 1M lithium diisopropylamide (LDA) in tetrahydrofuran (1.2 eq) at -90 ° C is slowly cannulated to a solution of the compound obtained in Step A (500 mg) in distilled tetrahydrofuran (0.5 ml). ) at -90 ° C.
  • Stirring is maintained 30 minutes after the end of the addition and the methyl iodide (45 .mu.l) is then added.
  • the temperature is slowly raised to room temperature and stirring is maintained for 12 hours.
  • the reaction medium is hydrolyzed by adding distilled water and the phases are separated.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phases are then combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulphate and evaporation of the solvents, the product of the reaction is directly engaged in the second methylation, carried out under the same conditions.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent AcOEt / pentane 7/93) to yield the title product as a yellow oil.
  • Stage C methyl 8-hydroxy-2,2-dimethyl-8- ⁇ 2 - [(5-phenylpentyl) oxy] -3-quinolinyl ⁇ -5-octynoate
  • the compound obtained in Step B (245 mg) is dissolved in distilled tetrahydrofuran (2.5 ml).
  • the tetrabutylammonium chloride in 1M solution in tetrahydrofuran (1.4 eq) is then added and the reaction mixture is stirred for 2 hours at 45 ° C. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in ethyl acetate and filtered on celite.
  • the crude product is then obtained after evaporation of the filtrate and is purified by chromatography on silica gel (eluent AcOEt / pentane 10/90 then 50/50) to yield the title product in the form of a clear yellow oil.
  • Example 8 The procedure is as in Example 8 starting from the compound obtained in Example 15. The title compound is obtained in the form of an orange-yellow oil.
  • Example 8a The procedure is as in Example 8a from the compound obtained in Example 17.
  • the title compound is obtained in the form of a very viscous colorless oil.
  • EXAMPLE 18 8-Hydroxy-2,2-dimethyl-8- [2 - ( ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pentyl ⁇ oxy) -3-quinolinyl] -5-octynoic acid
  • the procedure is as in Example 8 starting from the compound obtained in Example 16.
  • the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
  • EXAMPLE 18a Sodium 8-hydroxy-2,2-dimethyl-8-r 2 - ( ⁇ 5-r 4 - (trifluoromethylphenylpentyl) oxy) -3-quinolinyl] -5-octynoate
  • Example 8a The procedure is as in Example 8a from the compound obtained in Example 18.
  • the title compound is obtained in the form of a very viscous colorless oil.
  • Step A 3- (1 - ⁇ [7-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -3-butynyl) -2 - [(5-phenylpentyl) oxy] quinoline
  • Step B 5 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -5- ⁇ 2 - [(5-phenylpentyl) oxy] -3-quinolinyl ⁇ -2-pentyn-1-ol
  • Step A the compound obtained in Step A (877 mg) is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (4.5 ml) and then the reaction medium is brought to -78 ° C.
  • the n-butyllithium in 1.6 M solution in tetrahydrofuran (1.85 ml) is then added dropwise and the stirring is maintained for about 15 minutes.
  • Paraformaldehyde (111 mg) is then added all at once and stirring is maintained for 12 hours while allowing the bath to slowly rise to room temperature.
  • the reaction medium is then hydrolyzed by adding distilled water and the phases are separated.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phases are combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (eluent AcOEt / pentane 10/90) to yield the title product as a colorless oil.
  • Step C 3- (5-Bromo-1 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -3-pentynyl) -2 - [(5-phenylpentyl) oxy] quinoline
  • Step B the compound obtained in Step B (482 mg) and triphenylphosphine (427 mg) are dissolved in anhydrous dimethylformamide (5 ml). Methyl tetrabromide (540 mg) is added and stirring is continued for 7 hours. The reaction medium is then hydrolyzed by adding distilled water and after separation of the phases, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with distilled water and then with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and dried over magnesium sulfate.
  • the crude reaction product is isolated and purified by chromatography on silica gel (eluent AcOEt / pentane 2/98) to yield the title product in the form of a colorless oil.
  • Stage D [(5 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -5- ⁇ 2 - [(5-phenylpentyl) oxy] -3-quinolinyl ⁇ -2-pentynyl) (4-fluorobenzyl) amino] tert-butyl acetate
  • Step E [(4-Fluorobenzyl) (5-hydroxy-5- [2 - [(5-phenylpentyl) oxy] -3-quinolinyl ⁇ -2-pentynyl) amino] tert-butyl acetate
  • the compound obtained in Stage D (82 mg) is dissolved in distilled tetrahydrofuran (3 ml).
  • the tetrabutylammonium chloride in 1M solution in tetrahydrofuran (1.4 eq) is then added and the reaction mixture is stirred for 2 hours at 45 ° C. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in ethyl acetate and filtered on celite.
  • the crude product is then obtained after evaporation of the filtrate and is purified by chromatography on silica gel (eluent AcOEt / pentane 20/80) to yield the title product in the form of a colorless oil.
  • Step A 3- (1 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -3-butynyl) -2 - ( ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pentyl ⁇ oxy) quinoline
  • Step B (tert-butyl benzyl ⁇ 5-hydroxy-5- [2 - ( ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pentyl ⁇ oxy) -3-quinolinyl] -2-pentynyl ⁇ amino) acetate)
  • Steps B to E of Example 19 The procedure is as in Steps B to E of Example 19 from the compound obtained in Step A and replacing in Step D (4-fluoro-benzylamino) tert-butyl acetate with tert-butyl benzylaminoacetate.
  • the title compound is obtained as a colorless oil.
  • Step A 3- (1 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -3-butynyl) -2 - ( ⁇ 5- [4- (trinuoromethyl) phenyl] pentyl ⁇ oxy) quinoline
  • the procedure is as for Steps A to E of Example 1, replacing in Step B benzyl alcohol with 5- (4-trifluoromethylphenyl) pentan-1-ol.
  • the title compound is obtained as a colorless oil.
  • Step B ((4-Fluorobenzyl) ⁇ 5-hydroxy-5- [2 - ( ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pentyl ⁇ oxy) -3-quinolinyl] -2-pentynyl ⁇ amino) acetate tert butyl
  • the 10-week old ob / ob male mouse (Harlan) is used for in vivo tests. These animals are kept under a 12-hour light-dark cycle at 25 ° C. This mouse has a basal hyperglycemia of 2 g / l. Animals are randomized to their blood glucose levels to form groups of eight. The orally tested compounds are dissolved in a mixture of hydroxyethyl cellulose (1% HEC) to be administered at 3 mg / kg in a volume of 10 ml / kg, once a day for four days. The control group receives the solvents under the same conditions as the treated groups.
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • the activity of the products is evaluated by a measurement of the blood glucose level 24 hours after the last administration and by the daily measurement of the body weight.
  • the compounds of the invention show a very good ability to reduce blood glucose comparable to the effects obtained with Rosiglitazone, the reference substance.
  • mice 8 to 12 weeks old Male C57 Black 6 ob / ob mice 8 to 12 weeks old were used. After quarantine for one week, they were weighed and randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (not significantly different starting weight) were formed. After being weighed, the various combinations according to the invention between a compound of formula (I) and an antioxidant agent to be tested are injected intraperitoneally once a day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO solution / 15% Solutol / Qsp H 2 O heated at 65 ° C. to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is recorded.

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle : R<SUB>1</SUB> représente un groupement alkyle substitué ou non par un ou plusieurs groupements COOR<SUB>3</SUB> ou NR4R<SUB>5</SUB>; R<SUB>2</SUB> représente un groupement phényle substitué ou non; n vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES HETEROCYCLIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. CeIl. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 4L 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUTl et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : « peroxisome proliferator-activated receptor gamma » (PPAR i∑). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II.
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, rhyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabète Care, 1995, JjS (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec rhyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, rhyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : > R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements COOR3 ou NR4R5, dans lesquels :
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R4 représente un groupement COOR'3 ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement COOR'3 où R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R5 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 groupements alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhaloalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène,
> R2 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhaloalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène,
> n vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfïïrique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.. Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement -(CH2)3-COOR3, -(CH2)2-C(Me)2-COOR3 ou un groupement CH2-NR4R5.
Avantageusement, le groupement NR4R5 représente -N(CH2-COOR)(CH2-Ar) dans lequel R représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié comme par exemple le groupement tert-butyle, et Ar représente un groupement phényle non substitué ou substitué, préférentiellement par un atome d'halogène ou un groupement CF3.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
> le 8-[2-(benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de méthyle, > le 8-hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de méthyle,
> le 8-hydroxy-8- {2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl} -5-octynoate de méthyle,
> le 8-hydroxy-8-[2-( {5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-5- octynoate de méthyle,
> le 8-hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5-octynoate de méthyle,
> le 8-(2-{[5-(3,5-diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-8-hydroxy-5-octynoate de méthyle,
> le 8-hydroxy-8-(2-{[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5- octynoate de méthyle, > l'acide 8-[2-(benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoïque,
> le 8-[2-(benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de sodium,
> l'acide 8-hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoïque,
> le 8-hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de sodium,
> l'acide 8-hydroxy-8- {2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoïque, > le 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de sodium,
> l'acide 8-hydroxy-8-[2-( {5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3-quinolinyl]-5- octynoïque,
> le 8-hydroxy-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-5- octynoate de sodium, y l'acide 8-hydroxy-8-(2- {[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5- octynoïque,
> le 8-hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5-octynoate de sodium, > l'acide 8-(2-{[5-(3,5-diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-8-hydroxy-5- octynoïque,
> le 8-(2-{[5-(3,5-diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-8-hydroxy-5-octynoate de sodium,
> l'acide 8-hydroxy-8-(2-{[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5- octynoïque,
> le 8-hydroxy-8-(2- {[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy} -3-quinolinyl)-5- octynoate de sodium,
> le 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle, > le 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3- quinolinyl]-5-octynoate de méthyle,
> l'acide 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5- octynoïque,
> le 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de sodium,
> l'acide 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3- quinolinyl]-5-octynoïque,
> le 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl} oxy)-3- quinolinyl]-5-octynoate de sodium, > le [(4-fluorobenzyl)(5-hydroxy-5-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-2- pentynyl)amino] acétate de tert-butyle,
> le (benzyl {5-hydroxy-5-[2-( {5-[4-(trifluorométhyl)phenyl]pentyl} oxy)-3-quinolinyl] -2-pentynyl}amino)acétate de tert-butyle,
> le ((4-fluorobenzyl){5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl] pentyl}oxy)-3- quinolinyl]-2-pentynyl}amino)acétate de tert-butyle,
> le 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(chloro)phényl]pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de méthyle, > le 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(fluoro)phényl]pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de méthyle.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
que l'on transforme en composé de formule (III)
Figure imgf000007_0002
sur lequel on condense en présence d'hydrure de sodium le composé de formule (FV)
RA^> OH
(IV)
dans laquelle R2 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, que l'on place en milieu acide pour conduire au composé de formule (VI)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le bromure de propargyle magnésium, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000008_0003
dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000008_0004
dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, >• sur lequel on condense le composé de formule (IX)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle A représente une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée, pour obtenir le composé de formule (X) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment et R3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, que l'on place en présence de chlorure de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle n, Ra, R2 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, y ou composé de formule (VIII) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule (XI) :
(XI)
Br' ^OH
dans laquelle A est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XII) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du tétrabromure de méthyle pour conduire au composé de formule (XIII) :
(XDT)
Figure imgf000010_0003
dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR'4R5 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), et R'4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) dans lequel R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XFV) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle n, R2 , R'4 , R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on place en présence de chlorure de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle n, R2 , R'4 , R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle n, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment et R"4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) dans lequel R'3 représente un atome d'hydrogène,
les composés (I/a) à (I/d) constituent l'ensemble des composés de formule (I), qui peuvent être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmaco logiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. L' activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, rhypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLPl, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (I) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est le 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3- quinolinyl}-5-octynoate de méthyle et le coenzyme Q10.
Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obésité (IMC > 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Armais of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit signifïcativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (hit. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 2J_, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qi0 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE 1 : 8-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de méthyle
Stade A : 2-Chloro-3-(diméthoxyméthyl)quinoline
Dans un bicol sous argon surmonté d'un réfrigérant, 6,0 g de 2-chloroquinoléine-3- carbaldéhyde sont placés en suspension dans 30 mL de méthanol distillé. L'orthoformate de triméthyle (4.12 mL) et le nitrate d'ammonium (126 mg) sont alors ajoutés et le mélange est porté à reflux pendant 4 heures.
Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par ajout d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique puis les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé.
Le brut de la réaction est purifié par filtration sur gel de silice (AcOEt 30/70 Pentane) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Stade B : 2-(Benzyloxy)-3-(diméthoxyméthyl)quinoline
Dans un bicol sous argon, l'hydrure de sodium (60% en suspension dans l'huile minérale ; 400 mg) préalablement lavé est placé en suspension dans la 7V-méthylpyrrolidone (6 ml) à 0°C. L'alcool benzylique (1,03 ml) est alors ajouté lentement et l'agitation est maintenue 30 minutes. Le composé obtenu au Stade A (1,2 g) est additionnée et l'agitation est maintenue 12 heures, la température remontant lentement à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolyse par ajout d'eau distillée et après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le brut de la réaction est purifié par chromatographie sur gel de silice(éluant AcOEt/pentane 10/90) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige.
Stade C : 2-(Benzyloxy)-3-quinolinecarbaldéhyde
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant, le composé obtenu au Stade B (1,43 g) est placé en solution dans un mélange tétrahydrofurane/eau (31 ml/13 ml). L'acide /7-toluène sulfonique (132 mg) est ajouté et l'ensemble est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par ajout d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium.
Après filtration et évaporation du solvant, le composé du titre est obtenu pur, aucune purification n'étant nécessaire.
Stade D : l-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyI]-3-butyn-l-ol
Le magnésium (121 mg) est activé au décapeur thermique dans un bicol placé sous vide et après refroidissement et mise sous argon, le chlorure mercurique (13 mg) et un minimum d'éther diéthylique fraîchement distillé sont ajoutés. Le bromure de propargyle (610 μl) est alors ajouté lentement jusqu'à ce que la réaction démarre. L'addition est alors poursuivie goutte à goutte pour entretenir un léger reflux. Après la fin de l'addition, l'agitation est maintenue environ 30 minutes jusqu'à ce que tout le magnésium soit consommé. Le mélange réactionnel est alors porté à -78°C après que de l'éther diéthylique soit additionné (40 ml). Le composé obtenu au Stade C (1,11 g) en solution dans l'éther diéthylique anhydre (5 ml) est alors ajouté goutte à goutte au magnésien. La température est remontée lentement (en 2 heures environ) jusqu'à 0°C puis le bain est retiré et l'agitation est maintenue 15 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors hydrolyse par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation des solvants, le brut réactionnel est isolé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 20/80) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige.
Stade E : 2-(Benzyloxy)-3-(l-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3-butynyl)quinoline
Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade D (4 mmol) est mis en solution dans 12 ml de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est amené à 0°C et l'imidazole (682 mg) puis le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (790 mg) sont ajoutés. L'agitation est maintenue 12 heures tout en laissant la température remonter lentement à température ambiante. L'hydrolyse du milieu réactionnel est réalisée par ajout d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice éluant AcOEt/pentane 5/95, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
Stade F : 8-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-5-octynoate de méthyle
Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade E (1,28 g) est placé en solution dans 8 ml de tétrahydrofurane fraîchement distillé et le milieu réactionnel est amené à -78°C. Une solution de n-butyllithium 1.6 M dans le tétrahydrofurane (2,25 ml) est alors lentement ajoutée et l'agitation est maintenue 30 minutes après la fin de l'addition, temps durant lequel la température est amenée à environ -65 / -60°C. L'hexaméthylphosphoramide puis l'orthobutyrate de triméthyle (1,5 eq) sont alors ajoutés rapidement. La température est remontée à température ambiante extrêmement lentement et l'agitation est poursuivie 12 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse par ajout d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique et les phases organiques sont ensuite réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration sur célite et évaporation des solvants, le produit brut de la réaction est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant AcOEt/pentane 10/90, pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
Stade G : 8-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de méthyle
Dans un bicol sous argon, le composé obtenu dans le Stade F (1,47 mmol) est mis en solution dans 8 ml de tétrahydrofurane distillé. Le chlorure de tétrabutylammonium en solution 1 M dans le tétrahydrofurane (2,05 mmol) est alors ajouté et le mélange réactionnel est agité 2 heures à 450C. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et est filtré sur célite. Après évaporation du filtrat et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane : 10/90 puis 40/60), le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Microanalyse élémentaire :
C % H % N % Calculé : 74,42 6,25 3,47
Trouvé : 74,57 6,05 3,44
EXEMPLE 2 : 8-Hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 3- phénylpropanol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Microanalyse élémentaire :
C % H % N%
Calculé : 75,15 6, 77 3,25
Trouvé : 74,88 6,93 3,19
EXEMPLE 3 : 8-Hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5- phénylpentan-lol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle qui cristallise à froid. Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 75, 79 7,24 3,05
Trouvé : 76,03 7,24 3,28
EXEMPLE 4 : 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl}oxy)-3- quinolinyl]-5-octynoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5- (4-trifluorométhylphényl)pentan-l-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une fine poudre blanche. Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 68,30 6,11 2,65
Trouvé : 68,55 6,33 2,86
EXEMPLE 5 : 8-Hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5- octynoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5- (4-méthoxyphényl)pentan-l-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide beige. Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 73,59 7,21 2,86
Trouvé : 73,45 7,30 3,07
EXEMPLE 6 : 8-(2-{ [5-(3,5-Diméthoxyphényl)pentyl] oxy}-3-quinolinyl)-8-hydroxy-5- octynoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5- (3,5-diméthoxyphényl)pentan-l-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 71,65 7,18 2, 70
Trouvé : 71,91 7,19 2,80
EXEMPLE 7 : 8-Hydroxy-8-(2-{[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)- 5-octynoate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5- (3,4,5-triméthoxyphényl)pentan-l-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle très visqueuse. Microanalvse élémentaire : C % H % N %
Calculé : 69,92 7,15 2,55
Trouvé : 69,54 7,13 2,52
EXEMPLE 8 : Acide 8-[2-(benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoïque
Le composé obtenu dans l'Exemple 1 (155 mg) est placé en solution dans un mélange méthanol (7,3 ml) / eau distillée (0,8 ml). L'hydroxyde de lithium monohydraté (564 mg) est ajouté et l'agitation est maintenue 48 heures. L'acide oxalique (173 mg) est alors ajouté et l'agitation est maintenue 15 minutes. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé avec un minimum d'eau distillée. Après séchage de la phase organique par le sulfate de magnésium et évaporation du solvant, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige.
EXEMPLE 8a : 8-[2-(Benzyloxy)-3-quinolinyl]-8-hydroxy-5-octynoate de sodium
Le composé obtenu dans l'Exemple 8 est placé dans le méthanol distillé et l'hydroxyde de sodium (12 mg) est ajouté. Après agitation jusqu'à dissolution complète de l'hydroxyde de sodium, le solvant est évaporé et le produit est séché plusieurs jours sous vide. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide beige hygroscopique obtenu est alors manipulé uniquement en boîte à gants.
EXEMPLE 9 : Acide 8-hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoïque
On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 2. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. EXEMPLE 9a : 8-Hydroxy-8-[2-(3-phénylpropoxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique.
EXEMPLE 10 : Acide 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyI}-5- octynoïque
On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide beige.
EXEMPLE IQa : 8-Hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 10. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique.
EXEMPLE 11 : Acide 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl}oxy)-3- quinolinyl]-5-octynoïque
On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 4. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE lia : 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl]pentyl}oxy)-3- quinolinyl]-5-octynoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 11. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique. EXEMPLE 12 : Acide 8-hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3- quinolinyl)-5-octynoïque
On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 12a : 8-Hydroxy-8-(2-{[5-(4-méthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-5- octynoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 12. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc potentiellement hygroscopique.
EXEMPLE 13 : Acide 8-(2-{[5-(3,5-diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-8- hydroxy-5-octynoïque
On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 6. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune clair.
EXEMPLE 13a : 8-(2-{ [5-(3,5-Diméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3-quinolinyl)-8-hydroxy- 5-octynoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 13. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc hygroscopique.
EXEMPLE 14 : Acide 8-hydroxy-8-(2-{[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3- quinolinyl)-5-octynoïque
On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 7. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 14a : 8-Hydroxy-8-(2-{[5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyl]oxy}-3- quinolinyl)-5-octynoate de sodium On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 14. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc potentiellement hygroscopique.
EXEMPLE 15 : 8-Hydroxy-2,2-diméthyI-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5- octynoate de méthyle
Stade A : 8-{[Tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3- quinolinyl}-5-octynoate de méthyle
On procède comme dans les Stades A à F de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-phénylpentan-lol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle qui cristallise à froid.
Stade B : 8-{[Tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]- 3-quinolinyI}-5-octynoate de méthyle
Une solution de diisopropylamidure de lithium (LDA) 1 M dans le tétrahydrofurane (1,2 eq) à -90°C est lentement canulée à une solution du composé obtenu au Stade A (500 mg) dans le tétrahydrofurane distillé (0,5 ml) à -90°C. L'agitation est maintenue 30 minutes après la fin de l'addition et l'iodure de méthyle (45 μl) est alors additionné. La température est lentement remontée à température ambiante et l'agitation est maintenue 12 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse par ajout d'eau distillée et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont ensuite réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des solvants, le produit de la réaction est engagé directement dans la deuxième méthylation, réaliséee dans les mêmes conditions. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 7/93) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
Stade C : 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5- octynoate de méthyle Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade B (245 mg) est mis en solution dans le tétrahydrofurane distillé (2,5 ml). Le chlorure de tétrabutylarnmonium en solution 1 M dans le tétrahydrofurane (1.4 eq) est alors ajouté et le mélange réactionnel est agité 2 heures à 45°C. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et est filtré sur célite. Le produit brut est alors obtenu après évaporation du filtrat et est purifié par une chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 10/90 puis 50/50) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune claire.
EXEMPLE 16 : 8-Hvdroxv-2,2-diméthvl-8-r2-((5-[4-rtrifluorométhvnphénvllpentyl} oxy)-3-quinolinyl]-5-octynoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 15 en remplaçant dans le Stade A le 5-phénylpentan-l- ol par le 5-(4-trifluorométhylphényl)pentan-l-ol. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 17 : Acide 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3- quinoIinyl}-5-octynoïque
On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 15. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune orangé.
EXEMPLE 17a ; 8-Hydroxy-2,2-diméthyl-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-qumolinyl}-5- octynoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 17. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore très visqueuse.
EXEMPLE 18 : Acide 8-hydroxy-2,2-diméthyl-8-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl] pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-5-octynoïque On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 16. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 18a : 8-Hvdroxv-2.2-diméthvI-8-r2-({5-r4-(trifluorométhvnphénvllpentvl} oxy)-3-quinolinyI]-5-octynoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 8a à partir du composé obtenu dans l'Exemple 18. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore très visqueuse.
EXEMPLE 19 : [(4-Fluorobenzyl)(5-hydroxy-5-{2-[(5-phényIpentyl)oxy]-3- quinolinyl}-2-pentynyl)amino] acétate de tert-butyle
Stade A : 3-(l-{[7ert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3-butynyl)-2-[(5-phénylpentyl)oxy] quinoline
On procède comme dans les Stades A à E de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-phénylpentan-l-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
Stade B : 5-{[rert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-5-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}- 2-pentyn-l-ol
Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade A (877 mg) est mis en solution dans le tétrahydrofurane anhydre (4,5 ml) puis le milieu réactionnel est amené à -78°C. Le n- butyllithium en solution 1.6 M dans le tétrahydrofurane (1,85 ml) est alors additionné goutte à goutte et l'agitation est maintenue environ 15 minutes. Le paraformaldéhyde (111 mg) est alors additionné en une fois et l'agitation est maintenue 12 heures tout en laissant le bain remonter lentement à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse par ajout d'eau distillée et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 10/90) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
Stade C : 3-(5-Bromo-l-{[tert-butyl(diméthyl)silyI]oxy}-3-pentynyl)-2-[(5- phénylpentyl) oxy]quinoline
Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade B (482 mg) et la triphénylphosphine (427 mg) sont mis en solution dans le diméthylformamide anhydre (5 ml). Le tétrabromure de méthyle (540 mg) est additionné et l'agitation est poursuivie pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse par ajout d'eau distillée et après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation des solvants, le brut réactionnel est isolé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 2/98) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
Stade D : [(5-{[rert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-5-{2-[(5-phénylpentyI)oxy]-3- quinolinyl}-2-pentynyl)(4-fluorobenzyl)amino] acétate de tert-butyle
Dans un bicol sous argon muni d'un réfrigérant, le (4-fluoro-benzylamino)acétate de tert- butyle (236 mg) et le carbonate de potassium (158 mg) sont placés en suspension dans le diméthylformamide anhydre (3 ml) et le composé obtenu au Stade C (428 mg) en solution dans le diméthylformamide anhydre est additionnée. La suspension est agitée à 45 °C pendant 12 h et après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolyse par ajout d'eau distillée. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 10/90) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
Stade E : [(4-Fluorobenzyl)(5-hydroxy-5-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-2- pentynyl)amino] acétate de terf-butyle Dans un bicol sous argon, le composé obtenu au Stade D (82 mg) est mis en solution dans le tétrahydrofurane distillé (3 ml). Le chlorure de tétrabutylammonium en solution 1 M dans le tétrahydrofurane (1.4 eq) est alors ajouté et le mélange réactionnel est agité 2 heures à 45°C. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et est filtré sur célite. Le produit brut est alors obtenu après évaporation du filtrat et est purifié par une chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt/pentane 20/80) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 20 : (Benzyl{5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phenyl]pentyl} oxy)- 3-quinolinyl]-2-pentynyl}amino)acétate de terf-butyle
Stade A : 3-(l-{[rert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-3-butynyl)-2-({5-[4-(triπuorométhyl) phényl]pentyl}oxy)quinoline
On procède comme dans les Stades A à E de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-(4-trifluorométhylphényl)pentan-l-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
Stade B : (Benzyl{5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phenyl]pentyl} oxy)-3- quinoIiπyl]-2-pentynyl}amino)acétate de tert-butyie
On procède comme dans les Stades B à E de l'Exemple 19 à partir du composé obtenu au Stade A et en remplaçant au Stade D le (4-fluoro-benzylamino)acétate de tert-butyle par le benzylaminoacétate de tert-butyle. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 21 : ((4-Fluorobenzyl){5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl] pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-2-pentynyI}amino)acétate de terf-butyle
Stade_A : 3-(l-{[rerr-butyI(diméthyl)silyl]oxy}-3-butynyl)-2-({5-[4-(trinuorométhyI) phényl]pentyl}oxy)quinoline On procède comme dans les Stades A à E de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5-(4-trifluorométhylphényl)pentan-l-ol. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
Stade B : ((4-Fluorobenzyl){5-hydroxy-5-[2-({5-[4-(trifluorométhyl)phényl] pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-2-pentynyl}amino)acétate de tert-butyle
On procède comme dans les Stades B à E de l'Exemple 19 à partir du composé obtenu au Stade A. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 22 : 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(chloro)phényl]pentyI}oxy)-3-quinolinyI]-5- octynoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5- (4-chlorophényl)pentan- 1 -ol. Point de fusion : 78°C
EXEMPLE 23 : 8-Hydroxy-8-[2-({5-[4-(fluoro)phényI]pentyl}oxy)-3-quinolinyl]-5- octynoate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade B l'alcool benzylique par le 5- (4-fluorophényl)pentan- 1 -ol. Point de fusion : 63° C
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Exemple A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabètes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabètes, 1983, 32, 830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 °C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel. Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence.
Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5- octynoate de méthyle (Exemple 3) 5 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g
Exemple D : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes associations selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 650C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé.
Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.
Exemple E : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de 8-hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5- octynoate de méthyle (Exemple 3) et 10 mg de coenzyme Q10
8-Hydroxy-8- {2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle (Exemple 3) 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g Aniidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle :
> R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements COOR3 ou NR4R5, dans lesquels :
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
R4 représente un groupement COOR'3 ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement COOR'3 où R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R5 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhaloalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène,
> R2 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhaloalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène,
> n vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement -(CH2)3-COOR3, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente le groupement -(CH2)2-C(Me)2-COOR3, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement -CH2-NR4R5, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 8-hydroxy-8-{2-[(5- phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000035_0001
que l'on transforme en composé de formule (III)
Figure imgf000035_0002
sur lequel on condense en présence d'hydrure de sodium le composé de formule (IV)
R n OH
(IV)
dans laquelle R2 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, que l'on place en milieu acide pour conduire au composé de formule (VI)
Figure imgf000036_0002
dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le bromure de propargyle magnésium, pour conduire au composé de formule (VII) :
(Vu)
Figure imgf000036_0003
dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle R2 et n sont tels que définis précédemment, > sur lequel on condense le composé de formule (IX)
Figure imgf000037_0002
dans laquelle A représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, pour obtenir le composé de formule (X) :
Figure imgf000037_0003
dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment et R3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, que l'on place en présence de chlorure de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle n, R3, R2 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment,
> ou composé de formule (VIII) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule (XI) :
(XI)
Br' *0H
dans laquelle A est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XII) :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du tétrabromure de méthyle pour conduire au composé de formule (XIII) :
Figure imgf000039_0002
dans laquelle n, R2 et A sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR'4R5 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), et R'4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) dans lequel R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIV) :
Figure imgf000039_0003
dans laquelle n, R2 , R'4 , R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on place en présence de chlorure de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle n, R2 , R'4 , R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000040_0002
dans laquelle n, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment et R"4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) dans lequel R'3 représente un atome d'hydrogène,
les composés (I/a) à (I/d) constituent l'ensemble des composés de formule (I), qui peuvent être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
7. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
9. Association contenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, et un agent antioxydant.
10. Association selon la revendication 9 dans laquelle le composé de formule (I) est le 8- hydroxy-8-{2-[(5-phénylpentyl)oxy]-3-quinolinyl}-5-octynoate de méthyle, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
11. Association selon la revendication 9 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Q10.
12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
15. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
16. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
17. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL
18. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
19. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
20. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.
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Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010112545A1 (fr) 2009-04-01 2010-10-07 Basf Se Composés d'isoxazoline pour lutter contre les ravageurs invertébrés
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10137118B2 (en) 2014-02-07 2018-11-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4345083A (en) * 1978-09-18 1982-08-17 Mcneilab, Inc. (1-Methyl-2-quinolinylidene) derivatives of guanidine
WO2005105764A1 (fr) * 2004-05-03 2005-11-10 Merck Patent Gmbh Derives de l'acide butanoique, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant, et leurs applications therapeutiques
WO2005105724A1 (fr) * 2004-05-03 2005-11-10 Merck Patent Gmbh Derives de l'acide hexenoique, procedes de preparation de ces derives, compositions pharmaceutiques les contenant et applications therapeutiques associees
FR2881137A1 (fr) * 2005-01-27 2006-07-28 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4345083A (en) * 1978-09-18 1982-08-17 Mcneilab, Inc. (1-Methyl-2-quinolinylidene) derivatives of guanidine
WO2005105764A1 (fr) * 2004-05-03 2005-11-10 Merck Patent Gmbh Derives de l'acide butanoique, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant, et leurs applications therapeutiques
WO2005105724A1 (fr) * 2004-05-03 2005-11-10 Merck Patent Gmbh Derives de l'acide hexenoique, procedes de preparation de ces derives, compositions pharmaceutiques les contenant et applications therapeutiques associees
FR2881137A1 (fr) * 2005-01-27 2006-07-28 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010112545A1 (fr) 2009-04-01 2010-10-07 Basf Se Composés d'isoxazoline pour lutter contre les ravageurs invertébrés
US10822326B2 (en) 2011-12-28 2020-11-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10806733B2 (en) 2011-12-28 2020-10-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10377741B2 (en) 2011-12-28 2019-08-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10034879B2 (en) 2011-12-28 2018-07-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10829470B2 (en) 2013-03-15 2020-11-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9776960B2 (en) 2013-03-15 2017-10-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11530191B2 (en) 2013-03-15 2022-12-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10017491B2 (en) 2013-03-15 2018-07-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100040B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10315991B2 (en) 2013-03-15 2019-06-11 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10435393B2 (en) 2013-03-15 2019-10-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10858317B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10722502B2 (en) 2014-02-07 2020-07-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10137118B2 (en) 2014-02-07 2018-11-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11452720B2 (en) 2014-02-07 2022-09-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10695330B2 (en) 2015-03-30 2020-06-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11944612B2 (en) 2015-12-04 2024-04-02 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10577345B2 (en) 2016-05-12 2020-03-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

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