FR2903404A1 - Nouveaux derives tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle :- R1, R2 et R3, tels que décrits dans la description forment un cycle de formule (II) : où R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, ou dialkylamino, et X représente un atome d'hydrogène ou un groupement N-OR7,- R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, alkoxy, alkylamino, ou dialkylamino,- A est tel que défini dans la description,- B représente un groupement alkyle ou alkényle substitués par un groupement -CHR8R9Médicament

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés tétracycliques, leur

procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents 5 hypoglycémiants et hypolipémiants. Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones 10 (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en 15 adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose 20 GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR y2). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New 25 Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script Na 2470, 1999, Sept. 8th, 25). 2903404 -2 De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II. Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : (I) dans laquelle : 2903404 - 3 - R1 représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble avec les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent un cycle de formule (II) : dans lequel 5 - R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou un groupement N-OR7 dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou 10 ramifié, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble avec les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent un cycle de formule (II) tel que défini précédemment, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou 15 d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un 20 groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), - B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (III) : 2903404 -4 <R8 (III) R dans laquelle R8 représente un groupement ùCOOR et R9 représente un groupement -OR' où R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou 5 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, étant entendu que : * l'oxime =N-ORS peut être de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, 10 * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) 15 linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbR, (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 20 base pharmaceutiquement acceptables. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc.

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc. 9 2903404 - 5 Une variante avantageuse concerne les composés de formule (I) pour lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement N-OR7 comme par exemple les groupements 5 hydroxyimino ou méthoxyimino. A représente avantageusement un groupement éthylèneoxy. Une variante de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels le groupement R8 est le groupement COOH ou COOEt. Une autre variante de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels le 10 groupement R9 est le groupement OEt ou OCH2CF3. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : * le 3- { 4- [2-(2,9-dioxo-2H-fluoréno [3 ,2 -d] [ 1,3]thiazol-3(91I)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle, * le 3-{4- [2-(2,6-dioxo-2H-fluoréno [3 ,4-d] [1 ,3]thiazol-3(61)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy 15 propanoate d'éthyle, * l'acide 3- {4-[2-(2,6-dioxo-2H-fluoréno[3,4-d] [ 1 ,3]thiazol-3(611)-yl)éthoxy]phényl} -2-éthoxypropanoïque, * le 2-éthoxy-3-{4- [2 -(6-(hydroxyimino)-2 -oxo-2H-fluoréno [3 ,4-d] [ 1,3]thiazol-3(611)-yl) éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle, 20 * le 2-éthoxy-3-{4-[2-((6Z)-6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d][1,3] thiazol-3(61l)-yl) éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle, * le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d] [1 ,3 ]thiazol-3 (61l)-yl) éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle, * l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d][1,3]thiazol25 3 (6H)-yl) éthoxy]phényl } propanoïque, 2903404 - 6 * l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d] [ 1,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque, * le 3-{4-[2-(2,9-dioxo-2H-fluoréno[3,2-d][1,3]thiazol-3(91])-yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, 5 * l'acide 3- { 4 - [2 (2 ,9-dioxo-2H-fluoréno [3 ,2 -d] [1 ,3]thiazol-3(91])-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * le 3-{4-[2-(2,6-Dioxo-2H-fluoréno[3,4-d][1,3]thiazol-3(61])-yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, * l'acide 3- {4- [2 -(2 ,6-dioxo-2H-fluoréno [3 ,4-d] [1 ,3]thi azol-3 (6H)-yl)éthoxy]phényl} -2-10 (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * le 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno [3,4-d][1,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy] phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, * le 3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d][1,3]thiazol-3(6H)-yl) éthoxy] phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, 15 * l'acide 3- { 4 - [ 2-(6-(hydroxyimino)-2 -oxo-2H-fluoréno [3 ,4-d] [1,3]thiazol-3(611)-yl) éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * l'acide 3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d][1,3]thiazol-3(611)-yl) éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base 20 pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) : dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), O 25 2903404 7 sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (V) : R5 dans laquelle A, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), B' représente un groupement B tel que défini dans la formule (I) dans lequel R8 est différent d'un 5 groupement COOH, et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (VI) : A O dans laquelle R4, R5, R6, A et B'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'acétate de potassium et 10 d'acétate de palladium, pour conduire aux composés de formules (I/a) et (Pb), cas particuliers des composés de formule (I) : 2903404 -8 dans lesquelles R4, R5, R6, A et B'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de saponification pour conduire aux composés de formules (Uc) et (Pd), cas particuliers des composés de formule (I) : 5 dans lesquelles R4, R5, R6 et A sont tels que définis précédemment, et B" représente un groupement de formule B tel que défini dans la formule (I) dans lequel R8 représente un groupement COOH, composés de formules (Pa), (I/b), (Uc) et (Pd) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule NH2OR7,HC1 dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire 10 aux composés de formules (I/e) et (Uf), cas particulier des composés de formule (I) : NOR7 2903404 -9 dans lesquelles R4, R5, R6, R7, A et B sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Ua) à (I/f) formant la totalité des composés de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable 5 et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) : O dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), 10 que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'acétate de potassium et d'acétate de palladium, pour conduire aux composés de formules (VII) et (VIII) : O dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule NHZOR7, HC1 dans laquelle R7 est tel 15 que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formules (IX) et (X) : 2903404 -10- O R7ON O NOR7 dans lesquelles R6 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formules (VII), (VIII), (IX) et (X) sur lesquels on condense un composé de formule (XI) : dans laquelle A, R4, R5 et B sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable 10 et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (IV) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.

15 Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus 5 2903404 -11- particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension 5 artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.

10 Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la 15 prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose. De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, 20 notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les 25 maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la 2903404 - 12 - réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité. Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet 5 inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les 10 glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.

15 La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (I) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.

20 Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

25 L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qlo, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E. 2903404 - 13 - L'association préférée selon l'invention est l'acide 3- {4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno [ 3 ,4-d] [ 1,3]thiazol-3 (61l)-yl)éthoxy]phényl } -2-(2,2,2-tri fluoroéthoxy) propanoïque et le coenzyme Qlo. Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à 5 fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.

10 L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obésité (IMC 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de 15 nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; 20 Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175). L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies 25 macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies). D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). 2903404 - 14 -L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention 5 de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.

10 En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type 1 ou II. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et 15 un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association 20 entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les 25 suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qlo ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2903404 - 15 - La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.

5 Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 : 3-{4-[2-(,9-Dioxo-2H-fluoréno[3,2-d][1,3]thiazol-3(91)-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle Stade A : 3-{4-[2-(6-(2-Bromobenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle 10 2,99 mmol de 6-(2-bromobenzoyl)-1,3-benzothiazol-2(31)-one sont mis en solution dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et 8,98 mmol de carbonate de potassium sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure à 100 C puis 3,59 mmol de 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate d'éthyle sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 15 heures au reflux du N,N-diméthylformamide. La solution est filtrée et le filtrat est hydrolysé puis 15 extrait à l'acétate d'éthyle. Après un lavage avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.

20 Stade B : 3-{4-12-(2,9-Dioxo-2H-fluoréno[3,2-d][1,3]thiazol-3(9H)-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle Sous atmosphère d'azote dans un tube scellé, 0,84 mmol du composé obtenu au Stade A sont dissous dans 10 ml de N,N-diméthylacétamide et 0,25 mmol d'acétate de palladium puis 2,52 mmol d'acétate de potassium sont successivement additionnées. Le tube est 25 fermé et chauffé pendant 5 heures à 120 C. 2903404 -16- Le mélange réactionnel est filtré sur Célite et le filtrat est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie HPLC (éluant : toluène/acétate d'éthyle 98/2) pour conduire aux 2 produits cyclisés possibles. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide.

5 Point de fusion : 140-144 C EXEMPLE 2 : 3-{4-12-(2,6-Dioxo-2H-fluoréno[3,4-d] [1,31thiazol-3(6H)-yl)éthoxy] phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle Procédé de l'Exemple 1, purification du second adduit de cyclisation correspondant au produit du titre.

10 Point de fusion : 157-161 C EXEMPLE 3 : Acide 3-{4-[2-(2,6-doxo-2H-fluoréno[3,4-d1Il,3]thiazol-3(6Il-yl) éth oxyl ph ényl} -2-éth oxyprop an olqu e Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,39 mmol) est dissous dans un mélange de 12 ml de tétrahydrofuranne et 8 ml d'eau, et 0,46 mmol d'hydroxyde de lithium sont additionnés 15 puis le mélange réactionnel est agité 15 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé puis le résidu est hydrolysé avec une solution d'acide chlorhydrique 6N et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées et évaporées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5) le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune.

20 Point de fusion : 135-139 C EXEMPLE 4 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-((6Z)-6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d1 [1,31thiazol-3(6H)-yl)éthoxylphényl}propanoate d'éthyle Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,97 mmol) est dissous dans 50 ml de pyridine et 3,88 mmol de chlorhydrate d'hydroxylamine sont additionnées. Le milieu réactionnel est 2903404 - 17 - agité 4 heures au reflux de la pyridine. Le solvant est évaporé puis le résidu est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique iN et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2) pour conduire au produit du titre sous la 5 forme d'un solide blanc. Point de fusion : 174-178 C EXEMPLE 5 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d][1,31 thiazol-3(6H -yl)éthoxyJphényl}propanoate d'éthyle Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,97 mmol) est dissous dans 50 ml de pyridine et 10 3,88 mmolde chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine sont additionnées. Le milieu réactionnel est agité 4 heures au reflux de la pyridine. Le solvant est évaporé puis le résidu est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1N et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3) pour conduire au produit du titre 15 sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 116-120 C EXEMPLE 6 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d] 11 ,3J thiazol-3(6H)-yl)éth oxyjphényl}propanoïque Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 4. Le produit du titre 20 est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 120-124 C 2903404 - 18 - EXEMPLE 7 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-211-fluoréno[3,4-d1 [1,31thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl}propan que Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) 5 et obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 79-83 C EXEMPLE 8 : 3-{4-[2-(2,9-Dioxo-2H-fluoréno[3,2-d1 [1,31thiazol-3(911)-yl)éthoxyl phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle Procédé de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2- 10 éthoxypropanoate d'éthyle par le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle. La purification est effectuée par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 92-96 C 15 EXEMPLE 9 : Acide 3-{4-[2-(2,9-dioxo-2H-fluoréno[3,2-d1[l,3lthiazol-3(911)-y1) éthoxyl phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoique Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide orange.

20 Point de fusion : 92-96 C 2903404 - 19 - EXEMPLE I O : 3-{4-[2-(2,6-Dioxo-2.H-fluoréno[3,4-d] [1,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle Procédé de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-éthoxypropanoate d'éthyle par le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) 5 propanoate d'éthyle. La purification est effectuée par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3). Le produit du titre est le second adduit de cyclisation et est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 135-139 C EXEMPLE 11 : Acide 3-{4-12-(2,6-dioxo-2H-fluoréno[3,4-411,31thiazol-3(6H)-yl) 10 éthoxy]phënyl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoque Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 10. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 133-137 C 15 EXEMPLE 12 : 3-{4-[2-(6-(Hydroxyirnino)-2-oxo-2H fluorëno[3,4-d][1,3]thiazol-3 (6H -yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle Procédé de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 10. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 75/25) et obtenu sous la forme d'un solide blanc.

20 Point de fusion : 182-186 C 2903404 - 20 - EXEMPLE 13 : 3-{4-[2-(6-(Méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d] [1,3]thiazol-3 (611)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle Procédé de l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 10. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune.

5 Point de fusion : 92-96 C EXEMPLE 14 : Acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-dJ[1,3] thiazol-3(6H)-yl)éthoxylph ényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 12. Le produit du titre 10 est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 212-216 C EXEMPLE 15 : Acide 3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-21-fluoréno[3,4-d][1,3] thiazol-3(611)-yl)éthoxylphényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque 15 Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 13. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point defusion : 162-166 C 2903404 - 21 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et 5 quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des 10 régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline. Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces 15 maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838). Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C. Cette souris 20 a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des 2903404 - 22 - produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel. Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence.

5 Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo. Exemple C : Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg de l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno [3,4-d][1,3]thiazol-3(611)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque (Exemple 14) 5 g 10 Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g 15 Hydroxypropylcellulose 2 g Exemple D : Variation du poids corporel Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés.

20 Après avoir été pesées, les différentes associations à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H20 chauffée à 65 C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. 2903404 - 23 - Les résultats obtenus montrent clairement : - que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée 5 étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul. Exemple E : Composition pharmaceutique 100 comprimés dosés à 30 mg de l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno [3,4-d][1,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque (Exemple 14) et 10 mg de coenzyme Qlo 10 Acide 3- { 4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno [3 ,4-d] [1,3]thiazol-3(6H)-yl) éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque (Exemple 14) 3 g Coenzyme Qio 1 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g 15 Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (25)

REVENDICATIONS

1. Composés de formule (I) : (I) dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble avec les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent un cycle de formule (II) : dans lequel - R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou un groupement N-OR7 dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, 2903404 - 25 - ou R3 représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble avec les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent un cycle de formule (II) tel que défini précédemment, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou 5 d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, - A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un 10 groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), - B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (III) : <R8 15 R9 dans laquelle R8 représente un groupement ùCOOR et R9 représente un groupement -OR' où R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, 20 étant entendu que : * l'oxime =N-ORS peut être de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 25 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas 2903404 - 26 - des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CI- 5 C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbRe (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à 10 une base pharmaceutiquement acceptables.

2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un groupement N-OR7, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R8 représente un groupement COOH ou COOEt, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R9 représente un groupement OEt ou OCH2CF3, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 2903404 - 27 -

7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d] [1,3 ]thiazol-3 (61l)-yl) éthoxy]phényl } propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 5

8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-d] [1,3 ]thiazol- 3 (6H)-yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé 10 en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) : O dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (V) : 15 dans laquelle A, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), B' représente un groupement B tel que défini dans la formule (I) dans lequel R8 est différent d'un groupement COOH, et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (VI) : 2903404 - 28 - A O dans laquelle R4, R5, R6, A et B'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'acétate de potassium et d'acétate de palladium, pour conduire aux composés de formules (lia) et (Pb), cas 5 particuliers des composés de formule (I) : N dans lesquelles R4, R5, R6, A et B'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de saponification pour conduire aux composés de formules (I/c) et (Pd), cas particuliers des composés de formule (I) : 2903404 -29- dans lesquelles R4, R5, R6 et A sont tels que définis précédemment, et B" représente un groupement de formule B tel que défini dans la formule (I) dans lequel R8 représente un groupement COOH, 5 composés de formules (lia), (Pb), (I/c) et (Pd) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule NH2OR7,HC1 dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formules (lie) et (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : R7ON A O 10 dans lesquelles R4, R5, R6, R7, A et B sont tels que définis précédemment, 2903404 -30- les composés de formules (Fa) à (I/f) formant la totalité des composés de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon 5 une technique classique de séparation.

10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) : O dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), 10 que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'acétate de potassium et d'acétate de palladium, pour conduire aux composés de formules (VII) et (VIII) : O dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule NH2OR7,HC1 dans laquelle R7 est 15 tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formules (IX) et (X) : 2903404 -31NOR7 O dans lesquelles R6 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formules (VII), (VIII), (IX) et (X) sur lesquels on condense un composé de formule (XI) : dans laquelle A, R4, R5 et B sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement 10 acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en 15 combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- 5 2903404 - 32 - dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, 5 de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le 10 cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.

13. Association contenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8 et un agent antioxydant.

14. Association selon la revendication 13 dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide 3- {4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno [3,4-d] [1 ,3]thiazol-3(617)-yl)éthoxy] 15 phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

15. Association selon la revendication 13 ou 14 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Qlo.

16. Association selon la revendication 13 qui est l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-20 2H-fluoréno[3,4-d] [1 ,3]thiazol-3 (6H)- yl)éthox y]phényl } -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque et le coenzyme Qio.

17. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 25

18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité. 2903404 - 33 -

19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.

20. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour 5 l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.

21. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique. 10

22. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou II.

23. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la 15 prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.

24. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel 20 supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.

25. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II. 25