FR2830012A1

FR2830012A1 - Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharamaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2830012A1
Application number: FR0112205A
Authority: FR
Inventors: Daniel Lesieur; Delmas Elodie Blanc; Caroline Bennejean; Philippe Chavatte; Gerald Guillaumet; Catherine Dacquet; Nigel Levens; Jean Albert Boutin; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2003-03-28
Anticipated expiration: 2021-09-21
Also published as: FR2830012B1; AR036876A1; WO2003027108A1

Abstract

Composé de formule (I) :dans laquelle : . X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement CH2 ou CH-R'2 ,. Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,. R1 et R2 , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, aryloxy, arylalkyloxy, alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino ou dialkylamino,ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino,R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire,. A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène et soufre, par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou par un groupement phénylène ou naphtylène,. B représente un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène, . D et D', identiques ou différents, représentent un noyau benzénique ou un noyau pyridinique éventuellement substitués,. R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,. R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle. Médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.

Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.

Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988,134, 124-130 ; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).

Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsie ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR y2).

Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19,321, 1231-1245).

Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script ? 2470, 1999, Sept. 8th, 25).

De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II.

Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie.

Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, j8 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.

L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.

Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :

dans laquelle :

R, 2 1 + X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement CH2 ou CH (dans lequel
R'2 forme avec R2 une liaison supplémentaire), + Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino,
R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène et soufre, par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, # B représente un groupement alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou alkynylène (C2-C6) linéaire ou ramifié, # D et D', identiques ou différents, représentent un noyau benzénique ou un noyau pyridinique, ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène et un groupement cyano, nitro, R, OR,

OR R R 1 t 1 S (O) nR, C (Z) R,-CH-R', C (Z) OR, NRR', C (Z) NRR',-C=N-OR'-N-C (Z) R, R 1 - N-C (Z) OR' ou OC (Me) 2COOR, (où R et R'identiques ou différents représentent un

atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6)

linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-Cg) ou cycloalkyle (C3-Cg) alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et n représente un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 2), . R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement R, OR ou NRR' (où R et R'sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, # R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, alkylcarbonyle (Ci-C6), arylcarbonyle, ou hétéroarylcarbonyle, chacun de

ces groupements étant éventuellement substitué - par un ou plusieurs groupements R 6 tel que R 6 représente un groupement

zut ./ (CH2A \ (où Z est tel que défini précédemment, Z'représente un Z

groupement OR ou NRR'avec R et R'tels que définis précédemment et t est un entier compris inclusivement entre 0 et 6),

R7 - par un groupement de formule X----"- 8, dans lequel la représentation

signifie que la liaison est simple ou double et RetR, identiques ou différents,

représentent un groupement-C-Z' (où Z et Z'sont tels que définis Il précédemment), ou Z

- par un atome d'halogène, un groupement hydroxy, nitro, cyano, amino ou alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié,

étant entendu que, sauf indication contraire : * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant
5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy

(Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ester, amido, nitro, cyano, et O-C (Me) 2COOR (où R est tel que défini précédemment), leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (1) pour lesquels RI et R2 forment ensemble un groupement oxo.

Le groupement préféré pour R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.

Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, B représente un groupement méthylène ou méthylidène.

X et Y représentent préférentiellement un atome d'oxygène ou de soufre.

De façon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels D ou D'représentent un noyau benzénique non substitué ou substitué par un groupement arylalkyle, arylcarbonyle (comme par exemple benzyle ou benzoyle), un groupement

R 0 1 Il - C=N-OR'ou-C-OR.

Encore plus particulièrement, l'invention concerne le composé de formule (1) qui est la :
3- (2- {4- [ (5-benzoyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1T-indol-3-yl) méthyl] phénoxy} éthyl)-1, 3- benzothiazol-2 (3H)-one.

Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (1) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :

dans laquelle RI, R2, X et D sont tels que définis dans la formule (1), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (III) :

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et B'représente une liaison ou un groupement alkylène (CI-C5) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-C5) linéaire ou ramifié, ou alkynylène (C2-CS) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle A, B', D, X, R', R2, R3 et R4 sont définis de la même façon que précédemment, composé de formule (IV) : . 1 qui est condensé en milieu basique avec un composé de formule (V) :

dans laquelle Y et D'sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle X, Y, RI, R2, R3, R4, A, B', D et D'sont définis de la même façon que précédemment, composé de formule (1/a) : i) soit que l'on condense par"couplage croisé"entre atomes de carbone et d'azote à l'aide de catalyseurs appropriés avec un halogénure d'alkyle R5 -Hal, dans lesquels
Hal est défini de la même façon que précédemment et R5 est défini de la même façon que pour (1), pour conduire au composé (I/b), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, R', R2, R3, R4, R5, A, B', D et D'sont définis de la même façon que précédemment, qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé (1/c), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, R', R2, R3, R4, R5, A, B', D et D'sont définis de la même façon que précédemment, ii) soit qui subit une hydrogénation catalytique pour donner le composé (I/d), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, R\ R2, R3, R4, A, B', D et D'sont définis de la même façon que précédemment,

au ou bien qui, lorsque le noyau aromatique D est substitué par un ou plusieurs halogènes, se condense au niveau de l'aldéhyde avec l'ylure de phosphore (VI) suivant :

dans laquelle Y, R5 et D'sont définis de la même façon que précédemment, et R9 est un groupement alkyle (Ci-C6) ou aryle éventuellement substitué,

pour conduire au composé (1/e), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, R', R2, R3, R4, R5, A, B'et D'sont définis de la même façon que précédemment, et D"représente un noyau aromatique pouvant comporter un atome d'azote et éventuellement substitué par Hal qui représente un atome d'halogène et n représente un nombre entier compris entre 1 et 3, qui se condense par"couplage croisé"entre atomes de carbone à l'aide de catalyseurs appropriés avec un organoétain de formule E-Sn (R) 3 dans laquelle E représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, RIO est défini comme R9 précédemment décrit, pour conduire au composé (1/f), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D', D"et n sont définis de la même façon que précédemment, et E'représente soit un groupement aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, soit un groupement arylcarbonyle éventuellement substitué ou hétéroarylcarbonyle éventuellement substitué si la réaction précédente a été menée sous monoxyde de carbone,

qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé (I/g), cas particulier des composés de formule (1) :

1 2 3 dans laquelle X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, A, B', D', D", E'et n sont définis de la même façon que précédemment, composés de formule (1/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (1/f) et (1/g) formant l'ensemble des composés de l'invention, qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, transformés, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

Les composés de formule (II), (III), (IV), (V) et (VI) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.

Etant entendu qu'à tout moment jugé opportun dans la synthèse, si l'intermédiaire réactionnel porte une fonction acide elle peut être estérifiée, et vice versa pour faciliter l'accès aux produits recherchés.

Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.

Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus

particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.

Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome.

L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.

De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse.

Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire.

L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine,

le colestipol ou le probucol, et peuvent être administrés ensemble ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.

Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.

La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention.

Préparation 1 : 4- (2-Chloroéthoxy) benzaldéhyde Solubiliser le 4-hydroxybenzaldéhyde (0,082 mole) dans le diméthylformamide (100 ml) et ajouter le carbonate de potassium (0,164 mole) et le 1-bromo-2-chloroéthane (0,246 mole).

Laisser sous agitation magnétique pendant cinq jours à température ambiante. Hydrolyser ensuite le milieu réactionnel dans 500 ml d'eau et alcaliniser avec 3 g de soude en pastilles. Extraire par 2 fois 50 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite. Purifier l'huile obtenue par flash chromatographie avec comme éluant le mélange cyclohexane/éther (9/1). Evaporer ensuite le mélange de solvants sous pression réduite et laisser cristalliser l'huile jaune obtenue et la conserver au dessiccateur.

Point de fusion : 38-40 C

Préparation 2 : 6- ( (E) - (3-Chlorophényl) (méthoxyimino) méthyl) -1, 3-benzothiazol-
2 (3B)-one Dissoudre la 6- (3-chlorobenzoyl) -1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one (1,00 g ; 3 mmol) dans du méthanol (50 ml), ajouter de la pyridine (1,35 ml ; 16 mmol) et du chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine (1,25 g ; 14 mmol) préalablement dissout dans l'eau (5 ml). Chauffer le milieu réactionnel à 80 C pendant 24 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel, acidifier avec une solution d'acide chlorhydrique 6 N, filtrer le précipité obtenu et recristalliser dans le méthanol.

Point de fusion : 117-121 C Préparation 3 : 2-Oxo-N-phényl-2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazole-6-carboxamide Mettre en suspension la 6-acetyl-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one (4,50 g ; 23 mmol) dans une solution aqueuse de soude à 16 % (70 ml) et refroidir le milieu réactionnel à 0 C. Ajouter l'hypochlorite de sodium 48 (47 ml) et laisser sous agitation magnétique pendant 4 heures. Filtrer le précipité formé. Extraire le filtrat avec deux fois 100 ml d'éther éthylique. Acidifier la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N. Filtrer le précipité formé et le laver à l'éther de pétrole. Ensuite mettre l'acide 2-oxo-2,3-dihydro- 1, 3-benzothiazole-6-carboxylique ainsi obtenu (1,00 g ; 5 mmol) en suspension dans le chlorure de thionyle (20 ml). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 1 heure et demi puis chauffer à 50 C pendant trois heures et demi. Evaporer le chlorure de thionyle sous pression réduite. Reprendre le résidu obtenu par du dichlorométhane anhydre et ajouter l'aniline (0,50 ml ; 6 mmol) préalablement mélangée au dichlorométhane.

Laisser sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. Filtrer le précipité et le recristalliser dans le méthanol.

Point de fusion : > 250 C Préparation 4 : 6-Bromo-l, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Dissoudre la 1, 3-benzothiazol-2 (3H) one (6,00 g ; 40 mmol) dans du dichlorométhane (250 ml) et à l'aide d'un bain de glace refroidir le milieu réactionnel jusqu'à 0 C. Ajouter

ensuite goutte à goutte le brome (6,00 ml ; 0,12 mol) et laisser à température ambiante sous agitation magnétique pendant 3 heures. Filtrer le précipité obtenu et le recristalliser dans du méthanol.

Point de fusion : 230-233 C EXEMPLE 1 : 3- (2- {4- [ (E)- (5-Benzoyt-2-oxo-l, 2-dihydro-3N-indoI-3-ylidène) méthyI] phénoxy} éthyI)-l, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Stade A : 4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzaldéhyde Dissoudre la 1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one (3,70 g ; 0,025 mol) dans du diméthylformamide (DMF) (50 ml) et ajouter du carbonate de potassium (7,00 g ; 0,050 mol). Porter le milieu à reflux pendant 20 minutes puis ajouter le composé obtenu dans la Préparation 1 (4,00 g ; 0,022 mol). Laisser sous agitation pendant 3 heures. Hydrolyser ensuite le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau, filtrer le précipité obtenu et recristalliser dans de l'éthanol absolu.

Point de fusion : 118-120 C
Stade B : 3- (2- {4-[ (E) - (5-Benzoyl-2-oxo-I, 2-dihydro-3H-indol-3-ylidène) méthyl] phé! céthyl)-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Solubiliser le composé obtenu à l'étape précédente (2,00 g ; 0,007 mol) dans le toluène puis ajouter la pipéridine (0,20 ml), l'acide acétique (1,00 ml), et la 5-benzoyl-1, 3-dihydro-2H- indol-2-one (1,60 g ; 0,007 mol). Chauffer à ébullition sous distillation azéotropique de l'eau au moyen d'un appareil de Dean-Stark pendant 5 heures. Laisser refroidir puis évaporer le toluène sous pression réduite. Purifier le produit brut de la réaction par flash chromatographie sur gel de silice avec comme éluant du dichlorométhane. Evaporer le solvant sous pression réduite et faire précipiter l'huile obtenue dans de l'éther diisopropylique. Filtrer le solide obtenu et le recristalliser dans de l'acétate d'éthyle.

Point de fusion : > 250 C

EXEMPLE 2 : 6-Benzoyl-3- (2- {4-[ (E) - (2-oxo-l, 2-dihydro-3H-indol-3-ylidène) méthyI] phénoxy} éthyI)-l, 3-benzothiazoi-2 (3H)-one Stade A : 4-[2- (6-Benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy/benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one de la 6-benzoyl-l, 3-benzothiazol-2 (3H) -one.

Point de fusion : 135-138 C
Stade B : 6-Benzoyl-3-(2-{4-[(E)-(2-oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3-ylidène)méthyl] phénoxy) eyl)-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Le procédé expérimental est identique à celui suivi au Stade B de l'Exemple 1, en remplaçant la 5-benzoyl-l, 3-dihydro-2H-indol-2-one par la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one.

Point de fusion : 220 C EXEMPLE 3 : 6-Benzoyl-3-(2-{4-[(E)-(5-benzoyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3- ylidène) méthyl] phénoxy} éthyt)-l, 3-benzothiazoî-2 (3H)-one Le procédé expérimental est identique au Stade A de l'Exemple 2, et au Stade B de l'Exemple 1.

Point de fusion : 179 C

EXEMPLE 4 : 3- (2- {4-[ (5-Benzoyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl) méthyl) phénoxy} methyl)-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Dissoudre le composé précédemment synthétisé lors de l'Exemple 1 (0,70 g ; 0,001 mol) dans un mélange méthanol/dioxane (1/1 ; 40 ml). Ajouter le palladium sur charbon non activé 10 % (0,10 g) et laisser sous agitation magnétique à température ambiante et sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 jours. Filtrer le palladium sur charbon et évaporer les solvants sous pression réduite. Faire précipiter le résidu obtenu dans l'éther diisopropylique.

Point de fusion : 189-193 C

EXEMPLE 5 : 6-Benzoyl-3- (2-14- [ (2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-3-yl) méthyll phénoxy} éthyt)-l, 3-benzothiazol-2 (3zone L'hydrogénation catalytique du produit obtenu dans l'Exemple 2 a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4 à ceci près, 30 ml de THF ont été ajoutés au mélange méthanol/dioxane (1/1 ; 40 ml) avec un temps de réaction plus court (1 jour environ).

Point de fusion : 90 C

EXEMPLE 6 : 6-Benzoyl-3- (2- {4-[ (5-benzoyI-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-3-yI) méthyl] phénoxy} éthy !)-l, 3-benzothiazol-2 (3H)-one L'hydrogénation catalytique du produit obtenu dans l'Exemple 3 a été conduite dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4 avec un temps de réaction plus court (quelques heures).

Point de fusion : 125 C

EXEMPLE 7 : 6- (3-MéthylbenzyI) -3- (2- {4-[ (2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-3-yI) méthyl) phénoxy} éthyl) -l, 3-benzothiazoI-2 (3H) -one Stade A : 4-[2- (6- (3-Méthylbenzoyl) -2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxyJ benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one de la 6- (3-méthylbenzoyl) -1, 3- benzothiazol-2 (3H)-one.

Stade B : 6- (3-Méthylbenzoyl) -3- (2- {4-[ (E) - (2-oxo-l, 2-dihydro-3H-indol-3ylidène) méthyl] phénoxeyl)-l, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.

Stade C : 6- (3-Méthylbenzyl) -3- (2- {4-[ (E) - (2-oxo-I, 2-dihydro-3H-indol-3ylidène) méthyl Jphénoxy) éthyl) -l, 3 -benzothiazol-2 (3H) -one Dissoudre le composé obtenu au stade précédent (1, 06g ; 2 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (3,40 ml) et ajouter le triéthylsilane (1,20 ml). Laisser sous agitation mécanique à température ambiante pendant 24 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel dans 20 ml d'eau, extraire avec 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur sulfate de magnésium puis évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite. Réaliser sur le résidu obtenu une flash chromatographie avec comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2). Recristalliser le précipité obtenu dans le méthanol.

Stade D : 6- (3-Méthylbenzyl) -3- (2- {4-[ (2-oxo-2, 3-dihydro-IH-indo1-3-yl) méthyl] phénoxy) éthyl)-l, 3-benzothiazol-2 (3H)-one La seconde réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

EXEMPLE 8 : Acide 3- (3- {4-[2- (6-hexyl-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl)

éthoxy ]benzyl} -2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl) propanoïque Stade A. 4-[2- (6-Hexanoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one de la 6-hexanoyl-l, 3-benzothiazol- 2 (3H)-one.

Stade B : 6-Hexanoyl-3- (2- {4-[ (E) - (2-oxo-I, 2-dihydro-3H-indol-3-ylidene) méthylephénoxy éthyl)-l, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.

Stade C : 3- ( (3E) -3- { 4- {2- (6-Hexanoyl-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] benzylidène-2-oxo-2, 3-dihydro-IH-indol-1-yl) propanoate d'éthyle La méthode de J. F. Hartwig [Angew. Chem. Int. Ed. 1998,37, 2064-2067] a été adaptée pour N-alkyler l'azote indolique.

A une solution du produit synthétisé au stade précédent (1,02 g ; 2 mmol) et de 3-bromopropanoate de méthyle (220 1, 0.002 mol) dans du toluène (10 ml) est ajouté sous atmosphère inerte du Palladium tétrakis (11 mg, 0.5 % mol), et un mélange équimolaire de tert-butylate de sodium/carbonate de potassium anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère inerte et sous agitation à reflux de toluène pendant quelques heures. Après évaporation des produits volatiles et solvant sous pression réduite, le brut est purifié sur flash chromatographie (gel de silice), avec comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (5/5). Le produit est enfin recristallisé dans de l'éthanol.

Stade D 3- (3--2- (6-Hexyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl-2oxo-2, 3-dihydro-IH-indol-I-yl) propanoate d'éthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 7 lors des Stades successifs C et D.

Stade E :cAc de 3- -4- [2--/-hexyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} -2-oxo-2, 3-dihydro-IH -indol-I-yl) propanoïque Solubiliser le produit obtenu au stade précédent (1 g ; 1,8 mmol) dans une solution aqueuse de soude 2N (100 ml) et laisser sous agitation pendant quelques heures à 100 C. Acidifier le milieu réactionnel avec une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1. Essorer le précipité obtenu, laver à l'éther de pétrole et le recristalliser dans de l'isopropanol.

EXEMPLE 9 : Acide (2-oxo-3-14- [2- (2-oxo-6- (2-pyridinylméthyl)-1, 3-benzothiazol- 3 (2H) -yl) éthoxy ]benzyl} -2, 3-dihydro-1H-indol-l-yl) acétique

Stade A : 4-[2- (2-0xo-6- (2-pyridinylcarbonyl) -I, 3-benzothiazol-3 (2H) -yI) éthoxy J

benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3zone de la 6- (2-pyridinylcarbonyl) -1, 3benzothiazol-2 (3H)-one.

Stade B : 3- (2- {4-[ (E) - (2-0xo-I, 2-dihydro-3H-indol-3-ylidène) méthyl]phénoxy) éthyl)-6-(2-pyridinylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.

Stade C : ((3E)-2-Oxo-3-{4-[2-(2-oxo-6-(2-pyridinylcarbonyl)-1,3-benzothiazol-
3 3(2H)-yl)éthoxy]benzylidène}-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)acétate d'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade C de l'Exemple 8, en utilisant à la place du 3-bromopropanoate de méthyle du bromoacétate d'éthyle.

Stade D : (2-Oxo-3-{4-[2-(2-oxo-6-(2-pyridinylméthyl)-1,3-benzothiazol-3(2H)- yl) xy]benzyl}-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)acétate d'éthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 7 lors des Stades successifs C et D.

Stade E : Acide (2-oxo-3-{4-[2-(2-oxo-6-(2-pyridinylméthyl)-1,3-benzothiazol-
3 (2H)-yl)éthoxy]benzyl}-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)acétique La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 10 : Acide (3- {4- [2- (6- ( [l, l'-biphényl]-4-ylcarbonyl)-2-oxo-l, 3benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl}-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-1yl) acétique Stade A : 4-[2- (6- ([1, 1'-Biphényl} -4-ylcarbonyl) -2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H) yl) éthoxy} benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one de la 6- ([1, 1'-biphényl]-4-ylcarbony1) - 1, 3-benzothiazol-2 (3H) -one.

Stade ; 7, 7 //-co------o-o-7, 2-o-Hindol-3 -yI idène) méthyl} phénoxy Jéthyl) -1, 3 -b enzo th iazo 1- 2 (3H) -one Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.

Stade C : ((3E)-3-{4-[2(6-([1,1'-Biphényl]-4-ylcarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol - 3(2H)-yl)éthoxy]benzylidène}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) acétate d'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade C de l'Exemple 9.

Stade D : (3- {4-[2- (6- ([1, 1'-Biphényl} -4-ylcarbonyl) -2-oxo-1, 3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) acétate d'éthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

Stade E : Acide (3--[2- (6- ([1, 1'-biphényl/-4-ylcarbonyl)-2-oxo-1, 3benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy} benzyl} -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-1yl) acétique

La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 11 : Acide 2-oxo-3- {4-[2- (6- (2-naphtoyI) -2-oxo-l, 3-benzothiazoI-3 (2H) -yI) éthoxylbenzyll-2, 3-dihydro-lH-indole-5-carboxy ! ique Stade A : 4-[2- (6- (2-Naphtoyl) -2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (377)-one de la 6- (2-naphtoyl) -1, 3-benzothiazol- 2 (3H)-one.

Stade B : 2-Oxo- (3E)-3--[2- (6- (2-naphtoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)yl) éthoxy ]benzylidène) -2, 3-dihydro-lH-indole-5-carboxylate d'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one du 2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indole-5carboxylate d'éthyle.

Stade C : 2-Oxo-3--[2- (6- (2-naphtoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)yl) éthoxy/ & enzyl-2, 3-dihydro-7H-indole-5-carboxylate d'éthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

Stade D : Acide 2-oxo-3-3-4-[2- (6- (2-naphtoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)yl) éthoxy]benzyl} -2, 3-dihydro-lH-indole-5-carboxylique La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 12 : (3- {4-[2- (6- (3-Méthoxybenzoyl) -2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy]benzyl} -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b ]pyridin-l-yl) acétate de méthyle Stade A : 4-[2- (6- (3-Méthoxybenzoyl) -2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one de la 6- (3-méthoxybenzoyl) -1, 3benzothiazol-2 (3H)-one.

Stade B : E)-3--[2- (6- (3-Méthoxybenzoyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)yl) éthoxenzylidèn-2-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrrolo [2, 3-brid yl) acétate de méthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one du (2-oxo-2, 3-dihydro-IHpyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) acétate de méthyle.

Stade C : (3--[2- (6- (3-Méthoxybenzoyl)-2-oxo-./, 3-benzothiazol-3 ? -yl) éthoxy]benzyl} -2-oxo-2, 3-dihydro-lH-pyrrolo[2, 3-b ]pyridin-l-yl) acétate de méthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

EXEMPLE 13 : (2- {4-[2- (6-[ (E) - (3-Chlorophényl) (méthoxyimino) méthyl]-2-oxo-l, 3benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] benzyl} -5-hydroxy -2, 3-dihydro-1H- indol-1-yl) acétate de méthyle Stade A : 4-[2-(6-[(E)-(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3- benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy]gnzaldéhyde

Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3zone de la 6-[ (E) - (3-chlorophényl) - (méthoxyimino) méthyl]-l, 3-benzothiazol-2 (3. H)-one précédemment synthétisée dans la Préparation 2.

Stade B : ((3E)-3-{4-[2-(6-[(E)-(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo- I, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthox benzylidène-5-hydroxy-2-oxo-2, 3- dihydro-1H-indol-1-yl) acétate de méthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one du (5-hydroxy-2-oxo-2, 3-dihydro-IH- indol-l-yl) acétate de méthyle.

Stade C : (2- -[2- (6-/ - (3-Chlorophényl) (méthoxyimino) méthyl0-2-oxo-1, 3benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxybenzyl-5-hydroxy-2, 3-dihydro-7H-indol- 1-yl) acétate de méthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

EXEMPLE 14 : Acide (3-{4-[2-6-(aniinocarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)- yl) éthoxy] benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acétique
Stade A : 3-[2-(4-Formylphénoxy)éthyl]-2-oxo-N-phényl-2,3-dihydro-1, 3- benzothiazole-6-carboxamide Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one de la 2-oxo-N-phényl-2, 3-dihydro-l, 3benzothiazole-6-carboxamide précédemment synthétisée dans la Préparation 3.

Stade B : E)-3--[2- (6- (Anilinocarbonyl)-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy} benzylidène} -2-oxo-2, 3 -dihydro-1H -indol-5-yl) acétate d'éthyle

Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one du (2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-Syl) acétate d'éthyle.

Stade C : 3--/'2--4 ! occ'-2-ojco-7, 3-6ezoo/-2H-eo/ benzyll-2-oxo-2, 3-dihydro-IH-indol-5-yl) acétate d'éthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

Stade D : Acide (3- {4- {2- (6- (anilinocarbonyl) -2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) yl) éthoxybenzyl-2-oxo-2, 3-dihydro-7H-indol-5-yl) acétique La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 15 : Acide 2-oxo-3- {4-[2- (2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] benzyl} -2, 3-dihydro-1H-indole-5-carboxylique Stade A : 4- {2- (2-0xo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy} benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1.

Stade ; E-2- (9j (-o-3-2--oo-/, -zozc'/-3 (H/o benzylidène)-2, 3-dihydro-IH-indole-5-carboxylate d'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one du 2-oxo-2, 3-dihydro-l Hindole-5-carboxylate d'éthyle.

Stade C : 2-Oxo-3--/2- (2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) ér6gbenz-2, 3dihydro-lH -indole-5-carboxylate d'éthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

Stade D : Acide 2-oxo-3- {4-[2- (2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] benzyl) -2, 3 -dihydro-lH -indole-5-carboxylique La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 16 : Acide (5-benzoyl-3- {4- (2- (2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] benzyl}-2-thioxo-2, 3-dihydro-lH-indol-1-yl) acétique
Stade A : 4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3-(2H)-yl)éthoxy]benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1.

Stade B : 3- (2--[ (E)- (5-Benzoyl-2-thioxo-1, 2-dihydro-3H-indol-3-ylidène) méthylgphenoxy) éthyl)-l, 3-benzothiazol-2 (3H)-one Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one de la 5-benzoyl-1, 3-dihydro-2H- indole-2-thione.

Stade C : ((3E)-5-Benzoyl-3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxyl] benzylidène}-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)acétate d'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade C de l'Exemple 9.

Stade D : (5-Benzoyl-3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-2- thioxo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)acétate d'éthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

Stade E : Acide (5-benzoyl-3- {4-[2- (2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] benzyl) -2-thioxo-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl) acétique

EXEMPLE 17 : Acide 2-methy !-2- ( {3-r2- (4- {f5- (3-méthy ! benzoyl)-2-oxo-2, 3-dihydroIH-indol-3-yl] méthyl} phénoxy) éthyl] -2-oxo-2, 3-dihydro-l, 3benzothiazol-6-yl} oxy) propanoiq ne Stade A : 2- ( {3-[2- (4-Formylphénoxy) éthyl} -2-oxo-2, 3-dihydro-l, 3-benzothiazol- 6-ylloxy)-2-méthylpropanoate de méthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one du 2-méthyl-2- [ (2-oxo-2, 3-dihydro- 1, 3-benzothiazol-6-yl) oxy] propanoate de méthyle.

Stade B : 2-Méthyl-2-3-[2- (4--[5- (3-méthylbenzoyl)-2-oxo-1, 2-dihydro-3Hindol-3-ylidène) méthyl) phénoxy) éthyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-l, 3benzothiazol-6-yl} oxy) propanoate de méthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one de la 5- (3-méthylbenzoyl) -1, 3dihydro- 2H- indo 1- 2-one.

Stade C : 2-Méthyl-2-3-[2- (4-- (3-méthylbenzoyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-7Hindol-3-yl) méthyl) phénoxy) éthyl} -2-oxo-2, 3-dihydro-l, 3-benzothiazol- 6-yl) oxy) propanoate de méthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

Stade D : Acide 2-méthyl-2--/[2- (4-- (3-méthylbenzoyl)-2-oxo-2, 3-dihydro- 7H-indol-3-yl/méthyl) phénoxy) éthyl]-2-oxo-2, 3-d'hydro-1, 3ezo/a'zo/--//ox) p'qpa ! oMe

EXEMPLE 18 : Acide 2-[ (3- {4-[2- (6-benzyI-2-oxo-l, 3-benzothiazoI-3 (2H) -yI) éthoxy] benzyt}-2-oxo-2, 3-dihydro-lj-indol-5-yt) oxy]-2-méthylpropanoïque Stade A : 4-[2- (6-Benzoyl-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy} benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 3.

Stade B.'2-/'E)-3--/[2--Benzoyl-2-oxo-7, 3-benzothiazol-JH)-yl) ethoxy] & eMz'/-2-ojco-2, de méthyle methylpropanoate de méthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one du 2-méthyl-2- [ (2-oxo-2, 3-dihydroIH-indol-5-yl) oxy] propanoate de méthyle.

Stade C : 2-/' (--/'2- (--2-c'jco-7, 3- & ezc'zo/-3 ()-eoxeM2y/- 2-oxo-2, 3-o-777- ! J < 3/-J-ox-2-6/pop < 3a' e/e La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 7 lors des Stades successifs C et D.

Stade D : Acidc 2 [ (3- -4-[2- (6-benzyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy/ benzyl} -2-oxo-2, 3 -dihydro-1H-indol-5-yl) oxy} -2-méthylpropanoïque La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 19 : Acide 3-[3- ( (E) -2- {4-[2- (6-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H) yl) éthoxy ]phényl} éthènyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl] propanoïque Stade A : 4-[2- (6-Bromo-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy]benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la 1, 3-benzothiazol-2 (377)-one de la 6-brom-1, 3-benzothiazol- 2 (3H)-one précédemment synthétisée dans la Préparation 4.

Stade B 3-- --2--[2- (6-Bromo-2-oxo-7, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] phényl} éthènyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-IH-indol-I-yl]propanoate d'éthyle Du 3- {2-oxo-3-[ (triphénylphosphoranylidène) méthyl]-2, 3-dihydro-l H-indol-l-yl} propanoate d'éthyle (l, OOg, 2 mmol) est dissout dans du THF (15 ml) sur lequel est ajouté goutte à goutte à 5 C une solution de 4-[2- (6-bromo-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2h7)-yl) éthoxy] benzaldehyde (0, 72 g ; 1, 9 mmol) synthétisé lors de l'étape précédente dans du THF (5 ml). Le milieu réactionnel est ramené lentement à température ambiante. Après extraction du brut à l'éther éthylique les phases organiques sont collectées et séchées sur sulfate de magnésium. Le brut ainsi obtenu est ensuite purifié par flash chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2).

Stade C ; 3-/--2--[2- (6-Benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] phényl} éthènyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-IH-indol-I-yl]propanoate d'éthyle La méthode de M. Tanaka a été adaptée pour le couplage C-C carbonylatif [M. Tanaka, Tetrahedron Lett. 1979, 28, 2601-2602 ; IK. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508-524].

Le composé précédemment synthétisé est introduit dans un autoclave (415 mg, 0, 7 mmol), en présence de tributyl (phényl) étain (0, 38 mmol), de (C6Hs) PdI[P (C6Hs) 3h (l mg ; 0, 001 mmol), de HMPA (hexaméthylphosphoramide) (300 1-11), de monoxyde de carbone introduit à la pression de 30 atmosphères. Le mélange réactionnel est chauffé à 120 C

pendant plusieurs heures, puis extrait a l'éther éthylique. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau traitée avec du fluorure de potassium (3 fois) puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants sous pression réduite le brut est purifié par flash chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (5/5).

Stade D.-Acide 3-[3--2--/-benzoyl-2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy} phényl} éthènyl) -2-oxo-2, 3-dihydro- JH -indol- J -yi} propanoïque La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 20 : Acide (2-oxo-3- (2- {4- (2- (2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy] phényl} éthyl) -2, 3-dihydro-1H-indol-l-yl] acétique
Stade A : 4-[2-(2-Oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)yl)éthoxy]benzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1.

Stade B : [2-0xo-3- ( (E) -2- { 4-[2- (2-oxo- J, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy) phényl) éthènyl)-2, 3-di ydro-7H-indol-l-yl/acétate d'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 19, en utilisant à la place du 3- {2-oxo-3-[(triphénylphosophoranylidène)méthyl]-2,3-dihydro-1H- indol-l-yl} propanoate d'éthyle du {2-oxo-3-[ (triphénylphosphoranylidène) méthyl]-2, 3- dihydro-1 H-indol-1-yl} acétate d'éthyle.

Stade C : [2-Oxo-3- (2--[2- (2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthophényl éthyl) -2, 3 -dihydro- JH -indol- J -yl]acétate d'éthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

Stade D : Acide {2-oxo-3- (2- { 4- {2- (2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) éthoxy) phényl) éthyl)-2, 3-dihydro-IH-indol-1-yl] acétique La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 21 : Acide 3- (2-oxo-3- {4-[2- (2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyl} -2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl) benzoïque Stade A - 2-2- (9xo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy/ & enzaldéhyde Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1.

Stade B : 3-(2-{4-[(E)-(2-oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3-ylidène)méthyl]phénoxy} éthyl) 3-benzothiazol-2 (3H)-one Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.

Stade C.-3-2---0X0-2, 3-o-7H-Jo/-3-eo/ ! -7, J- benzothiazol-2(3H)-one La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.

Stade D : 3- (2-0xo-3-- [2- (2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxenzyl-2, 3dihydro-1H-indol-l-yl) benzoate de tert-butyle La méthode de S. L. Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 7215-7216) a été adaptée à notre dérivé indolinone pour N-alkyler l'azote.

Introduire dans un tube de Shlenk sous atmosphère inerte du 3-bromobenzoate de tertbutyle (257 mg, 1 mmol), le produit synthétisé au stade précédent (458 mg, 1,1 mmol), du tert-butylate de sodium (135 mg, 1,4 mmol), du tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium (O) (0,0025 mmol), du BINAP [2, 2'-bis (diphénylphosphino)-l, l'-binaphthyl] (0,0075 mmol)

solubilisés dans du toluène (2 ml). Chauffer le mélange réactionnel pendant quelques heures sous agitation magnétique à 80 C. Une fois la réaction terminée, le milieu réactionnel est refroidi progressivement jusqu'à température ambiante puis extrait a l'éther éthylique suivie d'une purification du brut par flash chromatographie sur gel de silice.

Stade E.: Acide 3- (2-oxo-3--[2- (2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H)-

ojcez-2, 3- < 7 !) < ?- 7 H-o/-7- ezo M La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.

EXEMPLE 22 : Acide 4- (2-oxo-3- {4-[2- (2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy] benzyll-2, 3-dihydro-lH-indol-1-yl) benzoïque Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 21 à ceci près qu'au Stade D le 3-bromobenzoate de ter-butyl a été remplacé par du 4-bromobenzoate de tert-butyle.

EXEMPLE 23 : (3- {4-[2- ( 6-Benzoyl-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2R)-yl) éthoxylbenzyll-
2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-1-yl) acétate de méthyle Dissoudre dans un bicol, sous atmosphère inerte, le composé précédemment préparé lors de l'Exemple 5 (2,6g ; 5 mmol) dans du DMF (70 ml) puis y ajouter, par fraction, de l'hydrure de sodium à 60 % (0,24 g ; 6 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 45 min.. Ajouter goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à addition, le bromoacétate de méthyle (0,71 ml ; 7,5 mmol) dilué dans du DMF (5 ml). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Hydrolyser et acidifier avec de l'acide chlorhydrique IN. Filtrer le précipité, le rincer avec à l'eau plusieurs fois et au cyclohexane. Recristalliser le brut dans un mélange toluène/cyclohexane.

Point de fusion : 178-180 C

ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DLso, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.

Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.

Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838).

Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob La souris femelle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/l. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de six. Les composés testés par voie intrapéritonéale sont dissous dans un mélange de diméthylsulfoxide (10 %) et de solutol (15 %) pour être administrés à 10 mg/kg sous un volume de 2,5 ml/kg, deux fois par jour pendant quatre jours. Par voie per os, les composés sont testés à 30 mg/kg administrés sous un volume de

2,5 ml/kg de HEC 1 %, deux fois par jour pendant quatre jours. Les groupes contrôles reçoivent les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.

Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence, mais avec une variation du poids corporel non significative, alors que dans les mêmes conditions, la Rosiglitazone montre une augmentation de + 4 % significatifs en quatre jours. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo.

Exemple C : Composition pharmaceutique

<tb>
<tb> 1000 <SEP> comprimés <SEP> dosés <SEP> à <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> de <SEP> 3- <SEP> (2- <SEP> { <SEP> 4-[ <SEP> (5-Benzoyl-2-oxo-2, <SEP> 3-dihydro-lH-indol-3-yl)
<tb> méthyl] <SEP> phénoxy} <SEP> éthyl)-l, <SEP> 3-benzothiazol-2 <SEP> (3H)-one <SEP> (Exemple <SEP> 4).......................... <SEP> 5g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 30 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Silice <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 2g
<tb>

Claims

R2 pouvant de plus former avec R, 2 une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène et soufre, par un groupement NRa (où Ra

reforme avec R une liaison supplémentaire), . Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino,

R, 2 1 + X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement CH2 ou CH (dans lequel

dans laquelle :

REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) :

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atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et n représente un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 2), R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement R, OR ou NRR' (où R et R'sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, . R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, alkylcarbonyl (Ci-C6), arylcarbonyle, ou hétéroarylcarbonyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué

OR R R 1 1 S (O) R, C (Z) R,-CH-R', C (Z) OR, NRR', C (Z) NRR',-C=N-OR'-N-C (Z) R', R - N-C (Z) OR' ou OC (Me) 2COOR, (où R et R'identiques ou différents représentent un

B représente un groupement alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou alkynylène (C2-C6) linéaire ou ramifié, D et D', identiques ou différents, représentent un noyau benzénique ou un noyau pyridinique, ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène et un groupement cyano, nitro, R, OR,

représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,

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- par un atome d'halogène, un groupement hydroxy, nitro, cyano, amino ou alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, étant entendu que, sauf indication contraire : * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant

représentent un groupement-C-Z' (où Z et Z'sont tels que définis Il précédemment), ou Z

signifie que la liaison est simple ou double et R7 et R8, identiques ou différents,

R7 - par un groupement de formule, dans lequel la représentation

groupement OR ou NRR'avec R et R'tels que définis précédemment et t est un entier compris inclusivement entre 0 et 6),

Z' ,/ t'\ (où Z est tel que défini précédemment, Z'représente un z

- par un ou plusieurs groupements R6 tel que R6 représente un groupement

ramifié, dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ester, amido, nitro, cyano, et O-C (Me) 2COOR (où R est tel que défini précédemment), leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, formyl, amino, alkylamino (CI-C6) linéaire ou

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'2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R/et R forment ensemble un groupement oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

3. Composés de formule (1) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

4. Composés de formule (1) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy et B représente un groupement méthylène ou méthylidène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

5. Composés de formule (1) selon la revendication 1 pour lesquels X et Y représentent un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

2, 3-dihydro-IH-indol-3-yl) méthyl]phénoxy} éthyl) -l, 3-benzothiazol-2 (3H) -one, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

7. Composés de formule (1) selon la revendication 1 qui est la 3- (2- {4-[ (5-benzoyl-2-oxo-

6. Composés de formule (1) selon la revendication 1 pour lesquels D et D'représentent un noyau benzénique non substitué ou substitué par un groupement arylalkyle, arylcarbonyle (comme par exemple benzyle ou benzoyle), un groupement

8. Procédé de préparation des composés de formule (1), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un groupement de formule (D) :

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dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (1), et B'représente une liaison ou un groupement alkylène (CI-C5) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-Cs) linéaire ou ramifié, ou alkynylène (C2-Cs) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle RI, R2, X et D sont tels que définis dans la formule (1), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (III) :
2 dans laquelle A, B', D, X, RI, R2, R3 et R4 sont définis de la même façon que précédemment, composé de formule (IV) : ./qui est condensé en milieu basique avec un composé de formule (V) :

dans laquelle Y et D'sont tels que définis dans la formule (1),

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dans laquelle X, Y, R', R2, R3, R4, R5, A, B', D et D'sont définis de la même façon que précédemment, qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé (1/c), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle X, Y, RI, R2, R3, R4, A, B', D et D'sont définis de la même façon que précédemment, composé de formule (1/a) : i) soit que l'on condense entre atomes de carbone et d'azote à l'aide de catalyseurs appropriés avec un halogénure d'alkyle R-Hal, dans lesquels Hal est défini de la même façon que précédemment et R5 est défini de la même façon que pour (1), pour conduire au composé (I/b), cas particulier des composés de formule (1) :

pour conduire au composé (I/a), cas particulier des composés de formule (1) :

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dans laquelle Y, R5 et D'sont définis de la même façon que précédemment, et R9 est un groupement alkyle (Ci-Ce) ou aryle éventuellement substitué,

dans laquelle X, Y, R\ R2, R3, R4, A, B', D et D'sont définis de la même façon que précédemment, ./ou bien qui, lorsque le noyau aromatique D est substitué par un ou plusieurs halogènes, se condense au niveau de l'aldéhyde avec l'ylure de phosphore (VI) suivant :

dans laquelle X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, A, B', D et D'sont définis de la même façon que précédemment, ii) soit qui subit une hydrogénation catalytique pour donner le composé (I/d), cas particulier des composés de formule (1) :

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pour conduire au composé (1/e), cas particulier des composés de formule (1) :

organoétain de formule E-Sn (rio) 3 dans laquelle E représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, RIO est défini comme R9 précédemment décrit, pour conduire au composé de formule (1/f), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, R', R2, R3, R4, R5, A, B'et D'sont définis de la même façon que précédemment, et D"représente un noyau aromatique pouvant comporter un atome d'azote et éventuellement substitué par Hal qui représente un atome d'halogène et n représente un nombre entier compris entre 1 et 3, qui se condense entre atomes de carbone à l'aide de catalyseurs appropriés avec un

dans laquelle X, Y, RI, R2, R3, R4, R5, A, B', D', D"et n sont définis de la même façon que précédemment, et E'représente soit un groupement aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, soit un groupement arylcarbonyle éventuellement substitué, ou hétéroarylcarbonyle éventuellement substitué si la réaction précédente a été menée sous monoxyde de carbone, qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé (1/g), cas particulier des composés de formule (I) :

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dans laquelle X, Y, R', R2, R3, R4, R5, A, B', D', D", E'et n sont définis de la même façon que précédemment, composés de formule (1/a), (1/b), (1/c), (1/d), (1/e), (lit) et (1/g) formant l'ensemble des composés de l'invention, qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, transformés, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que

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des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.