WO1995000513A1 - Naphtyridines antiproliferatives - Google Patents

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WO1995000513A1
WO1995000513A1 PCT/FR1994/000763 FR9400763W WO9500513A1 WO 1995000513 A1 WO1995000513 A1 WO 1995000513A1 FR 9400763 W FR9400763 W FR 9400763W WO 9500513 A1 WO9500513 A1 WO 9500513A1
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dihydro
naphthyridin
oxo
radical
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PCT/FR1994/000763
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Inventor
Nicole Bru-Magniez
Michèle Launay
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Laboratoires Upsa
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • New naphthvridine derivatives are useful in particular as antiproliferative drugs
  • the present invention relates, as new products, to the naphthvridine derivatives of general formula (I) below and their addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the compounds of the invention which have antiproliferative properties can be used in the treatment of cancer, psoriasis, atherosclerosis, restenosis phenomena or any other pathology due to cell proliferation in mammals and in particular in mammals. 'man.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of said products and their applications in therapy.
  • X represents:
  • Y represents: - the oxygen atom
  • R and Ri represent not simultaneously - a hydrogen atom - a CN radical
  • R' being a hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms
  • n is an integer from 0 to 5 and R "represents the hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms - an NO2 radical
  • R2 represents:
  • lower alkyl means a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched.
  • a lower alkyl radical is for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radical.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl radical is understood to mean a saturated cyclic hydrocarbon radical, it is preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl radical.
  • Halogen means a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom. In the description, the following abbreviations have been used:
  • - R represents a pyridine
  • the particularly preferred compounds of the invention are those which are chosen from the products of formula:
  • R 2 carries a substantial substitution with certain reducing agents, such as for example nitro or cyano
  • the reduction of the ester will be chosen by a reducing agent respecting this substitution, for example lithium borohydride prepared "in situ" from potassium borohydride and lithium chloride in tetrahydrofuran or sodium borohydride in dioxane.
  • a mild oxidant such as for example MnC> 2
  • an organic solvent such as dichloromethane or chloroform, toluene or xylene, at a temperature between 20 and 80 ° C. alcohol of formula (V)
  • R' ⁇ represents a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, optimally the methyl radical or also with a dialkoxy propionitrile of formula (VII ")
  • Y' represents an oxygen atom in the case where the reaction was carried out with the compound of formula (VII) or an NH group in the case where the reaction was carried out with the compound of formula (VII ').
  • dialkyl acetal derivatives of formula (VIII) will be hydrolyzed for example by the action of hydrochloric acid in a solvent such as tetrahydrofuran to give the aldehydes of formula (IX)
  • R and Rj have the same definition as in formula (I) according to the conventional Knoevenagel reaction methods, for example by heating in an alcohol such as methanol or ethanol in the presence of piperidine or of a sodium or potassium alcoholate or sodium or potassium carbonate will lead to the compounds of formula (XI)
  • derivatives of formula (XI) are derivatives of formula (I) and the derivatives of formula (XI) in which Y 'represents the oxygen atom may, by treatment with P S ⁇ o in xylene at reflux, lead to the derivatives of formula (I) where Y represents the sulfur atom.
  • the derivatives of formula (I) where R 2 has a nitro function can be reduced to derivatives where R2 has an amino function.
  • Addition salts of certain compounds of formula (I) can be obtained by reaction of these compounds with a mineral or organic acid according to a method known per se.
  • acids which can be used for this purpose are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, 4-toluene sulfonic, methane sulfonic, cyclohexyl sulfamic, oxalic, succinic, formic, fumaric, maleic, citric, aspartic, cinnamic, lactic, glutamic acids. , N-acetylaspartic, N-acetylglutamic, ascorbic, malic, benzoic, nicotinic and acetic.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, optionally incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral, transdermal or ocular route.
  • These compositions can be solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injections, transdermal systems and eye drops. They are prepared according to the usual methods.
  • the active principle consisting of a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) defined as above or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions , such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, aqueous or non-aqueous vehicles, bodies animal or vegetable fats, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, silicone gels, certain polymers or copolymers, preservatives, flavors and colors.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions , such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, aqueous or non-aqueous vehicles, bodies animal or vegetable fats, glycols, various
  • the invention also covers an antiproliferative pharmaceutical composition making it possible in particular to favorably treat any pathology due to cell proliferation characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount at least one compound of the above formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, optionally incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • the invention also covers a process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its salts, is incorporated. pharmaceutically acceptable addition to a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or carrier.
  • a pharmaceutical composition with antiproliferative activity is prepared which makes it possible in particular to favorably treat cancer, psoriasis, atherosclerosis, restenosis phenomena or any other pathology due to cell proliferation.
  • a composition is prepared formulated in the form of capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 500 mg.
  • the invention also covers a method for the therapeutic treatment of mammals, characterized in that a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its salts, is administered to this mammal. pharmaceutically acceptable addition.
  • the compound of formula (I) either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, is formulated in capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg for administration by orally, or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 to 500 mg or also in the form of suppositories, ointments, creams, gels, aerosol preparations or eye drops.
  • the compounds of formula (I) and their salts can be administered alone or in combination with a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of injectable solution.
  • a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of injectable solution.
  • Other forms of administration such as suppositories, ointments, creams, gels, aerosol preparations or eye drops can be considered.
  • the compounds according to the invention can be administered in human therapy in the abovementioned indications orally in the form of tablets or capsules dosed from 1 mg to 1000 mg or parenterally in the form of injections dosed from 0.1 mg to 500 mg in one or more daily doses for an adult of average weight 60 to 70 kg.
  • the daily dose that can be used is between 0.1 and 100 mg per kg.
  • Example 44 1- (3,5-dichlorophenyl) -1, 2-dihydro-3-dimethoxymethyl-2-oxo-1, 8-naphthyridine
  • Example 60 [1- (3,5-dichlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin 3-yl] carboxaldehyde
  • Example 75 [1, 2-dihydro-1- (4-hydroxyphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] carboxaldehyde
  • Example 77 3- [1- (3,5-dichlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-1,8,8-naphthyridin-3-yl] -3-hydroxy-2- (3-pyridyl) propionitrile
  • R 1 CN
  • Example 78 3- [1 - (3,5-dichlorophenyl) -1, 2-dihydro-2-oxo-1, 8- naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2-propene nitrile
  • Example 79 3- [1- (3,5-dichlorophenyl) -1, 2-dlhydro-2-oxo-1, 8- naphthyrldln-3-yl] -2- (2-pyridyl) -2-propene nitrile
  • Example 80 3- [1, 2-dihydro-1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propene nitrile
  • Example 81 3- [1- (3,5-dichlorophenyl) -1, 2-dihydro-2-oxo-1, 8- naphthyrldin-3-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propene nitrile
  • Example 80 According to the procedure of Example 80 but starting from 3.2 g of [1- (3,5-dichlorophenyl) -1, 2-dihydro-2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] carboxaldehyde , after recrystallization from methoxy ethanol 1.68 g of 3- [1- (3,5-dichlorophenyl) -1,2- dihydro-2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propene nitrile in the form of a bright yellow solid with a melting point 256-257 ° C. Yield 40%.
  • Example 82 3- [1, 2-dihydro-1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2-propene nitrile
  • Example 79 According to the procedure of Example 79 but starting from 2.8 g of [1,2-dihydro-1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] carboxaldehyde and 1, 3 ml of 3-pyridyl acetonitrile (1.2 eq), 2.5 g of yellow solid are obtained which are purified by chromatography on a silica column (eluent dichloromethane - ethyl ether 9/1).
  • Example 83 3- [1,2-dihydro-1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -2- (2-pyridyl) -2-propene nitrile
  • Example 104 [[1, 2-dihydro-1- (3-methylphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -methylene-3-yl] oxindole
  • Example 83 According to the procedure of Example 83, 3 g of [1,2-dihydro-1- (3-methylphenyl) - 2-0x0-1, 8-naphthyridin-3-yl] carboxaldehyde prepared in Example 64 give 2.9 g of [[1,2-dihydro-1- (3-methylphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -methylene-3-yl] oxindole in the form of an orange solid of melting point>310'C. Yield 75%.
  • Example 105 3-fl - (3.5-dlchlorophenyl.-1.2-dlhydro-2-thloxo-1.8- naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2-propene nitrile
  • the medium is filtered hot and the filtrate brought to room temperature.
  • the precipitate formed is drained, washed with ether.
  • Example 107 3- [1, 2-dihydro-1 - (3-nitrophenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -3-hydroxy-2- (3-pyridyl) -propionitrile
  • Example 108 3- [6-chloro-1- (3,5-dichlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] -3-hydroxy-2- (3- pyridyl) propionitrile
  • Example 109 3- [1, 2-dihydro-1- (4-hydroxyphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin- 3-yl] -2- (3-pyridyl) -2-propene nitrile
  • reaction medium is hydrolyzed by adding 100 ml of water, then the aqueous phase is separated, extracted several times with dichloromethane. A precipitate appears which is wrung, washed with acetone and dried. 0.21 g of 3- [1, 2-dihydro-1 - (4-hydroxyphenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2- is thus obtained.
  • Example 110 3- [6-chloro-1- (3,5-dichlorophenyl) -1, 2-dihydro-2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2 -propene nitrile
  • Example 78 According to the procedure of Example 78 but using 2.1 g of 3- [6-chloro-1- (3,5-dichlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin -3-yl] -3-hydroxy-2- (3-pyridyl) propionitrile, prepared in Example 108, 1.9 g of 3- [6-chloro-1 - (3,5-dichlorophenyl) - are obtained 1, 2-dihydro-2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2-propene nitrile in the form of a bright yellow solid with a melting point 279 ° C. Yield 94%.
  • Example 111 3-ri .2-dihvdro-l - (3-nitrophén ⁇ l.-2-oxo-1.B- naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2-propene nitrile
  • Example 78 According to the procedure of Example 78 but starting from 4.2 g of 3- [1, 2-dihydro-1- (3-nitrophenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -3 -hydroxy-2- (3-pyridyl) -propionitrile, prepared in Example 107, after purification on a column of silica (eluent: dichloromethane), 0.7 g of 3- [1, 2-dihydro-1 - ( 3-nitrophenyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2-propene nitrile in the form of a bright yellow solid with a melting point of 272-274 ° C. Yield 18%.
  • Example 112 3- [1 - (3-aminophenyl) -1, 2-dihydro-2-oxo-1, 8- naphthyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl) -2-propene nitrile
  • Example 115 According to the procedure of Example 115, 2.8 g of [1, 2-dihydro-l- (4-methoxyphenyl) - 2-oxo-1, 8-naphthyridin-3-yl] carboxaldehyde and 1.9 g of N- (3-methylphenyl) methyl) cyanacetamide (1eq) prepared in Example 114 react to give after purification on a silica column (eluent: cylohexane / ethyl acetate 5/5) and recrystallization from isopropanol 0, 43g of N- (3-methylphenyl) methyl 2-cyano-3- [1, 2-dihydro-1- (4-methoxyphenyl) - 2-oxo-1,8, naphthyridin-3-yl] -2-propenamide form of a yellow solid with a melting point of 188 ° C. 9.5% yield PHARMACOLOGY
  • the inhibition of cell proliferation induced by a growth factor is evaluated by measuring the incorporation of 3 H-thymidine into the fibroblasts balb c 3T3.
  • the blab fibroblasts c 3T3 cells are grown at 37 ° C in 5% C0 2 to the sub-confluence and then placed for 24 hours in a quiescent low serum medium. They are then pretreated for one hour with the molecule to be tested and then stimulated for 24 hours by a growth factor (example: PDGF).
  • a growth factor example: PDGF
  • the incorporation of 3 H-thymidine is carried out during the last 2 hours. All these steps are carried out at 37 "C, in 5% C0 2 .
  • the reaction is terminated by aspiration of the reaction medium, detachment of the cells, then filtration of the lysed cells through glass fiber filters.
  • the results are expressed as a percentage inhibition of the stimulation of incorporation of 3 H-thymidine due to the action of the growth factor.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés antiprolifératives et permettant de traiter efficacement les maladies comme le cancer, le psoriasis, l'athérosclérose, les phénomènes de resténose ou tout autre pathologie due à une prolifération cellulaire.

Description

NAPHTHYRIDINES ANTIPROLIFERATIVES
Nouveaux dérivés de naphthvridine. leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme médicaments antiprolifératifs
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux , les dérivés de naphthvridine de formule générale (I) ci-dessous et leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de l'invention qui possèdent des propriétés antiprolifératives peuvent être utilisés dans le traitement du cancer, du psoriasis, de l'athérosclérose, des phénomènes de resténose ou de toute autre pathologie due à une prolifération cellulaire chez les mammifères et en particulier chez l'homme.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Ces dérivés de naphthyridine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
Formule (I) dans laquelle :
X représente :
- l'atome d'hydrogène
- un atome d'halogène
Y représente : - l'atome d'oxygène
- l'atome de soufre
- un groupement NH
R et R-i représentent non simultanément - un atome d'hydrogène - un radical CN
- un groupement COOR', R' étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un groupement CONH2
- un groupement CONH (CH2)n
dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R" représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical NO2
- un cycle pyridine non substitué ou substitué par un atome d'halogène
- un cycle thiazole non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
ou R et R-i forment ensemble la 2-indolinone
R2 représente :
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical cycloalkyle inférieur de 3 à 7 atomes de carbone
- un groupement
Figure imgf000004_0001
dans lequel m est un nombre entier de 0 à 5 et Z*ι et Z2 représentent indépendamment
- l'atome d'hydrogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un atome d'halogène
- un radical trifluorométhyle
- un radical OH
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical S-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical N02
- un radical NH2
- un radical CN Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.
On entend par radical cycloalkyle en C3-C7 un radical hydrocarboné cyclique saturé, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
On entend par halogène, un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Dans la description, les abréviations suivantes ont été utilisées :
Phe : phényl i-Pr : isopropyl ( 1 -méthy I éthyl) Bn : benzyl Py : pyridyl Thz : thiazole
Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée :
- X représente l'atome d'hydrogène - x représente l'atome de chlore
- Y représente l'atome d'oxygène
- R représente une pyridine
- R représente une chloropyridine
- R-i représente le radical CN - R représente le groupement 3,5-dichlorophényl
- R2 représente le groupement 4-méthoxyphényl
- R2 représente le groupement 3-chlorophényl
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule :
Figure imgf000006_0001
35
Figure imgf000007_0001
Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés de la façon suivante :
La réaction d'un acide 2-chloro nicotinique de formule (II) ou l'un de ses esters
Figure imgf000007_0002
Formule (II)
dans laquelle X est défini comme ci-dessus, sur une aminé de formule (III)
NH2-R2 Formule (III) dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus, par chauffage sans solvant ou dans un solvant comme le toluène ou le xylène ou un alcool, par exemple, conduira aux acides 2-amino nicotiniques de formule (IV) ou un de leurs esters
Figure imgf000008_0001
Formule (IV)
dans laquelle, X et R2 sont définis comme ci-dessus, selon un procédé connu dans la littérature : US pat. 3,415,834 ; C. Hoffmann, A. Faure, Bull. Soc. Chim. France 1966, 2316.
Par réduction à l'aide d'un réducteur classique tel que par exemple, l'hydrure double d'aluminium et de lithium dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydro furane ou l'éther éthylique d'un acide de formule (IV) ou d'un de ses esters, par exemple méthylique ou éthylique, on obtiendra les alcools de formule (V) :
Figure imgf000008_0002
Formule (V)
dans laquelle X et R2 sont définis comme ci-dessus.
Dans le cas où R2 est porteur d'une substitution sensible à certains réducteurs, telle que par exemple nitro ou cyano, on choisira la réduction de l'ester par un réducteur respectant cette substitution par exemple le borohydrure de lithium préparé "in situ" à partir du borohydrure de potassium et du chlorure de lithium dans le tetrahydrofurane ou encore le borohydrure de sodium dans le dioxane. L'oxydation à l'aide d'un oxydant doux tel que par exemple MnC>2, dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le chloroforme, le toluène ou le xylène, à une température comprise entre 20 et 80'C d'un alcool de formule (V), conduira aux aldéhydes nicotiniques de formule (VI)
Figure imgf000009_0001
Formule (VI)
dans laquelle X et R2 sont définis comme ci-dessus.
La réaction des aldéhydes de formule (VI) avec un dialcoxypropionate d'alkyle de formule (VII)
OR"' R"OOC-CH2 — CH' vOR '"
Formule (VII)
dans laquelle, R'Υeprésente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, optimalement le radical méthyle ou encore avec un dialcoxy propionitrile de formule (VII")
OR'"
NC-CH2 CH'
NOR '"
Formule (VIP)
dans laquelle, R'" a la même signification que dans la formule (VII) dans le tetrahydrofurane en présence d'un alcoolate de sodium ou de potassium permettra d'obtenir les dérivés de formule (VIII) :
'"
Figure imgf000010_0001
Formule (VIII)
dans laquelle, X, R2 et R'" sont définis comme ci-dessus, Y' représente un atome d'oxygène dans le cas où la réaction a été réalisée avec le composé de formule (VII) ou un groupement NH dans le cas où la réaction a été réalisée avec le composé de formule (VII').
Les dérivés dialkyl acétal de formule (VIII) seront hydrolyses par exemple par action de l'acide chlorhydrique dans un solvant comme le tetrahydrofurane pour donner les aldéhydes de formule (IX)
Figure imgf000010_0002
Formule (IX) dans laquelle, X, R2 et Y' sont définis comme ci-dessus.
L'action des aldéhydes de formule (IX) sur un méthylène activé de formule (X)
R-CH2-Rι Formule (X)
dans laquelle, R et R-j ont la même définition que dans la formule (I) selon les méthodes classiques de réaction de Knoevenagel par exemple par chauffage dans un alcool comme le méthanol ou l'éthanol en présence de pipéridine ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium ou d'un carbonate de sodium ou de potassium conduira aux composés de formule (XI)
Figure imgf000011_0001
Formule (XI) dans laquelle, X, R, R-i, Y' et R2 sont définis comme ci-dessus.
Ces dérivés de formule (XI) sont des dérivés de formule (I) et les dérivés de formule (XI) dans lesquels Y' représente l'atome d'oxygène pourront, par traitement au P Sιo dans du xylène au reflux, conduire aux dérivés de formule (I) où Y représente l'atome de soufre. Les dérivés de formule (I) où R2 possède une fonction nitro pourront être réduits en dérivés où R2 possède une fonction amino.
Dans certains cas, la réaction de l'aldéhyde de formule (IX) avec le nitrile de formule (X) au lieu de conduire directement aux composés éthyléniques de formule (XI) conduira aux composés hydroxylés de formule (XII)
Figure imgf000011_0002
Formule (XII)
dans laquelle, X, R, R*ι, Y' et R2 sont définis comme ci-dessus. Dans ce cas, les dérivés de formule (XII) seront déshydratés en composés de formule (XI) par des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action de l'anhydride et de l'acide trifluoroacétique ou encore de l'acide paratoluène sulfonique dans un solvant comme le dichlorométhane ou le chloroforme ou encore le toluène ou le xylène à une température comprise entre 20 et 130"C.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, sont doués d'une très bonne activité antiproliférative.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Des sels d'addition de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique selon une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléique, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, malique, benzoïque, nicotinique et acétique.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie oculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci- dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peut y être incoφoré à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les giycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de siiicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique antiproliférative permettant notamment de traiter favorablement toute pathologie due à une prolifération cellulaire caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition phamaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antiproliférative permettant notamment de traiter favorablement le cancer, le psoriasis, l'athérosclérose, les phénomènes de resténose ou toute autre pathologie due à une prolifération cellulaire.
Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols ou des collyres.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, de préparations en aérosols ou de collyres.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols ou des collyres peuvent être envisagées.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 et 100 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.
Exemple 1 : 2-(3-trifluorométhylphényl) amino-3-hydroxy méthyl pyridine
Formule (V) X = H ; R2 = 3-CF3 Phényl
A une suspension de 52 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 1000 ml d'éther éthylique anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 200 g d'acide 2-(3- trifluorométhylphényl) amino nicotinique dans 500 ml de tetrahydrofurane anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté 3 h au reflux. Après refroidissement, l'excès d'hydrure double est détruit par addition d'acétate d'éthyle, puis d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Le précipité formé est essoré et lavé à l'éther. Les filtrats rassemblés sont évaporés sous vide et on récupère 185,2 g de 2-(3-trifluorométhyl phényl) amino-3-hydroxy méthyl pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 103- 105*C.
Selon cette méthode sont préparés les dérivés de formule (V) suivants :
Exemple X R2 F (°C) Rdt (%)
2 H Phényl Huile 95
3 H 4-F Phe 89-90 88
4 H 3-SCH3 Phe Huile 95
5 H 2,5-F Phe 71 -74 98
6 H 3-OCH3 Phe 94-95 98
7 H 3-CI Phe 1 14-1 15 94
8 H 4-CI Phe 124-126 95
9 H 3,5-CI Phe 149 90
10 H 4-OCH3 Phe 93 86,5
1 1 H 3-CH3 Phe Huile 92
12 H 4-CH3 Phe Huile 98
Exemple 13 : 2-(3-cyanophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine
Formule (V) : X = H ; R2 = 3-CN Phényl A une solution de 39,3 g de 2-(3-cyanophényl) amino nicotinate de méthyle dans 600 ml de tetrahydrofurane contenant 10 g de borohydrure de potassium, on ajoute par petites quantités, sous agitation, 8 g de chlorure de lithium. Après la fin de l'addition, le mélange est porté au reflux durant 4 h puis concentré sous vide. Après addition d'eau et de glace au résidu obtenu, on extrait à l'éther et la phase éthérée est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.
Après évaporation de l'éther, on obtient 31 ,6 g de 2-(3-cyanophényl) amino-3- hydroxyméthyl pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 126'C.
Selon ce procédé, sont préparés les dérivés de formule (V) suivants
Exemple X R2 F (°C) Rdt (%)
14 H 3-N02 Phe 162 84
15 H 3-CN 4-CI Phe 147 90
1 6 H 3-CN 4-F Phe 126 90
17 H 4-CN Phe 142 94
18 H i-Pr 91 47
19 Cl 3.4-OCH3 Bn 127 78
20 Cl 3,4-CI Phe 166 48
21 H Cyclohexyl Huile 94
Exemple 22 : 2-(3-trifluorométhylphényl) amino nicotinaldéhyde
Formule (VI) : X = H ; R2 = 3-CF3 Phényl
A une solution de 185 g de 2-(3-trifluorométhylphényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine, préparés à l'exemple 1 dans 2300 ml de chloroforme, on ajoute par petites fractions 690 g de Mnθ2- Après la fin de l'addition, on agite à température ambiante durant 6 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Les cristaux obtenus alors, 175 g, sont recristallisés dans l'heptane. On récupère ainsi 160 g de 2-(3-trifluorométhyl phényl) amino nicotinaldéhyde sous forme de cristaux de point de fusion 80-81*C.
Selon cette méthode, sont préparés les dérivés de formule (VI) suivants Exemple X R2 F (°C) Rdt (%)
23 H Phényl 77-78 80
24 H 3-CN Phe 153-154 60
25 H 4-F Phe 67-68 71
26 H 3-SCH3 Phe 63-64 70
27 H 2,5-F Phe 129-130 76
28 H 3-OCH3 Phe 65-66 75
29 H 3-CI Phe 99-100 78
30 H 3-N02 Phe 166 76
31 H 3-CH3 Phe 95-97 79
32 H 3-CN 4-CI Phe 203 60
33 H 3-CN 4-F Phe 193 80
34 H 4-CI Phe 101 -102 60
35 H 3,5-CI Phe 159 92
36 H 4-OCH3 Phe 84 54
37 H 2-CI Phe 101 70
38 H 4-CH3 Phe 55-58 72
39 5-CI 3,5-CI Phe 183 81
40 H 4-CN Phe 166 93
41 H i-Pr Huile 84
42 5-CI 3,4-OCH3 Bn 1 14 42
43 H Cyclohexyl Huile 73
Exemple 44 : 1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-2- oxo-1 , 8-naphthyridine
Formule (VIII) : X = H ; R'" = CH3 ; Y' = O ; R2 = 3,5-CI Phényl
On agite durant 24 h à température ambiante une solution de 42,7 g de 2-(3,5- dichlorophényl) amino nicotinaldéhyde préparés à I'exemple35 dans 500 ml de tetrahydrofurane contenant 35,6 g de 3,3-diméthoχypropionate de méthyle et une solution de methylate de sodium préparée à partir de 5,5 g de sodium dans 100 ml de méthanol. Le mélange reactionnel est ensuite concentré sous vide, puis additionné d'eau et les cristaux formés sont essorés, lavés soigneusement à l'eau et séchés. On obtient ainsi 44,25 g de 1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-2-oxo-1 ,8- naphthyridine sous forme de cristaux blancs de point de fusion 190*C. Rendement 75,7 %.
Selon cette méthode, sont préparés les dérivés de formule (VIII) suivants :
Exemple X R2 R"' Y" F (°C) Rdt (%)
45 H 4-OCH3 Phe CH3 0 210 58
46 H 3-CI Phe CH3 0 112-118 70
47 H 2-CI Phe CH3 0 125 51
48 H 3-CH3 Phe CH3 0 139 57
49 H 4-CH3 Phe CH3 0 108 1 7
50 H 3-SCH3 Phe CH3 0 155 78
51 H 4-CN Phe CH3 0 152-153 64
52 H Phényl CH3 0 146 58
53 H 3-CF3 Phe CH3 0 143 67
54 H 3-N02 Phe CH3 0 198 55
55 Cl 3,5-CI Phe CH3 0 194 67
56 H i-Pr CH3 0 Huile -
57 Cl 3,4-OCH3 Bn CH3 0 123 49
58 H Cyclohexyl CH3 0 Huile -
Exemple 59 : 1 ,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-2-imino-1 -(4-méthoxy phényl)-l ,8-naphthyridine
Formule (VIII) : X =H ; R"' = CH3 ; Y' = NH ; R2 = 4-OCH3 Phényl
Selon le mode opératoire de l'exemple 44, mais à partir de 14,6 g de 2-(4- méthoxyphényl amino) nicotinaldéhyde et de 11 ,15 g de 3,3-diméthoxypropionitrile (1 ,5 éq), on obtient après lavage du solide obtenu à l'éther 10,5 g de 1 ,2-dihydro-3- diméthoxyméthyl-2-imino-1-(4-méthoxyphényl)-1 ,8-naphthyridine sous forme d'un solide blanc cassé de point de fusion 167"C. Rendement 50,6 %. Exemple 60 : [l-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin 3-yl] carboxaldéhyde
Formule (IX) : X = H ; Y' = O ; R2 = 3,5-CI Phényl
On agite à température ambiante une suspension de 44,25 g de l-(3,5-dichlorophényl)- 1 ,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-l ,8-naphthyridine préparés à l'exemple 44 dans 450 ml de tetrahydrofurane et 66 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % (1 ,5 éq). Le solide passe en solution puis un précipité se forme. Après 24 h, le mélange reactionnel est concentré sous vide et le résidu obtenu est repris au dichlorométhane ; la phase organique est lavée au bicarbonate de sodium à 10 % puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration sous vide, le solide obtenu est repris à l'éther et essoré pour donner 35,3 g de [1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde de point de fusion 250"C. Rendement 91 %.
Selon cette méthode, sont préparés les dérivés de formule (IX) suivants :
Exemple X R2 Y' F (°C) Rdt (%)
61 H 4-OCH3 Phe 0 245 95
62 H 3-CI Phe 0 223 94
63 H 2-CI Phe 0 238 90
64 H 3-CH3 Phe 0 244 86
65 H 4-CH3 Phe 0 234 60
66 H 3-SCH3 Phe 0 204 74
67 H 4-CN Phe 0 >250 83
68 H Phe 0 >250 90
69 H 3-CF3 Phe 0 220 90
70 H 3-N02 Phe 0 263 90
71 Cl 3,5-CI Phe 0 240 83
72 H i-Pr 0 88 33
73 Cl 3,4-OCH3 Bn 0 191 89
74 H Cyclohexyl 0 192-194 26
Exemple 75 : [1 ,2-dihydro-1-(4-hydroxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3- yl] carboxaldéhyde
Formule (IX) : X= H ; Y' = O ; R2 = 4-OH Phényl
10 g de [l -(4-méthoxyphényl)-l ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridine-3-yl] carboxaldéhyde préparés à l'exemple 61 sont dissous dans 300 ml de chloroforme stabilisé à l'amylène. La solution jaune est refroidie à -30°C, puis on additionne goutte à goutte, sous agitation, à cette température 71 ml d'une solution 1 M de BBr3 dans le dichlorométhane. On laisse alors la température remonter à l'ambiante , et l'agitation est poursuivie pendant 15h. Le milieu reactionnel est hydrolyse par addition de 100ml d'eau, puis le précipité est filtré, lavé à l'eau puis à l'isopropanol et séché. On obtient ainsi 8,6g de [1-(4-hydroxyphényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde sous forme d'un solide jaune de point de fusion >250°C. Rendement 90%.
Exemple 76 : [l ,2-dihydro-2-imino-1 -(4-méthoxyphényl)-1 ,8-naphthyridin- 3-yl] carboxaldéhyde, chlorhydrate Formule (IX) : X = H ; Y' = NH ; R2 = 4-OCH3 Phényl
10,9 g de 1 ,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-2-imino-1-(4-méthoxyphényl)-l ,8- naphthyridine préparés à l'exemple 59 sont mis en suspension dans 110 ml de tetrahydrofurane et placés sous agitation. Après l'addition de 18,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % (1 ,5 éq), le solide passe en solution puis peu à peu on observe un précipité. Après 8 h, le solide est essoré et lavé avec un peu de tetrahydrofurane.
On obtient ainsi 7,6 g de [1 ,2-dihydro-2-imino-1-(4-méthoxyphényl)-1 ,8-naphthyridin- 3-yl] carboxaldéhyde, chlorhydrate sous forme d'un solide jaune pâle de point de fusion 170*C. Rendement 72 %.
Exemple 77 : 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-l ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile
Formule (XII) : X = H ; Y' = O ; R2 = 3,5-CI Phényl ; R = 3-pyridyl ;
R1 = CN
5,7 g de [1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde préparés à l'exemple 60 sont placés en suspension dans 60 ml d'éthanol avec 2,33 ml de 3-pyridyl acétonitrile (1 ,2 éq) et quelques gouttes de pipéridine. Le milieu est porté au reflux 4 h puis refroidi. Le solide formé est essoré et lavé à l'éthanol. On obtient ainsi 7,2 g de 3-[1 -(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-3- hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile sous forme d'un solide blanc de point de fusion 260*C. Rendement 91 %.
Exemple 78 : 3-[1 -(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 3,5-CI Phényl ; R = 3-pyridyl ; R-, = CN
3 g de 3-[1 -(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-3- hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile préparés à l'exemple 77 sont placés en suspension dans 20 ml de dichlorométhane. Après ajout de 1 ,05 ml d'acide trifluoroacétique (2 éq), on obtient une solution jaune qui devient jaune vif avec élévation de température après addition de 1 ,44 ml d'anhydride trifluoroacétique (1 ,5 éq). Cette solution est agitée une heure puis additionnée d'eau ; la phase organique est décantée, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration sous vide, le solide obtenu est lavé à l'éther et séché pour donner, 2,6 g de 3-[1 -(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune vif de point de fusion 261 *C. Rendement 91 %.
Exemple 79 : 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dlhydro-2-oxo-1 ,8- naphthyrldln-3-yl]-2-(2-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 3,5-CI Phényl ; R = 2-pyridyl ; Ri = CN
3,2 g de [l-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde préparés à l'exemple 60 sont portés à reflux dans 30 ml d'éthanol avec 1 ,4 ml de 2-pyridyl acétonitrile (1,2 éq) et quelques gouttes de pipéridine. Après 3 h de reflux, le mélange reactionnel est refroidi, le précipité jaune vif formé est essoré et lavé à l'éthanol pour donner 3,77 g de 3-[l-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro- 2-oxo-l ,8-napthyridin-3-yl]-2-(2-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme de cristaux jaune vif après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane). Point de fusion 319*C. Rendement 70 %.
Exemple 80 : 3-[1 ,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 4-OCH3 Phényl ; R = 4-pyridyl ; R-, = CN
2,8 g de [1,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde préparés à l'exemple 61 sont ajoutés à une suspension de 1 ,6 g de chlorhydrate de 4-pyridyl acétonitrile (1 éq) dans 80 ml d'éthanol contenant 0,253 g de sodium (1 ,1 éq). Le mélange reactionnel est porté 3 h à reflux puis refroidi à température ambiante. Le solide formé est essoré, lavé à l'éthanol, et à l'eau, puis est recristallisé dans le méthoxy éthanol. On obtient ainsi 1 ,3 g de 3-[1 ,2-dihydro-l-(4-méthoxyphényl)-2-oxo- 1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme de cristaux jaune vif de point de fusion 283'C. Rendement 34,5 %.
Exemple 81 : 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8- naphthyrldin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 3,5-CI Phényl ; R = 4-pyridyl ; Ri = CN
Selon le mode opératoire de l'exemple 80 mais à partir de 3,2 g de [1-(3,5- dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde, on obtient après recristallisation dans le méthoxy éthanol 1,68 g de 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2- dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune vif de point de fusion 256-257°C. Rendement 40 %.
Exemple 82 : 3-[1 ,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X =H ; Y = O ;R2 = 4-OCH3 Phényl ; R = 3-pyridyl ; Ri = CN
Selon le mode opératoire de l'exemple 79 mais à partir de 2,8 g de [1 ,2-dihydro-1-(4- méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde et de 1 ,3 ml de 3-pyridyl acétonitrile (1,2 éq), on obtient 2,5 g de solide jaune qursont purifiés par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane - éther éthylique 9/1). On obtient ainsi 1 ,5 g de 3-[1 ,2-dihydro-1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune vif de point de fusion 244°C. Rendement 40 %.
Exemple 83 : 3-[l ,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-2-(2-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 4-OCH3 Phényl ; R = 2-pyridyl ; Ri = CN
2,8 g de [1 ,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde sont placés en suspension dans 90 ml d'éthanol avec 1 ,2 ml de 2-pyridyl acétonitrile (1 ,1 éq). On ajoute alors une solution de 0,023 g de sodium dans 10 ml d'éthanol (0,1 éq). La suspension jaune pâle obtenue est agitée 24 h. Peu à peu elle devient jaune vif. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éthanol puis à l'éther. On obtient ainsi 3,4 g de 3-[1 ,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(2- pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune orangé de point de fusion 251 °C. Rendement 89,5 %.
Selon cette méthode, sont préparés les dérivés de formule (I) suivants :
Exemple X R2 Y R . R F (°C) Rdt (%)
84 H 3-CI Phe 0 CN 2-Py 301 51
85 H 3-CI Phe 0 CN 3-Py 256-258 25
86 H 2-CI Phe 0 CN 3-Py 229-231 34
87 H 3-CH3 Phe 0 CN 2-Py 284 53
88 H 3-CH3 Phe 0 CN 3-Py 272 55
89 H 4-CH3 Phe 0 CN 3-Py 229-232 25
90 H 3-SCH3 Phe 0 CN 3-Py 242-244 81
91 H 3,5-CI Phe 0 CN CONH2 289 62
92 H 4-CN Phe 0 CN 3-Py 262 38
93 H Phényl 0 CN 3-Py 265 60
94 H 3.5-CI Phe 0 CN 6-CI 3-Py 263,5 44
95 H 3-CF3 Phe 0 CN 3-Py 189 13
96 H 3,5-CI Phe 0 CN 2-Me 4-Thz 312 68
97 H 3-CI Phe 0 CN COOEt 214 88
98 H 2-CI Phe 0 CN COOEt 194 88
99 H 3-CI Phe 0 CN COOH 245 80
100 H i-Pr 0 CN 3-Pyr 137-138 60
101 Cl 3,4-OCH3 Bn 0 CN 3-Pyr 208 31
102 H 3,5-CI Phe 0 H N02 269 23
103 H Cyclohexyl 0 CN 3-Pyr 216-218 58
Exemple 104 : [[1 ,2-dihydro-1-(3-méthylphényl)-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-méthylène-3-yl] oxindole
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 3-CH3 Phényl ;
Figure imgf000024_0001
Selon le mode opératoire de l'exemple 83, 3 g de [1 ,2-dihydro-l-(3-méthylphényl)- 2-0x0-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde préparés à l'exemple 64 donnent 2,9g de [[1,2-dihydro-1-(3-méthylphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-méthylène-3-yl] oxindole sous forme d'un solide orange de point de fusion >310'C. Rendement 75 %.
Exemple 105 :3-fl -(3.5-dlchlorophényl.-1.2-dlhydro-2-thloxo-1.8- naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X = H ; Y = S ; R2 = 3,5-CI Phényl ; R = 3-pyridyl ; R, = CN
0,9 g de 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3- pyridyl)-2-propène nitrile préparés à l'exemple 78 sont portés au reflux dans 15 ml de xylène avec 0,23 g de pentasulfure de phosphore pendant 8 heures.
Le milieu est filtré à chaud et le filtrat ramené à température ambiante. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther.
On obtient ainsi 0,1 g de 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-thioxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide orange de point de fusion 260-261*C. Rendement 10 %.
Exemple 106 :3-[1 ,2-dihydro-l-(4-hydroxyphényl)-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile
Formule (XII) : X = H ; Y' = O ; R2 = 4-OH Phényl ; R = 3-pyridyl ; R1 =CN
2,7 g de [1 ,2-dihydro-l-(4-hydroxyphényl) -2-0X0-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde préparés à l'exemple 75 sont placés en suspension dans 90 ml d'éthanol avec 1,4 ml de 3-pyridyl acétonitrile (1 ,3 éq). On ajoute alors une solution de 0,023 g de sodium dans 10 ml d'éthanol (0,1 éq). La suspension jaune obtenue est agitée 24 h. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éthanol puis à l'éther. On obtient ainsi 3,2 g de 3-[1 ,2- dihydro-1-(4-hydroxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile sous forme d'un solide jaune de point de fusion 309*C. Rendement 87 %.
Exemple 107 :3-[1 ,2-dihydro-1 -(3-nitrophényl)-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)-propionitrile Formule (XII) : X = H ; Y' = O ; R2 = 3-N02 Phényl ; R = 3-pyridyl ; R1 =CN
Selon le mode opératoire de l'exemple 83 mais à partir de 3,0g de [l-(3-nitrophényl)-
1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde , on obtient 2,6 g de 3-[1,2- dihydro-1-(3-nitrophényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)-propionitrile sous forme d'un solide jaune vif de point de fusion 197'C. Rendement 63 %.
Exemple 108 :3-[6-chloro-1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile
Formule (XII) : X = Cl ; Y' = O; R - 3-pyridyl; RT = CN ; R2= 3,5-CI Phe
3,8 g de [6-chloro-1 -(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]- carboxaldéhyde préparés à l'exemple 71 sont placés en suspension dans 140 ml de méthanol avec 1,5 ml de 3-pyridyl acétonitrile (1,3 éq). On ajoute alors une solution de 0,023 g de sodium dans 10 ml de méthanol (0,1 éq). La suspension jaune obtenue est agitée 24 h. Le précipité formé est essoré, lavé au méthanol puis à l'éther. On obtient ainsi 4,0 g de 3-[6-chloro-l -(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-3- hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile sous forme d'un solide jaune de point de fusion 242'C. Rendement 84%.
Exemple 109 :3-[1 ,2-dihydro-1-(4-hydroxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin- 3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X =H ; Y = O ; R2 = 4-OH Phényl ; R = 3-pyridyl ; R- = CN
2,5 g de 3-[1,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3- pyridyl)-2-propène nitrile préparés à l'exemple 82 sont dissous dans 100 ml de chloroforme stabilisé à l'amylène. La solution jaune est refroidie à -40°C, puis on additionne goutte à goutte, sous agitation, à cette température 13,2 ml d'une solution 1M de BBr3 dans le dichlorométhane (2éq). On laisse alors la température remonter à l'ambiante , et l'agitation est poursuivie pendant 15h. Le milieu reactionnel est hydrolyse par addition de 100ml d'eau, puis la phase aqueuse est séparée, extraite plusieurs fois au dichlorométhane. Un précipité apparaît qui est essoré, lavé à l'acétone et séché. On obtient ainsi 0,21 g de 3- [1 ,2-dihydro-1 -(4-hydroxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune de point de fusion >317°C. Rendement 9%.
Exemple 110 :3-[6-chloro-1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X = Cl ; Y = O ; R2 = 3,5-CI Phényl ; R = 3-pyridyl ; R-, = CN
Selon le mode opératoire de l'exemple 78 mais à partir de 2,1 g de 3-[6-chloro-1-(3,5- dichlorophényl)-l,2-dihydro-2-oxo-l ,8-naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile , préparé à l'exemple 108, on obtient 1 ,9 g de 3-[6-chloro-1 -(3,5-dichlorophényl)- 1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune vif de point de fusion 279'C. Rendement 94 %.
Exemple 111 :3-ri .2-dihvdro-l -(3-nitrophénγl .-2-oxo-1.B- naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile
F Foorrmmuullee ( (II)) :: XX == HH ;; YY == OO ;; RR22 == 33--NN0022 PPhhéénnyyll ;; RR == 33--pρyyrriiddyyll ;; RRi, == C < N
Selon le mode opératoire de l'exemple 78 mais à partir de 4,2g de 3-[1 ,2-dihydro-1- (3-nitrophényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)-propionitrile , préparé à l'exemple 107, on obtient après purification sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane) 0,7 g de 3-[1 ,2-dihydro-1 -(3-nitrophényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2- (3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune vif de point de fusion 272-274°C. Rendement 18 %.
Exemple 112 :3-[1 -(3-aminophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8- naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 3-NH2 Phényl ; R = 3-pyridyl ; Rt = CN
0,5g de 3-[1 ,2-dihydro-1-(3-nitrophényl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)- 2-propène nitrile préparés à l'exemple 111 sont mis en suspension dans 15ml de méthanol et 10ml d'eau en présence de 0,5g de poudre de fer. On chauffe la suspension vers 50°C et on ajoute goutte à goutte 0,5ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange reactionnel est porté 45 minutes à reflux puis refroidi à température ambiante. Le fer restant est éliminé, le filtrat dilué à l'eau, traité avec 0,5g de carbonate de potassium et extrait au dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée et concentrée. On obtient après purification sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 98,5/1 ,5) 0,2 g de 3-[1 -(3-aminophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo- 1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune vif de point de fusion 280*C . Rendement 40 %.
Exemple 113 : N-2-(4-chlorophényl)éthyl cyanacétamide
Formule (X) : R, = CN ;
Figure imgf000028_0001
5,6 g de cyanacétate d'éthyle et 7,8 g de 4-chlorophénéthyl aminé sont portés à reflux 9h dans 50ml d'éthanol. On obtient une solution qui donne après concentration et refroidissement un résidu qui cristallise. Celui-ci est repris à l'éther, essoré, lavé à l'éther. On obtient ainsi 7,8 g de N-2-(4-chlorophényl)éthyl cyanacétamide sous forme d'un solide blanc de point de fusion 122°C. Rendement 70%.
Exemple 114 : N-(3-méthylphényl)méthyl cyanacétamide
Formule (X) : R-, = CN ;
Figure imgf000028_0002
5,6g de cyanacétate d'éthyle et 6,06g de 3-méthyl benzyl aminé sont portés à reflux
9h dans 40ml d'éthanol. On obtient une solution qui donne après refroidissement un précipité qui est essoré, lavé à l'éthanol et à l'éther. On obtient ainsi 4,8g de N-(3- méthylphényl)méthyl cyanacétamide sous forme d'un solide blanc de point de fusion 115°C. Rendement 51%. Exemple 115 :N- [2-(4-chlorophényl)éthyl] 2-cyano-3-[l ,2-dihydro-1-(4- méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2- propènamide
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 4-OCH3 Phényl ; R, =
Figure imgf000029_0001
1 ,4 g de [1 ,2-dihydro-1 -(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde et 1 ,1 g de N-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-cyanacétamide (1eq) préparés à l'exemple 113 sont placés en solution dans 100ml de tetrahydrofurane. On ajoute 0,7 g de carbonate de potassium (1eq), et le mélange reactionnel est agité à température ambiante 24h. L'insoluble est filtré, le filtrat concentré et le résidu repris à chaud dans l'isopropanol. Après filtration à chaud on obtient 0,87 g de N- [2-(4-chlorophényl)éthyl] 2-cyano-3-[1 ,2- dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-propènamide sous forme d'un solide jaune de point de fusion 242°C. Rendement 36%
Exemple 116 :N- (3-méthylphényl)méthyl 2-cyano-3-[1 ,2-dihydro-1-(4- méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2- propènamide
Formule (I) : X = H ; Y = O ; R2 = 4-OCH3 Phényl ; R, = CN
Figure imgf000029_0002
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, 2,8 g de [1 ,2-dihydro-l-(4-méthoxyphényl)- 2-oxo-l ,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde et 1 ,9 g de N-(3-méthylphényl)méthyl) cyanacétamide (1eq) préparés à l'exemple 114 réagissent pour donner après purification sur colonne de silice (éluant: cylohexane/acétate d'éthyle 5/5) et recristallisation dans l'isopropanol 0,43g de N- (3-méthylphényl)méthyl 2-cyano-3-[1 ,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)- 2-oxo-l ,8-naphthyridin-3-yl]-2-propènamide sous forme d'un solide jaune de point de fusion 188°C. Rendement 9,5% PHARMACOLOGIE
Mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire fibroblastes balb c 3T3 induite par un facteur de croissance dans les cellules musculaires lisses d'aortes de rat
i- Principe
L'inhibition de la prolifération cellulaire induite par un facteur de croissance (exemple : le PDGF) est évaluée par mesure de l'incorporation de 3H-thymidine dans les fibroblastes balb c 3T3.
II. Mode opératoire
Les fibroblastes blab c 3T3 sont cultivés à 37*C, en 5 % C02, jusqu'à la sous-confluence puis placées pendant 24 heures en quiescence dans un milieu pauvre en sérum. Ils sont ensuite prétraités pendant une heure par la molécule à tester puis stimulés pendant 24 heures par un facteur de croissance (exemple : le PDGF). L'incorporation de 3H- thymidine est effectuée pendant les 2 dernières heures. Toutes ces étapes sont effectuées à 37"C, en 5 % C02.
La réaction est terminée par aspiration du milieu reactionnel, détachement des cellules, puis filtration des cellules lysées à travers des filtres en fibres de verre.
III. Expression des résultats
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la stimulation d'incorporation de 3H-thymidine due à l'action du facteur de croissance.
Les résultats obtenus montrent que les composés de formule (I) inhibent de façon puissante la prolifération des fibroblastes balb c 3T3 stimulée par le PDGF. Produit % d'inhibition de l'incorporation de de 3H-thymidine stimulée par le PDGF l'exemple dans es fibroblastes balb c 3T3
1 E-6M 1 E-7M CI50
78 95 0,3μM
79 76
80 24
81 64 26 0,2μM
82 55
83 48
85 82 24
86 66
87 63
88 59
89 24
92 29
93 41
94 65
95 38
100 17
103 51
109 18
110 54
111 57 TOXICOLOGIE
Des études préliminaires ont démontré la bonne tolérance des composés de formule (I) jusqu'à la dose de 300 mg/kg administrée par voie intrapéritonéale et orale chez le rat.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de naphthyridine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000033_0001
Formule (I) dans laquelle
X représente :
- l'atome d'hydrogène
- un atome d'halogène
Y représente :
- l'atome d'oxygène
- l'atome de soufre
- un groupement NH
R et R-i représentent non simultanément :
- un atome d'hydrogène
- un radical CN
- un groupement COOR', R' étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un groupement CONH2
- un groupement CONH (CH2)n
Figure imgf000033_0002
dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R" représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical N02
- un cycle pyridine non substitué ou substitué par un atome d'halogène - un cycle thiazole non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
ou R et Ri forment ensemble la 2-indolinone
R2 représente :
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical cycloalkyle inférieur de 3 à 7 atomes de carbone
- un groupement
Figure imgf000034_0001
dans lequel m est un nombre entier de 0 à 5 et Z-j et Z2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un atome d'halogène
- un radical trifluorométhyle
- un radical OH
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un radical S-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical N02
- un radical NH2
- un radical CN ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente l'atome d'hydrogène ou l'atome de chlore.
3. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que Y représente l'atome d'oxygène.
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R représente une pyridine ou une chioropyridine.
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R-, représente le radical CN.
6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R2 représente le groupement 3,5-dichlorophényl ou le groupement 4-méthoxyphényl ou le groupement 3-chlorophényl.
7. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du :
3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile, de formule développée :
Figure imgf000035_0001
8. Dérivés selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés suivants :
3-[1 -(3,5-dichlorophényl)-l ,2-dihydro-2-oxo-l ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl))-2- propène nitrile , de formule développée :
Figure imgf000035_0002
3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(6-chloropyridin-3-yl)- 2-propène nitrile, de formule développée :
Figure imgf000035_0003
3-[6-chloro-1 -(3,5-dichlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)- 2-propène nitrile, de formule développée :
Figure imgf000036_0001
3-[1 -(3-chlorophényl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile, de formule développée :
Figure imgf000036_0002
3-[1,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile, de formule développée :
Figure imgf000036_0003
9. Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés en ce qu'on fait réagir un aldéhyde de formule (IX)
Figure imgf000037_0001
Formule (IX)
dans laquelle X et R2 sont tels que définis dans la formule (I) et Y' représente l'atome d'oxygène ou le groupement NH, avec un méthylène activé de formule (X)
R-CH2-R-
Formule (X)
dans laquelle R et R-jSont tels que définis dans la formule (I) selon les méthodes classiques de réaction du Knoevenagel, par exemple par chauffage dans un alcool comme le méthanol ou l'éthanol en présence de pipéridine ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium ou d'un carbonate de sodium ou de potassium, cette réaction étant suivie lorsque nécessaire, c'est à dire quand le dérivé obtenu est un alcool, d'une réaction de déshydratation par des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action de l'anhydride et de l'acide trifluoroacétique ou encore de l'acide paratoluene sulfonique dans un solvant comme le dichlorométhane ou le chloroforme ou encore le toluène ou le xylène à une température comprise entre 20 et 130*C ; l'obtention des composés de formule (I) dans lesquels Y représente l'atome de soufre étant réalisée par traitement au P S*ιo dans du xylène au reflux des composés de formule (I) dans lesquels Y représente l'atome d'oxygène. ιo. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique à activité antiproliférative, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg.
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