WO2003027108A1 - Derives heterocycliques et leur utilisation en tant qu'agents hypoglycemiants et hypolipemiants - Google Patents

Derives heterocycliques et leur utilisation en tant qu'agents hypoglycemiants et hypolipemiants Download PDF

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WO2003027108A1
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oxo
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Daniel Lesieur
Elodie Blanc-Delmas
Caroline Bennejean
Philippe Chavatte
Gérald Guillaumet
Catherine Dacquet
Nigel Levens
Jean Albert Boutin
Pierre Renard
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Les Laboratoires Servier
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new heterocyclic derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds described in the present invention are new and have particularly advantageous pharmacological properties: they are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • type II non-insulin-dependent diabetes remains unsatisfactory despite the marketing of numerous oral hypoglycemic derivatives intended to facilitate the secretion of insulin and to promote its action in the target peripheral tissues.
  • Rosiglitazone induces the expression of genes specific for lipid metabolism such as aP2 and adipsin as well as the expression of the glucose transporters GLUT1 and GLUT4, suggesting that the effect of thiazolidinediones observed in vivo may be mediated via tissue. adipose. This specific effect is obtained by stimulating nuclear transcription factors: "peroxisome proliferator-activated receptor gamma" (PPAR 2).
  • PPAR 2 peroxisome proliferator-activated receptor gamma
  • hypoglycemic agents have significant side effects (hepatic, cardiac, hematopoietic) which limit their long-term use in the treatment of non-insulin-dependent type II diabetes.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, meet these pharmacological criteria and constitute excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • X represents an oxygen or sulfur atom, a CH 2 or CH group (in which
  • R and R identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group, aryl, linear or branched (dC 6 ) arylalkyl (dC 6 ), linear or branched aryloxy, arylalkyloxy (C ⁇ -C 6 ) , linear or branched alkoxy (CrC 6 ), hydroxy, amino, linear or branched alkylamino (-C ⁇ ) or dialkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or R and R together form an oxo, thioxo or imino group,
  • R 2 can moreover form with R ' 2 an additional bond
  • A represents an alkylene chain (CrC 6 ) in which a CH 2 group can be replaced by a heteroatom chosen from oxygen and sulfur, by a group NR a (where R represents a hydrogen atom or an alkyl group (CrC 6 ) linear or branched), or by a phenylene or naphthylene group,
  • B represents a linear or branched alkylene (C ⁇ -C 6 ), linear or branched alkenylene (C 2 -C 6 ), or linear or branched alkynylene (C 2 -C 6 ),
  • D and D ' represent a benzenic nucleus or a pyridine nucleus, these nuclei being unsubstituted or substituted by 1 to 3 groups, identical or different chosen from a halogen atom and a cyano, nitro, R group , GOLD,
  • R -NC (Z) OR 'or OC (Me) 2 COOR ( or R and R > identical or different represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group (CrC 6 ), alkenyl (C 2 - C 6 ) linear or branched, alkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, aryl, arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl (dC 6 ) linear or branched, cycloalkyl (C 3 -C 8 ) or cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl (dC 6 ) linear or branched, Z represents an oxygen or sulfur atom and n represents an integer included between 0 and 2),
  • R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, a group R, OR or NRR '(where R and R' are as defined above), or R 3 and R 4 together form with the carbon atoms which carry them, when they are carried by two adjacent carbon atoms, a cycle comprising 5 or 6 links and which may contain a heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen,
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group (dC 6) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6) -straight or branched alkynyl (C 2 -C 6) linear or branched, aryl, heteroaryl, alkylcarbonyl (C ⁇ -C 6 ), arylcarbonyl, or heteroarylcarbonyl, each of these groups being optionally substituted
  • R 6 represents a group
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group
  • heteroaryl any mono or bicyclic aromatic group containing 5 to 10 links, which can be partially hydrogenated on one of the rings in the case of bicyclic heteroaryl, and containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur,
  • the aryl and heteroaryl groups may optionally be substituted by 1 to 3 halogen atoms or groups selected from alkyl (dC 6) linear or branched alkoxy (dC 6) linear or branched, carboxy, formyl, amino, alkylamino (dC 6) linear or branched, dialkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, ester, amido, nitro, cyano, and
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulfonic, camphoric acids. , oxalic, etc.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 and
  • R 2 together form an oxo group.
  • R 3 and R 4 are the hydrogen atom.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which A represents an ethyleneoxy group, B represents a methylene or methylidene group.
  • X and Y preferably represent an oxygen or sulfur atom.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which D or D ′ represent a benzenic ring unsubstituted or substituted by an arylalkyl, arylcarbonyl group (such as, for example, benzyl or benzoyl), a group
  • the invention relates to the compounds of formula (I) which are: 3- (2- ⁇ 4 - [(5-benzoyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl ) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -1,3-benzothiazol-2 (3H) -one and 6-benzoyl-3- (2- ⁇ 4 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol- 3-yl) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -1,3-benzothiazol-2 (3H) -one.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
  • R 3 e ⁇ i t ⁇ R> 4 are as defined in formula (I)
  • B ' represents a bond or a linear or branched alkylene (C 1 -C 5 ), linear or branched alkenylene (C 2 -C 5 ), or linear (C 2 -C 5 ) alkynylene or branched,
  • R 9 is an optionally substituted alkyl (dC ⁇ ) or aryl group
  • D represents an aromatic nucleus which may contain an atom of nitrogen and optionally substituted by Hal which represents a halogen atom and n represents an integer between 1 and 3, which condenses by "cross coupling" between carbon atoms using appropriate catalysts with an organotin of formula E-Sn (R) 3 in which E represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group, R 10 is defined as R 9 previously described, to lead to the compound (I / f), particular case of the compounds of formula (I):
  • E ' represents either an aryl group optionally substituted, optionally substituted heteroaryl, either an optionally substituted arylcarbonyl group or optionally substituted heteroarylcarbonyl if the preceding reaction was carried out under carbon monoxide
  • reaction intermediate if the reaction intermediate carries an acid function it can be esterified, and vice versa to facilitate access to the desired products.
  • the compounds of the present invention have very advantageous pharmacological properties.
  • aldose reductase inhibitors can be used as aldose reductase inhibitors, to improve cognitive functions in dementia and complications of diabetes, inflammatory bowel disease, myotonic dystrophies, pancreatitis, arteriosclerosis, xanthoma.
  • the activity of these compounds is also recommended for the treatment and / or prophylaxis of other diseases including type I diabetes, hypertriglyceridaemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidaemia in diabetics, hyperlipidaemia , high cholesterol, high blood pressure, heart failure, cardiovascular disease including atherosclerosis.
  • these compounds are indicated for use in the regulation of appetite, in particular in the regulation of food intake in subjects suffering from disorders such as obesity, anorexia, bulimia and nervous anorexia .
  • these compounds can be used in prevention or for the treatment of hypercholesterolemia, obesity with beneficial effects on hyperlipidemia, hyperglycemia, osteoporosis, glucose intolerance, resistance to insulin or diseases in which insulin resistance is a secondary pathophysiological mechanism.
  • the use of these compounds makes it possible to reduce total cholesterol, body weight, leptin resistance, plasma glucose, triglycerides, LDL, VLDL as well as plasma free fatty acids.
  • HMG CoA reductase inhibitors can be used in combination with HMG CoA reductase inhibitors, fibrates, nicotinic acid, cholestyramine, colestipol or probucol, and can be administered together or at different times to act synergistically in the treated patient. . They also exhibit activity in cancer pathologies and in particular hormone-dependent cancers such as breast cancer and colon cancer, as well as an inhibitory effect on the angiogenesis processes involved in these pathologies.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, per or transcutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packages, capsules, lollipops, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g per 24 hours in 1 or more takes.
  • Stage B 3- (2- ⁇ 4 - [(E) - (5-Benzoyl-2-oxo-1,2,2-dihydro-3 -indol-3-ylidene) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -1,3 benzothiazol-2 (3B.) - one
  • the experimental procedure is identical to Stage A of Example 2, and to Stage B of Example 1.
  • Example 2 Dissolve the compound previously synthesized in Example 1 (0.70 g; 0.001 mol) in a methanol dioxane mixture (1/1; 40 ml). Add 10% palladium on non-activated charcoal (0.10 g) and leave to stir at magnetic temperature at room temperature and under a hydrogen atmosphere for 2 days. Filter the palladium on carbon and evaporate the solvents under reduced pressure. Precipitate the residue obtained in diisopropyl ether. Melting point: 189-193 ° C
  • Example 2 The catalytic hydrogenation of the product obtained in Example 2 was carried out under the same conditions as for Example 4, except that 30 ml of THF were added to the methanol / dioxane mixture (1/1; 40 ml) with a shorter reaction time (around 1 day). Melting point: 90 ° C
  • Example 3 The catalytic hydrogenation of the product obtained in Example 3 was carried out in same conditions as for Example 4 with a shorter reaction time (a few hours).
  • Stage B 6- (3-Methylbenzoyl) -3- (2- ⁇ 4 - [(E) - (2-oxo-1,2,2-dihydro-3 -indol-3-ylidene) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) - 1,3-benzothiazol-2 (3) -one
  • Stage D 6- (3-Methylbenzyl) -3- (2- ⁇ 4 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l ⁇ .-indol-3-yl) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -1,3 -benzothiazol-2 (3R) -one
  • the second reduction was carried out under the same conditions as for Example 4.
  • Stage B 6-Hexanoyl-3- (2- ⁇ 4 - [(E) - (2-oxo-1,2-dihydro-3 ⁇ .-indol-3-ylidene) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -1,3 -benzothiazol-2 (3U) -one
  • Stage C 3 - ((3E) -3- ⁇ 4-f2- (6-Hexanoyl-2-oxo-1,3, benzothiazol-3 (2 ⁇ ) -yl) ethoxyJ benzylidene ⁇ -2-oxo-2,3 -dihydro-lB.-indol-l-yl) ethyl propanoate
  • Palladium tetrakis (11 mg) is added to a solution of the product synthesized in the preceding stage (1.02 g; 2 mmol) and methyl 3-bromopropanoate (220 ⁇ l, 0.002 mol) in toluene (10 ml) , 0.5% mol), and an equimolar mixture of sodium tert-butoxide / anhydrous potassium carbonate.
  • the reaction mixture is maintained under an inert atmosphere and with stirring at reflux of toluene for a few hours.
  • Stage E 3- (3- ⁇ 4- [2- (6-hexyl-2-oxo-1,3, 3-benzothiazol-3 (2R) -yl) ethoxy] benzyl ⁇ -2-oxo-2,3- acid lil-dihydro-indol-l-yl) propanoic acid
  • Stage B 3- (2- ⁇ 4 - [(E) - (2-Oxo-1,2, dihydro-3 -indol-3-ylidene) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -6- (2-pyridinylcarbonyl) - 1,3-benzothiazol-2 (3) -one
  • Stage C ((3 ⁇ ) -2-Oxo-3- ⁇ 4- [2- (2-oxo-6- (2-pyridinylcarbonyl) -l, 3-benzothiazol- 3 (2R) -yl) ethoxy] benzylidene ⁇ -2,3-hydro-T ⁇ -indol-1-yl) ethyl acetate
  • the experimental procedure is identical to that used in Stage C of Example 8, using methyl bromoacetate in place of methyl 3-bromopropanoate.
  • Stage E Acid (2-oxo-3- ⁇ 4- [2- (2-oxo-6- (2-pyridinylmethyl) -1,3-benzothiazol-3 (2R) -yl) ethoxy] benzyl ⁇ -2, 3-dihydro-indol-l-yl) acetic acid
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage A 4- [2- (6 - ([1,1 '-Biphenyl] -4-ylcarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2K) - yljethoxyjbenzaldehyde
  • the experimental procedure is identical to that used in Stage A of Example 1, using instead of the 1,3-benzothiazol-2 (3H) -one of the 6 - ([l, l'-biphenyl] - 4-ylcarbonyl) - 1, 3-benzothiazol-2 (3H) -one.
  • Stage B 6- (fl, 1 '-Biphenyl] -4-ylcarbonyl) -3- (2- ⁇ 4 - [(E) - (2-oxo-1,2, dihydro-3R- indol-3-ylidene ) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -l, 3-benzothiazol-2 (3R) -one
  • Stage D (3- ⁇ 4- [2- (6 - ([1,1 '-Biphenyl] -4-ylcarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-
  • Stage E Acid (3- ⁇ 4- [2- (6 - ([l, l -biphenyl) '-4-ylcarbonyl) -2-oxo-l, 3-benzothiazol-3 (2) -yl) ethoxy ] benzyl ⁇ -2-oxo-2, 3-dehydro-T ⁇ -indol-l- yljac
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage B 2-Oxo- (3 ⁇ ) -3- ⁇ 4- [2- (6- (2-naphthoyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2 ⁇ l) - yl) ethoxy] benzylidene ⁇ - 2, 3-dihydro-1R-indole-5-ethyl carboxylate
  • the experimental procedure is identical to that used in Stage B of Example 2, using instead of 1,3-dihydro-2H-indol-2-one of 2-oxo-2,3-dihydro-1H- indole-5-ethyl carboxylate.
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • the experimental procedure is identical to that used in Stage A of Example 1, using instead of the 1,3-benzothiazol-2 (3H) -one of 6- (3-methoxybenzoyl) -1,3 benzothiazol-2 (3H) -one.
  • Stage B ((3E) -3- ⁇ 4- [2- (6- (3-Methoxybenzoyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) - yl) ethoxy] benzylidene ⁇ -2-oxo -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1- yl) methyl acetate
  • Stage C (3- ⁇ 4- [2- (6- (3-Methoxybenzoyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2) -yl) ethoxy] benzyl ⁇ -2-oxo-2,3 -dihydro-1R-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) methyl acetate
  • Stage B ((3 ⁇ ) -3- ⁇ 4- [2- (6 - [(E) - (3-Chlorophenyl) (methoxyimino) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2Yi) - yl) ethoxy] benzylidene ⁇ -5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1-indol-1-yl) methyl acetate
  • Stage C (2- ⁇ 4- [2- (6 - [(E) - (3-Chlorophenyl) (methoxyimino) methyl] -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2îi) -yl) ethoxy] benzyl ⁇ -5-hydroxy-2,3-dihydro-l ⁇ .-indol- l-yl) methyl acetate
  • the reduction was carried out under the same conditions as for Example 4.
  • Stage B ((3E) -3- ⁇ 4- [2- (6- (Anilinocarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2î ⁇ ) - yl) ethoxy] benzylidene ⁇ -2-oxo- 2, 3-dihydro-l-indol-5-yl) ethyl acetate
  • Stage C (3- ⁇ 4- [2- (6- (Anilinocarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2) -yl) ethoxy] benzyl ⁇ -2-oxo-2,3-dihydro (1H-indol-5-yl) ethyl acetate
  • Stage D Acid (3- ⁇ 4- [2- (6- (anilinocarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2R) - yl) ethoxy] benzyl ⁇ -2-oxo-2,3- dihydro-lR-indol-5-yl) acetic acid
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage B (3E) -2-Oxo-3- ⁇ 4- [2- (2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2T ⁇ ) -yl) ethoxy] benzylidene ⁇ -2, 3-dihydro-1H- indole-5-ethyl carboxylate
  • the experimental procedure is identical to that used in Stage B of Example 2, using instead of 1,3-dihydro-2H-indol-2-one of 2-oxo-2,3-dihydro-1H- indole-5-ethyl carboxylate.
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage B 3- (2- ⁇ 4 - [(E) - (5-Benzoyl-2-thioxo-1,2,2-dihydro-3 ⁇ .-indol-3-ylidene) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -1,3 -benzothiazol-2 (3 ⁇ .) - one
  • the experimental procedure is identical to that used in Stage B of Example 2, in using 1,3-dihydro-2H-indol-2-one instead of 5-benzoyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-thione.
  • Stage D (5-Benzoyl-3- ⁇ 4- [2- (2-oxo-1,3, benzothiazol-3 (2î) -yl) ethoxy] benzyl ⁇ -2- thioxo-2, 3-dihydro- ⁇ -indol-l-ethyl ethyl acetate
  • Stage E Acid (5-benzoyl-3- ⁇ 4- [2- (2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2 ⁇ ). -Yl) ethoxy] benzyl ⁇ -2-thioxo-2,3-dihydro -lîi-indol-l-yl) acetic acid
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage B 2-Methyl-2 - ( ⁇ 3- [2- (4 - ⁇ (E) - [5- (3-methylbenzoyl) -2-oxo-1,2,2-dihydro-3rl- indol-3-ylidene ] methyl ⁇ phenoxy) ethyl] -2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl ⁇ oxy) methyl propanoate
  • the experimental procedure is identical to that used in Stage B of Example 2, using instead of the 1,3-dihydro-2H-indol-2-one of 5- (3-methylbenzoyl) -1,3 - dihydro-2H-indol-2-one.
  • Stage D 2-methyl-2 - ( ⁇ 3- [2- (4 - ⁇ [5- (3-methylbenzoyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-l ⁇ .-indol-3-yl] methyl) acid ⁇ phenoxy) ethyl] -2-OXO-2, 3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl ⁇ oxy) propanoic
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage B 2 - [((3E) -3- ⁇ 4- [2- (6-Benzoyl-2-oxo-1,3,3-benzothiazol-3 (2 ⁇ L) -yl) ethoxy] benzylidene ⁇ -2- oxo-2,3-dihydro-l -indol-5-yl) oxy] -2- methyl methylpropanoate
  • Stage D Acid 2 - [(3- ⁇ 4- [2- (6-benzyl-2-oxo-1,3, benzothiazol-3 (2R.) - yl) ethoxy] benzyl ⁇ -2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl) oxy] -2-methylpropanoic acid
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage B 3- [3 - ((E) -2- ⁇ 4- [2- (6-Bromo-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ ethenyl) - Ethyl 2-oxo-2,3-dihydro-l-indol-l-yl] propanoate
  • Stage C 3- [3 - ((E) -2- ⁇ 4- [2- (6-Benzoyl-2-oxo-1,3,3-benzothiazol-3 (2) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ ethenyl) - Ethyl 2-oxo-2,3-dihydro-lEL-indol-l-ylJpropanoate
  • the compound previously synthesized is introduced into an autoclave (415 mg, 0.7 mmol), in the presence of tributyl ( ⁇ henyl) tin (0.38 mmol), of (C 6 H 5 ) PdI [P (C 6 H 5 ) 3 ] 2 (1 mg; 0.001 mmol), HMPA (hexamethylphosphoramide) (300 ⁇ l), carbon monoxide introduced at the pressure of 30 atmospheres.
  • the reaction mixture is heated at 120 ° C for several hours, then extracted with ethyl ether.
  • the organic phase is washed several times with water treated with potassium fluoride (3 times) and then dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvents under reduced pressure, the crude product is purified by flash chromatography on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (5/5) as eluent.
  • Stage D Acid 3- [3 - ((E) -2- ⁇ 4- [2- (6-benzoyl-2-oxo-1,3, benzothiazol-3 (2) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ ethenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-l -indol-l-yl] propanoic
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage B [2-Oxo-3 - ((E) -2- ⁇ 4- [2- (2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2R) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ ethenyl) -2, 3-dihydro-l-indol-l-yl] ethyl acetate
  • the experimental procedure is identical to that used in Stage B of Example 19, using instead of 3- ⁇ 2-oxo-3 - [(triphenylphosphoranylidene) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1 -yl ⁇ ethyl propanoate of ⁇ 2-oxo-3 - [(triphenylphosphoranylidene) methyl] -2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl ⁇ ethyl acetate.
  • Stage D [2-oxo-3- (2- ⁇ 4- [2- (2-oxo-1,3, benzothiazol-3 (2R) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ ethyl) -2,3-dihydro acid -l ⁇ i-indol-l-yl] acetic
  • the saponification was carried out under the same conditions as for Example 8 during Stage E.
  • Stage B 3- (2- ⁇ 4 - [(E) - (2-oxo-1,2,2-dihydro-3 -indol-3-ylidene) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -1,3-benzothiazol-2 ( 3) -one
  • Stage C 3- (2- ⁇ 4 - [(2-oxo-2, 3-dihydro-1-indol-3-yl) methyl] phenoxy ⁇ ethyl) -1, 3-benzothiazol-2 (3 ⁇ .) - one
  • Example A Study of acute toxicity
  • Acute toxicity was assessed after oral administration in groups of 8 mice (26 + 2 g). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. LD 50 , leading to death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • mice ob / ob
  • mice Diabetes, 1982, 31_ (1), 1-6
  • Zucker rats fa / fa
  • the 10 week old ob / ob (Harlan) female mouse is used for in vivo testing. These animals are maintained under a light-dark cycle of 12 hours at 25 ° C. This mouse has a basal hyperglycemia located at 2 g / 1.
  • the animals are randomized to their blood sugar to form groups of six.
  • the compounds tested intraperitoneally are dissolved in a mixture of dimethylsulfoxide (10%) and solutol (15%) to be administered at 10 mg / kg in a volume of 2.5 ml / kg, twice a day for four days .
  • the compounds are tested at 30 mg / kg administered in a volume of 2.5 ml / kg of 1% HEC, twice a day for four days.
  • the control groups receive the solvents under the same conditions as the treated groups.
  • the activity of the products is evaluated by measuring blood sugar 24 hours after the last administration and by daily measurement of body weight.
  • the compounds of the invention show a very good ability to reduce blood sugar comparable to the effects obtained with Rosiglitazone, the reference substance, but with an insignificant variation in body weight, whereas under the same conditions, Rosiglitazone shows an increase in + 4% significant in four days.
  • the compound of Example 5 reduces the glycemia by 25% and the triglycerides of 30 %. In addition, no side effects were observed during the in vivo tests.

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Abstract

Composé de formule (I) dans laquelle: X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement CH2 ou CH-R'2, Y représente unatome d'oxygène ou de soufre, R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, aryloxy, arylalkyloxy, alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino ou dialkylamino, ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire, A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH¿2? peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène et soufre, par un groupement NRa. B représente un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène, D et D', identiques ou différents, représentent un noyau benzénique ou un noyau pyridinique éventuellement substitués. Les composés décrits dans la présente inventionsont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes: ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.

Description

DERIVES HETEROCYCLIQUES ET LEUR UTILISATION EN TANT QU' AGENTS HYPOGLYCEMIANTS ET HYPOLIPEMIANTS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés hetérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type II. Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 4_ 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione
Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : « peroxisome proliferator-activated receptor gamma » (PPAR 2).
Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II.
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabète Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
R''
I
* X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement CH2 ou CH (dans lequel
R'2 forme avec R2 une liaison supplémentaire),
* Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
* R et R , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ( -Cό) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino ( -CÔ) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou R et R forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino,
R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire,
* A représente une chaîne alkylene (CrC6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène et soufre, par un groupement NRa (où R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
B représente un groupement alkylene (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou alkynylène (C2-C6) linéaire ou ramifié,
* D et D', identiques ou différents, représentent un noyau benzenique ou un noyau pyridinique, ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène et un groupement cyano, nitro, R, OR,
S(O)nR,
Figure imgf000005_0001
R -N-C(Z)OR' ou OC(Me)2COOR, (ou R et R> identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et n représente un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 2),
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
* R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, alkylcarbonyle (Cι-C6), arylcarbonyle, ou hétéroarylcarbonyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
- par un ou plusieurs groupements R6 tel que R6 représente un groupement
(où Z est tel que défini précédemment, Z' représente un
Figure imgf000006_0001
groupement OR ou NRR' avec R et R' tels que définis précédemment et t est un entier compris inclusivement entre 0 et 6),
- par un groupement de formule
Figure imgf000006_0002
> d ns lequel la représentation signifie que la liaison est simple ou double et R7 et R8, identiques ou différents, représentent un groupement — C — Z' (où Z et Z' sont tels que définis précédemment), ou Z
- par un atome d'halogène, un groupement hydroxy, nitro, cyano, amino ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que, sauf indication contraire :
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (d-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, amino, alkylamino (d-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ester, amido, nitro, cyano, et
O-C(Me) COOR (où R est tel que défini précédemment),
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 et
R2 forment ensemble un groupement oxo.
Le groupement préféré pour R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, B représente un groupement méthylène ou méthylidène. X et Y représentent préférentiellement un atome d'oxygène ou de soufre.
De façon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels D ou D' représentent un noyau benzenique non substitué ou substitué par un groupement arylalkyle, arylcarbonyle (comme par exemple benzyle ou benzoyle), un groupement
R O l II -C=N-OR' ou -C-OR .
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : la 3-(2-{4-[(5-benzoyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3- benzothiazol-2(3H)-one et la 6-benzoyl-3-(2-{4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl) méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3H)-one.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000008_0001
1 9 dans laquelle R , R , X et D sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (III)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, R 3 e Λit τ R>4 sont tels que définis dans la formule (I), et B' représente une liaison ou un groupement alkylene (C1-C5) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-C5) linéaire ou ramifié, ou alkynylène (C2-C5) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle A, B', D, X, R1, R2, R3 et R4 sont définis de la même façon que précédemment,
composé de formule (IV)
• qui est condensé en milieu basique avec un composé de formule (V)
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Y et D' sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire au composé (Va), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000009_0003
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, A, B', D et D' sont définis de la même façon que précédemment, composé de formule (I/a) :
i) soit que l'on condense en milieu basique par "couplage croisé" entre atomes de carbone et d'azote, à l'aide éventuellement de catalyseurs appropriés, avec un halogénure d'alkyle R5-Hal, dans lesquels Hal est défini de la même façon que précédemment et R5 est défini de la même façon que pour (I), pour conduire au composé (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D et D' sont définis de la même façon que précédemment,
qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D et D' sont définis de la même façon que précédemment,
ii) soit qui subit une hydrogénation catalytique pour donner le composé (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle X, Y, R , R , R , R , A, B', D et D' sont définis de la même façon que précédemment,
ou bien qui, lorsque le noyau aromatique D est substitué par un ou plusieurs halogènes, se condense au niveau de l'aldéhyde avec l'ylure de phosphore (VI) suivant :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Y, R5 et D' sont définis de la même façon que précédemment, et R9 est un groupement alkyle (d-Cό) ou aryle éventuellement substitué,
pour conduire au composé (I/e), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000011_0003
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B' et D' sont définis de la même façon que précédemment, et D" représente un noyau aromatique pouvant comporter un atome d'azote et éventuellement substitué par Hal qui représente un atome d'halogène et n représente un nombre entier compris entre 1 et 3, qui se condense par "couplage croisé" entre atomes de carbone à l'aide de catalyseurs appropriés avec un organoétain de formule E-Sn(R )3 dans laquelle E représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, R10 est défini comme R9 précédemment décrit, pour conduire au composé (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D', D" et n sont définis de la même façon que précédemment, et E' représente soit un groupement aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, soit un groupement arylcarbonyle éventuellement substitué ou hétéroarylcarbonyle éventuellement substitué si la réaction précédente a été menée sous monoxyde de carbone,
qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé (I/g), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000012_0002
dans la aqquueelllle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D', D", E' et n sont définis de la même façon que précédemment,
composés de formule (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f) et (I/g) formant l'ensemble des composés de l'invention, qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, transformés, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II), (III), (IV), (V) et (VI) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.
Etant entendu qu'à tout moment jugé opportun dans la synthèse, si l'intermédiaire réactionnel porte une fonction acide elle peut être estérifiée, et vice versa pour faciliter l'accès aux produits recherchés.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. L' activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol ou le probucol, et peuvent être administrés ensemble ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité. Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention.
Préparation 1 : 4-(2-ChIoroéthoxy)benzaldéhyde
Solubiliser le 4-hydroxybenzaldéhyde (0,082 mole) dans le diméthylformamide (100 ml) et ajouter le carbonate de potassium (0,164 mole) et le l-bromo-2-chloroéthane (0,246 mole). Laisser sous agitation magnétique pendant cinq jours à température ambiante. Hydrolyser ensuite le milieu réactionnel dans 500 ml d'eau et alcaliniser avec 3 g de soude en pastilles. Extraire par 2 fois 50 ml d'éther. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium et évaporer l'éther sous pression réduite. Purifier l'huile obtenue par flash chromatographie avec comme éluant le mélange cyclohexane/éther (9/1). Evaporer ensuite le mélange de solvants sous pression réduite et laisser cristalliser l'huile jaune obtenue et la conserver au dessiccateur. Point de fusion : 38-40°C
Préparation 2 : 6-[(£ -(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-l,3-benzothiazol- 2(3#)-one
Dissoudre la 6-(3-chlorobenzoyl)-l,3-benzothiazol-2(3H)-one (1,00 g ; 3 mmol) dans du méthanol (50 ml), ajouter de la pyridine (1,35 ml ; 16 mmol) et du chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine (1,25 g ; 14 mmol) préalablement dissout dans l'eau (5 ml). Chauffer le milieu réactionnel à 80 °C pendant 24 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel, acidifier avec une solution d'acide chlorhydrique 6 N, filtrer le précipité obtenu et recristalliser dans le méthanol.
Point de fusion : 117-121 °C
Préparation 3 : 2-Oxo-JV-phényI-2,3-dihydro-l ,3-benzothiazoIe-6-carboxamide Mettre en suspension la 6-acétyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-one (4,50 g ; 23 mmol) dans une solution aqueuse de soude à 16 % (70 ml) et refroidir le milieu réactionnel à 0 °C. Ajouter l'hypochlorite de sodium à 48 % (47 ml) et laisser sous agitation magnétique pendant 4 heures. Filtrer le précipité formé. Extraire le filtrat avec deux fois 100 ml d'éther éthylique. Acidifier la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N. Filtrer le précipité formé et le laver à l'éther de pétrole. Ensuite mettre l'acide 2-oxo-2,3-dihydro- l,3-benzothiazole-6-carboxylique ainsi obtenu (1,00 g ; 5 mmol) en suspension dans le chlorure de thionyle (20 ml). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 1 heure et demi puis chauffer à 50 °C pendant trois heures et demi. Evaporer le chlorure de thionyle sous pression réduite. Reprendre le résidu obtenu par du dichlorométhane anhydre et ajouter l'aniline (0,50 ml ; 6 mmol) préalablement mélangée au dichlorométhane. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. Filtrer le précipité et le recristalliser dans le méthanol. Point de fusion : > 250 °C
Préparation 4 ; 6-Bromo-l,3-benzothiazol-2(3//)-one
Dissoudre la l,3-benzothiazol-2(3H)one (6,00 g ; 40 mmol) dans du dichlorométhane (250 ml) et à l'aide d'un bain de glace refroidir le milieu réactionnel jusqu'à 0 °C. Ajouter ensuite goutte à goutte le brome (6,00 ml ; 0,12 mol) et laisser à température ambiante sous agitation magnétique pendant 3 heures. Filtrer le précipité obtenu et le recristalliser dans du méthanol .
Point de fusion : 230-233 °C
EXEMPLE 1 : 3-(2-{4-[(£)-(5-Benzoyl-2-oxo-l,2-dihydro-3#-indol-3-ylidène) méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3JE0-one
Stade A : 4-[2-(2-Oxo-l, 3-benzothiazol-3(2ΗJ-yl)éthoxyJbenzaldéhyde
Dissoudre la l,3-benzothiazol-2(3H)-one (3,70 g ; 0,025 mol) dans du diméthylformarnide
(DMF) (50 ml) et ajouter du carbonate de potassium (7,00 g ; 0,050 mol). Porter le milieu à reflux pendant 20 minutes puis ajouter le composé obtenu dans la Préparation 1 (4,00 g ; 0,022 mol). Laisser sous agitation pendant 3 heures. Hydrolyser ensuite le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau, filtrer le précipité obtenu et recristalliser dans de l'éthanol absolu. Point de fusion : 118-120°C
Stade B : 3-(2-{4-[(E)-(5-Benzoyl-2-oxo-l,2-dihydro-3 -indol-3-ylidène)méthyl] phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3B.)-one
Solubiliser le composé obtenu à l'étape précédente (2,00 g ; 0,007 mol) dans le toluène puis ajouter la pipéridine (0,20 ml), l'acide acétique (1,00 ml), et la 5-benzoyl-l,3-dihydro-2H- indol-2-one (1,60 g ; 0,007 mol). Chauffer à ébullition sous distillation azéotropique de l'eau au moyen d'un appareil de Dean-Stark pendant 5 heures. Laisser refroidir puis évaporer le toluène sous pression réduite. Purifier le produit brut de la réaction par flash chromatographie sur gel de silice avec comme éluant du dichlorométhane. Evaporer le solvant sous pression réduite et faire précipiter l'huile obtenue dans de l'éther diisopropylique. Filtrer le solide obtenu et le recristalliser dans de l'acétate d'éthyle.
Point de fusion : > 250°C
EXEMPLE 2 : 6-Benzoyl-3-(2-{4-[(£)-(2-oxo-l,2-dihydro-3#-indol-3-ylidène) méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3/-r)-one
Stade A : 4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2VL)-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1 , en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-benzoyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-one. Point de fusion : 135-138°C
Stade B : 6-Benzoyl-3-(2-{4-[(E)-(2-oxo-l,2-dihydro-3R.-indol-3-ylidène)méthyl] phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3 )-one
Le procédé expérimental est identique à celui suivi au Stade B de l'Exemple 1, en remplaçant la 5-benzoyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-one par la l,3-dihydro-2H-indol-2-one. Point de fusion : 220°C
EXEMPLE 3 : 6-Benzoyl-3-(2-{4-[(£)-(5-benzoyl-2-oxo-l,2-dihydro-3JHr-indol-3- ylidène)méthyl] phénoxy } éthyl)-l ,3-benzothiazol-2(3fl)-one
Le procédé expérimental est identique au Stade A de l'Exemple 2, et au Stade B de l'Exemple 1.
Point de fusion : 179°C
EXEMPLE 4 : 3-(2-{4-[(5-Benzoyl-2-oxo-2,3-dihydro-l#-indol-3-yl)méthyl] phénoxy} éthyl)-l ,3-benzothiazol-2(3Jr7)-one
Dissoudre le composé précédemment synthétisé lors de l'Exemple 1 (0,70 g ; 0,001 mol) dans un mélange méthanol dioxane (1/1 ; 40 ml). Ajouter le palladium sur charbon non activé 10 % (0,10 g) et laisser sous agitation magnétique à température ambiante et sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 jours. Filtrer le palladium sur charbon et évaporer les solvants sous pression réduite. Faire précipiter le résidu obtenu dans l'éther diisopropylique. Point de fusion : 189-193°C
EXEMPLE 5 : 6-Benzoyl-3-(2-{4-[(2-oxo-2,3-dihydro-l^-indol-3-yl)méthyl] phénoxy} éthyl)-l ,3-benzothiazoI-2(3//)-one
L'hydrogénation catalytique du produit obtenu dans l'Exemple 2 a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4 à ceci près, 30 ml de THF ont été ajoutés au mélange méthanol/dioxane (1/1 ; 40 ml) avec un temps de réaction plus court (1 jour environ). Point de fusion : 90°C
EXEMPLE 6 : 6-Benzoyl-3-(2-{4-[(5-benzoyl-2-oxo-2,3-dihydro-liy-indol-3-yl) méthyl]phénoxy}éthyι)-l,3-benzothiazol-2(3Z/)-one
L'hydrogénation catalytique du produit obtenu dans l'Exemple 3 a été conduite dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4 avec un temps de réaction plus court (quelques heures).
Point de fusion : 125°C
EXEMPLE 7 : 6-(3-Méthylbenzyl)-3-(2-{4-[(2-oxo-2,3-dihydro-li7-indol-3-yl) méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3//)-one
Stade A : 4-[2-(6-(3-Méthylbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzaldèhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-(3-méthylbenzoyl)-l,3- benzothiazol-2(3H)-one.
Stade B : 6-(3-Méthylbenzoyl)-3-(2-{4-[(E)-(2-oxo-l,2-dihydro-3 -indol-3- ylidène)méthyl] phénoxy}éthyl)-l ,3-benzothiazol-2(3 )-one
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.
Stade C : 6-(3-Méthylbenzyl)-3-(2-{4-[(E)-(2-oxo-l,2-dihydro-3 -indol-3- ylidène)méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3H)-one
Dissoudre le composé obtenu au stade précédent (1,06 g ; 2 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (3,40 ml) et ajouter le triéthylsilane (1,20 ml). Laisser sous agitation mécanique à température ambiante pendant 24 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel dans 20 ml d'eau, extraire avec 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur sulfate de magnésium puis évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite. Réaliser sur le résidu obtenu une flash chromatographie avec comme éluant un mélange cyclohexane /acétate d'éthyle (8/2). Recristalliser le précipité obtenu dans le méthanol.
Stade D : 6-(3-Méthylbenzyl)-3-(2-{4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lΗ.-indol-3-yl)méthyl] phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3R)-one La seconde réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
EXEMPLE 8 : Acide 3-(3-{4-[2-(6-hexyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iî)-yl) éthoxy]benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indoI-l-yl)propanoïque
Stade A : 4-[2-(6-Hexanoyl-2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2R). -yl)éthoxy] benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-hexanoyl-l,3-benzothiazol- 2(3H)-one.
Stade B : 6-Hexanoyl-3-(2-{4-[(E)-(2-oxo-l,2-dihydro-3Η.-indol-3-ylidene) méthyl]phénoxy}éthyl)-l, 3-benzothiazol-2(3U)-one
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.
Stade C : 3-((3E)-3-{4-f2-(6-Hexanoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2Η)-yl)éthoxyJ benzylidène}-2-oxo-2, 3-dihydro-lB.-indol-l-yl)propanoate d 'éthyle
La méthode de J.F. Ηartwig [Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2064-2067] a été adaptée pour N-alkyler l'azote indolique.
A une solution du produit synthétisé au stade précédent (1,02 g ; 2 mmol) et de 3-bromopropanoate de méthyle (220 μl, 0.002 mol) dans du toluène (10 ml) est ajouté sous atmosphère inerte du Palladium tétrakis (11 mg, 0.5 % mol), et un mélange équimolaire de tert-butylate de sodium/carbonate de potassium anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère inerte et sous agitation à reflux de toluène pendant quelques heures. Après évaporation des produits volatiles et solvant sous pression réduite, le brut est purifié sur flash chromatographie (gel de silice), avec comme éluant un mélange cyclohexane /acétate d'éthyle (5/5). Le produit est enfin recristallisé dans de l'éthanol. Stade D : 3-(3-{4-[2-(6-Hexyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy]benzyl}-2- oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl)propanoate d 'éthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 7 lors des Stades successifs C et D.
Stade E : Acide 3-(3-{4-[2-(6-hexyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy] benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lîl-indol-l-yl)propanoïque
Solubiliser le produit obtenu au stade précédent (1 g ; 1,8 mmol) dans une solution aqueuse de soude 2N (100 ml) et laisser sous agitation pendant quelques heures à 100 °C. Acidifier le milieu réactionnel avec une solution d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1. Essorer le précipité obtenu, laver à l'éther de pétrole et le recristalliser dans de l'isopropanol.
EXEMPLE 9 : Acide (2-oxo-3-{4- [2-(2-oxo-6-(2-pyridinylméthyl)-l ^-benzothiazol- S^i^-y éthoxylben.^l^^-dihydro-lJÏ-indol-l-y acétique
Stade A : 4-[2-(2-Oxo-6-(2-pyridinylcarbonyl)-l,3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy] benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-(2-pyridinylcarbonyl)-l,3- benzothiazol-2(3H)-one.
Stade B : 3-(2-{4-[(E)-(2-Oxo-l,2-dihydro-3 -indol-3-ylidène)méthyl] phénoxy} éthyl)-6-(2-pyridinylcarbonyl)-l,3-benzothiazol-2(3 )-one
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.
Stade C : ((3Ε)-2-Oxo-3-{4-[2-(2-oxo-6-(2-pyridinylcarbonyl)-l,3-benzothiazol- 3(2R)-yl)èthoxy]benzylidène}-2,3-dïhydro-TΑ-indol-l-yl)acétate d 'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade C de l'Exemple 8, en utilisant à la place du 3-bromopropanoate de méthyle du bromoacétate d'éthyle.
Stade D : (2-Oxo-3-{4-[2-(2-oxo-6-(2-pyridinylméthyl)-l,3-benzothiazol-3(2Η). - yl)éthoxy]benzyl}~2, 3-dïhydro-ÏR-indol-l-yl)acétate d 'éthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 7 lors des Stades successifs C et D.
Stade E : Acide (2-oxo-3-{4-[2-(2-oxo-6-(2-pyridinylméthyl)-l, 3-benzothiazol- 3(2R)-yl)éthoxy] benzyl}-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl)acétique
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 10 : Acide (3-{4-[2-(6-([l,l'-biphényl]-4-ylcarbonyl)-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2//)-yl)éthoxy]benzyl}-2-oxo-2 3-dihydro-l//-indol-l- yl)acétique
Stade A : 4-[2-(6-([l, 1 '-Biphényl] -4-ylcarbonyl)-2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2K)- yljéthoxyjbenzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-([l,l'-biphényl]-4-ylcarbonyl)- 1 ,3-benzothiazol-2(3H)-one.
Stade B : 6-(fl, 1 '-Biphényl] -4-ylcarbonyl)-3-(2-{4-[(E)-(2-oxo-l, 2-dihydro-3R- indol-3-ylidène)méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3R)-one
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2. Stade C : ((3E)-3-{4-[2-(6-([l, 1 '-Biphényl] -4-ylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol -3(2R)-yl)éthoxy] benzylidène}-2-oxo-2,3-dihydro-lîi-indol-l -yl) acétate d'éthyle
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade C de l'Exemple 9.
Stade D : (3-{4-[2-(6-([l ,1 '-Biphényl] -4-ylcarbonyl)-2-oxo-l ,3-benzothiazol-
3(2R)-yl)éthoxy]benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lΕL-indol-l-yl) acétate d'éthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
Stade E : Acide (3-{4-[2-(6-([l,l '-biphényl) '-4-ylcarbonyl)-2-oxo-l, 3- benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy]benzyl}-2-oxo-2, 3-dïhydro-TΑ-indol-l- yljacétique
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 11 : Acide 2-oxo-3- {4- [2-(6-(2-naphtoyl)-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2iï)-yι) éthoxy] benzyl}-2,3-dihydro-l/ -indole-5-carboxylique
Stade A : 4-[2-(6-(2-Naphtoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2'Α)-yl)éthoxy] benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-(2-naphtoyl)-l,3-benzothiazol- 2(3H)-one.
Stade B : 2-Oxo-(3Ε)-3-{4-[2-(6-(2-naphtoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2ïl)- yl)éthoxy]benzylidène}-2, 3-dihydro-lR-indole-5-carboxylate d 'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la l,3-dihydro-2H-indol-2-one du 2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole-5- carboxylate d'éthyle.
Stade C : 2-Oxo-3-{4-[2-(6-(2-naphtoyl)-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]benzyl}-2, 3-dihydro-lR-indole -5-carboxylate d 'éthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
Stade D : Acide 2-oxo-3-{4-[2-(6-(2-naphtoyl)-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3(2 )- yl)éthoxy]benzyl}-2,3-dihydro-lJï-indole-5-carboxylique
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 12 : (3-(4-r2-(6-(3-Méthoxybenzovι)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iy)-vl) éthoxy]benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-l//-pyrrolo[2,3-Λ]pyridin-l-yl) acétate de méthyle
Stade A : 4-[2-(6-(3-Méthoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-(3-méthoxybenzoyl)-l,3- benzothiazol-2(3H)-one.
Stade B : ((3E)-3-{4-[2-(6-(3-Méthoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy] benzylidène}-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-l- yl)acétate de méthyle
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la l,3-dihydro-2H-indol-2-one du (2-oxo-2,3-dihydro-lH- pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl)acétate de méthyle.
Stade C : (3-{4-[2-(6-(3-Méthoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2 )-yl) éthoxy]benzyl}-2-oxo-2, 3-dihydro-lR-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-l-yl) acétate de méthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
EXEMPLE 13 : (2-{4-r2-f6-[(^-(3-Chlorophénvn(méthoxvimino)méthvll-2-oxo-1.3- benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy]benzyl}-5-hydroxy-2,3-dihydro-l/ - indol-l-yl)acétate de méthyle
Stade A : 4-[2-(6-[(E)-(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl] -2-oxo-l ,3- benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-[(E)-(3-chlorophényl)- (méthoxyimino)méthyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)-one précédemment synthétisée dans la Préparation 2.
Stade B : ((3Ε)-3-{4-[2-(6-[(E)-(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo- l,3-benzothiazol-3(2Yi)-yl)éthoxy]benzylidène}-5-hydroxy-2-oxo-2,3- dihydro-l -indol-1-yl) acétate de méthyle
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la l,3-dihydro-2H-indol-2-one du (5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH- indol- 1 -yl)acétate de méthyle.
Stade C : (2-{4-[2-(6-[(E)-(3-Chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2îi)-yl)éthoxy]benzyl}-5-hydroxy-2,3-dihydro-lΗ.-indol- l-yl)acétate de méthyle La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
EXEMPLE 14 : Acide (3-!4-r2-(6-(anilinocarbonvl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)- yl)éthoxy]benzyl}-2-oxo-2 3-dihydro-l//-indol-5-yl)acétique
Stade A : 3-[2-(4-Formylphénoxy)éthyl]-2-oxo-N-phényl-2, 3-dihydro-l, 3- benzothiazole-6-carboxamide
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 2-oxo-N-phényl-2,3-dihydro-l,3- benzothiazole-6-carboxamide précédemment synthétisée dans la Préparation 3.
Stade B : ((3E)-3-{4-[2-(6-(Anilinocarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2î{)-yl) éthoxy] benzylidène}-2-oxo-2, 3-dihydro-l -indol-5-yl)acétate d 'éthyle
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la l,3-dihydro-2H-indol-2-one du (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5- yl)acétate d'éthyle.
Stade C : (3-{4-[2-(6-(Anilinocarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy] benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)acétate d'éthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
Stade D : Acide (3-{4-[2-(6-(anilinocarbonyl)-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3(2R)- yl)éthoxy]benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lR-indol-5-yl)acétique
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 15 : Acide 2-oxo-3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2i7)-yl)éthoxy] benzyl}-2,3-dihydro-l/ -indole-5-carboxylique Stade A : 4-[2-(2-Oxo-l, 3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1.
Stade B : (3E)-2-Oxo-3-{4-[2-(2-oxo-l, 3-benzothiazol-3(2TΛ)-yl)éthoxy] benzylidène}-2, 3-dihydro-lH-indole-5-carboxylate d 'éthyle
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la l,3-dihydro-2H-indol-2-one du 2-oxo-2,3-dihydro-lH- indole-5-carboxylate d'éthyle.
Stade C : 2-Oxo-3-{4-[2-(2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy]benzyl}-2, 3- dïhydro-ÏΑ-indole-5-carboxylate d 'éthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
Stade D : Acide 2-oxo-3-{4-[2-(2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy] benzyl}-2,3-dihydro-l -indole-5-carboxylique
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 16 : Acide (5-benzoyI-3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2JH)-yl)éthoxy] benzyl}-2-thioxo-2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)acétique
Stade A : 4-[2-(2-Oxo-l, 3-benzothiazol-3(2Η)-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1.
Stade B : 3-(2-{4-[(E)-(5-Benzoyl-2-thioxo-l,2-dihydro-3Ε.-indol-3-ylidène) méthyl]phenoxy}éthyl)-l, 3-benzothiazol-2(3Η.)-one
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la l,3-dihydro-2H-indol-2-one de la 5-benzoyl-l,3-dihydro-2H- indole-2-thione.
Stade C : ((3E)-5-Benzoyl-3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzylidène}-2-thioxo-2,3-dihydro-lΗ.-indol-l-yl)acétate d'éthyle
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade C de l'Exemple 9.
Stade D : (5-Benzoyl-3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2îi)-yl)éthoxy]benzyl}-2- thioxo-2, 3-dihydro-Ï -indol-l -yljacétate d 'éthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
Stade E : Acide (5-benzoyl-3-{4-[2-(2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2Η). -yl)éthoxy] benzyl}-2-thioxo-2,3-dihydro-lîi-indol-l-yl)acétique
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 17 : Acide 2-méthyl-2-({3-[2-(4-{ [5-(3-méthylbenzoyl)-2-oxo-2,3-dihydro- lJΗ-indol-3-yl]méthyl}phénoxy)éthyl]-2-oxo-2,3-dihydro-l,3- benzothiazol-6-yl}oxy)propanoïque
Stade A : 2-({3-[2-(4-Formylphénoxy)éthyl]-2-oxo-2, 3-dihydro-l, 3-benzothiazol- 6-yl}oxy)-2-méthylpropanoate de méthyle
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one du 2-méthyl-2-[(2-oxo-2,3-dihydro- l,3-benzothiazol-6-yl)oxy]propanoate de méthyle.
Stade B : 2-Méthyl-2-({3-[2-(4-{(E)-[5-(3-méthylbenzoyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3rl- indol-3-ylidène] méthyl}phénoxy)éthyl] -2-oxo-2,3-dihydro-l ,3- benzothiazol-6-yl}oxy)propanoate de méthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la l,3-dihydro-2H-indol-2-one de la 5-(3-méthylbenzoyl)-l,3- dihydro-2H-indol-2-one.
Stade C : 2-Méthyl-2-({3-[2-(4-{[5-(3-méthylbenzoyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lR- indol-3-yl] ' méfhyl}phénoxy)éthyl] -2-oxo-2,3-dihydro-l ,3-benzothiazol-
6-yl}oxy)propanoate de méthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
Stade D : Acide 2-méthyl-2-({3-[2-(4-{[5-(3-méthylbenzoyl)-2-oxo-2, 3-dihydro- lΗ.-indol-3-yl] méthyl}phénoxy)éthyl] -2-OXO-2, 3-dihydro-l, 3- benzothiazol-6-yl}oxy)propanoïque
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 18 : Acide 2-r(3-{4-r2-(6-benzyl-2-oxo-1.3-benzothiazoI-3(2^-vnéthoxvl benzyI}-2-oxo-2,3-dihydro-l -indol-5-yl)oxy]-2-méthylpropanoïque
Stade A : 4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2Η)-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 3.
Stade B : 2-[((3E)-3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2¥L)-yl)ethoxy] benzylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-l -indol-5-yl)oxy]-2- methylpropanoate de méthyle
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2, en utilisant à la place de la l,3-dihydro-2H-indol-2-one du 2-méthyl-2-[(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indol-5-yl)oxy]propanoate de méthyle. Stade C : 2-[(3-{4-[2-(6-Benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}- 2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl)oxy]-2-méthylpropanoate de méthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 7 lors des Stades successifs C et D.
Stade D : Acide 2-[(3-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2R.)-yl)éthoxy] benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)oxy]-2-méthylpropanoïque
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 19 : Acide 3-f3-((^)-2-(4-[2-(6-benzovl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2g)- yl)éthoxy]phényl}éthènyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/y-indol-l-yl] propanoïque
Stade A : 4-[2-(6-Bromo-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1, en utilisant à la place de la l,3-benzothiazol-2(3H)-one de la 6-bromo-l,3-benzothiazol- 2(3H)-one précédemment synthétisée dans la Préparation 4.
Stade B : 3-[3-((E)-2-{4-[2-(6-Bromo-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy] phényl}éthènyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l -indol-l-yl]propanoate d'éthyle
Du 3-{2-oxo-3-[(triphénylphosphoranylidène)méthyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl} propanoate d'éthyle (1,00g, 2 mmol) est dissout dans du THF (15 ml) sur lequel est ajouté goutte à goutte à 5 °C une solution de 4-[2-(6-bromo-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl) éthoxyjbenzaldehyde (0,72 g ; 1,9 mmol) synthétisé lors de l'étape précédente dans du THF (5 ml). Le milieu réactionnel est ramené lentement à température ambiante. Après extraction du brut à l'éther éthylique les phases organiques sont collectées et séchées sur sulfate de magnésium. Le brut ainsi obtenu est ensuite purifié par flash chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2).
Stade C : 3-[3-((E)-2-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy] phényl}éthènyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-lEL-indol-l-ylJpropanoate d 'éthyle
La méthode de M. Tanaka a été adaptée pour le couplage C-C « carbonylatif » [M. Tanaka, Tetrahedron Lett. 1979, 28, 2601-2602 ; J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25,
508-524].
Le composé précédemment synthétisé est introduit dans un autoclave (415 mg, 0,7 mmol), en présence de tributyl(ρhényl)étain (0,38 mmol), de (C6H5)PdI[P(C6H5)3]2 (1 mg ; 0,001 mmol), de HMPA (hexaméthylphosphoramide) (300 μl), de monoxyde de carbone introduit à la pression de 30 atmosphères. Le mélange réactionnel est chauffé à 120 °C pendant plusieurs heures, puis extrait a l'éther éthylique. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau traitée avec du fluorure de potassium (3 fois) puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants sous pression réduite le brut est purifié par flash chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (5/5).
Stade D : Acide 3-[3-((E)-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l, 3-benzothiazol-3(2 )-yl) éthoxy]phényl}éthènyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l -indol-l-yl] propanoïque
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 20 : Acide [2-oxo-3-(2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/ï)-y-)éthoxy] phényl}éthyl)-2,3-dihydro-l//-indol-l-yl]acétique
Stade A : 4-[2-(2-Oxo-l , 3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1.
Stade B : [2-Oxo-3-((E)-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy] phényl}éthènyl)-2, 3-dihydro-l -indol-l-yl] acétate d 'éthyle Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 19, en utilisant à la place du 3-{2-oxo-3-[(triphénylphosphoranylidène)méthyl]-2,3-dihydro-lH- indol-l-yl}propanoate d'éthyle du {2-oxo-3-[(triphénylphosphoranylidène)méthyl]-2,3- dihydro- 1 H-indol- 1 -yl } acétate d ' éthyle.
Stade C : [2-Oxo-3-(2-{4-[2-(2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy]phényl} éthyl)-2,3-dihydro-lR-indol-l -yl] acétate d'éthyle
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4.
Stade D : Acide [2-oxo-3-(2-{4-[2-(2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy] phényl}éthyl)-2,3-dihydro-lïi-indol-l-yl] acétique
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du Stade E.
EXEMPLE 21 : Acide 3-(2-oxo-3-(4-r2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2ifl-vnéthoxvl benzyl}-2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)benzoïque
Stade A : 4-[2-(2-Oxo-l, 3-benzothiazol-3(2 )-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade A de l'Exemple 1.
Stade B : 3-(2-{4-[(E)-(2-oxo-l,2-dihydro-3 -indol-3-ylidène)méthyl]phénoxy} éthyl)-l,3-benzothiazol-2(3 )-one
Le procédé expérimental est identique à celui utilisé au Stade B de l'Exemple 2.
Stade C : 3-(2-{4-[(2-oxo-2, 3-dihydro-l -indol-3-yl)méthyl]phénoxy}éthyl)-l, 3- benzothiazol-2(3Η.)-one
La réduction a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 4. Stade D : 3-(2-Oxo-3-{4-[2-(2-oxo-l , 3-benzothiazol-3(2R)-yl)éthoxy]benzyl}-2, 3- dihydro-l -indol-l-yl)benzoate de tert-butyle
La méthode de S.L. Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216) a été adaptée à notre dérivé indolinone pour N-alkyler l'azote. Introduire dans un tube de Shlenk sous atmosphère inerte du 3-bromobenzoate de tert- butyle (257 mg, 1 mmol), le produit synthétisé au stade précédent (458 mg, 1,1 mmol), du tert-butylate de sodium (135 mg, 1,4 mmol), du tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (0,0025 mmol), du BIΝAP [2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,l'-binaphthyl] (0,0075 mmol) solubilisés dans du toluène (2 ml). Chauffer le mélange réactionnel pendant quelques heures sous agitation magnétique à 80 °C. Une fois la réaction terminée, le milieu réactionnel est refroidi progressivement jusqu'à température ambiante puis extrait a l'éther éthylique suivie d'une purification du brut par flash chromatographie sur gel de silice.
Stade E : Acide 3-(2-oxo-3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2 )- yl)éthoxy]benzyl}-2,3-dihydro-lïi-indol-l-yl)benzoïque
La saponification a été réalisée dans les mêmes conditions que pour l'Exemple 8 lors du
Stade E.
EXEMPLE 22 : Acide 4-(2-oxo-3-{4-r2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2 .)-yl)éthoxvl benzyl}-2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)benzoïque
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 21 à ceci près qu'au Stade D le 3-bromobenzoate de tert-butyle a été remplacé par du 4-bromobenzoate de tert-butyle.
EXEMPLE 23_i (3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2fl)-yl)éthoxy]benzyl}- 2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-l-yl)acétate de méthyle
Dissoudre dans un bicol, sous atmosphère inerte, le composé précédemment préparé lors de l'Exemple 5 (2,6g ; 5 mmol) dans du DMF (70 ml) puis y ajouter, par fraction, de l'hydrure de sodium à 60 % (0,24 g ; 6 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 45 min.. Ajouter goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à addition, le bromoacétate de méthyle (0,71 ml ; 7,5 mmol) dilué dans du DMF (5 ml). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Hydrolyser et acidifier avec de l'acide chlorhydrique IN. Filtrer le précipité, le rincer avec à l'eau plusieurs fois et au cyclohexane. Recristalliser le brut dans un mélange toluène/cyclohexane. Point de fusion : 131-134°C
EXEMPLE 24 : ((3EV3-(4-[2-(6-Benzovl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2 i-vnéthoxvl benzylidène}-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)acétate de méthyle
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 23 en partant du produit de l'Exemple 3 à la place du produit de l'Exemple 5 suivi i) d'une séparation par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (5/5), rf = 0,32 et ii) d'une recristallisation dans un mélange toluène/cyclohexane. Point de fusion : 178-180 °C
EXEMPLE 25 : ((3Z)-3-{4-[2-(6-Benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2JH)-yl)éthoxy] benzylidène}-2-oxo-2,3-dihydro-l/y-indoI-l-yl)acétate de méthyle
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 23 en partant du produit de l'Exemple 3 à la place du produit de l'Exemple 5 suivi i) d'une séparation par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (5/5), rf = 0,45 et ii) d'une recristallisation dans du toluène.
Point de fusion : 200-202 °C
ETUDE PHARMACOLOGIOUE
Exemple A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
Exemple B ; Efficacité dans les modèles génétiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabètes, 1982, 31_ (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabètes, 1983, 32,
830-838). Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob
La souris femelle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 °C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de six. Les composés testés par voie intrapéritonéale sont dissous dans un mélange de diméthylsulfoxide (10 %) et de solutol (15 %) pour être administrés à 10 mg/kg sous un volume de 2,5 ml/kg, deux fois par jour pendant quatre jours. Par voie per os, les composés sont testés à 30 mg/kg administrés sous un volume de 2,5 ml/kg de HEC 1 %, deux fois par jour pendant quatre jours. Les groupes contrôles reçoivent les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.
Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence, mais avec une variation du poids corporel non significative, alors que dans les mêmes conditions, la Rosiglitazone montre une augmentation de + 4 % significatifs en quatre jours. A titre indicatif, le composé de l'Exemple 5 réduit la glycémie de 25 % et les triglycérides de 30 %. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de 3-(2-{4-[(5-Benzoyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl) méthyl]phénoxy} éthyl)- l,3-benzothiazol-2(3H)-one 5 g Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g Ηydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000037_0001
dans laquelle
R'J * X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement CH2 ou CH (dans lequel
9 9
R' forme avec R une liaison supplémentaire),
* Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
1 9 • •
* R et R , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (d-d) linéaire ou ramifié, alkoxy (d-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (d-C6) linéaire ou ramifié,
1 9 ou R et R forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire,
A représente une chaîne alkylene (Cj-C6) dont un groupement CH peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène et soufre, par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
* B représente un groupement alkylene (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkénylène (d-d) linéaire ou ramifié, ou alkynylène (C2-C6) linéaire ou ramifié, * D et D', identiques ou différents, représentent un noyau benzenique ou un noyau pyridinique, ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène et un groupement cyano, nitro, R, OR,
S(0)nR,
Figure imgf000038_0001
=N-OR'
Figure imgf000038_0002
R -N-C(Z)OR' ou OC(Me)2COOR, (ou R et R- identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C - C8) ou cycloalkyle (C -C8) alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et n représente un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 2),
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
* R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, hétéroaryle, alkylcarbonyle (d-Cβ), arylcarbonyle, ou hétéroarylcarbonyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
- par un ou plusieurs groupements R6 tel que R représente un groupement
2'1 . (où Z est tel que défini précédemment, Z' représente un
groupement OR ou NRR' avec R et R' tels que définis précédemment et t est un entier compris inclusivement entre 0 et 6), R'
- par un groupement de formule / i R , dans lequel la représentation rrrr signifie que la liaison est simple ou double et R7 et R8, identiques ou différents, représentent un groupement — C — Z' (où Z et Z' sont tels que définis précédemment), ou Z
- par un atome d'halogène, un groupement hydroxy, nitro, cyano, amino ou alkoxy
(d-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que, sauf indication contraire :
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant
5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle (d-d) linéaire ou ramifié, alkoxy
(Cι-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (d-C6) linéaire ou ramifié, ester, amido, nitro, cyano, et O-C(Me)2COOR (où R est tel que défini précédemment),
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 ou 2 pour lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy et B représente un groupement méthylène ou méthylidène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 4 pour lesquels X et Y représentent un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels
D et D' représentent un noyau benzenique non substitué ou substitué par un groupement arylalkyle, arylcarbonyle (comme par exemple benzyle ou benzoyle), un
Figure imgf000040_0001
(avec R et R', identiques ou différents, représentant un groupement alkyle), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 6 pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxycarbonylalkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 7 pour lesquels
R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, A représente un groupement éthylène oxy et B représente un groupement méthylène ou méthylidène, X représente un atome de soufre et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène, D et D', identiques ou différents, représentent un noyau benzenique éventuellement substitué par un groupement benzyle ou benzoyle et R5 représente un atome d'hydrogène.
9. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 8 qui est la 3-(2- {4-[(5-benzoyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3-benzo- thiazol-2(3H)-one, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 8 qui est la 6- benzoyl-3-(2-{4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)méthyl]phénoxy}éthyl)-l,3-benzo- thiazol-2(3H)-one, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un groupement de formule (D) :
Figure imgf000041_0001
dans laquelle R , R , X et D sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (III)
Figure imgf000041_0002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A, R et R sont tels que définis dans la formule (I), et B' représente une liaison ou un groupement alkylene (d-d) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-C5) linéaire ou ramifié, ou alkynylène (C2-d) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000041_0003
dans laquelle A, B', D, X, R1, R2, R3 et R4 sont définis de la même façon que précédemment,
composé de formule (IV)
• qui est condensé en milieu basique avec un composé de formule (V) :
Figure imgf000042_0001
dans laquelle Y et D' sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire au composé (I/a), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000042_0002
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, A, B', D et D' sont définis de la même façon que précédemment,
composé de formule (I/a)
i) soit que l'on condense en milieu basique entre atomes de carbone et d'azote, à l'aide éventuellement de catalyseurs appropriés, avec un halogénure d'alkyle R5-Hal, dans lesquels Hal est défini de la même façon que précédemment et R5 est défini de la même façon que pour (I), pour conduire au composé (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D et D' sont définis de la même façon que précédemment,
qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000043_0002
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D et D' sont définis de la même façon que précédemment,
ii) soit qui subit une hydrogénation catalytique pour donner le composé (I d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000043_0003
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, A, B', D et D' sont définis de la même façon que précédemment, (I/d) pouvant se condenser en milieu basique entre atomes de carbone et d'azote, à l'aide éventuellement de catalyseurs appropriés, avec un halogénure d'alkyle R5-Hal, dans lesquels Hal et R5 sont définis comme précédemment, pour conduire au composé (I/c) précédemment décrit,
• ou bien qui, lorsque le noyau aromatique D est substitué par un ou plusieurs halogènes, se condense au niveau de l'aldéhyde avec l'ylure de phosphore (VI) suivant :
Figure imgf000044_0001
dans laquelle Y, R5 et D' sont définis de la même façon que précédemment, et R9 est un groupement alkyle (Cι-C6) ou aryle éventuellement substitué,
pour conduire au composé (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000044_0002
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B' et D' sont définis de la même façon que précédemment, et D" représente un noyau aromatique pouvant comporter un atome d'azote et éventuellement substitué par Hal qui représente un atome d'halogène et n représente un nombre entier compris entre 1 et 3,
qui se condense entre atomes de carbone à l'aide de catalyseurs appropriés avec un organoétain de formule E-Sn(R10)3 dans laquelle E représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, R1 est défini comme R9 précédemment décrit, pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D', D" et n sont définis de la même façon que précédemment, et E' représente soit un groupement aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, soit un groupement arylcarbonyle éventuellement substitué, ou hétéroarylcarbonyle éventuellement substitué si la réaction précédente a été menée sous monoxyde de carbone,
qui peut être soumis à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé (I/g), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000045_0002
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, A, B', D', D", E' et n sont définis de la même façon que précédemment,
composés de formule (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (17e), (I/f) et (I/g) formant l'ensemble des composés de l'invention, qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, transformés, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie et de la boulimie.
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