JP2008528560A - 新規な複素環式オキシム誘導体、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規な複素環式オキシム誘導体、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 Download PDF

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ヴィオ−マシュアール，マリー−クロード
ギヤール，ジェローム
ダクケ，カトリーヌ
クドルツァ，アラン
カニャール，ダニエル−アンリ
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レ ラボラトワール セルヴィエ
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは明細書中に定義されたとおりであり；Ａは明細書中に定義されたとおりのアルキレン鎖を表し；Ｂは、基（ａ）又はＲ７でで置換されている、アルキル又はアルケニルを表すか、あるいはＢは基（ｂ）又はＲ７を表す）で示される化合物に関する。本発明は、医薬の製造に使用されうる。

Description

本発明は、新規な複素環式オキシム化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明に記載された化合物は、新規であり、特に興味深い薬理学的特性を有し、つまりそれらは、優れた血糖降下剤及び脂質低下剤である。
インスリンの分泌を促し、末梢の標的組織でのその作用を促進させるよう設計された多数の経口血糖降下化合物が、市場に導入されているにもかかわらず、インスリン非依存性II型糖尿病の処置は、依然として不十分である。
この１０年間に、チアゾリジンジオン構造を有するあるクラスの化合物（US5089514、US5306726）が、インスリン非依存性II型糖尿病を有する動物モデルの標的末梢組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）でのインスリンへの感受性を促進することにより、著しい抗糖尿病活性を示した。それらの化合物は、また同じ動物モデルにおけるインスリンのレベル及び脂質のレベルも低下させ、インビトロでの前脂肪細胞系から脂肪細胞系への分化を誘導する（A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398）。前脂肪細胞系をチアゾリジンジオンであるロシグリタゾンで処置することによって、ａＰ２及びアジプシンなど脂質代謝の特異的遺伝子の発現と、グルコース輸送物質ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４の発現とが誘導されたことから、インビボで観察されたチアゾリジンジオンの効果が、脂肪組織によって仲介し得ることが示唆された。その特異的効果は、核転写因子：≪ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ≫（ＰＰＡＲ γ２）の刺激によって得られる。そのような化合物は、脂肪組織又は骨格筋などの末梢組織内のインスリンに対する感受性を回復させることができる（J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245）。
しかし、チアゾリジンジオン構造を有する化合物（トログリタゾン、ロシグリタゾン）は、ヒトにおいて、副作用、特に肝障害を示した（Script No. 2470, 1999, Sept. 8th, 25）。
多数の血糖降下剤は、顕著な副作用（肝臓、心臓、造血系）を有するため、これがインスリン非依存性II型糖尿病の処置でのそれらの長期使用を制限している。
毒性が低くかつ長期にわたり活性のある新規な治療剤の開発が、この病気において絶対的に必要とされている。
その上、高脂血症が、糖尿病で観察されることが多い（Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93）。高血糖症と高脂血症とが共存することによって、糖尿病における心臓血管疾患のリスクが上昇する。高血糖症、高脂質血症及び肥満症は、大量の食料摂取及び慢性的運動不足による顕著な現代の病状となった。
それらの病状の頻度が高まったことで、そのような障害に活性のある新規な治療剤の開発が求められ、チアゾリジンジオンで観察された副作用を回避しながら、優れた血糖降下及び脂質低下活性を有する化合物は、結果的に、それらの病状の治療及び／又は予防において非常に有利であり、特に、末梢のインスリン抵抗性を低下させ、グルコース調節を正常化するため、インスリン非依存性II型糖尿病の処置において特に必要とされている。
それらが新規であるという事実に加えて、本発明の化合物は、上記の薬理学的基準に適合し、かつ優れた血糖降下剤及び脂質低下剤である。
本発明は、より特別には、式（Ｉ）：
Figure 2008528560
｛式中、
●Ａは、ＣＨ２基が、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によるか、又はＮＲａ基（ここで、Ｒａは水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）によるか、又はフェニレンもしくはナフチレン基により置き換えられてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
●Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表し、
●Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子あるいはＲ、ＯＲ又はＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す）を表すか、
あるいはＲ３とＲ４は、それらが隣接する２個の炭素原子に結合されている場合、それらに結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６個の環員を含み、場合により酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、
●Ｘは、水素原子、ハロゲン原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
●Ｂは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表し、それらの基は：
◆式（ＩＩ）：
Figure 2008528560
［式中、
＊Ｒ５は、基：
Figure 2008528560
（式中、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記に定義されたとおりである）を表し、
＊そしてＲ６は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
Figure 2008528560
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよい）を表す］で示される基によって置換されているか、又は
◆基Ｒ７［Ｒ７は、ＣＮ、テトラゾール、以下の基：
Figure 2008528560
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよく、ｎは０、１、２、３、４、５又は６を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、同時に水素原子を表すことはできない）を表す］によって置換されているか、
あるいは、Ｂは、式（ＩＩ）で示される基、又は前記に定義されたとおりの基Ｒ７を表し、
そして、以下であることが理解される：
＊オキシムＲ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、Ｚ配置又はＥ配置を有してもよく、
＊アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、ここで、これらの基は場合により部分的に水素化されていてもよく、
＊ヘテロアリールは、５〜１０個の環員を含む任意の単環又は二環式芳香族基を意味すると理解され、二環式へテロアリール基である場合には場合により環の一つが部分的に水素化されていてもよく、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、
ここで、そのように定義されているアリール及びヘテロアリール基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、ホルミル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アロイル、ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）、アミド、ニトロ、シアノ、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の同一又は異なる基で場合により置換されてもよい｝で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびにその薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に関する。
薬学的に許容される酸としては、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等が挙げられる。
薬学的に許容される塩基としては、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン等が挙げられる。
好ましくは、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、ｃの位置にある。
Ｒ３及びＲ４の好ましい基は、水素原子である。
Ｘは、有利には水素原子、又は例えばメチル基などのアルキル基を表す。
好ましくは、Ａは、ＣＨ２基がヘテロ原子により、より特別には酸素原子により置き換えられてもよいアルキレン鎖を表す。
本発明は、より特別には、Ａがエチレンオキシ基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
好ましいＲ２基は、水素原子、又は例えばメチル基などのアルキル基である。
Ｒ１は、有利には、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、及びハロゲン原子などの基から選択される一つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表す。
好ましい基Ｂは、アルキル又はアルケニル基であり、より特別には、
基：
Figure 2008528560
（式中、Ｒx、Ｒy及びＲzは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ：水素原子；あるいはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシル基など；ポリハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はトリフルオロエチル基など；あるいは非置換であるか、又はアルキル、ポリハロアルキル、アシルもしくはアロイル基で置換されたフェニル基を表す）により置換されたアルキル基である。
本発明は、より特別には、Ｂが、
Figure 2008528560
で示される基（式中、Ｒx及びＲyは、前記に定義されたとおりである）で置換された、アルキル又はアルケニル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
さらに有利には、Ｂは、
基：
Figure 2008528560
（式中、ｎ及びＲｘは前記に定義されたとおりである）を表す。
よりさらに特別には、Ｂは、
基：

Figure 2008528560
（式中、Ｒｘ及びＲｙは前記に定義されたとおりである）を表す。
本発明は、非常に有利には：
Ａが、
Figure 2008528560
で示される鎖を表し、
Ｒ３及びＲ４が、同時に水素原子を表し、
Ｒ２が、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１が非置換のフェニル基を表し、
Ｂが、
基：
Figure 2008528560
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、前記に定義されたとおりである）を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
よりさらに特別に、本発明は、
＊２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル、
＊２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル、
＊２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル、
＊（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸エチル、
＊２−（アセトキシ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、
＊３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊２−（２−ベンゾイルアニリノ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル、
＊２−（２−ベンゾイルアニリノ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊（２Ｓ）−３−｛４−［２−（６−［（４−シアノフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル、
＊４−［［１−（２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］（メトキシイミノ）メチル］安息香酸エチル、
＊４−［［１−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−エトキシエチル］フェノキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］（メトキシイミノ）メチル］安息香酸
＊２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル、
＊２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊３−｛４−［２−（６−［シクロヘキシル（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチル、
＊３−｛４−［２−（６−［シクロヘキシル（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸、
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、
式（ＩＶ）：
Figure 2008528560
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｖ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ、及びＢは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物の作用に付して、
式（Ｉ）：
Figure 2008528560
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、任意で従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
有益な変法は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物と縮合させて、
式（ＶＩ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、
式（ＩＶ）：
Figure 2008528560
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｉ）：
Figure 2008528560
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
もう一つの有益な変法は、Ａがアルキレンオキシ鎖を表す、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＶＩＩ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ａ′は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、
式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、式（ＩＸ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ａ′は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン鎖を表す）で示される化合物を得て、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である、
式（Ｉ／ａ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ａ′は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表す）で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物は、市販されている製品か、あるいは従来の化学反応によって当業者が容易に入手可能であるか、あるいは文献に記載されている。
本発明はさらに、式（Ｖ）：
Figure 2008528560
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ及びＢは、式（Ｉ）の化合物についての定義のとおりである）で示される化合物を、式（Ｉ）で示される化合物の合成のための中間体としてならびに血糖降下剤及び脂質低下剤として使用することに関する。
本発明の化合物は、非常に価値のある薬理学的特性を有する。
その化合物は、血糖レベルを低下させることにおいて特に優れた活性を示す。そのような特性の結果として、それらは高血糖や異脂肪血症の治療及び／又は予防において、より特別にはインスリン非依存性II型糖尿病、グルコース不耐性、Ｘ症候群に関連する障害（高血圧、肥満症、インスリン抵抗性、動脈硬化、高脂血症を含む）、冠動脈疾患及び他の心臓血管疾患（動脈性高血圧、心不全、静脈不全を含む）、腎臓障害（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む）、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する障害、乾癬、多嚢性卵巣症候群、痴呆、糖尿病合併症、ならびに骨粗しょう症の処置において治療的に用いることができる。
それらは、痴呆における認知機能を改善するため、及び糖尿病の合併症、腸の炎症性障害、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化、黄色腫のために、アルドースリダクターゼ阻害剤として用いることができる。
これらの化合物の活性は、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、糖尿病における異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心不全及び心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化を含む他の疾患の治療及び／又は予防にも推奨される。
その化合物は、更に、食欲の調節、特に肥満症、食欲不振、過食症及び拒食症などの疾患に罹った対象における食事摂取量調節の使用のために指示される。
したがって、その化合物は、高脂血症、高血糖症、骨粗しょう症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が二次的な生理病理学的機構である障害に有利な作用を有し、高コレステロール血症、肥満症の予防又は治療に使用することが可能である。
それらの化合物の使用は、総コレステロール、体重、レプチン抵抗性、血漿グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび血漿遊離脂肪酸を低下させることができる。化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、ＧＬＰ１、メトホルミン、ビグアナイド又はグルコース再吸収阻害剤と併用することができ、一緒に、又は異なる時に投与され、処置された患者において相乗的に作用することができる。
それらは、癌疾患、特に乳癌又は結腸癌などのホルモン依存性癌に活性を更に呈し、そのような疾患に関係する血管形成プロセスに対する阻害効果も有する。
本発明に係る医薬組成物としては、より特別に、経口、非経口、経鼻、経皮、経腸、舌下、眼内又は呼吸器投与に適したもの、特に錠剤又は糖衣剤、舌下錠、サシェ、パケット、ゼラチンカプセル剤、グロッセ、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、および内服アンプル又は注射用アンプルが挙げられる。
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療指示又は任意の関連する処置の性質に応じて変動し、１回又はこれ以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜１ｇの範囲内である。
本発明は、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防における使用のための医薬組成物を得るための、前記に定義した式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示される複素環式化合物と、酸化防止剤との新規な組み合わせに関する。
本発明に係る酸化防止剤は、より特別には、抗フリーラジカル剤もしくはフリーラジカル捕捉剤、抗脂質過酸化剤、キレート剤、又はグルタチオン、ビタミンＣもしくはビタミンＥなどの内在の酸化防止剤を再生成可能な薬剤、及びまたその薬学的に許容される酸もしくは塩基との付加塩である。
本発明に係る組み合わせの酸化防止剤は、より好ましくはユビキノン又はコエンザイムＱ１０などのキノン化合物で代表され、フリーラジカル捕捉剤として作用するだけでなくビタミンＥを再生成することも可能である。
本発明に係る好ましい組み合わせは下記：
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸とコエンザイムＱ１０、
３−{４−［２−（６−（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］−フェニル}−２−エトキシプロパン酸とコエンザイムＱ１０である。
さらに、本発明に係る組み合わせは、全く驚くべき薬理学的特性を有する：出願人は、実に、組み合わせを成す２つの化合物との間には相乗作用が存在することを立証し、摂取される体脂肪を非常に顕著に減少させ、したがってこれは肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用である。
合衆国においては、２０％の男性及び２５％の女性が肥満症に罹っている。３０もしくはこれ以上であるボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ＝体重（kg）／身長２（m2））を有する患者は肥満症であると考えられる（Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 19997, 350, 423-426）。肥満症（ＢＭＩ≧３０）及び体重過多（２５＜ＢＭＩ＜３０）は、種々の原因を持つ可能性がある：それらは食物摂取制限の撤廃の後、ホルモン障害の後、又は処置の投与の後に、生じうる：スルホニルウレアによるII型糖尿病の処置は、患者の体重を増加させる。同様に、Ｉ型（インスリン依存性の）糖尿病においては、インスリン治療もまた患者の体重増加を引き起こす（In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175）。
肥満症及び体重過多は、心臓血管疾患の確立されたリスク因子である：それらは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、及び大血管性の疾患（腎障害、網膜症、血管障害）の表面化の素因となるため、脳血管の事故及びインスリン非依存性の糖尿病のリスクの著しい増加に関連付けられている。更なる病理は、肥満症又は体重過多の結果である：特に挙げられるのは、小胞結石、呼吸器機能障害、癌のいくつかの型、及び重篤な肥満症である場合には、早期の死がある（N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212）。
本発明に係る組み合わせは、体重減少の達成を可能にし、これは、たとえ緩やかであっても肥満症に関連する全てのリスク因子を著しく低下させる（Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9）。
したがって、本発明に係る組み合わせは、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用であることが認められる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るために使用することに関する。
特に、本発明に係る組み合わせは、Ｉ型又はII型糖尿病の処置などの治療的処置により引き起こされる、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用である。
したがって、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、Ｉ型又はII型糖尿病の処置などの治療的処置により引き起こされる、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るために使用することに関する。
本発明は、また、上記に定義されるような式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、一つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物に関する。
本発明に係る医薬組成物としては、より特別に、経口、非経口又は経鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣剤、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル等が挙げられる。
特に、本発明は、前記に定義した式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示される化合物及びコエンザイムＱ１０又はビタミンＥなどの酸化防止剤を、一つ又はこれ以上薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物に関する。
使用される投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療指示又は任意の関連する処置の性質に応じて変動し、組み合わせの各構成要素は、１回又はこれ以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜１ｇの範囲内である。
以下の調製例及び実施例は本発明を説明するものであるが、いかなるようにも本発明を限定するものではない。
調製例１：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
工程Ａ：Ｎ−（２−ブロモエチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ブロモアセチルブロマイド５．１mlを、無水ＴＨＦ中の４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６．３gの溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。次にトリエチルアミン８．２mlを滴下して、沈殿の形成を引き起こした。混合物を１時間激しい撹拌下に保ち、その後加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水により続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。アルゴン雰囲気下で残留の油分を無水トルエンに溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１M ホウ化水素ＴＨＦ錯体溶液９８mlをゆっくり加えた。周囲温度に戻した後、溶液を２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解した。１５分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発し、粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記の化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ７９Ｂｒ）；２６８（Ｍ８０Ｂｒ）；１７４。
工程Ｂ：Ｎ−（２−ブロモエチル）−４，４−ジメチル−６−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
不活性雰囲気下、四塩化チタン１．８mlを、無水１，２−ＤＣＥ ７ml中の工程Ａで得られた化合物１．５g及び塩化ベンゾイル１．９mlの溶液に滴下した。混合物を１８時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、混合物を氷水上で加水分解して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９／１次に８／２）により精製した後、標記の化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ７９Ｂｒ）；３７２（Ｍ＋Ｈ８０Ｂｒ）。
工程Ｃ：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）−エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
不活性雰囲気下、炭酸カリウム２．１５gを、無水ＤＭＦ中の２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル３７１mgの溶液に、一度に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ中の工程Ｂで得られた化合物８７０mgを加えた。混合物を２４時間〜４８時間、８０℃で加熱した。ほとんどのＤＭＦの蒸発に続いて、残渣を酢酸エチルに取り、加水分解した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次に粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９／１次に８／２）により精製して、標記の化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ）；３０７；１７３。
調製例２：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチル
不活性雰囲気下、炭酸カリウム５．６９gを、無水ＤＭＦ中の２（Ｓ）−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル９８１mgの溶液に、一度に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ中の、調製例１の工程Ｂで得られた化合物２．３gを加えた。混合物を２４時間〜４８時間、８０℃で加熱した。ほとんどのＤＭＦの蒸発に続いて、残渣を酢酸エチルに取り、加水分解した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次に粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９／１次に８／２）により精製して、標記の化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ）；３０７；１７３。
調製例３：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１−キノリニル）−エトキシ］フェニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、炭酸カリウム２．１９gを、無水ＤＭＦ中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロパン酸エチル５６０mgの溶液に、一度に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ中の、調製例１の工程Ｂで得られた化合物８８３mgを加えた。混合物を２４時間〜４８時間、８０℃で加熱した。ほとんどのＤＭＦの蒸発に続いて、残渣を酢酸エチルに取り、加水分解した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次に粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９／１次に８／２）により精製して、標記の化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ）；２７８；１０５。
調製例４：２（Ｓ）−アセトキシ−３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
不活性雰囲気下、炭酸カリウム２．６２gを、無水ＤＭＦ中の２（Ｓ）−アセトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸４２５mgの溶液に、一度に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ中の、調製例１の工程Ｂで得られた化合物１．０６gを加えた。混合物を２４時間〜４８時間、８０℃で加熱した。ほとんどのＤＭＦの蒸発に続いて、残渣を酢酸エチルに取り、加水分解した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次に粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：８／２）により精製して、標記の化合物を黄色のムースとして得た。
融点：６０〜６２℃。
調製例５：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１−キノリニル）−エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、炭酸カリウム１．７９gを、無水ＤＭＦ中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル３８０mgの溶液に、一度に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ中の、調製例１の工程Ｂで得られた化合物７２５mgを加えた。混合物を２４時間〜４８時間、８０℃で加熱した。ほとんどのＤＭＦの蒸発に続いて、残渣を酢酸エチルに取り、加水分解した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次に粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９／１次に８／２）により精製して、標記の化合物を黄色のムースとして得た。
融点：５６〜５８℃。
調製例６：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１−キノリニル）−エトキシ］フェニル｝−２−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、炭酸カリウム１．２３gを、無水ＤＭＦ中の２−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル６９７mgの溶液に、一度に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ中の、調製例１の工程Ｂで得られた化合物１ｇを加えた。混合物を２４時間〜４８時間、８０℃で加熱した。ほとんどのＤＭＦの蒸発に続いて、残渣を酢酸エチルに取り、加水分解した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次に粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５次に７５／２５）に付より精製して、標記の化合物を黄色のムースとして得た。
融点：７５〜７７℃。
調製例７：３−（４−｛２−［６−（４−シアノベンゾイル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１−キノリニル］エトキシ｝フェニル）−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチル
工程Ａ：４−［１−（２−ブロモエチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］ベンゾニトリル
不活性雰囲気下、四塩化チタン０．７４mlを、無水１，２−ＤＣＥ ５ml中の、調製例１の工程Ａで得られた化合物９００mg及び４−シアノベンゾイルクロリド１．１１gの溶液に滴下した。混合物を１８時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、混合物を氷水上で加水分解して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９／１次に８／２）により精製した後、標記の化合物を茶色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ）；３０３。
工程Ｂ：３−（４−｛２−［６−（４−シアノベンゾイル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１−キノリニル］エトキシ｝フェニル）−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチル
不活性雰囲気下、炭酸カリウム２．１５gを、無水ＤＭＦ中の２（Ｓ）−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル３７１mgの溶液に、一度に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ中の工程Ａで得られた化合物８７０mgを加えた。混合物を２４時間〜４８時間、８０℃で加熱した。ほとんどのＤＭＦの蒸発に続いて、残渣を酢酸エチルに取り、加水分解した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次に粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５次に７５／２５）により精製して、標記の化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ）；３０３；１３０。
調製例８：４−（１−｛２−［４−（２（Ｓ）−エトキシ−２−エトキシカルボニルエチル）フェノキシ］エチル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル）安息香酸エチル
工程Ａ：４−［１−（２−ブロモエチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］安息香酸エチル
アルゴン下、調製例１の工程Ａで得られた化合物２．５gを、無水１，２−ＤＣＥ １５mlに溶解し、次にテレフタロイルクロリド４．７３g及び四塩化チタン２．５６mlを連続して滴下した。得られた溶液を１８時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、無水エタノール２０mlを加え、混合物を再び１時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、混合物を氷水上で加水分解して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５次に８／２）により精製した後、標記の化合物を緑色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ７９Ｂｒ）；４４４（Ｍ８０Ｂｒ）；３５０；１７７；１４９。
工程Ｂ：４−（１−｛２−［４−（２（Ｓ）−エトキシ−２−エトキシカルボニルエチル）フェノキシ］エチル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル）安息香酸エチル
不活性雰囲気下、炭酸カリウム５．２４gを、無水ＤＭＦ中の２（Ｓ）−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル９０２mgの溶液に、一度に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ中の溶液中の工程Ａで得られた化合物２．５gを加えた。混合物を２４時間〜４８時間、８０℃で加熱した。ほとんどのＤＭＦの蒸発に続いて、残渣を酢酸エチルに取り、加水分解した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次に粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により精製して、標記の化合物を緑色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５０；１７７；１４９；１０７；４３。
調製例９：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチル
工程Ａ：１−（２−ブロモエチル）−４，４，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
手順は、調製例１の工程Ａと同様であり、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを４，４，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンで置き換えた。
無色の油状物。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１６０；２８１（Ｍ７９Ｂｒ）；２８３（Ｍ８１Ｂｒ）。
工程Ｂ：Ｎ−（２−ブロモエチル）−４，４，７−トリメチル−６−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
手順は、調製例１の工程Ｂと同様であり、工程Ａで得られた化合物から出発した。
橙色状の油状物。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４；７７；１０５；２９２；３４１；３８５（Ｍ７９Ｂｒ）；３８７（Ｍ８１Ｂｒ）。
工程Ｃ：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチル
手順は、調製例２と同様であり、工程Ｂで得られた化合物から出発した。
黄色の油状物。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）；５６１（Ｍ＋ＮＨ４）；５６６（Ｍ＋Ｎａ）。
調製例１０：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸
手順は、調製例２と同様であり、調製例９で得られた化合物から出発し、２（Ｓ）−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを２（Ｓ）−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸で置き換えた。
調製例１１：３−｛４−［２−（６−（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、調製例１と同様であり、塩化ベンゾイルを工程Ｂのシクロヘキシルカルボニルクロリドで置き換えた。
ＭＤ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）。
調製例１２：３−｛４−［２−（６−（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は、調製例２と同様であり、調製例１１で得られた化合物から出発した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）；５３０（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１：２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、調製例１で得られた化合物３５０mgを、ピリジン５mlに溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン４６０mgを一度に加えた。溶液を３時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、標記の化合物を黄色のムースとして得た。
融点：４６〜４８℃
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ７２．７７ ７．４０ ５．１４
％実験値 ７２．６９ ７．２９ ５．１１
実施例２：２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、調製例１で得られた化合物５５０mgを、ピリジン１０mlに溶解し、次に塩酸メトキシルアミン８６８mgを一度に加えた。溶液を２時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、標記の化合物を橙黄色の油状物として得た。
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ７３．０９ ７．５８ ５．０１
％実験値 ７３．１９ ７．８０ ５．１４
実施例３：２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例２で得られた化合物２００mgを、ＴＨＦ ５mlに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、それから０．１N 水酸化リチウム水溶液２０mlを２mlずつ加えた。周囲温度に戻した後、混合物を２４時間撹拌し、次に１N塩酸水溶液を加えることにより溶液のｐＨを２に調整した。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：８／２＋１％ＡｃＯＨ）により精製して、標記の化合物を茶色のムースとして得た。
融点：６２〜６４℃。
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ７２．４３ ７．２２ ５．２８
％実験値 ７２．１７ ７．０７ ５．２１
実施例４：（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、調製例２で得られた化合物３５０mgを、ピリジン８mlに溶解し、塩酸メトキシルアミン５５２mgを一度に加えた。溶液を２時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、標記の化合物を橙黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）；５８１（Ｍ＋Ｎａ）。
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ７３．０９ ７．５８ ５．０１
％実験値 ７２．９８ ７．６６ ５．０３
実施例５：（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例４で得られた化合物２７０mgを、ＴＨＦ ７mlに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、それから０．１N 水酸化リチウム水溶液２６mlを２mlずつ加えた。周囲温度に戻した後、混合物を２４時間撹拌し、次に１N塩酸水溶液を加えることにより溶液のｐＨを２に調整した。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：８／２＋１％ＡｃＯＨ）により精製して、標記の化合物を茶色のムースとして得た。
融点：６２〜６４℃
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ７２．４３ ７．２２ ５．２８
％実験値 ７２．５９ ７．２１ ５．１７
実施例６：３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、調製例３で得られた化合物３００mgを、ピリジン７mlに溶解し、次に塩酸メトキシルアミン３８８mgを一度に加えた。溶液を、３時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、標記の化合物を白色のムースとして得た。
融点：４４〜４６℃。
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ６９．４２ ６．１２ ４．１５
％実験値 ６９．８１ ６．２３ ４．３２
実施例７：２−（アセトキシ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
不活性雰囲気下、調製例４で得られた化合物５３０mgを、ピリジン８mlに溶解し、塩酸メトキシルアミン８５８mgを一度に加えた。溶液を５時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：８／２）により精製して、標記の化合物を淡黄色のムースとして得た。
融点：６４〜６６℃。
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ７０．５７ ６．６６ ５．１４
％実験値 ７０．２４ ６．８０ ５．１４
実施例８：３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、調製例５で得られた化合物５００mgを、ピリジン１０mlに溶解し、塩酸メトキシルアミン８５８mgを一度に加えた。溶液を２時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、標記の化合物を黄色のムースとして得た。
融点：５８〜６０℃。
実施例９：３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例８で得られた化合物４００mgを、ＴＨＦ １０mlに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、それから０．１N 水酸化リチウム水溶液３６mlを２mlずつ加えた。周囲温度に戻した後、混合物を２４時間撹拌し、次に１N塩酸水溶液を加えることにより溶液のｐＨを２に調整した。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：８／２＋１％ＡｃＯＨ）により精製して、標記の化合物を茶色のムースとして得た。
融点：６２〜６４℃。
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ６５．７４ ６．０３ ４．７９
％実験値 ６５．９９ ６．３３ ４．７４
実施例１０：２−（２−ベンゾイルアニリノ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、調製例６で得られた化合物５４０mgを、ピリジン１０mlに溶解し、塩酸メトキシルアミン６６３mgを一度に加えた。溶液を２時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、標記の化合物を黄色のムースとして得た。
融点：７８〜８０℃。
実施例１１：２−（２−ベンゾイルアニリノ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例１０で得られた化合物１９８mgを、ＴＨＦ ３mlに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、それから０．１N 水酸化リチウム水溶液１６mlを２mlずつ加えた。周囲温度に戻した後、混合物を２４時間撹拌し、次に１N塩酸水溶液を加えることにより溶液のｐＨを２に調整した。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：８／２＋１％ＡｃＯＨ）により精製して、標記の化合物を橙色のムースとして得た。
融点：１００〜１０２℃。
微量元素分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
％理論値 ７５．７５ ６．３６ ６．１６
％実験値 ７５．５１ ６．５９ ５．９２
実施例１２：（２Ｓ）−３−｛４−［２−（６−［（４−シアノフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ−プロパン酸エチル
不活性雰囲気下、調製例７で得られた化合物１７５mgを、ピリジン６mlに溶解し、次に塩酸メトキシルアミン２６３mgを一度に加えた。溶液を５時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により精製して、標記の化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）；６０１（Ｍ＋ＮＨ４）；６０６（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１３：４−［［１−（２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］（メトキシイミノ）メチル］安息香酸エチル
不活性雰囲気下、調製例８で得られた化合物１．１５gを、ピリジン１５mlに溶解し、塩酸メトキシルアミン１．６０gを一度に加えた。溶液を６時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５）により精製して、標記の化合物を橙黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４：４−［［１−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−エトキシエチル］フェノキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］（メトキシイミノ）メチル］安息香酸
実施例１３で得られた化合物６００mgを、ＴＨＦ ６mlに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、それから０．１N 水酸化リチウム水溶液９５mlを２mlずつ加えた。周囲温度に戻した後、混合物を２４時間撹拌し、次に１N塩酸水溶液を加えることにより溶液のｐＨを２に調整した。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１）により精製して、標記の化合物をピンク色のムースとして得た。
融点：８３〜８５℃。
実施例１５：２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
手順は、実施例１と同様であり、調製例９で得られた化合物から出発した。
黄色の油状物。
ＭＳ（ＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）；５８１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１６：２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
手順は、実施例３と同様であり、実施例１５で得られた化合物から出発した。
黄色のムース。
融点：８４〜８６℃。
実施例１７：３−｛４−［２−（６−［シクロヘキシル（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチル
手順は、実施例１と同様であり、調製例１１で得られた化合物から出発した。
実施例１８：３−｛４−［２−（６−［シクロヘキシル（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸
手順は、実施例３と同様であり、実施例１７で得られた化合物から出発した。
薬理学的試験
実施例Ａ：急性毒性試験
マウス８匹（２６±２ｇ）を含む各群に経口投与した後、急性毒性を評価した。第１日目は規則的な時間間隔で、そして処置後２週間は１日１回、動物を観察した。ＬＤ50（動物の５０％を死亡させる用量）を評価して、本発明の化合物の低毒性を実証した。
実施例Ｂ：遺伝子モデルにおける有効性
実験動物の突然変異及び食餌法に対する異なる感受性を利用して、非インスリン依存性糖尿病と、肥満およびインスリン抵抗性に関連する高脂血症とを有する動物モデルが開発された。遺伝子モデルマウス（ｏｂ／ｏｂ）（Diabetes, 1982, 31（1）,1-6）およびZucker（ｆａ／ｆａ）ラットが、それらの疾患の生理病理学を理解して、新規な抗糖尿病化合物の有効性を検査するために様々な実験室で開発された（Diabetes, 1983, 32,830-838）。
ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病および脂質低下効果
１０週齢の雌ｏｂ／ｏｂマウス（Harlan）を、インビボ検査に用いた。動物を、２５℃、１２時間の明暗周期で飼育した。マウスは、初期に２ｇ／ｌと高血糖症であった。動物を血糖値に関して無作為に選択し、６群を形成させた。腹腔内経路で検査される化合物を、ジメチルスルホキシド（１０％）とSolutol（１５％）との混合物に溶解し、２．５ml／kgの容量、１０mg／kgで１日あたり２回、４日間投与した。経口投与によって、化合物を１％ＨＥＣの２．５ml／kgの容量、３０mg／kgで１日あたり２回、４日間投与して検査した。対照群には、処置群と同じ条件下で溶媒を投与した。最終投与後２４時間目の血糖値を測定し、１日１回体重を測定することによって、生成物の活性を評価した。
本発明の化合物は、血糖症、インスリン血症及びトリグリセリド血症を下げる非常に良好な効力を示し、それは参照物質として使用したロシグリタゾンで得られた効果に匹敵するものであったが、本発明の化合物の体重変化は顕著ではなかった。更に、インビボ検査では、副作用は観察されなかった。
例えば、３−｛４−［２−（６−（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸の４日間３mg/kgの用量での処置は、トリグリセリド血症を５７％、血糖症を３２％そしてインスリン血症を５６％低減した。
実施例Ｃ：医薬組成物
それぞれが（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）−（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸（実施例５）を５mgの用量含む錠剤１０００錠 ５g
小麦澱粉 ２０g
トウモロコシ澱粉 ２０g
ラクトース ３０g
ステアリン酸マグネシウム ２g
シリカ １g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
実施例Ｄ：医薬組成物
それぞれが３−｛４−［２−（６−［（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］エトキシ）フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（調製例１２）を５mgの用量含む錠剤１０００錠 ５g
小麦澱粉 ２０g
トウモロコシ澱粉 ２０g
ラクトース ３０g
ステアリン酸マグネシウム ２g
シリカ １g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
実施例Ｅ：体重の変化
８〜１２週齢の雄Ｃ５７ブラック６ｏｂ／ｏｂマウスを使用した。１週間検疫を施した後、体重を測定し、体重に関して無作為に選択し、６つの同種群（開始時の体重には有意差はない）を形成した。体重を測定した後、評価対象である異なる組み合わせを７日間、１日１回腹腔内に注入した。溶解を向上するために６５℃に加熱した、５％ＤＭＳＯ／１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ／適量のＨ２Ｏ溶液中で分子を注入した。さらに、溶液を注入前にあらかじめ加熱した。マウスを毎日計量し、７日間の処置の後に得た体重を記録した。
得られた結果は明確に以下を実証する：
式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示される化合物と酸化防止剤との間の本発明に係る組み合わせは、肥満症のマウスの体重において有意な減少をもたらす、
組み合わせの２つの構成成分の間には相乗効果があり、確認された体重減少は、単独で投与されたそれぞれの構成成分を使用した場合より組み合わせを使用した方が著しく大きかった。
実施例Ｆ：医薬組成物
それぞれが（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）−（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸３０mg及びコエンザイムＱ１０１０mgの用量含む、錠剤１００錠
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸（実施例５） ３g
コエンザイムＱ１０ １g
小麦澱粉 ２０g
トウモロコシ澱粉 ２０g
ラクトース ３０g
ステアリン酸マグネシウム ２g
シリカ １g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
実施例Ｇ：医薬組成物
それぞれが３−｛４−［２−（６−（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸３０mgの用量含む錠剤１００錠
３−｛４−［２−（６−（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（調製例１２） ３g
コエンザイムＱ１０ １g
小麦澱粉 ２０g
トウモロコシ澱粉 ２０g
ラクトース ３０g
ステアリン酸マグネシウム ２g
シリカ １g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008528560
    ｛式中、
    ●Ａは、ＣＨ２基が、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によるか、又はＮＲａ基（ここで、Ｒａは水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）によるか、又はフェニレンもしくはナフチレン基により置き換えられてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
    ●Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表し、
    ●Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子あるいはＲ、ＯＲ又はＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す）を表すか、
    あるいはＲ３とＲ４は、それらが隣接する２個の炭素原子に結合されている場合、それらに結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６個の環員を含み、場合により酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、
    ●Ｘは、水素原子、ハロゲン原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
    ●Ｂは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表し、それらの基は：
    ◆式（ＩＩ）：
    Figure 2008528560
    ［式中、
    ＊Ｒ５は、基：
    Figure 2008528560
    Figure 2008528560
    （式中、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記に定義されたとおりである）を表し、
    ＊そしてＲ６は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
    Figure 2008528560
    （式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよい）を表す］で示される基によって置換されているか、又は
    ◆基Ｒ７［Ｒ７は、ＣＮ、テトラゾール、以下の基：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよく、ｎは０、１、２、３、４、５又は６を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、同時に水素原子を表すことはできない）を表す］によって置換されているか、
    あるいは、Ｂは、式（ＩＩ）で示される基、又は前記に定義されたとおりの基Ｒ７を表し、
    そして、以下であることが理解される：
    ＊オキシムＲ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、Ｚ配置又はＥ配置を有してもよく、
    ＊アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、ここでそこらの基は場合により部分的に水素化されていてもよく、
    ＊ヘテロアリールは、５〜１０個の環員を含む任意の単環式又は二環式芳香族基を意味すると理解され、二環式へテロアリール基である場合には場合により環の一つが部分的に水素化されていてもよく、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、
    ここで、そのように定義されているアリール及びヘテロアリール基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、ホルミル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アロイル、ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）、アミド、ニトロ、シアノ、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の同一又は異なる基で場合により置換されてもよい｝で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  2. 基Ｒ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−がｃの位置にある請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  3. Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  4. Ｘが水素原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  5. Ｘがアルキル基を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  6. Ａがエチレンオキシ基を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  7. Ｒ２が水素原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  8. Ｒ２がアルキル基を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  9. Ｒ１が非置換又は置換されたフェニル基を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  10. Ｂが、下記基：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒｘ及びＲｙは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はアルキル基を表す）で置換されているアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  11. Ｂが、下記基：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒｘ及びＲｙは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はアルキル基を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  12. ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］−フェニル｝プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］−フェニル｝プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−エトキシ］−フェニル｝プロパン酸、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］−フェニル｝プロパン酸、３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］−フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸エチル、２−（アセトキシ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−エトキシ］−フェニル｝プロパン酸、３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸エチル、３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、２−（２−ベンゾイルアニリノ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル、２−（２−ベンゾイルアニリノ）−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（６−［（４−シアノフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ−プロパン酸エチル、４−［［１−(２−{４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ}エチル)−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］（メトキシイミノ）メチル］安息香酸エチル、４−［［１−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−エトキシエチル］フェノキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］（メトキシイミノ）メチル］安息香酸、２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシ−イミノ）（フェニル）メチル］−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］−フェニル｝プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、３−｛４−［２−（６−［シクロへキシル（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチル、３−｛４−［２−（６−［シクロへキシル（ヒドロキシイミノ）−メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２（Ｓ）−エトキシプロパン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
  13. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、
    式（ＩＶ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と、塩基性媒体中で縮合させて、
    式（Ｖ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ、及びＢは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物の作用に付して、
    式（Ｉ）：
    Figure 2008528560
    で示される化合物を得て、
    これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法。
  14. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物と縮合させて、
    式（ＶＩ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、
    式（ＩＶ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、
    式（Ｉ）：
    Figure 2008528560
    で示される化合物を得て、
    これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法。
  15. Ａがアルキレンオキシ鎖を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
    式（ＶＩＩ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ａ′は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、
    式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、
    式（ＩＸ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒ１、Ｘ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ａ′は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン鎖を表す）で示される化合物を得て、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）で示される化合物の特定の場合である、
    式（Ｉ／ａ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ａ′は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表す）で示される化合物を得て、
    これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法。
  16. 請求項１３記載の式（Ｖ）：
    Figure 2008528560
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ、及びＢは、請求項１の式（Ｉ）で化合物について定義されたとおりである）で示される化合物の式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として、ならびに血糖降下剤及び脂質低下剤としての使用。
  17. 請求項１〜１２及び１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｖ）で示される化合物のうち少なくとも一つ又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのその付加塩を、活性成分として、単独で又は一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物。
  18. 高血糖、異脂肪血症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、より特別にはインスリン非依存性II型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、シンドロームＸに関連する疾患、冠動脈疾患及び他の心血管疾患、腎臓疾患、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、認知症、骨粗鬆症、腸の炎症疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫の治療における使用のための、そしてまたがん症状、特に乳がん及び大腸がんなどのホルモン依存性のがんはもとよりＩ型糖尿病、肥満症、食欲の制御、食欲不振、過食症、拒食症の治療又は予防における使用のための、そして血管新生抑制剤としての使用のための、請求項１７記載の医薬組成物。
  19. 請求項１〜１２及び１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示される化合物と酸化防止剤とを含む組み合わせ。
  20. 式（Ｉ）で示される化合物が、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１９記載の組み合わせ。
  21. 式（Ｖ）で示される化合物が、３−｛４−［２−（６−（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１９記載の組み合わせ。
  22. 酸化防止剤がコエンザイムＱ１０である、請求項１９、２０又は２１記載の組み合わせ。
  23. 酸化防止剤がビタミンＥである、請求項１９、２０又は２１記載の組み合わせ。
  24. （２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸とコエンザイムＱ１０である、請求項１９記載の組み合わせ。
  25. ３−｛４−［２−（６−（シクロヘキシルカルボニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸とコエンザイムＱ１０である、請求項１９記載の組み合わせ。
  26. 活性成分として請求項１９〜２５のいずれか一項記載の組み合わせを、単独で又は一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物。
  27. 肥満症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項２６記載の医薬組成物。
  28. ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項２６記載の医薬組成物。
  29. 肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１９〜２５のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
  30. 治療的処置により引き起こされる肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１９〜２５のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
  31. Ｉ型又はII型糖尿病の処置により引き起こされる肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１９〜２５のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
  32. ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１９〜２５のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
  33. 治療的処置により引き起こされる、ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１９〜２５のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
  34. Ｉ型又はII型糖尿病の処置により引き起こされる、ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１９〜２５のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
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